CN101511770B - 3-（5-硝基环己-1-烯基）丙烯酸和其酯的合成 - Google Patents

3-（5-硝基环己-1-烯基）丙烯酸和其酯的合成 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种通过以钼VI/VII过氧配合物为媒直接(一步)氧化肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入也不饱和度和/或氧官能度位的化合物的方法，该方法包括：(a)提供包含肟官能团的具有结构式I的底物，在此插入化学式以纸面形式表示该结构；其中R1和R2独立地选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基基团，视需要取代的，前提是，至少一个R1或R2包含碳/碳双键；和(b)将所述具有结构式I的底物与钼氧化配合物接触，这样将所述肟官能团氧化成硝基官能团，得到具有结构式III的结构，在此插入化学式以纸面形式表示该结构；其中R1和R2定义如上。

Description

3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成
技术领域
该申请涉及一种通过以过氧钼氧化配合物为媒将肟氧化而制备硝基-取代的化合物的新方法。更具体地，本发明提供通过相应肟的直接氧化而制备包含不饱和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
背景技术
凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性和凝血酶受体已知作为人血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤细胞而存在于这些细胞类型中。因此，凝血酶受体拮抗剂预期可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体起着病理学作用的其他病症。
基于包括凝血酶受体上的氨基酸的取代的结构-活性研究，凝血酶受体拮抗剂肽已得到确认。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39，p.4879-4887(1996)中，四-和五肽被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂还公开于WO 94/03479(1994年2月17日出版)。
喜巴辛，哌啶碱化物，已被确认为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的总合成公开于Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc，118，p.9812-9813(1996)。
凝血酶受体拮抗剂是本领域已知的。这些化合物的例子公开于U.S.专利6,063,847，在此作为参考并入本发明，凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体其中病理作用的其他病症。
本领域描述了各种用于制备喜巴辛类似物的方法。除了公开于US6,063,847的那些，描述制备喜巴辛类似物的方法的其他待审申请包括US专利申请系列Nos.11/331,324，11/330,935，11/330,936，和11/330,521，所有四项申请都在2006年1月12日递交，和在此作为参考并入本发明。如下方案VII所示，公开于那些申请的一种方法采用化合物3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸(6)作为工艺中的中间体用于制备口服生物可得凝血酶受体拮抗剂(11)。每一待审US专利申请Nos.11/331,324，(′324申请)和11/330,936(′936申请)还公开了采用3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸作为中间体用于制备喜巴辛类似物的方法。一种预备方案的一个例子是描述于′324申请的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6)用于得到喜巴辛类似化合物11。
方案VII-用于制备化合物11的硝基-噁唑路径：
Figure G2007800321689D00021
′324和′936申请描述由丙烯醛和硝基甲烷制备3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸，在此作为参考并入本发明。但所述方法需要许多工艺步骤和以低产率和低纯度提供酸，需要附加步骤才能合适地提供纯材料。
一种改进酸中间体制备的可能的方案是分离3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸的肟类似物(具有结构式IA的化合物，在下文中说明)，并随后将肟官能团氧化成硝基官能团。
本领域已知各种反应用于将肟氧化成相应硝基化合物。例如，Olah，等人在SYNLETT，pp337-39(1992年4月)中描述，在冰乙酸中使用过硼酸钠由相应肟形成硝基化合物。Emmons和Pagano，J.Am.Chem.Soc，77，4557-59(1955)，使用过氧三氟乙酸作为氧化剂。Bose和Vanajatha在乙腈中使用OXONE(过氧单硫酸钾)用于将肟氧化成硝基烷烃(Synth.Commun.，28，4531-4535(1998))。Iffland和Yen在J.Am.Chem.Soc，76，4083-85(1954)中公开，使用N-溴-乙酰胺和氧化锌用于由相应肟制备硝基烷烃。Iffland所述的其他方法描述于J.Am.Chem.Soc，75，4044-46和4047-4048(1954)和J.Am.Chem.Soc，75，4083-85(1954)。这些氧化工艺都使用能够氧化存在于肟中的其他氧化敏感基团，例如，不饱和键，例如，碳-碳双键和碳-碳三键的试剂和条件。因此，这些方法不适用于通过氧化相应肟而提供，例如，3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸。
