CN115666616A - 用于病毒感染的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物在治疗病毒感染中的用途，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒。
Description
技术领域
本发明涉及正粘病毒科的病毒感染的治疗，或其中所述病毒是西尼罗病毒。
背景技术
治疗病毒感染不仅对降低疾病严重程度很重要，而且对预防疾病和减少病毒传播也很重要。例如，许多病毒会导致终生感染，该感染通过治疗可以被有效地控制或治愈。几乎所有的病毒都能在脆弱的患者身上引起并发症，如病毒血症、肺炎和败血症，但某些病毒可以引起严重感染，如果不加以治疗，任何个体都可能导致器官损伤、器官衰竭，甚至死亡。这些症状是由病毒本身引起的，但也可能是由过度的免疫反应引起的。有些病毒是潜伏的，不会在感染后立即引起症状性疾病。潜伏病毒会导致病毒无意中传播到其他个体，也可能在最初感染数年后重新激活，造成严重症状，这些症状通常是致命的，并可以通过早期治疗避免。
西尼罗病毒(WNV)尤其受到了极大的关注，因为在非流行地区报告的新感染的数量正在增加。例如，在过去十年中，美国约有4万人感染了WNV，其中约20％的人患有神经侵袭性疾病(即脑炎和脑膜炎)，死亡率为12％。
流感病毒引起一种称为“流感”的常见疾病，在冬季的人群中尤为普遍。大多数感染流感的人会患上轻微的呼吸道疾病，但疾病负担会随着年龄的增长而增加，免疫系统减弱的人有患更严重疾病的风险。据报道，在美国，流感的死亡率在0.1％到0.5％之间，但死亡率因特定的流感病毒株和国家而异。世界卫生组织估计，季节性流感流行导致全球每年300万至500万例严重疾病病例和29.1万至64.6万人死亡。由于流感病毒具有经历基因转移的能力，特定的流感病毒株可具有显著更高的死亡率并能够引起大流行。
因此，需要为病毒感染如西尼罗病毒和流感提供新的治疗方法。本发明解决了这种需要。
发明内容
一方面，本发明涉及通式I的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中X选自O和NH；
Y选自CO和–COCH(CH3)CO-；
n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；
R1、R3、R5、R9、R11、以及R15各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R2选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R4、R8、R10、R12和R16各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；
R7和R13各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基和取代的或未取代的C2-C6炔基；R6和R14各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1-C6烷基；或者R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；
R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C＝NRb)ORa、(C＝NRb)NHRb、(C＝NRb)SRc、(C＝S)ORa、(C＝S)NHRb、(C＝S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R17不是氢；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒。在一实施例中，病毒选自正粘病毒科。在另一实施例中，病毒是西尼罗病毒。
在一具体方面，通式I的化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一具体方面，通式I的化合物是膜海鞘素B或其药学上可接受的盐或立体异构体。
另一方面，本发明还涉及用于本发明用途的药物组合物，所述药物组合物包含本文所定义的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明涉及本文所定义的化合物在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒，的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及用于治疗任意哺乳动物(优选人)的病毒感染的方法，其中所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本文所定义的化合物，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒。
在本发明的另一方面，提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文定义的化合物，以及用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒，的说明书。
以下实施例适用于本发明的所有方面。
在一实施例中，正粘病毒科病毒选自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒属(Thogotovirus)、夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)和传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)。在另一实施例中，正粘病毒科病毒是A型流感病毒，优选选自H1N1、H1N2和H3N2。在另一实施例中，正粘病毒科病毒是B型流感病毒，优选选自Yamagata或Victoria谱系。
在一实施例中，西尼罗病毒选自谱系1、2、3、4、5、6、7或8。优选地，病毒是谱系1或2(WNV-1或WNV-2)。在一实施例中，西尼罗病毒是西尼罗-NY99。
R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R3可以是异丙基，R4可以是氢。R3和R4可以是甲基(该化合物也称为通式II的化合物)。
R11可以选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R11可以是甲基或异丁基。R11可以是甲基并且n＝1(该化合物也称为通式III的化合物)。
R1、R5、R9和R15可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R1可以选自仲丁基和异丙基，R5可以是异丁基，R9可以是对甲氧基苄基，R15可以选自甲基和苄基。
R8、R10、R12和R16可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R8、R10和R12可以是甲基，R16可以是氢。
R6和R14可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R6可以选自氢和甲基，并且R14可以是氢。
R7和R13可以独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。R7可以是甲基，R13可以选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基。
R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可以形成取代或未取代的吡咯烷基团。
R2可以选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra可以是取代或未取代的C1-C6烷基。R2可以是氢。
R17可以选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb、以及SO2Rc，并且其中Ra、Rb和Rc可以独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。R17可选自氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC-(CH3)3。
X可以是NH。X可以是O。Y可以是CO。Y可以是–COCH(CH3)CO-。
所述化合物可以是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。所述化合物可以是PLD。
所述化合物可以是膜海鞘素B(didemninB)、或其药学上可接受的盐或立体异构体。所述化合物可以是膜海鞘素B。
病毒感染可以是轻度感染、和/或中度感染、和/或重度感染。
所述用途可包括用于治疗具有病毒感染症状和体征长达4周；和/或4周至12周；和/或超过12周的患者。
所述用途可包括用于预防、减少或治疗持续性病毒症状。
所述用途可降低感染患者的传染性，包括无症状或症状不明显但具有高病毒载量的患者。所述用途可以减少超级传染源的发生(无症状或症状不明显的高病毒载量患者(例如Tc<25))。本发明实现了病毒负担的快速且显著的减少。减少病毒负担可以降低患者的传染性。这对于无症状或症状不明显但具有高病毒载量的患者尤其有益(例如，Tc<25)。这样的患者可能是超级传染者或超级传播者。在检测到感染时给药根据本发明的化合物可减少病毒负担并因此减少患者的感染性。
所述治疗可导致病毒载量的减少。这可以表现为在给药后第6天，复制周期阈值(Ct)大于30(Ct>30)。该治疗可从基线减少病毒载量。这可以表现为给药后需要住院治疗的患者百分比的降低。这可以表现为在给药后需要有创机械通气和/或进入ICU的患者百分比的降低。这可能表现为出现与持续性疾病有关的后遗症的患者减少。这可以表现为被选择为不良预后标准的分析参数(包括例如淋巴细胞减少、LDH、D-二聚体或PCR)正常化的患者百分比的增加。这可以表现为临床标准正常化(包括例如：头痛、发烧、咳嗽、疲劳、呼吸困难(气短)、关节肌痛或腹泻的症状消失)的患者百分比的增加。
该化合物可与皮质类固醇，优选地塞米松联合给药。所述化合物和皮质类固醇可以同时、分别或顺序给药。
该化合物可以根据每日一次，给药10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天的方案给药；优选2-5天、3-5天、或3、4或5天；最优选3天或5天；最优选3天。
该化合物的给药剂量为：每天5mg或更少、每天4.5mg或更少、每天4mg或更少、每天3.5mg或更少、每天3mg或更少、每天2.5mg或更少、或每天2mg或更少；0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天、或5mg/天；优选1mg/天、1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天；优选1.5-2.5mg/天；进一步优选1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天。
该化合物的总给药剂量为：1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg、4.5-10mg；4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、或10mg；更优选4.5-7.5mg/天。总剂量可以分成1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，优选3天或5天；最优选3天。
该化合物可以以1.5-2.5mg/天的剂量每日一次给药，持续3天。剂量可以为1.5mg/天。剂量可以为2.5mg/天。
所述化合物可以是以1.5小时注射给药的PLD，每天一次，连续3天。可以1.5小时注射给药1.5mg PLD，每天一次，连续3天。可以1.5小时注射给药2mg PLD，每天一次，连续3天。可以1.5小时注射给药2.5mg PLD，每天一次，连续3天。可以1.5小时注射给药1mg PLD，每天一次，连续5天。可以1.5小时注射给药2mg PLD，每天一次，连续5天。
方案可以是单剂量(1天)。化合物可以1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg；更优选5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或7.5mg的单剂量给药。该化合物可以是1.5小时注射、单剂量给药的PLD。
单剂量方案可与本发明所述的所有疗法一起使用。在实施例中，与皮质类固醇的组合使用(包括随后的皮质类固醇给药)可以与单剂量方案一起使用。多日方案可以与本发明中提出的所有疗法一起使用。
皮质类固醇可以在与给药根据本发明的化合物相同的天数每天给药。可在随后的一天或多天给药皮质类固醇。可以在随后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天给药皮质类固醇。当与本发明的化合物在同一天给药时，可以以较高剂量给药皮质类固醇，并且在随后的一天或多天以较低剂量给药。皮质类固醇可以是地塞米松。
