ITMI992157A1 - Processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine - Google Patents

Processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine Download PDF

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ITMI992157A1
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IT
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methyl
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methylthio
phenyl
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Pietro Allegrini
Massimo Verzini
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Zambon Spa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
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    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Description

“Processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine”
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di composti di formula
in cui R è cloro, fluoro, bromo, iodio, CN o azide; utili come cicloossigenasi-2 (COX-2) inibitori.
I composti di formula (I) sono descritti nella domanda di brevetto WO 98/03484 (Merck Frosst Canada Ine ).
Un processo migliorato per la sintesi dei composti di formula (1), recentemente descritto nella domanda di brevetto WO 99/15503 (Merck & Co., Ine.), è caratterizzato dalla sintesi del composto di formula
come intermedio-chiave per la preparazione dei COX-2 inibitori di formula (I). La sintesi degli intermedi (Π) consiste essenzialmente nella reazione tra un composto di Grignard di formula
in cui X è cloro, bromo o iodio;
ed un’ammide (Weinreb ammide) di formula
a dare un composto di formula
e nella successiva ossidazione.
Questa sintesi è senza dubbio vantaggiosa rispetto alle sintesi note principalmente perché evita le reazioni di coupling che richiedono l’uso di costosi catalizzatori. Tuttavia, i reagenti impiegati, cioè il Grignard e soprattutto l’ammide, presentano diversi svantaggi.
Il composto di Grignard deve essere preparato in situ dal corrispondente 4-metiltio-benzil alogenuro.
Anche l’ammide deve essere appositamente preparata per reazione tra il 6-metilnicotinato di metile, N,O-dimetil-idrossil-ammina ed isopropil magnesio cloruro in tetraidrofurano a -10°C.
E’ evidente che il processo non è di facile applicazione industriale per la necessità di preparare i reattivi di partenza (in particolare l'ammide) e per la necessità di preparare due reattivi di Grignard.
Abbiamo ora trovato un metodo migliorato e vantaggioso per la preparazione degli intermedi di formula (II) che supera tutti gli inconvenienti dei processi noti. Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione degli intermedi di formula
che comprende
(a) la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico di formula
in cui R1 è un alchile C1-C4 lineare o ramificato;
e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile
in presenza di una base ed in un opportuno solvente a dare il 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile
(b) l’eventuale trasformazione del composto (V) in un suo sale con un acido organico od inorganico;
(c) l’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale a dare il composto di formula
(d) la successiva ossidazione del composto (VI) a solfone (II).
Il processo oggetto della presente invenzione è utile per la preparazione di intermedi della sintesi di COX-2 inibitori.
Un aspetto preferito del processo oggetto della presente invenzione è rappresentato dalla sintesi di
che comprende
(a) la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico (III) e il (4-metiltiofenil)-acetonitrile (IV) in presenza di una base ed in un opportuno solvente a dare il 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile (V); (b) l’eventuale trasformazione del composto (V) in un suo sale con un acido organico od inorganico;
(c) l’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale.
Un aspetto ancor più preferito della presente invenzione è rappresentato dalla sintesi del composto di formula
o di un suo sale con un acido organico od inorganico
che comprende la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico (ΙΠ) e (4-metiItio-fenil)-acetonitrile (IV) in presenza di una base ed in un opportuno solvente.
Il 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-proprionitrile (V) ed i suoi sali sono composti nuovi e come tali costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Gli esteri dell’acido 6-metil-nicotinico utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono l’estere metilico, etilico, n -propilico, isopropilico, nbutilico e sec-butilico.
Preferibilmente viene utilizzato 6-metil-nicotinato di metile.
Per la reazione (a) tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico (ΙΠ) e (4-metìltiofenil)-acetonitrile (IV), basi preferite sono alcolati C1-C4 di metalli alcalini o alcalino-terrosi quali, ad esempio, sodio inetilato, tert-butilato di sodio, tertbutilato di potassio e sec-butilato di potassio, ammidi di litio e magnesio quali, ad esempio, litio o magnesio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, litio o magnesio diisopropilammide, ed idruri quali sodio idruro.
Ancor più preferibilmente viene utilizzato tert-butilato di sodio.
La base viene generalmente utilizzata in eccesso rispetto ai prodotti di partenza (ΙΠ) e (IV), preferibilmente in un rapporto molare tra 1,2 ed 1,8 rispetto a (III). Anche il composto di partenza (IV) viene usato in eccesso rispetto al composto (ΙΙΓ), preferibilmente in un rapporto molare tra 1,1 ed 1,4 rispetto a (III).