本领域已知阴离子钼-过氧配合物是在非极性溶剂中用于伯和仲醇的有效氧化剂。Bortolini等人，J.Org.Chem.，52，5467-69(1987)。Ballistreri等人在SYNLETT pp.1093-4(1996年11月)中描述，在乙腈中采用Mo(VI)oxodi过氧配合物催化剂将烷基肟氧化成相应硝基烷烃。但其中所公开的化合物无一包含除肟取代基之外的反应性官能团。
Tamami和Yeganeh在Eur.Polym.J.35，1445-1450(1999)中描述了两种聚合物承载的阴离子过氧钼化合物，它们可作为氧化剂用于各种有机化合物，包括肟，但它们报道，这些试剂由肟生成相应醛。
本发明的目的
根据以上情况，仍需要一种直接由包含其他反应性官能团的肟合成含硝基的化合物的新方法。另外，仍需要一种有效方法用于将肟氧化成足够选择性的硝基官能团，使得至也存在于底物部分中的至少显著内的双键在该过程中不被氧化或异构化。另外，关于可用作凝血酶受体拮抗剂的化合物的合成，以及用于制备这些化合物的中间体的合成，需要开发出有效和选择性的方法用于将包含双键和其他的氧化敏感官能团的底物中所存在的肟官能团氧化。
鉴于凝血酶受体拮抗剂的重要性，制备用于提供这些拮抗剂的中间体的新方法总是受到关注。
发明综述
这些和其他优点由本发明提供。在一个实施方案中，本发明提供了一种以钼VI/VII过氧配合物为媒通过直接(一步)氧化肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入还包含不饱和度和/或氧官能度位的化合物的方法，该方法包括：
(a)提供包含肟官能团的具有结构式I的底物；
结构式I
Figure G2007800321689D00041
其中R1和R2独立地选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基基团，视需要用羧酸，酯，卤代，苯基，氰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基)2，-N(环烷基)2，-羧基和-C(O)O-烷基官能度取代，或R1和R2在一起形成视需要用一个或多个选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基官能团的基团取代的环链烯基取代基，所述官能团分别可视需要用链烯基，羧基，酯，卤代，苯基，氰基，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基)2，和-N(环烷基)2官能团取代，前提是，至少一个R1或R2包含碳/碳双键；和
(b)使所述具有结构式I的底物与钼氧化配合物接触，这样将所述肟官能团氧化成硝基官能团，得到结构式III的结构。
结构式III
Figure G2007800321689D00051
其中R1和R2定义如上。
在本发明工艺的一些实施方案中，用于步骤″b″的钼氧化配合物是具有结构式II的钼氧化配合物，
结构式II
其中R3是苄基基团或芳基基团，分别视需要用烷基取代基取代和R4选自具有最高12个碳原子的直链，支链，或环状烷基。如果使用具有结构式II的钼氧化配合物，优选加入至少1当量的配合物，基于所要氧化的底物的量。对于大多数场合，更优选使用超过1当量的量的具有结构式II的配合物，基于所要氧化的底物的量。如果使用具有结构式II的钼氧化配合物，优选在极性，质子惰性溶剂，更优选选自丙酮，和乙腈的溶剂中进行反应。优选反应在温度约0摄氏度至约100摄氏度下进行。
在本发明方法的一些实施方案中，钼氧化配合物通过向反应介质中单独或同时加入钼酸钠和过氧化物(本文有时为了简便而称作″NaMoIyOx″)。如果所用的钼氧化配合物是NaMoIyOx，优选使用约0.1当量至约2.0当量钼酸钠，更优选约0.5当量至约1.5当量钼酸钠，和更优选1.0当量钼酸钠，基于所要氧化的底物的摩尔数。按照相同方式，如果使用NaMoIyOx配合物，优选使用的过氧化物的量(基于所要氧化的底物的摩尔数)等于约1.0当量至约3.0当量过氧化物，更优选约1.2当量至约2.0当量过氧化物，和更优选1.5当量过氧化物。如果使用NaMoIyOx配合物，优选在包括水混溶性溶剂，例如，乙腈(ACN)，丙酮，和二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中进行反应。优选反应在温度约0摄氏度至约100摄氏度，更优选在温度约40摄氏度至约60摄氏度下进行。
在一些实施方案，具有结构式IA的化合物具有结构式I的结构：
Figure G2007800321689D00061
(IA)
其中R是H，视需要取代的直链，支链或环状烷基，和视需要取代的线性支链或环状链烯基，其中可有可无的取代基选自以下一种或多种：链烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环链烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，视需要取代的杂环链烯基烷基，芳基环烷基，和芳基杂环烷基，分别视需要被取代。
因此，在用钼氧化配合物处理之后，提供具有结构式IIIA的化合物
结构式IIIA
其中″R″定义如上。
在一些优选的实施方案中，具有结构式IA的肟通过以下方法而制备，包括：