本发明的化合物可以在给药方案的第1-3天以本发明的剂量给药。皮质类固醇可以在给药方案的第1-3天静脉注射给药。此后，皮质类固醇可以从第4天至第10天通过口服给药或IV给药(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)。皮质类固醇可以是地塞米松。剂量可以是第1至3天6.6mg/天IV(例如8mg磷酸地塞米松)，然后从第4天到第10天口服或IV地塞米松6mg/天(例如7.2mg磷酸地塞米松或6mg地塞米松碱)。
在实施例中，地塞米松是磷酸地塞米松，并且例如在第1天至第3天以8mg/天的剂量IV给药，然后从第4天至第10天口服或IV地塞米松7.2mg/天。
根据本发明的化合物可以注射给药，优选1小时注射、1.5小时注射、2小时注射、3小时注射或更长时间，特别优选1.5小时注射。
方案可以是1.5小时注射给药1.5mg普立肽，每天一次，连续3天；或1.5小时注射给药2mg普立肽，每天一次，连续3天；或1.5小时注射给药2.5mg普立肽，每天一次，连续3天；或1.5小时注射给药1mg普立肽，每天一次，连续5天；或1.5小时注射给药2mg普立肽，每天一次，连续5天。
方案可以是在第1天作为单剂量以1.5小时注射给药7.5mg普立肽。
根据本发明的化合物可以使用负荷剂量和维持剂量给药。
根据本发明的方案可以是：
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天2mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；或
第1天1mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量。
根据本发明的化合物可以与皮质类固醇组合给药。皮质类固醇可以在与化合物给药相同的天数给药。
皮质类固醇也可以在随后的一天或更多天给药；例如其中皮质类固醇在第1-3天与化合物一起给药，皮质类固醇在第4-10天中的一天或更多天进一步给药。
皮质类固醇可以在给药化合物的天数里静脉注射给药，但在随后的天数里通过口服或IV给药。
皮质类固醇可以是地塞米松。地塞米松可以在给药化合物的天数里以6.6mg/天的剂量IV给药。
地塞米松可以在随后的天数，优选第4、5、6、7、8、9和10天中的一天或更多天，以6mg/天的剂量口服给药或IV给药。
本文定义的地塞米松剂量是指碱重量(base weight)。因此，如果以盐形式使用，可以调节剂量。例如，地塞米松可以是磷酸地塞米松，使得8mg/天磷酸地塞米松相当于6.6mg地塞米松碱，7.2mg/天磷酸地塞米松相当于6mg地塞米松碱。
根据本发明的化合物，特别是PLD，可以在第1天至第3天与IV地塞米松6.6mg/天组合静脉注射(IV)给药1.5mg/天，随后从第4天至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)。
根据本发明的化合物，特别是PLD，可以在第1天至第3天与IV地塞米松6.6mg/天组合静脉注射(IV)给药2.0mg/天，随后从第4天至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)。
根据本发明的化合物，特别是PLD，可以在第1天至第3天与IV地塞米松6.6mg/天组合静脉注射(IV)给予2.5mg/天，然后从第4天至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)。
皮质类固醇可在开始用本文定义的化合物治疗前20至30分钟给药。
在根据本发明的方案中，患者可另外接受以下药物，优选在开始用根据本发明的化合物治疗前20至30分钟：
昂丹司琼8mg IV(或等同药物)；
盐酸苯海拉明25mg IV(或等同药物)；以及
雷尼替丁50mg IV(或等同药物)。
在根据本发明的方案中，在第4天和第5天，患者可PO接受每天两次4mg的昂丹司琼(或等同药物)。
当以单剂量给药时，患者可在注射普立肽前20-30分钟接受以下预防性药物：
-盐酸苯海拉明25mg i.v；
-雷尼替丁50mg i.v；
-地塞米松6.6mg静脉注射；
-昂丹司琼8mg i.v，缓慢注射15分钟。
可每12小时口服昂丹司琼4mg，持续3天，以减轻药物引起的恶心和呕吐。如果在早晨给予普立肽，患者可在下午接受第一剂量的昂丹司琼。
附图说明
在以下非限制性附图中进一步描述本发明：
图1显示PLD抑制了应答Toll样受体激活的NF-κB转录。用NF-kB-Luc质粒稳定转染人单核细胞(THP-1)，并且(A)在存在和不存在PLD时测量NF-kB转录的水平。(B)通过MTT细胞增殖实验测试化合物诱导的细胞毒性。培养物暴露于100nM的PLD中6小时。RQ—雷西莫特(雷西莫特)，10μg/mL。LPS-B5—来自大肠杆菌055:B5的脂多糖(LPS-B5)，10μg/mL。Poly-C—聚胞苷酸(Polyinosinic-polycytidylic)，500μg/mL。以TNF-α为阳性对照组。***p<0.001；**p<0.01
图2显示普立肽负性调节TLR触发的细胞因子分泌。应答Toll样受体激活的NF-κB转录导致促炎细胞因子：IL-1(a)、IL-6(b)、IL-8(c)和TNF-α(d)的分泌增加。培养物暴露于100nM的PLD或DMSO 6小时。在处理后6小时，通过ELISA分析分泌的细胞因子。以TNF-α为阳性对照组。***p<0.001；**p<0.01
图3显示PLD对细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α的离体下调。
图4显示LPS刺激的(LPS-challenged)小鼠中经典激活的巨噬细胞的减少。
图5显示了普立肽对LPS处理的小鼠中肺泡巨噬细胞募集的影响。小鼠(a)、大鼠(b)和仓鼠(c)分别在单次静脉注射1.0、0.2和0.2mg/kg后血浆和肺中普立肽的浓度-时间曲线(平均值±SD)。
图6显示了用(PR8)或不用(PC)PLD处理的感染流感病毒的小鼠BALF中的炎症图形(inflammatory profile)。
图7显示了用或不用PLD处理的小鼠肺中流感病毒的滴度。通过qPCR检测病毒NP(NP-PR8)的mRNA水平，定量PLD的抗病毒活性。
图8显示了用(PR8)或不用(PC)PLD处理的感染流感的小鼠BALF中免疫细胞，特别是AM(肺泡巨噬细胞)的浸润水平的定量测量。
图9显示了VeroE6细胞中的WNV-GFP感染效率。感染效率(GFP；绿线)和细胞生物量(DAPI；蓝线)的普立肽剂量-反应曲线。数据显示为用四个生物学重复(biologicalreplicate)(n＝8)进行的两个独立实验的平均值和SEM。
图10显示Huh-7细胞中的WNV-GFP感染效率。感染效率(GFP；绿线)和细胞生物量(DAPI；蓝线)的普立肽剂量-反应曲线。数据显示为用四个生物学重复(n＝8)进行的两个独立实验的平均值和SEM。
图11显示了普立肽对WNV细胞外感染性滴度的影响。用MOI为0.01的WNV/NY99接种Vero-E6(a)或Huh-7细胞(b)。48小时后，收集细胞上清液，通过终点稀释和免疫荧光显微镜测定细胞外感染性滴度。数据以对数尺度的单位体积上清液的感染单位(病灶形成单位(FFU)/ml)表示，并显示为平均值和SEM(N＝4)。使用单向ANOVA和Dunnet事后检验(Dunnet′s post hoc test)检验统计显著性(*p<0.05)。
图12显示了普立肽对细胞内WNV RNA水平的影响。用MOI为0.01的WNV/NY99接种Vero-E6(a)或Huh-7(b)细胞。48小时后，对总细胞RNA进行RT-qPCR。数据表示为对数尺度归一化的基因组拷贝数/60ng总RNA，使用28S RNA作为看家基因(house-keeping gene)，并显示为平均值和SEM(N＝4)。使用单向ANOVA和Dunnet事后检验检验统计显著性(*p<0.05)。N.D.，未检测到(<1000个拷贝/反应)。
图13显示了1nM、10nM和50nM的普立肽(APL)预处理对促炎细胞因子IL6(a)、IL8(b)、IL1β(c)和TNF-α(d)分泌的影响。(e)显示1nM、10nM和50nM PLD处理对细胞活力的影响(相对对照组的百分比)。0时，用1nM、10nM或50nM APL或DMSO(0.2％)处理THP-1细胞，然后在8时用2.5或5μg/mL的雷西莫特刺激。在24时测量细胞因子或细胞活力。
图14显示了普立肽处理对在从支气管肺泡灌洗液(BALF)分离的CD45+细胞中，由LPS-B5介导的促炎细胞因子IL-6(c)、IL-10(d)和TNF-α(e)的产生的影响。(a)显示对照组、LPS-B5、以及LPS-B5和PLD处理的细胞中CD45+活细胞的百分比。(b)显示在LPS-B5、以及LPS-B5和PLD处理的细胞中相对对照组的细胞存活的百分比。
图15显示了普立肽治疗对由雷西莫特介导的促炎细胞因子TNF-α产生的影响。
图16和图17示出了根据本发明的剂量方案和给药预测的总血浆浓度曲线相对时间的关系。
图18显示了根据本发明的进一步剂量方案和给药预测的总血浆浓度曲线相对时间的关系。
图19显示了单剂量普立肽7.5mg和1.5、2.0和2.5mg(使用1.5小时注射)在第1天至第3天的总对血浆浓度曲线。
具体实施方式
以下实施例适用于本发明的所有方面。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地限定本发明的不同方面。如此限定的每个方面可与任何其它一个或多个方面或一个或多个实施例组合，除非明确指示不要这样组合。特别地，指示为优选或有利的任一特征可以与指示为优选或有利的任何其它一个或多个特征组合。
在本申请中，使用了多个通用术语和短语，其应当被解释如下。
除非另有说明，本文所使用的术语“治疗”是指反转、减弱、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症，或该疾病或病症的一种或多种症状的进展。本文使用的术语治疗还可以包括预防性治疗。
病毒感染情况下的“治疗”(“treat”、“treating”、以及“treatment”)可指以下一项或多项：1)减少感染细胞的数量；2)减少血清中存在的病毒粒子数量，包括病毒滴度的降低(可通过qPCR测量)；3)抑制(即在一定程度上减缓，优选停止)病毒复制速率；4)减少病毒RNA载量；5)减少病毒感染性滴度(能够入侵宿主细胞的病毒颗粒的数量)；和6)在某种程度上缓解或减轻与病毒感染相关的一种或多种症状。这可能包括与病毒感染相关的炎症。
“患者”包括人类、非人类哺乳动物(如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(如鸟类等)。患者需要住院治疗以治疗感染。
普立肽(Plitidepsin)(PLD)是一种环酯肽(cyclic depsipeptide)，最初从海洋海鞘白色念珠菌(marine tunicate Aplidium albicans)中分离得到。PLD也被称为Aplidin或Aplidine。这些术语在本文中可互换使用。PLD类似物是本文定义为式I、II或III化合物的那些类似物。在优选实施例中，本发明涉及PLD的用途。
西尼罗病毒(WNV)是一种重要的新兴嗜神经病毒，为全球范围内人类和马暴发日益严重的脑炎的原因。WNV由a～11kb正义单链RNA(ssRNA)基因组编码。基因组被翻译为单个多聚蛋白，随后通过病毒和宿主蛋白酶切割该多聚蛋白生成10种病毒蛋白。WNV的发病机制分为三个阶段：早期阶段初发感染和传播(早期阶段)、外周病毒扩增(内脏器官散布阶段)、以及神经侵袭(中枢神经系统(CNS)阶段)。
皮下感染后的早期阶段通过以下各项定义：WNV在角质形成细胞和皮肤驻留DC中复制，随后病毒在引流淋巴结内扩增，从而导致病毒血症并扩散到内脏器官。WNV感染的特异性靶细胞没有明确限定，但被认为是DC、巨噬细胞和可能的中性粒细胞的亚群。WNV侵入CNS组织(例如，脑和脊髓)构成感染的第三阶段。WNV可以通过促进病毒神经侵袭的机制的组合进入大脑，诸如有或无破坏血脑屏障(BBB)和/或沿着外周神经元运输病毒的直接感染。
WNV发病机制的一个主要标志为神经炎症，其由过度的先天性免疫应答和获得性免疫应答引起。炎性单核细胞积聚到脑中并分化为巨噬细胞和小胶质细胞也会加重神经炎症和CNS损伤，如在非致死性WNV感染的鼠模型中所演示的。TLR识别单核细胞/小胶质细胞中的WNV核酸可能导致TNF-α的产生，这会导致紧密连接的丧失，从而允许WNV和免疫细胞进入小鼠的脑的血管周围空间。因此，WNV对单核细胞/巨噬细胞系统的细胞的激活似乎会产生重要的神经病理学后果，并且过度的先天性应答可能导致炎症，从而更改血脑屏障通透性并允许病毒进入CNS。事实上，使用阻断TNF-α的抗体和其他促炎介体治疗受感染的神经元细胞导致WNV介导神经元死亡的显著减少，表明这些介体在CNS中WNV感染的发病机制中起主要作用。
正粘病毒科(Orthomyxoviridae)是反义(negative-sense)RNA病毒科，包停含人和动物的重要病原体。该科共有7个属，包括A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒属(Thogotovirus)、夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)和传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)。