Esempi di solventi preferiti per la reazione (a) sono toluene, dimetilsolfossido, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, alcoli e loro miscele.
Ancor più preferibilmente viene utilizzato toluene.
Generalmente la temperatura di reazione è compresa tra il valore ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione, più preferibilmente tra 40°C e 90°C.
L’ eventuale trasformazione (b) viene effettuata per trattamento del composto (V) con un acido organico od inorganico secondo tecniche convenzionali.
Preferibilmente viene utilizzato acido cloridrico, ottenendo cosi il cloridrato del composto (V).
L’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale viene effettuata secondo tecniche note, preferibilmente per riscaldamento in una miscela di acido cloridrico ed acido acetico.
I prodotti di partenza del processo oggetto della presente invenzione sono composti noti. In particolare, il (4-metiltio-fenil)-acetonitrile è facilmente preparabile dal corrispondente cloruro secondo uno dei metodi descritti in letteratura, ad esempio per reazione con sodio cianuro (Beilstein EIV, 10, 563). Gli esteri dell’acido 6-metil-nicotinico sono disponibili commercialmente o facilmente preparagli dall’acido 6-metil-nicotinico.
La reazione di ossidazione può essere effettuata seguendo uno dei metodi già descritti in WO 99/15503. Più preferibilmente l’ossidazione viene effettuata secondo il metodo oggetto della copendente domanda di brevetto italiano dal titolo “Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine” depositata in pari data.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenin-3-osso-proprionitrile
In un reattore da 1 litro, munito di agitatore meccanico, termometro, imbuto di carico, sono stati introdotti 6-metil-nicotinato di metile (50 g; titolo 87,2%; 0,289 moli), (4-metiltio-fenil)-acetonitrile (60,9 g; titolo 85,4%; 0,319 moli), dimetilsolfossido (20,5 g) e toluene (82 g).
La miscela risultante è stata riscaldata a 70°C prima di aggiungere in 1 ora una soluzione di tert-butilato sodico (39,8 g; titolo 97%; 0,402 moli) in dimetilsolfossido (41 g) e toluene (164,2 g).
Al termine dell’aggiunta, la sospensione è stata mantenuta a 70°C sotto agitazione per 1 ora e poi raffreddata a 50°C.
Quindi, in 20 minuti, è stato aggiunto HCl 31% (118,6 g).
Dopo 10-15 minuti dalla fine dell’aggiunta si è formato un abbondante precipitato.
La sospensione è stata raffreddata a 15°C e filtrata dopo 20 minuti a questa temperatura. Il solido ottenuto è stato lavato con toluene (2 x 126,4 g) ed infine con acetone (115 g).
Il prodotto è stato essiccato all’aria ottenendo 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile cloridrato( 122,1 g; titolo 48,5% come base libera; resa a partire dal 6-metil-nicotinato di metile: 73%).
Esempio 2
Sintesi di 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-feniri-3-osso-propionitrile
In un pallone da 6 litri, munito di agitatore meccanico, termometro, imbuto di carico, è stato introdotto 6-metil-nicotinato di metile (300 g; 1,99 moli) sciolto in di toluene (615 g).
Sono stati aggiunti quindi toluene (2142 g) e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile (391,9 g; 2,40 moli).
La miscela risultante è stata riscaldata a 70°C prima di caricare tert-butilato sodico (306,7 g; 3,19 moli), suddiviso in cinque porzioni.
La sospensione ottenuta è stata mantenuta a 70°C per due ore e poi è stata raffreddata a 20°C.
Mantenendo la temperatura sotto i 35°C, sono stati aggiunti acido acetico (240 g) e, successivamente, acetone (906 g).
La sospensione risultante è stata diluita con acqua (610 g), raffreddata a 15°C e, dopo due ore a questa temperatura, è stata filtrata su buchner. Il solido ottenuto è stato lavato con acqua (2 x 195 g) e successivamente con acetone (3 x 150 g). Il prodotto è stato essiccato per una notte a 60°C sotto vuoto ottenendo 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile (439 g).
Esempio 3
Sintesi di 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-etanone
In un reattore da 1 litro, munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore, sono stati caricati 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile cloridrato (122,1 g; titolo come base libera 48,5%; 0,21 moli), acido acetico (179,7 g) eHCl 31% (433,7 g).