(a)提供具有结构式IV的受保护的缩酮化合物
Figure G2007800321689D00063
(结构式IV)；
(b)水解具有结构式IV的化合物，这样从具有结构式IV的化合物上去除缩酮保护基团以形成具有结构式V的化合物
Figure G2007800321689D00071
(结构式V)；和
(c)使具有结构式V的化合物与羟胺接触，因此将具有结构式V的化合物转化成具有结构式IA的肟：
Figure G2007800321689D00072
(结构式IA)。
在采用该方法用于提供所要氧化的肟的本发明一些实施方案中，转化步骤″c″无需分离在步骤″b″中制备的酮，通过将羟胺现场加入在步骤″b″中形成的酮的溶液而进行。在采用该方法用于提供所要氧化的肟的本发明一些实施方案中，酮在进行水解步骤″b″之后被分离和肟形成步骤″c″在不同于水解的时间和/或空间中进行。
在本发明一些实施方案中，具有结构式I的化合物具有结构式IB的化合物的结构：
R-＝NOH(结构式IB)
其中″R″定义如上和肟通过本工艺氧化得到具有结构式IB′的化合物：
Figure G2007800321689D00073
(结构式IB’)，
如果使用具有结构式IB的肟化合物结构，优选使用由钼酸钠和过氧化物提供的钼氧化配合物(NaMoIyOx)进行氧化反应。
发明描述
除非另有所指，如上和在整个说明书中使用的以下术语应该被例举为具有以下含义：
″含硝基的化合物″是指包含至少一个硝基官能团(即，-NO2基团)的任何有机化合物。
″肟″是指包含至少一个肟官能团(即，-C＝N-OH基团)的任何有机化合物；参见如，Wikipedia，http://en.wilkipedia.org/wilki/oxime，在此作为参考并入本发明。
″烷基″是指可以是直或支链的和在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选的烷基基团包含约1至约12个链碳原子。更优选的烷基基团包含约1至约6个链碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基被连接到线性烷基链上。″低级烷基″是指具有约1至约6个链碳原子的基团，所述链可以是直或支链。术语″取代的烷基″是指，烷基基团可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自卤代，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基和t-丁基。
″链烯基″是指包含至少一个碳-碳双键和可以是直或支链和包含约2至约15个链碳原子的脂族烃基团。优选的链烯基基团具有约2至约12个链碳原子；和更优选约2至约6个链碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基被连接到线性链烯基链上。″低级链烯基″是指约2至约6个链碳原子，所述链可以是直或支链。合适的链烯基基团的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。术语″取代的链烯基″是指，链烯基基团可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自烷基，芳基和环烷基羧酸，酯，卤代，苯基，氰基，烷基，链烯基芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基)2，-N(环烷基)2，-羧基和-C(O)O-烷基官能度。
″炔基″是指包含至少一个碳-碳三键和可以是直或支链和包含约2至约15个链碳原子的脂族烃基团。优选的炔基基团具有约2至约12个链碳原子；和更优选约2至约4个链碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基被连接到线性炔基链上。″低级炔基″是指约2至约6个链碳原子，所述链可以是直或支链。合适的炔基基团的非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″是指，炔基基团可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每一取代基独立地选自烷基，芳基和环烷基。
″芳基″是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环状或多环环体系。芳基基团可视需要用一个或多个可相同或不同，和如本文所定义的″环体系取代基″取代。合适的芳基基团的非限定性例子包括苯基和萘基。
″杂芳基″是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环状或多环环体系，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合在一起。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可视需要被一个或多个可相同或不同，和如本文所定义的″环体系取代基″取代。在杂芳基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子相应地作为环原子而存在。杂芳基的氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。合适的杂芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基和类似物。
″环烷基醚″是指包含氧原子和2至6个碳原子的具有3至7元非芳族环。环碳原子可以是取代的，前提是，邻近环氧的取代基不包括通过氧，氮或硫原子连接至环上的卤代基团或取代基。