流感病毒分为四类：A、B、C和D，特别是A型和B型流感病毒引起冬季流感流行，每年造成约30万至65万人死亡。A型流感病毒具有特别的临床重要性，因为它们是许多流感大流行的原因，许多国家都受到大规模疫情的影响。A型流感病毒是有反义的单链分段RNA病毒，根据病毒表面的两种蛋白质分为亚型：血凝素(H)和神经氨酸酶(N)。有18种不同的血凝素亚型和11种不同的神经氨酸酶亚型(分别为H1到H18和N1到N11)，因此在任何特定时间可能有许多亚型的流感病毒在人群中传播，从而导致被称为流感的疾病。但是，在一实施例中，本发明涉及人流感病毒，尤其涉及A型流感的H1N1，H1N2和H3N2亚型以及B型流感的Victoria和Yamagata谱系。
流感的特征是症状包括高烧、流鼻涕、喉咙痛、肌肉和关节疼痛、头痛、咳嗽和疲乏的轻微到严重的疾病，不过感染病毒的儿童也会出现呕吐和腹泻。这些症状通常在接触后1至4天出现，通常是自限性的，但在某些情况下，特别是在免疫系统较弱的情况下，可能会发生肺炎和败血症等并发症。
严重流感感染与肺组织中的显著病理变化相关，其与高水平的炎性细胞因子和趋化因子相关。这种强烈的免疫反应，被称为细胞因子风暴，与高水平的促炎细胞因子和大面积的组织损伤有关。事实上，“细胞因子风暴”一词是在描述流感相关脑病的免疫反应时首次创造的。人们认为，呼吸道上皮细胞的流感感染导致这些细胞产生炎性细胞因子的浪潮，驱动各种干扰素调节基因，这些基因通过激活天然免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，继续导致下游细胞因子的进一步产生，在严重情况下，这可导致组织损伤和慢性炎症。正是这种炎症的正反馈循环导致与流感感染相关的并发症，并最终导致受影响最严重的患者死亡。
在本发明的化合物中，基团可根据以下指南进行选择：
烷基可以是支化的或未支化的，并且优选具有1至约12个碳原子。一类更优选的烷基具有1至约6个碳原子。甚至更优选的是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)是本发明化合物中特别优选的烷基。除非另有说明，本文所用的术语烷基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包括至少三个碳环成员。
本发明化合物中优选的烯基和炔基可以是支化的或未支化的，具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子。更优选的一类烯基和炔基具有2至约6个碳原子。甚至更优选的是具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基。除非另有说明，本文所用的术语烯基和炔基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包括至少三个碳环成员。
本发明化合物中合适的芳基包括单环和多环化合物，包括含有分开的和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个碳环原子。优选芳基含有6至约10个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基、以及取代或未取代的蒽基。
合适的杂环基包括含有1至3个分开的和/或稠合的环和5至约18个环原子的杂芳族和杂脂环基团。优选杂芳族和杂脂环族基团含有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子。本发明化合物中合适的杂芳族基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂芳族原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基(包括吡唑-3基、吡唑-4基和吡唑-5基)、嘧啶基、呋喃基(包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-4-基和呋喃-5-基)、吡咯基、噻吩基、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基、噻二唑基(包括噻二唑-4-基和噻二唑-5-基)、三唑基、四唑基、异恶唑基(包括异恶唑-3-基、异恶唑-4-基和异恶唑-5-基)、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基(包括苯并[b]噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-3-基)、苯并噻唑基、苯并恶唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基(包括咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本发明化合物中合适的杂脂环族基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基(包括哌啶-3-基、哌啶-4-基和哌啶基-5-基)、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吡咯基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1、3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻吩基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉嗪基。
在上述基团中，一个或多个氢原子可以被一个或多个合适的基团取代，例如OR’，＝O，SR’，SOR’，SO2R’，NO2，NHR’，NR’R’，＝N-R’，NHCOR’，N(COR’)2，NHSO2R’，NR’C(＝NR’)NR’R’，CN，卤素，COR’，COOR’，OCOR’，OCONHR’，OCONR’R’，CONHR’，CONR’R’，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C1-C12烯基，取代或未取代的C1-C12炔基，未取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂环基，其中每个R’基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烯基、取代或未取代的C1-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可选自上述列表。当取代基以双键(例如＝O和＝N-R′)终止时，它取代相同碳原子中的2个氢原子。
本发明化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
术语“药学上可接受的盐”是指给予患者后能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何盐。应理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些盐可用于制备药学上可接受的盐。盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成的。通常，这样的盐例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的示例包括无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)和有机酸加成盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐)。碱加成盐的示例包括无机盐(如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐)，以及有机碱盐(如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺(N，N-dialkylenethanolamine)、三乙醇胺和碱性氨基酸盐)。
本发明的化合物可以是作为游离化合物或溶剂合物(例如水合物、醇化物，特别是甲醇合物)的结晶形式，这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化方法通常是本领域已知的。本发明的化合物可以具有不同的多晶型形式，并且本发明意欲包括所有这些形式。
本文所提及的任何化合物旨在代表这样的特定化合物以及某些变体或形式。特别地，本文提及的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体或非对映异构体形式存在。因此，本文提及的任何给定的化合物旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式及其混合物中的任何一种。同样，关于双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此在某些情况下，分子可以(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)存在。如果分子含有几个双键，每个双键都会有自己的立体异构体，这可能与分子中其他双键的立体异构体相同或不同。此外，本文提及的化合物可作为阻转异构体存在。本文所提及的化合物的所有立体异构体(包括对映体、非对映体、几何异构体和阻转异构体)及其混合物都被认为在本发明的范围内。
在通式I和II的化合物中，特别优选的R1、R5、R9、R11和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R1、R5、R9、R11和R15独立地选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括取代的或未取代的正丁基、取代的或未取代的叔丁基、取代的或未取代的异丁基、和取代的或未取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R’基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基是最优选的R1、R5、R9、R11、以及R15基团。具体地，特别优选的R1选自仲丁基和异丙基，最优选仲丁基。特别优选的R5选自异丁基和4-氨基丁基，最优选异丁基。特别优选的R11是甲基和异丁基。特别优选的R9选自对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基，最优选对甲氧基苄基。特别优选的R15选自甲基、正丙基和苄基，最优选甲基和苄基。
在通式III的化合物中，特别优选的R1、R5、R9和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R1、R5、R9和R15独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基和取代或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自以下组：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、4-氨基丁基、3-氨基-3-氧丙基、苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基和环己基甲基是最优选的R1、R5、R9和R15基团。具体地，特别优选的R1选自仲丁基和异丙基，最优选仲丁基。特别优选的R5选自异丁基和4-氨基丁基，最优选异丁基。特别优选的R9选自对甲氧基苄基，对羟基苄基和环己基甲基，最优选对甲氧基苄基。特别优选的R15选自甲基，正丙基和苄基，最优选甲基和苄基。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选的R8、R10、R12和R16独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R8、R10、R12和R16独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)，甚至更优选它们独立地选自氢和甲基。具体地，特别优选的R8、R10以及R12是甲基，特别优选的R16是氢。
在通式I和III的化合物中，特别优选的R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选的R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基和取代或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、甲基、异丙基和仲丁基是最优选的R3和R4基团。具体而言，特别优选的R3选自甲基和异丙基，特别优选的R4为甲基或氢。