La sospensione è stata riscaldata a 70°C e mantenuta sotto agitazione per circa lòie ore. Al termine della reazione, la miscela è stata concentrata sotto vuoto fino ad ottenere un residuo di 227 g, quindi sono stati aggiunti toluene (227 g) e NaOH 30% (126 g), portando il pH ad un valore compreso tra 4 e 7.
La sospensione risultante è stata scaldata a 60°C e lasciata sotto agitazione per 30 minuti. Le fasi sono state separate e la fase acquosa è stata estratta con toluene (2 x 75,6 g).
Le fasi organiche riunite sono state concentrate sotto vuoto a 60°C fino ad un residuo di 253 g. La miscela è stata quindi raffreddata lentamente sotto agitazione a 0°C.
Il solido precipitato è stato filtrato e lavato con toluene (2 x 30 g).
Dopo essiccamento sotto vuoto, è stato ottenuto 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-etanone (35,3 g; resa 65,4%).
Esempio 4
Sintesi di 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenin-etanone
In un reattore da 5 litri, munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore, sono stati caricati 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-proprionitrile (439 g; 1,56 moli), acido acetico (700 g) eHCl 31% (1370 g). La sospensione è stata riscaldata a 80°C e mantenuta sotto agitazione per circa 24 ore. Al termine della reazione, la miscela è stata concentrata sotto vuoto fino ad un volume residuo di circa un litro. Sono stati caricati quindi acqua (1350 g) ed il pH è stato corretto a 1,2-1, 4 per aggiunta di ammoniaca al 28% p/p (circa 200 g). Quindi è stato caricato etile acetato (370 g) ed il pH della miscela è stato portato a 4-4,5 aggiungendo ammoniaca al 28 % p/p (circa 125 g).
L’operazione è stata condotta facendo in modo che la temperatura si mantenesse tra 40 e 45°C. La sospensione ottenuta è stata quindi raffreddata a 0°C in due ore e, dopo 1 ora a questa temperatura, è stata filtrata. Il solido raccolto è stato lavato con etile acetato (230 g) ed acqua (500 g).
Dopo essiccamento a 60°C sotto vuoto fino a peso costante, è stato ottenuto 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-etanone (339 g; resa molare 66,4% da 6-metil-ni cotinato di metile).
Esempio 5
Sintesi di 6-metil-nicotinato di n-butile
In un reattore da 300 ml , munito di agitatore meccanico, refrigerante e termometro, mantenuto sotto azoto, è stata caricata una soluzione acquosa di 6-metil-nicotinato di potassio (388,4 g; titolo 6,4%; 0,142 moli). La soluzione è stata riscaldata e concentrata a pressione ridotta fino ad un peso residuo di 212,5 g, quindi raffreddata a temperatura ambiente. Il pH è stato portato a 9,5 (valore iniziale circa 11) per aggiunta di acido acetico glaciale (1,5 g) e sono quindi stati aggiunti sotto agitazione, nell'ordine, toluene (100 ml), Aliquat 336 (1,7 g; 0,0042 moli)ed n-butil bromuro (39 g; 0,284 moli). La miscela è stata scaldata a riflusso (circa 86-87°C) e mantenuta a questa temperatura per 15 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con 50 ml di acqua (pH del lavaggio = 9) e con ulteriori 50 ml di acqua (pH del lavaggio = 7). Alla fase organica sono stati aggiunti acqua (100 ml) e, per gocciolamento, HCl 31% (22 g) fino a pH 1, mantenendo la temperatura interna a 20-25°C. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata estratta con acqua (100 ml). Dopo aggiunta di HCl 31% (2 g) fino a pH 1 (pH iniziale = 2) le fasi sono state separate e le due fasi acquose acide sono state riunite. Alle fasi acquose riunite è stato aggiunto toluene (100 ml) e, dopo raffreddamento a 15°C, NaOH 30% (26 g) fino a pH>12, per gocciolamento in 20 minuti. Le fasi sono state separate e la fase acquosa è stata lavata con toluene (30 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua a pH 7 e concentrate a residuo ottenendo 6-metil-nicotinato di n-butile (26,5 g; titolo HPLC 98,8%; resa 95,6%).
Esempio 6
Sintesi di 3-f6-metil-piridin-3-il)-2-f4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile
In un reattore da 300 ml, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto sotto azoto, sono stati caricati 6-metil-nicotinato di n-butile (25 g; 0,1285 moli), toluene (38 g) e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile (27,7 g).