″环链烯基″是指包含至少一个碳-碳双键的具有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环体系。环链烯基环可视需要用一个或多个可相同或不同，和如本文所定义的环体系取代基取代。优选的环链烯基环包含约5至约7个环原子。合适的单环状环链烯基的非限定性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，和类似物。合适的多环环链烯基的非限定性例子是降冰片烯基。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，包括可有可无的取代基。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限定性例子包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。母部分上的键通过烷基键接。
″烷基芳基″是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述，包括可有可无的取代基。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。合适的烷基芳基基团的非限定性例子是甲苯基。母部分上的键通过芳基键接。
″环烷基″是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环环体系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可视需要用一个或多个可相同或不同，和如本文所定义的″环体系取代基″取代。合适的单环状环烷基的非限定性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基和类似物。合适的多环环烷基的非限定性例子包括1-十氢萘基，降冰片基，金刚烷基和类似物。
″芳基环烷基″是指衍生自本文所定义的稠合芳基和环烷基的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基和环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。芳基环烷基可被视需要被一个或多个″环体系取代基″取代。合适的芳基环烷基的非限定性例子包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基和类似物。母部分上的键通过非芳族碳原子键接。
″芳基杂环烷基″是指衍生自本文所定义的稠合芳基和杂环烷基的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基和杂环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。芳基杂环烷基可视需要被一个或多个″环体系取代基″取代。合适的芳基杂环烷基的非限定性例子包括
Figure G2007800321689D00101
母部分上的键通过非芳族碳原子键接。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基基团如前所述，包括可有可无的取代基合适的烷氧基基团的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基和庚氧基。母部分上的键通过醚氧键接。
″烷氧基烷基″是指衍生自本文所定义的烷氧基和烷基的基团，包括可有可无的取代基。母部分上的键通过烷基键接。
″芳基链烯基″是指衍生自本文所定义的芳基和链烯基的基团，包括可有可无的取代基。优选的芳基链烯基是其中芳基是苯基和链烯基由约3至约6原子组成的那些。母部分上的键至通过非芳族碳原子键接。
″芳基炔基″是指衍生自本文所定义的芳基和链烯基的基团，包括可有可无的取代基。优选的芳基炔基是其中芳基是苯基和炔基由约3至约6原子组成的那些。母部分上的键通过非芳族碳原子键接。
烷基，芳基，杂环烷基，等上的下标″亚基″表示二价部分，如，-CH2CH2-是亚乙基，和
Figure G2007800321689D00111
是对-亚苯基。
″卤素″和″卤代″是指氟，氯，溴，或碘。优选的是氟，氯或溴，和更优选的是氟和氯。
″环体系取代基″是指例如，替代环体系上的可得氢的连接到芳族或非芳族环体系上的取代基。环体系取代基可以是相同或不同，分别独立地选自芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫代，杂芳烷基硫代，环烷基，杂环基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同和独立地选自氢，烷基，芳基，和芳烷基。
″杂环基″是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环状或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，单独或组合在一起。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。在杂环基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子相应地作为环原子而存在。杂环基环中的任何-NH可被保护而存在如，例如，作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基团和类似物；这些被保护的部分也被认为是本发明的一部分。杂环基可视需要被一种或多种相同或不同，和如本文所定义的″环体系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可视需要被氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环状杂环基环的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，和类似物。