在通式I、II和III的化合物的一实施例中，特别优选的R6和R7独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R7选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代的仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。更优选的R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。最优选的R6选自氢和甲基，最优选的R7是甲基。
在通式I、II和III的化合物的另一实施例中，特别优选R6和R7与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代的或未取代的杂环基。在这方面，优选的杂环基是含有一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，最优选一个N原子，并具有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子的杂脂环基团(heteroalicyclic group)。吡咯烷基团是最优选的。
在通式I、II和III的化合物的一实施例中，特别优选的R13和R14独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R13选自氢、取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的乙基、取代的或未取代的正丙基、取代的或未取代的异丙基和取代的或未取代的丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自以下组：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。更优选的R14选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基)。最优选的R13选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基，最优选的R14为氢。
在通式I、II和III的化合物的另一实施例中，特别优选R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代的或未取代的杂环基。在这方面，优选的杂环基是含有一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，最优选一个N原子，并具有5至约10个环原子，最优选5、6或7个环原子的杂脂环基团。吡咯烷基团是最优选的。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选R2选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选Ra是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选地，R2是氢。
在通式I、II和III的化合物中，特别优选R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb和SO2Rc，其中每个Ra、Rb和Rc优选且独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂环基。所述基团的优选取代基是OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，其中每个R'基团独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基。当这些基团本身被取代时，取代基可以选自前述列表。氢、CORa、COORa和SO2Rc是最优选的R17基团，并且甚至最优选氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC-(CH3)3。
在通式I、II和III的化合物的另一实施例中，特别优选Y是CO。在另一实施例中，特别优选Y是-COCH(CH3)CO-。
在通式I、II和III的化合物的另一实施例中，特别优选X是O。在另一实施例中，特别优选X是NH。
在通式I和II的化合物的另一实施例中，特别优选n、p和q为0。在另一实施例中，特别优选n为1，p和q为0。在另一实施例中，特别优选n和p为1，q为0。在另一实施例中，特别优选n、p和q为1。在另一实施例中，特别优选n和p为1，q为2。
在通式III化合物的另一实施例中，特别优选p和q为0。在另一实施例中，特别优选p为1和q为0。在另一实施例中，特别优选p和q为1。在另一实施例中，特别优选p是1和q是2。
在另外的优选实施例中，组合了上述对于不同取代基的优选项。本发明还涉及上述式I、II和III的优选取代基的这种组合。
在本发明的描述和定义中，当在本发明的化合物中存在几个基团Ra、Rb和Rc时，除非明确指出，应理解它们在给定的定义内可以各自独立地不同，即，Ra在本发明的给定的化合物中不一定同时代表相同的基团。
在通式I、II和III的化合物中，当q的值为2时，化合物中有两个基团R15和两个基团R16。由此阐明，给定的化合物中的每个R15和每个R16基团可以独立地选自上文针对这些基团描述的不同可能性。
通式I的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、n、p、q和R1-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以下立体化学：
通式II的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、n、p、q、R1、R2和R5-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以下立体化学：
通式III的化合物的特别优选的立体化学是
其中X、Y、p、q、R1-R10和R12-R17如上所定义，并且当Y是-COCH(CH3)CO-时，其具有以下立体化学：
本发明特别优选的化合物如下：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
通式I、II和III的化合物可以按照Vera等人.Med.Res.Rev.2002，22(2)，102-145，WO 2011/020913(见示例1-5)，WO 02/02596，WO 01/76616，以及WO 2004/084812(它们引入此作为参考)公开的任何合成方法制备。
优选的化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。最优选的是PLD。
普立肽的化学名称为(-)-(3S，6R，7S，10R，11S，15S，17S，20S，25aS)-11-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-2，6，17-三甲基-15-(1-甲基乙基)-7-[[[(2R)-4-甲基-2-[甲基[[(2S)-1-(2-氧代丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基]氨基]戊酰基]氨基]-10-[(1S)-1-甲基丙基]-20-(2-甲基丙基)十四氢-15H-吡咯并[2，1-f]-[1，15，4，7，10，20]二氧杂环戊环三环烷-1，4，8，13，16，18，21(17H)-庚酮((-)-(3S，6R，7S，10R，11S，15S，17S，20S，25aS)-11-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-2，6，17-trimethyl-15-(1-methylethyl)-7-[[(2R)-4-methyl-2-[methyl[[(2S)-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]pentanoyl]amino]-10-[(1S)-1-methylpropyl]-20-(2-methylpropyl)tetradecahydro-15H-pyrrolo[2，1-f]-[1，15，4，7，10，20]dioxatetrazacyclotricosine-1，4，8，13，16，18，21(17H)-heptone)，对应分子式C57H87N7O15。它的相对分子质量为1110.34g/mol，结构如下：
普立肽是一种环酯肽，最初从地中海海洋海鞘白色念珠菌(marine tunicateAplidium albicans)中分离，目前通过全化学合成(full chemical synthesis)生产。它在澳大利亚被授权和销售，品牌名称为普立肽，用于治疗多发性骨髓瘤。
本发明提供本发明化合物在治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒中的用途。
在本发明的一方面，提供了用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的本发明化合物。在本发明的另一方面，提供了本发明化合物在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物中的用途。在本发明的另一方面，提供了治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物。
感染的特征在于过量或增加的一种或多种促炎细胞因子，优选IL-12、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8、CCL-2和TNF-α中的至少一种，更优选IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α中的至少一种的产生或分泌。
在另一实施例中，本发明化合物可进一步与不同的抗病毒剂组合给药。抗病毒剂可以与本发明化合物的给药同时、顺序或分开给药。在该实施例中，本发明的化合物可用作抗炎剂以治疗与病毒感染相关或病毒感染引起的炎症或高炎症。
在本发明的另一方面，提供本文所定义的化合物，用于治疗由选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的病毒引起的疾病，其中所述疾病选自神经炎症、肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)、以及败血症。在本发明的另一方面，提供本文所定义的化合物在制备用于治疗由选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的病毒引起的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自神经炎、肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)、以及败血症。在本发明的另一方面，提供了一种治疗由选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的病毒引起的疾病的方法，其中所述疾病选自神经炎症、肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)以及败血症，该方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本文所定义的化合物。在特别优选的实施例中，所述疾病是免疫病理，特别是高细胞因子血症。
在本发明的另一方面，提供了本文定义的化合物，用于治疗由流感引起的肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症。在本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物在制备用于治疗由流感引起的肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症的药物中的用途。在本发明的另一方面，提供了用于治疗由流感引起的肺炎和免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本文所定义的化合物。在特别优选的实施例中，所述疾病是免疫病理，特别是高细胞因子血症。
在本发明的另一方面，提供了本文所定义的化合物，用于治疗由西尼罗病毒引起的神经炎症或免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症。在本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物在制备用于治疗由西尼罗病毒引起的神经炎症或免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症的药物中的用途。在本发明的另一方面，提供了用于治疗由西尼罗病毒引起的神经炎症或免疫病理，特别是高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)和败血症的方法，该方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本文所定义的化合物。在特别优选的实施例中，所述疾病是免疫病理，特别是高细胞因子血症。