La miscela risultante è stata riscaldata a 70°C prima di aggiungere a porzioni in circa 50 minuti una sospensione di tert-butilato sodico (20,8 g) in toluene (83 g) e dimetilsolfossido (21,4 g).
La sospensione ottenuta è stata mantenuta a 70°C per due ore, raffreddata a 40°C e versata lentamente in HCl 31% (62 g) raffreddato a 5°C.
Al termine dell'aggiunta è stata aggiunta acqua (47 g), la miscela è stata raffreddata a 10-15°C, mantenuta sotto agitazione per 30 minuti e filtrata lavando con toluene (2 x 29 g), con acqua (2 x 29 g) e successivamente con acetone (29 g), ottenendo 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile (28,4 g; titolo HPLC 79,7%; resa 62%).
Esempio 7
Sintesi di 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-etanone
In un reattore da 300 ml , munito di agitatore meccanico, termometro e condensatore, sotto azoto, sono stati caricati 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltiofenil)-3-osso-propionitrile (25 g; 0,0706 moli), acido acetico glaciale (37,35 g) e HCl 31% (73,4 g).
La sospensione è stata riscaldata a 70°C e mantenuta sotto agitazione per circa 24 ore. Al termine della reazione, la miscela è stata concentrata sotto vuoto fino ad un residuo di 34,6 g. Sono stati caricati quindi acqua (35 g) ed il pH è stato corretto a 7 per aggiunta di NaOH 30% p/p (27,4 g), gocciolando in 20 minuti.
Quindi è stato caricato etile acetato (50 g) e la soluzione è scaldata a 65-70°C. Le fasi sono state separate a 70°C e la fase acquosa lavata con etile acetato (18 g) a 70°C. Le fasi organiche riunite sono state lavate a 70°C con acqua (30 g), concentrate a residuo che è stato ripreso a 70°C con etile acetato (40 g). Dopo raffreddamento a 0°C in 4 ore e mantenimento a questa temperatura per tutta la notte, la sospensione è stata filtrata, lavando con etile acetato (10 ml) e con etile acetato raffreddato (5 ml), ottenendo 1-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-etanone (15 g, resa molare 51,3% da 6-metil-nicotinato di n-butile).

Claims (10)

  1. Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione degli intermedi di formula
    che comprende (a) la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico di formula
    in cui Rj è un alchile C1-C4 lineare o ramificato; e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile
    in presenza di una base ed in un opportuno solvente a dare il 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile
    (b) l’eventuale trasformazione del composto (V) in un suo sale con un acido organico od inorganico; (c) l’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale a dare il composto di formula
    (d) la successiva ossidazione del composto (VT) a solfone (Π).
  2. 2) Un processo per la preparazione degli intermedi di formula che comprende
    (a) la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico di formula
    in cui R1 è un alchile C1-C4 lineare o ramificato; e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile
    in presenza di una base ed in un opportuno solvente a dare il 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile
    (b) l’eventuale trasformazione del composto (V) in un suo sale con un acido organico od inorganico; (c) l’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale.
  3. 3) Un processo per la preparazione degli intermedi di formula
    che comprende (a) la reazione tra un estere dell’acido 6-metil-nicotinico di formula
    in cui R1 è un alchile C1-C4 lineare o ramificato; e (4-metiltio-fenil)-acetonitrile
    in presenza di una base ed in un opportuno solvente.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui gli esteri dell’acido 6-metil-nicotinico sono l’estere metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, n-butilico o sec-butilico.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui viene utilizzato 6-metilnicotinato di metile.
  6. 6) Un processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui, nella reazione (a), le basi sono alcolati C1-C4 di metalli alcalini o al cali no -terrò si, litio o magnesio ammidi o idruri.
  7. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui la base è tert-butilato di sodio.
  8. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui, nella reazione (a) il solvente è scelto tra toluene, dimetilsolfossido, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, alcoli e loro miscele.
  9. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente è toluene.
  10. 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’idrolisi acida e la decarbossilazione del composto (V) o del suo sale viene effettuata per riscaldamento in una miscela di acido cloridrico ed acido acetico. 11)11 composto 3-(6-metil-piridin-3-il)-2-(4-metiltio-fenil)-3-osso-propionitrile ed i suoi sali.
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