应该注意，在本发明的杂环基环体系中，在邻近N，O或S的碳原子上没有羟基基团，以及在邻近另一杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：
Figure G2007800321689D00121
没有直接连接到标为2和5的碳上的-OH。
″炔基烷基″是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述包括可有可无的取代基.优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基基团。通过烷基与母部分键接。合适的炔基烷基基团的非限定性例子包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述，包括可有可无的取代基。优选的杂芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限定性例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母部分键接。
″杂环基烷基″是指杂环基-烷基基团，其中杂环基和烷基如前所述包括可有可无的取代基。优选的杂环基烷基包含低级烷基基团。合适的杂环基烷基基团的非限定性例子包括哌啶基甲基，哌啶基乙基，吡咯烷基甲基，吗啉基丙基，哌嗪基乙基，吖嗪烷基甲基，氮杂环丁烯烷基乙基，环氧乙烷基丙基和类似物。通过烷基与母部分键接基团。
″杂环烯基″(或″杂环链烯基″)是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环状或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或硫原子，单独或组合在一起，和它包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环体系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。在杂环烯基词根之前的前缀氮杂，氧杂或噻是指，至少氮，氧或硫原子相应地作为环原子存在。杂环烯基可视需要被一个或多个环体系取代基取代，其中″环体系取代基″定义如上。杂环烯基的氮或硫原子可视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环状氮杂杂环烯基基团的非限定性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，和类似物。合适的氧杂杂环烯基基团的非限定性例子包括3，4-二氢-2H-吡喃，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，和类似物。合适的多环氧杂杂环烯基基团的非限定性例子是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环状噻杂环烯基环的非限定性例子包括二氢硫代苯基，二氢硫代吡喃基，和类似物。
″羟基烷基″是指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义，包括可有可无的取代基。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基基团的非限定性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
″酰基″是指有机酸基团，其中羧基基团的-OH被替换为一些其他取代基。合适的非限定性例子包括H-C(O)-，烷基-C(O)-，环烷基-C(O)-，杂环基-C(O)-，和杂芳基-C(O)-基团，其中各基团如前所述。通过羰基与母部分键接。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基基团的非限定性例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″是指芳基-C(O)-基团，其中芳基基团如前所述，包括可有可无的取代基.通过羰基与母部分键接。合适的基团的非限定性例子包括苯甲酰基和1-萘基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的烷氧基基团的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基和n-丁氧基。通过醚氧与母部分键接。
″芳基氧基″是指芳基-O-基团，其中芳基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的芳基氧基基团的非限定性例子包括苯氧基和萘氧基.通过醚氧与母部分键接。
″芳烷基氧基″是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的芳烷基氧基基团的非限定性例子包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母部分键接。
″烷基硫代″是指烷基-S-基团，其中烷基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的烷基硫代基团的非限定性例子包括甲基硫代和乙基硫代。通过硫与母部分键接。
″芳基硫代″是指芳基-S-基团，其中芳基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的芳基硫代基团的非限定性例子包括苯基硫代和萘基硫代。通过硫与母部分键接。