在一实施例中，正粘病毒科病毒选自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒属(Thogotovirus)、夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)和传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)。在另一实施例中，正粘病毒科病毒是A型流感病毒，优选选自H1N1、H1N2和H3N2。在另一实施例中，正粘病毒科病毒是B型流感病毒，优选选自Yamagata或Victoria谱系。
在一实施例中，西尼罗病毒选自谱系1、2、3、4、5、6、7或8。优选地，病毒是谱系1或2(WNV-1或WNV-2)。
本发明的化合物可用于具有治疗上述病症的生物/药理学活性的药物组合物中。这些药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。术语“载体(carrier)”是指与活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体(vehicle)。E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1995，中有描述合适的药物载体。药物组合物的示例包括用于口服、局部或胃肠外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬剂、乳剂等)组合物。含有本发明化合物的药物组合物可以通过脂质体或纳米球包封、以缓释制剂的方式或通过其它标准递送方式递送。
一种示例性组合物是用于注射的溶液的粉末形式。例如WO9942125中描述的组合物。例如包括水溶性材料，其次是混合溶剂的重构溶液的本发明化合物的冻干制剂。具体的例子是PLD和甘露醇和混合溶剂的重构溶液(例如PEG-35蓖麻油、乙醇和注射用水)的冻干制剂。每个小瓶例如可以包含2mg的PLD。重构后，每mL重构溶液可包含：0.5mg PLD、158mgPEG-35蓖麻油和0.15mL/mL乙醇。
任何特定患者的特定剂量和治疗方案可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、所使用的特定制剂、应用模式、年龄、体重、综合健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、反应敏感性和所治疗的特定疾病或病症的严重性。
在本发明的实施例中，本发明的化合物可以根据每日剂量的给药方案给药。
在本发明的实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次剂量的给药方案给药。
在进一步的实施例中，本发明的化合物可以根据每日剂量给药10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天的给药方案给药。优选的方案是2-5天，或3-5天，或3、4或5天，最优选3天或5天。
剂量可为每天5mg或以下、每天4.5mg或以下、每天4mg或以下、每天3.5mg或以下、每天3mg或以下、每天2.5mg或以下或2mg或以下。
具体剂量包括0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天或5mg/天。优选的剂量为1mg/天、1.5mg/天、2mg/天和2.5mg/天。
在进一步的实施例中，本发明的化合物可以根据1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg或4.5-10mg的总剂量给药。总剂量可为4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg。优选的总剂量为4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg。总剂量可以分成1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天，优选3天或5天。
在一个具体实施例中，本发明的化合物可根据每日一次，每天2.5mg或更少的剂量，给药5天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可根据每日一次，每天2mg或更少的剂量，给药5天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次，每天1.5mg或更少的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可根据每日一次，每天2mg或更少的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次，每天2.5mg或更少的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次，每天1.5mg的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明化合物可以根据每日一次，每天2.0mg的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次，每天2.5mg的剂量，给药3天的给药方案给药。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以根据每日一次，每天1.5至2.5mg的剂量，给药3天的给药方案给药。
另一种方案是在第1天单剂量给药。单次剂量可以是1-10mg、4-10mg、4.5-10mg；4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg；更优选5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或7.5mg。
在另一个实施例中，本发明的化合物可根据本发明给药，其中本发明的化合物与皮质类固醇一起给药。优选地，皮质类固醇是地塞米松。
皮质类固醇可以与本发明的化合物一起每日给药。给药可以是按次序的、同时的或连续的。皮质类固醇可在给药本发明化合物后的几天内进一步给药。例如，对于3天给药方案，皮质类固醇可以在第1-3天给药，然后每天进一步给药3、4、5、6、7、8、9或10天或更多天。
在一个具体实施例中，皮质类固醇可以在第1-3天以静脉注射给药，然后在第6-10天以口服给药。在另一个实施例中，皮质类固醇的剂量在与本发明化合物的共同给药阶段期间可以更高，并且在随后的天数里降低。
具体剂量时间表包括：
·在第1天至第3天静脉注射(IV)1.5mg/天的普立肽以及6.6mg/天的盐酸地塞米松，然后从第4天到第10天口服(PO)/IV6 mg/天的地塞米松直至第10天(取决于医生根据患者临床状况和病情进展的判断)。
·在第1天至第3天静脉注射(IV)2.0mg/天的普立肽并静脉注射6.6mg/天的地塞米松，然后从第4天到第10天口服(PO)/IV6 mg/天的地塞米松直至第10天(取决于医生根据患者临床状况和病情进展的判断)。
·在第1天至第3天静脉注射(IV)2.5mg/天的普立肽并静脉注射6.6mg/天的地塞米松，然后从第4天到第10天口服(PO)/IV 6mg/天的地塞米松直至第10天(取决于医生根据患者临床状况和病情进展的判断)。
在一个实施例中，为了避免与给药相关的输液反应，患者可以在开始注射根据本发明的化合物之前20至30分钟接受以下药物：
·昂丹司琼8mg IV(或等同药物)
·盐酸苯海拉明25mg IV(或等同药物)
·雷尼替丁50mg IV(或等同药物)
·地塞米松6.6mg静脉注射(包括在上述时间表中)
另外，在第4天和第5天，用本发明化合物治疗的患者可PO接受每天两次的昂丹司琼4mg。
地塞米松、昂丹司琼和雷尼替丁的剂量在此以碱形式为基础进行定义。盐酸苯海拉明的剂量以盐酸盐为基础给出。本发明化合物的剂量基于碱形式给出。
日剂量可以注射给药。注射可以是1小时注射、1.5小时注射、2小时注射、3小时注射或更长时间。优选地，注射为1.5小时。
在某些实施例中，可根据使用负荷剂量和维持剂量的方案来给药剂量。根据本发明的负荷/维持剂量包括：
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天2mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；以及
第1天1mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量。
根据另一实施例，日剂量可在方案的最后一天或多天减少。
根据另一实施方式，如果日剂量为2mg，则剂量可在第4天和第5天减少至1mg。
具体的治疗方案包括：
-1mg普立肽，注射1.5小时，每天一次，连续5天。(总剂量5mg)；
-2mg普立肽，注射1.5小时，每天一次，连续5天。根据研究人员的判断，第4天和第5天的剂量可以减少到1mg/天(总剂量8-10mg)；
-1.5mg普立肽，注射1.5小时，每天一次，连续3天。(总剂量4.5mg)；
-2mg普立肽，注射1.5小时，每天一次，连续3天。(总剂量6mg)；以及
-2.5mg普立肽，注射1.5小时，每天一次，连续3天。(总剂量7.5mg)。
单剂量方案包括：
·给药普立肽，注射1.5小时，第1天一次，剂量为1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg，优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg，更优选5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或最优选7.5mg。
·单剂量方案可在注射普立肽前20-30分钟进一步包括以下预防性药物：
-静脉注射盐酸苯海拉明25mg，
-静脉注射雷尼替丁50mg，
-静脉注射地塞米松6.6mg，
-静脉注射昂丹司琼8mg，缓慢注射15分钟。
·服用普立肽后，可每12小时口服昂丹司琼4mg，持续3天，以减轻药物引起的恶心和呕吐。如果在早晨给予普立肽，患者可以在下午接受第一剂量的昂丹司琼。
根据另外的实施例，可以基于临床参数和/或患者特征选择患者用于使用普立肽的治疗。合适的参数可以是本申请中公开的测量。
上述方案和剂量适用于根据本发明的治疗方法、用途、以及本文所定义的化合物在制备本文所定义的药物中的用途。
在实施例中，本发明涉及根据本发明使用的化合物，其中所述化合物与一种或多种以下预防性药物组合给药：盐酸苯海拉明、雷尼替丁、地塞米松、昂丹司琼。特别地，静脉注射25mg的一种或多种盐酸苯海拉明或等同药物；静脉注射50mg雷尼替丁或等同药物；静脉注射8mg地塞米松；静脉注射8mg的昂丹司琼或等同药物，并缓慢注射15分钟。患者可在注入普立肽前20-30分钟接受所述预防性药物。静脉注射8mg地塞米松可以是产生6.6mg地塞米松碱的磷酸地塞米松。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达式没有限定术语“约”。应理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每一量均意指实际给定值，且其还意指将基于本领域技术人员合理地推断的对所述给定值的近似值，包括所述给定值的实验和/或测量条件导致的等效物和近似物。
虽然上述公开提供了对包含在本发明范围内的主题(包括制造和使用本发明的方法及其最佳模式)的概述，但是提供以下实施例以进一步使本领域技术人员能够实践本发明并提供完整的书面描述。然而，本领域技术人员将认识到，这些实施例的细节不应理解为对本发明的限制，本发明的范围应从本公开的权利要求及其等同药物中理解。鉴于本公开，本发明的各种进一步的方面和实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。
示例
本发明的化合物可根据文献中所述的方法获得，例如：Vera等人.Med.Res.Rev.2002，22(2)，102-145，WO 2011/020913(具体见示例1-5)，WO 02/02596，WO01/76616，以及WO 2004/084812，这些内容通过引用结合于此。
在本发明的实验中使用的具体化合物是：
按照WO02/02596和说明书中描述的方法，以及在前面的实施例中进一步公开的，可得到下列化合物：
按照WO 02/02596和说明书中描述的方法，以及在前面的实施例中进一步公开的，可得到下列化合物：
另一种化合物是化合物240，称为膜海鞘素B，其结构如下所示：
例1
如图1所示，PLD在体外抑制NF-κB的转录。
我们检验了普立肽是否调节NFκB的转录活性。为此，我们利用了用NFκB荧光素酶报告质粒稳定转染的THP-1细胞。我们用100ng/mL的TNFα(NF-κB激活剂)、500μg/mL的聚肌胞苷酸(poly I:C)(TLR3配体)、10μg/mL的LPS-B5(TLR4配体)或10μg/mL的雷西莫特(Resiquimod)(TLR-7/8配体)处理细胞。化合物单独使用(图1A灰色条)或与100nM普立肽(图1A黑色条)组合使用6小时，并定量每种条件下的荧光素酶活性。在每种TLR配体存在的情况下，普立肽明显抑制了荧光素酶的产生，表明在药物存在下，NF-κB的转录被抑制。用MTT法分析存活情况(图1B灰色条(激活剂)和红色条(激活剂与100nM普立肽结合))。未检测到细胞毒效应。
如图2所示，PLD还在体外抑制人单核细胞中的促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。
为了研究了普立肽对TLR诱导的细胞因子分泌的抑制作用，用100ng/mL的TNFα(NF-κB激活剂)、500μg/mL的poly I:C(TLR3配体)、10μg/mL的LPS-B5(TLR4配体)或10μg/mL的雷西莫特(TLR-7/8配体)处理THP-1细胞。化合物单独使用(灰色条)或与100nM普立肽组合使用(红色条)6小时。我们通过ELISA测定比较不同处理之间细胞培养物上清液中细胞因子分泌的变化。如图2所示，poly I:C、LPS和雷西莫特诱导IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。此外，普立肽明显抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的产生。TNF-α不能促进IL-1和IL-6的分泌。THP-1细胞可能需要其他TNF-α暴露次数才能分泌这些细胞因子。而且，在TNF-α刺激的细胞中，普立肽不能降低IL-8和TNF-α。这是因为我们测量了分泌到细胞培养基中的TNF-α和加入到细胞培养基中的TNF-α。因此，用TNF-α治疗掩盖了分泌TNF-α的水平。
在每种TLR配体存在的情况下，普立肽素明显抑制促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-8的分泌。
在进一步的体外实验中，研究了普立肽(APL)预处理对THP-1细胞的影响。使用THP-1 NFκB luc line，在用2.5或5μg/mL的雷西莫特(RQ)刺激前8小时添加1、10或50nMAPL或DMSO(0.2％)。RQ是TLR7/8激动剂，模拟ssRNA。在24时测量细胞因子或细胞活力的水平。如图50所示，PLD预处理抑制了促炎细胞因子：RQ诱导IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的分泌。值得注意地，在测定的任何2个RQ浓度下，PLD的加入都不会降低未处理的对照组的活力。虽然RQ本身确实表现出一定程度的剂量相关毒性，但这种作用不会因培养物中PLD的存在而增加，因此细胞因子产生的变化与RQ诱导的轻微细胞毒性无关。
例2
如图3所示，在分离自BAL(支气管肺泡灌洗液)的小鼠中，PLD抑制促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的体外分泌。
我们检验了普立肽是否抑制肺泡巨噬细胞中LPS诱导的细胞因子分泌。为此，小鼠静脉内注射普立肽(1mg/kg)或载体，并在给药12小时后收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。细胞接种并用15μg/mL LPS-B5离体或不离体处理3或6小时，并测量分泌的细胞因子。可以看出，LPS诱导IL-6、IL-10和TNF-α的分泌(灰色条)。此外，在用普立肽处理的动物中，药物明显抑制LPS(红条)诱导的促炎细胞因子IL-6和TNF-α的产生，并导致整体的抗炎效果。
这在图51中进一步示出。在用普立肽处理的动物中，普立肽能够显著减少LPS-B5在3小时和6小时在从支气管肺泡灌洗液分离的CD45+细胞中诱导的IL-6、IL-10和TNFα的分泌。这种效应与细胞活力无关，如图51(b)所示。
我们进一步检验了普立肽是否抑制BALF中雷西莫特(RQ)诱导的细胞因子分泌。在用雷西莫特鼻内接种50μg/小鼠之前1小时，将小鼠静脉内注射普立肽(1mg/kg)或载体。在鼻内给药RQ后1或3小时收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。细胞接种并测量分泌的细胞因子。可以看出，RQ在给药后1小时和3小时都诱导TNFα的分泌。体内给药PLD阻止了TNFα产生的增加。如图52所示，RQ在给药后1小时和3小时都诱导TNFα分泌。体内给药PLD可防止TNFα产生的增加。
我们还检验了普立肽对肺泡巨噬细胞募集的影响。病毒感染也会导致巨噬细胞的激活。激活的巨噬细胞的大小是静息的巨噬细胞的两倍，更具“攻击性”，具有更高的溶酶体蛋白水平和更强的吞噬作用。经典激活的巨噬细胞也释放蛋白酶、中性粒细胞趋化因子、活性氧和促炎细胞因子(如IL-1β/IL-1F2、IL-6和TNF-α/TNFSF1A)，导致炎症和组织破坏。用流式细胞仪对支气管肺泡灌洗液细胞进行染色和分析。普立肽可降低支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的比例，无细胞毒效应。
例3
如图4所示，小鼠单次iv给药后，PLD减少了BAL中巨噬细胞的数量。
为了研究普立肽是否降低急性炎症动物的肺泡巨噬细胞百分比，我们用普立肽(1mg/kg)i.v、在无菌生理盐水中的LPS(20μg/kg)i.p和普立肽(1mg/kg；i.v.)结合LPS(20μg/kg，i.p.)处理小鼠。三小时后，收集支气管肺泡灌洗液。通过离心获得支气管肺泡灌洗液细胞，并通过流式细胞术进行分析(图4b)。上图显示了对样品中存在的巨噬细胞群体进行分析的策略。右下图显示以细胞百分比表示的相同结果。左下图显示CD45+(白细胞标记物)活细胞的百分比。可以看出，LPS诱导肺泡巨噬细胞的募集。用普立肽处理可降低支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的百分比，而无细胞毒效应。
例4
如图5所示，PLD分布到非临床物种的肺部。此外，在非临床小鼠(在药理学模型中使用的非临床物种)和患者中也实现了类似的血浆暴露。
在任何取样时间，肺中普立肽的浓度始终高于血浆中普立肽的浓度，小鼠、大鼠和仓鼠的肺与血浆比(计算为lungAUC0-∞/plasmaAUC0-∞)分别为133、460和909，因此证实了普立肽在肺中的分布。
表1
c相当于1.5mg/患者，这是APLICOV中使用的剂量(在第1、2和3天注射1小时)。
d根据普立肽的群体PK模型(CPR/2016/01)评估，每天3次1.5 mg/患者剂量。
人体表面积，1.9。
人体重量，60公斤
材料与方法
转录荧光素酶法。
按照制造商的说明，使用Bright GloTM荧光素酶检测系统检测NF-κB转录。将用NF-κB-Luc质粒(含有4个NF-κB结合位点、1个最小启动子和1个荧光素酶基因)稳定转染的NF-κB报告基因(Luc)-THP-1人单核细胞暴露于100ng/mL TNFα(阳性对照组)、500μmg/mL poly(I:C)(Polyinosinic–polycytidylic聚肌胞苷酸)、10μg/mL LPS-B5(大肠杆菌055:B5的脂多糖)或10μg/mL雷西莫特。化合物单独使用或与100nM普立肽结合使用6小时。在Perkin-Elmer EnVision reader中测量发光。同时进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)细胞增殖实验以控制化合物的细胞毒性。细胞存活以对照组细胞生长的百分比表示。所提供的数据是一式三份进行的三个独立实验的平均值。
分泌细胞因子的ELISA检测
如上所述地处理THP1-NFκB-LUC细胞培养物，并且在处理后6小时取样培养基以通过ELISA测定分泌的细胞因子。介质样品(media sample)储存在4℃下。用高度特异和敏感的ELISA试剂盒定量分泌到培养基中的IL-8、IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白。人IL-1b、人IL-6、人IL-8和人TNF OptEIATM ELISA试剂盒获自BD Biosciences，并按制造商所述进行。所提供的数据是一式三份进行的三个独立实验的平均值。
MTT法
将细胞接种在96孔微量滴定板中，并在上述处理之前在37℃和5％CO2下放置24小时。连续处理6小时后，通过将MTT转化为其有色反应产物MTT甲臜来评估细胞活力，MTT甲臜被溶解以测量其在540nm的吸光度。这里提供的数据代表了一式三份进行的一系列三个独立实验。
“体内”和“离体”处理。
将小鼠随机分成待接受治疗的五只动物的组。给小鼠静脉注射(i.v.)普立肽(1mg/kg)，给药后12小时安乐死。对照组用生理盐水(聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)/乙醇/水)稀释的普立肽载体。收集各组支气管肺泡灌洗液(BAL)，离心得到支气管肺泡灌洗液细胞。细胞经历红细胞裂解(Roche)，接种，并用15μg/mL的LPS-B5进行离体或不进行离体处理3或6小时。分泌的细胞因子使用高度特异性和敏感的ELISA试剂盒测量。小鼠IL-6、小鼠IL-10和小鼠TNF DuoSet ELISA试剂盒获自R&D Systems，并如制造商所述进行。这里提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
动物炎症模型。
将小鼠随机分为待接受治疗的两只动物的组。小鼠接受普立肽(1mg/kg)(静脉注射，i.v.)、在无菌生理盐水中的LPS(20μg/kg)(腹膜内，i.p.)、或普立肽与LPS(20μg/kg，i.p.)结合。对照组接受用盐水稀释的普立肽载体(Cremophor/乙醇/水)。三小时后，对动物实施安乐死并收集支气管肺泡灌洗液(总共1.2ml，PBS)。通过离心获得支气管肺泡灌洗液细胞并通过流式细胞术分析。这里提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
在另一种炎症模型中，将小鼠随机分成接受治疗的两只动物的组。小鼠静脉内(i.v.)接受1mg/kg的普立肽，1小时后接受雷西莫特(50μg/小鼠，鼻内)。对照组接受用盐水稀释的普立肽载体(Cremophor/乙醇/水)。1小时和3小时后，对动物实施安乐死，收集支气管肺泡灌洗液(总量为1.2ml，PBS)，然后用ELISA试剂盒定量TNFα。这里提供的数据是来自一系列三个独立实验的代表。
巨噬细胞的流式细胞术分析。
用抗F4/80-BV510、CD45-APC700、CD11b-BV650、CD11c-APC-Fire、CD24-PC7和Ly6C-BV605单克隆抗体(Biolegend)和LIVE/DEADTM可固定的绿色死细胞染色试剂盒对支气管肺泡灌洗液细胞进行染色，用于488nm激发(ThermoFisher)。将巨噬细胞(F4/80+)门控(gated)在活免疫细胞(CD45+LIVE/DEAD dye-)上，而将肺泡巨噬细胞(F4/80+CD24-)特异性门控在来自活免疫细胞的CD11c+CD11b-群上。同型对照(isotype control)和补偿微球(compensation bead)用于设定补偿和门控策略。
例5
此处的目的是在体内评价普立肽在治疗由小鼠适应的A/H1N1流感病毒感染(A/Puerto Rico/8/34)引起的重症肺炎中的效果，以及对病毒滴度水平的影响。
实验装置：为了实现该目的，我们采用了基于给药高剂量PR8流感病毒(2x105pfu)的病毒发病机制的体内模型，所述PR8流感病毒在肺中产生严重感染。然后我们评价了普立肽对小鼠中的严重流感病毒感染的治疗效果。9周的雌性小鼠通过腹膜内注射氯胺酮-赛拉嗪溶液(ketamine-xylazine solution)来麻醉，并且通过将病毒溶液PBS以每鼻孔20ul鼻内给药来进行感染。
接受治疗的小鼠皮下注射0.3mg/kg或0.15mg/kg的普立肽。随后，监测存活情况和体重减轻，直到第3天。在治疗期间没有记录到死亡小鼠或减重超过起始体重30％的小鼠。
呼吸道流感感染的控制是通过支气管肺泡灌洗液(BALF)炎症的增强来实现的。图6显示了用或不用普立肽治疗的受感染小鼠的BALF中的炎症图形。在主要的促炎细胞因子中，普立肽可显著降低IL-6、CCL2、IL-1α、IFN-γ和TNF-α的水平。只接受一半剂量药物的小鼠受保护较少，表现出中间表型(intermediated phenotype)。
还评估了肺中的病毒滴度。如图7所示，在0.3mg/kg和0.15mg/kg时，普立肽可降低肺部病毒滴度。
BALF细胞组合物被定义为肺免疫应答病毒感染的标志物。在流感感染的小鼠中评估与炎性细胞因子水平相关的浸润细胞的定量测量。用普立肽治疗没有减少BALF的总细胞组合物(CD45+x106)。如图8所示，我们还发现肺泡巨噬细胞(AM)浸润增加，这表明AM有助于病毒清除。
总之，这些结果证实了在流感感染的小鼠中连续三次给药(总剂量为0.9mg/kg)普立肽可积极地减少炎症，如通过治疗减少早期促炎细胞因子所显示的。此外，我们检测到肺泡巨噬细胞绝对数量的增加，这可能表明AM在病毒传播和保护中起着关键作用。我们还观察到在受高剂量普立肽治疗的小鼠的肺中减少的病毒滴度。
例6
在本实施例中，研究了在细胞培养物中普立肽对西尼罗病毒传播的抗病毒活性。
(a)人肝癌细胞(Huh7)和非洲绿猴肾细胞(Vero-E6)中的重组病毒WNV-GFP(谱系2；分子克隆WN956)。
为了确定普立肽对WNV-GFP的抗病毒能力，在存在浓度增加的普立肽(从2.3pM或2.5pg/ml开始，以4.5μM或5μg/mL为最高浓度)的情况下，用感染性病毒原液稀释液(infectious virus stock dilution)接种目标细胞系Vero-E6和Huh7。在病毒已经扩散到载体处理的培养物中的大部分靶细胞后48小时评估感染效率。
通过自动荧光显微镜在绿色通道中评估相对感染效率，并且通过在蓝色通道中用DAPI核染色评估总细胞生物量/孔，作为化合物有效剂量以及总化合物细胞毒性的初步评估。
如图9所示，在VeroE6细胞中，WNV-GFP感染效率在5nM左右迅速降低，在36nm及以上达到背景荧光水平。细胞数保持不变直到36nM，但在更高的浓度下显著降低(180nM；p<0.05)，表明在36nM以上的浓度下，普立肽干扰细胞复制能力。评估的普立肽在VeroE6细胞中的EC50值为4.9nM，EC90值为9.5nM。基于细胞生物量，CC50值为2330nM。因此，以VeroE6细胞中的CC50/EC50比表示的治疗指数为475。
在Huh7细胞中，如图10所示，感染效率呈剂量依赖性降低，EC50和EC90值分别为0.665nM和3.86nM。这种减少与孔中细胞生物量的平行损失相关，在7.2nm处具有统计显著性(p<0.05)，CC50值为14.7，治疗指数22。
以上数据表明，在Vero-E6和Huh-7细胞的细胞培养物感染模型中，普立肽均会干扰WNV-GFP繁殖。在一实施例中，在不存在可测量的对细胞活力的干扰的情况下，可以在Huh-7细胞中1.5nM(p<0.05)和Vero-E6细胞中7.2nM(p<0.05)下观察到抗病毒活性。
(b)Huh7人肝癌细胞和非洲绿猴肾细胞(Vero-E6)中具有野生型WNV-NY99基因组的重组病毒(谱系1；分子克隆NY99)。
在该实施例中，使用病毒RNA载量作为感染效率的读数，评估了普立肽对WNV-NY99繁殖的影响。用基于NY99 WNV株的重组病毒接种Vero-E6或Huh-7细胞(MOI 0.01)。感染是在存在在WNV-GFP模型中显示生物活性(45、15、5、1.5nM；见上文)的载体或一定剂量范围的普立肽的情况下进行的。将接种的细胞孵育48小时，在该时间处理上清液的样品，以通过细胞外感染性滴定来确定感染效率。此外，从对照组细胞和经普立肽处理的细胞中提取总RNA，以确定病毒RNA载量并独立地评估总病毒感染效率。
如图11所示，细胞外感染性滴度显示，普立肽的存在强烈干扰了WNV的繁殖，在VeroE6和Huh-7细胞中在45nm处减少>3个数量级。这种现象在两种细胞系中都是剂量依赖性的。
通过RT-qPCR测定对照组细胞和普立肽处理的细胞中的细胞内WNV RNA载量。值得注意地，如图12示，从用45nM普立肽处理的Huh-7细胞中不能回收RNA。然而，在两个细胞系的其余样品组中测定病毒RNA载量。与细胞外感染性滴度显示的趋势一致，Vero-E6细胞在15nM和45nM处的病毒RNA载量以剂量依赖性方式显著降低，而在5nM和1.5nM处的病毒载量与对照组没有区别(图12)。类似地，Huh-7在15nM处病毒载量显著降低，其幅度以剂量依赖性方式下降。
WNV感染繁殖效率数据表明，在高于5nM的剂量下，普立肽在Vero-E6和Huh-7细胞中都干扰病毒复制，尽管在Huh-7细胞中在低浓度下可以观察到一定程度的干扰。基于用WNV-GFP获得的数据，使用功能性(感染性)以及分子(RT-qPCR)方法测量总体繁殖效率的结果证实，在预期浓度范围内，普立肽降低病毒繁殖效率。
总之，在两种感染(WNV-GFP和WNV/NY99)模型中以及在Vero-E6和Huh-7细胞中，用增加剂量的普立肽补充细胞培养基导致WNV繁殖效率的强烈降低。
(c)方法
化合物制备：将预称重的固体稀释至最终的1mg/ml的二甲基亚砜(DMSO)溶液，并在-20℃下等分，直至进一步使用。细胞培养：将亚融合Vero-E6细胞和Huh-7细胞培养物保持在完全培养基[(DMEM，补充10mM HEPES、1x非必需氨基酸(Gibco)、100U/mL青霉素链霉素(Gibco)和10％胎牛血清(56℃下热灭活30分钟)]中。
病毒：WNV(NY99)和WNV-GFP重组病毒如前所述从克隆的cDNA中拯救(rescue)出来。如前文所述，通过Vero-E6细胞上的空斑测定(plaque assay)来测定原液感染性滴度(Stock infectivity titer)。
第一部分：WNV-GFP模型
感染实验：将细胞接种到96孔板上(2×104细胞/孔)。第二天，在含2％FCS的完全培养基中制备5倍连续稀释液，以达到指示的最终浓度。将WNV-GFP原液(WNV-GFP stock)在含有2％FCS的完全培养基中稀释，以获得所需的感染复数(MOI 0.01)。将化合物和病毒稀释液1:1混合并添加到靶细胞上。细胞在37℃、5％ CO2和95％湿度下孵育48小时。在室温下，加入5X甲醛溶液固定细胞30分钟，达到4％的最终浓度。按照制造商的建议，用PBS洗涤细胞并用DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)染色。通过在自动显微镜装置(Tecan SparkCyto)中的图像分析来评估相对感染效率。未感染的细胞和载体处理的对照组包括在每个板中。
第二部分：WNV(NY99)模型
使用1.2×105细胞/孔将细胞接种到24孔板上。第二天，用WNV/NY99原液接种细胞以获得0.01的感染复数(MOI 0.01)和指示的在1ml最终体积中的普立肽浓度。培养物在37℃下保持48小时，收集上清液并在-80℃下保存。通过将TrizolTM试剂直接加入细胞中并遵循制造商的说明书，从细胞收集总RNA。
感染性滴定：使用终点稀释和免疫荧光显微镜，使用抗黄病毒E蛋白的单克隆抗体(4G2；
HB-112TM)测定感染性滴度。简言之，Huh-7细胞用96孔形式的上清稀释液接种。感染后48小时，在室温下用PBS中的4％的甲醛溶液将细胞固定30分钟，用PBS洗涤两次，并用结合缓冲液(0.3％Triton X100，PBS中的3％的BSA)孵育1小时。一级抗体(primaryantibody)在结合缓冲液中稀释，并与细胞一起孵育1小时，之后用PBS洗涤细胞，随后用与Alexa 488(ThermoFisher)缀合的山羊抗小鼠的1:500稀释液孵育。用DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚；ThermoFisher)作为细胞核染色剂以评估细胞数目。用PBS洗涤细胞，在荧光显微镜下测定感染灶数(infection foci number)。
反转录和qPCR：使用NZYSpeedy One-Step(一步法)qPCR probe master mix，使用制造商的建议和引物(primer)，对60ng的总细胞RNA进行RT-qPCR。
统计分析：用Excel计算平均值和SEM。使用单向ANOVA和使用IBM-spss的Dunnet事后分析(2尾(2-tails)；α＝0.05)比较平均值。
例7
图16说明了1.0mg和2.0mg日剂量(D1-D5)后总血浆普立肽浓度曲线相对时间的模拟。水平黑线表示相当于示例性IC50、IC90和3xIC90体外值的与肺中浓度相关的总血浆浓度。另一个剂量方案是每天1.5mg，持续5天。另一种方案如图17所示，该方案模拟了与1小时静脉内注射1mg的初始固定剂量(第1天)相关的普立肽总血浆浓度，随后每日0.5毫克(D2-D5)剂量。
图18示出了在1.5mg、2.0mg和2.5mg的日剂量(D1-D3)之后总血浆普立肽浓度曲线相对时间的模拟。水平黑线表示相当于示例性IC50、IC90和3xIC90体外值的与肺中浓度相关的总血浆浓度。
图19显示了已验证的普立肽群体药代动力学模型(Nalda-Molina R，etal.Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin(Aplidin)in cancersubjects.Cancer Chemother Pharmacol.2009Jun；64(1):97-108.doi:10.1007/s00280-008-0841-4)以确定单次剂量的总血浆浓度。
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Claims (60)
1.用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的通式I的化合物
其中X选自O和NH；
Y选自CO和–COCH(CH3)CO-；
n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；
R1、R3、R5、R9、R11、以及R15各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R2选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基和取代或未取代的C2-C6炔基；
R4、R8、R10、R12和R16各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；
R7和R13各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基和取代的或未取代的C2-C6炔基；R6和R14各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1-C6烷基；或者R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；
R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C＝NRb)ORa、(C＝NRb)NHRb、(C＝NRb)SRc、(C＝S)ORa、
(C＝S)NHRb、(C＝S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R17不是氢；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R3是异丙基，R4是氢。
3.根据权利要求1或2所述的通式II的化合物，其中R3和R4是甲基。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R11选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R11是甲基或异丁基。
5.根据任一前述权利要求所述的通式III的化合物，其中R11是甲基，并且n＝1。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1、R5、R9和R15独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R1选自仲丁基和异丙基，R5是异丁基，R9是对甲氧基苄基，并且R15选自甲基和苄基。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R8、R10、R12和R16独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R8、R10和R12是甲基，并且R16是氢。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R6和R14独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R6选自氢和甲基，并且R14是氢。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R7和R13独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R7是甲基，R13选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3-氨基-3-氧丙基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R6和R7和/或R13和R14与它们所连接的相应的N原子和C原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基团。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R2选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，并且其中Ra是取代或未取代的C1-C6烷基；优选地，其中R2是氢。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R17选自氢、CORa、COORa、CONHRb、(C＝S)NHRb、以及SO2Rc，并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；优选地，其中R17选自氢、COO苄基、CO苯并[b]噻吩-2-基、SO2(对甲基苯基)、COCOCH3和COOC(CH3)3。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X是NH。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中X是O。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Y是CO。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Y是–COCH(CH3)CO-。
17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是PLD或其药学上可接受的盐或立体异构体。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是膜海鞘素B，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述病毒是正粘病毒科。
21.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述正粘病毒科病毒选自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、托高土病毒属(Thogotovirus)、夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)和传染性鲑鱼贫血病毒属(Isavirus)。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述正粘病毒科病毒是A型流感病毒，优选选自H1N1、H1N2和H3N2，或者，所述正粘病毒科病毒是B型流感病毒，优选选自Yamagata或Victoria谱系。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述病毒是西尼罗病毒。
24.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物与皮质类固醇，优选地塞米松联合给药。
25.根据权利要求24所述用途的化合物，其中所述化合物和皮质类固醇同时、分别或依次给药。
26.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中根据每日剂量的方案给药10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天；优选2-5天、3-5天或3、4或5天；最优选3天或5天；最优选3天。
27.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物以每天5mg或更少、每天4.5mg或更少、每天4mg或更少、每天3.5mg或更少、每天3mg或更少、每天2.5mg或更少、或每天2mg或更少；0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3mg/天、3.5mg/天、4mg/天、4.5mg/天、或5mg/天；优选1mg/天、1.5mg/天、2mg/天或2.5mg/天；更优选1.5-2.5mg/天；最优选1.5mg/天、2.0mg/天或2.5mg/天的剂量给药。
28.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物以1-50mg、1-40mg、1-30mg、1-20mg、1-15mg、3-15mg、3-12mg、4-12mg、4-10mg、4.5-10mg；4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg；优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、或10mg；更优选4.5-7.5mg/天的总剂量给药。
29.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物通过注射给药。
30.根据权利要求29所述用途的化合物，其中所述注射是1小时注射、1.5小时注射、2小时注射或3小时注射，优选1.5小时注射。
31.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中1.5mg普立肽以1.5小时注射给药，每天1次，连续3天；或其中2mg普立肽以1.5小时注射给药，每天1次，连续3天；或其中2.5mg普立肽以1.5小时注射给药，每天1次，连续3天；或其中1mg普立肽以1.5小时注射给药，每天一次，连续5天；或其中2mg普立肽以1.5小时注射给药，每天一次，连续5天。
32.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物使用负荷剂量和维持剂量给药。
33.根据权利要求32所述用途的化合物，其中给药方案为：
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天2mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1.5mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天2mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天1mg/天的维持剂量；
第1天1.5mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量；或
第1天1mg的负荷剂量，随后几天0.5mg/天的维持剂量。
34.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中所述化合物与皮质类固醇组合给药，并且其中所述皮质类固醇在与给药根据权利要求1至25中任一项所述的化合物相同的天数给药。
35.根据权利要求34所述用途的化合物，其中也可以在随后的一天或更多天给药所述皮质类固醇；优选地，在第1-3天与化合物一起给药所述皮质类固醇，在第4-10天中的一天或更多天进一步给药所述皮质类固醇。
36.根据权利要求35所述用途的化合物，其中所述皮质类固醇在给药所述化合物的天数通过静脉注射给药，但是在随后的天数通过口服或IV给药。
37.根据权利要求34至36中任一项所述用途的化合物，其中所述皮质类固醇是地塞米松；优选地，其中在给药根据权利要求1至19中任一项所述的化合物时以6.6mg/天的剂量IV给药地塞米松。
38.根据权利要求37所述用途的化合物，其中地塞米松在随后的天数，优选第4、5、6、7、8、9和10天中的一天或更多天，以6mg/天的剂量口服给药或IV给药。
39.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中在第1至3天静脉注射(IV)给药PLD1.5mg/天，并与静脉注射地塞米松6.6mg/天组合，随后从第4天直至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)；或
其中在第1天至第3天静脉注射(IV)给药PLD 2.0mg/天，并与静脉注射地塞米松6.6mg/天组合，随后从第4天直至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)；或
其中在第1天至第3天静脉注射(IV)给药PLD 2.5mg/天，并与静脉注射地塞米松6.6mg/天组合，随后从第4天直至第10天口服(PO)/IV地塞米松6mg/天(取决于医生根据患者临床状况和进展的判断)。
40.根据权利要求34至39中任一项所述用途的化合物，其中在开始用根据权利要求1至25中任一项所述的化合物治疗之前20至30分钟给药所述皮质类固醇。
41.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中在开始使用根据权利要求1至25中任一项所述的化合物进行治疗之前，优选20至30分钟，患者额外接受下列药物：
昂丹司琼8mg IV(或等同药物)；
盐酸苯海拉明25mg IV(或等同药物)；以及
雷尼替丁50mg IV(或等同药物)。
42.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中在第4天和第5天，患者PO接受4mg的昂丹司琼(或等同药物)，每天两次。
43.根据权利要求1至30中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物以单剂量给药(第1天)。
44.根据权利要求43所述用途的化合物，其中单剂量为1-10mg、4-10mg、4.5-10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、或10mg，优选4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg，更优选5-9mg、6.5-8.5mg、7-8mg或最优选7.5mg。
45.根据权利要求43至44中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物以1.5小时注射给药。
46.根据权利要求43至45中任一项所述用途的化合物，其中根据权利要求57至63中任一项所述的方案给药皮质类固醇。
47.根据权利要求43至46中任一项所述用途的化合物，其中在用本发明化合物给药之前20-30分钟给药以下预防性药物：
静脉注射昂丹司琼8mg(或等同药物)，特别是以15分钟缓慢注射；
静脉注射盐酸苯海拉明25mg(或等同药物)。
48.根据权利要求43至47中任一项所述用途的化合物，其中在给药本发明化合物后每12小时口服给药昂丹司琼4mg，持续3天。
49.根据任一前述权利要求所述用途的化合物，其中地塞米松是磷酸地塞米松，如果在给药本发明化合物的天数给药，则以8mg的剂量给药(相当于6.6mg碱的剂量)，如果在给药本发明化合物的天数后给药，则以7.2mg的剂量给药(相当于6mg碱的剂量)。
50.用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物组合物，所述药物组合物包含任一前述权利要求所定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
51.根据权利要求1至49中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物中的用途。
52.一种治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的方法，其中所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的根据权利要求1至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
53.用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1至49中任一项所定义的化合物以及说明书。
54.用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的皮质类固醇，其中所述皮质类固醇与根据权利要求1至49中任一项所述的化合物组合给药。
55.用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物和皮质类固醇；其中所述用途根据权利要求1至49中任一项所述。
56.一种治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的方法，所述方法包括将根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和皮质类固醇的组合疗法施用于有需要的患者，从而治疗所述感染；其中所述方法根据权利要求1至49中任一项所述。
57.根据权利要求1至49中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物中的用途；其中所述治疗包括给药皮质类固醇。
58.皮质类固醇在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物中的用途；其中所述治疗包括给药根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
59.根据权利要求1至49中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和皮质类固醇在制备用于治疗病毒感染，其中所述病毒选自正粘病毒科或其中所述病毒为西尼罗病毒的药物中的用途。
60.包含根据权利要求1至19中任一项所定义的化合物和皮质类固醇的药物包装，可选地，所述药物包装进一步包含根据权利要求1至49中任一项的说明书。
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