″芳烷基硫代″是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基基团如前所述，包括可有可无的取代基。合适的芳烷基硫代基团的非限定性例子是苄基硫代。通过硫与母部分键接。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基基团的非限定性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母部分键接。
″芳基氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳基氧基羰基基团的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母部分键接。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-OC(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基基团的非限定性例子是苄基氧基羰基。通过羰基与母部分键接。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基基团是低级烷基的那些。通过磺酰基与母部分键接。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母部分键接。
类似地，″杂芳基烷基″″环烷基烷基″和″杂环烷基烷基″是指杂芳基-，环烷基-或杂环烷基-烷基-基团，其中杂芳基，环烷基，杂环烷基和烷基如前所述。还要理解，术语″芳基环烷基烷基″，″杂芳基环烷基烷基″，″芳基杂环烷基烷基″，″杂芳基杂环烷基烷基″，″杂芳基环烷基″，″杂芳基杂环烷基″，″芳基环链烯基″，″杂芳基环链烯基″，″杂环链烯基″，″芳基杂环链烯基″，″杂芳基杂环链烯基″，″环烷基芳基″，″杂环烷基芳基″，″杂环链烯基芳基″，″杂环烷基杂芳基″，″环链烯基芳基″和″杂环链烯基芳基″类似地被表示为如前所述的基团芳基-，环烷基-，烷基-，杂芳基-，杂环烷基-，环链烯基-和杂环链烯基-的组合，包括可有可无的取代基。优选的基团包含低级烷基基团。通过烷基与母部分键接。
术语″视需要取代″是指在可得一个或多个位置上被特定的基团，自由基或部分进行可有可无的取代。
在环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，或杂芳基烷基部分上的取代包括在基团的环部分和/或在烷基部分上的取代。
如果变量在一个基团中出现一次以上或变量在结构中出现一次以上，那么该变量可相同或不同。
关于化合物中的部分(如，取代基，基团或环)的数目，除非另有定义，词语″一个或多个″和″至少一个″是指可以有化学上所允许那样多的部分，和对的这些部分的最大数目的确定完全在本领域熟练技术人员的知识范围内。
术语″取代的″是指指定原子上的一个或多个氢被替换为来自规定组的一个选项基团，前提是，在现有情况下不超过该指定原子的正常化合价，和该取代得到稳定化合物。只有当这些组合得到稳定化合物时，取代基和/或变量的组合是可允许的。″稳定化合物′或″稳定结构″是指足够稳健能够以有用的程度从反应混合物中分离，并被配制成有效治疗剂的化合物。
术语″视需要取代″是指被规定的基团，自由基或部分的可有可无的取代。
还应该注意到，在文本，方案，和实施例中具有未被满足的化合价的任何杂原子被预期为具有氢原子以满足化合价。
如果化合物中的官能团被称作″被保护″，这意味着该基团处于一种改性形式以避免当该化合物进行反应时在该保护位上的非所需副反应。合适的保护基团是本领域普通技术人员所理解的，参考标准教科书如，例如，T.W.Greene等人，有机合成中的保护基团(1991)，Wiley，New York。
如果任何可变在任何组分或结构式中出现一次以上，其定义在每种情况下与其在每一其他情况下的定义无关。
本文所用的术语″盐″是指使用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及使用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，如果化合物包含碱性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，可形成两性离子(″内盐″)和被包括在本文所用的术语″盐″内。药物可接受(即，非毒性，生理可接受)盐是优选的，尽管其他盐也是有用的。化合物的盐可，例如，通过将化合物与一定量，如当量的酸或碱，在介质如其中盐沉淀的介质中或在水介质中反应随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲笨磺酸盐(也称作甲笨磺酸盐，)和类似物。另外，一般被认为适用于由碱性药物化合物形成药物有用的盐的酸例如讨论于，S.Berge等人，药物科学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson ef，药用化学实践(1996)，Academic Press，New York；和TheOrange Book(食品&药物管理局，Washington，D.C.在其网站)。这些公开内容在此作为参考并入本发明。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺，t-丁胺的盐，和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似物的盐。碱性含氮基团可被试剂如低级烷基卤(如甲基，乙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，和硫酸二丁基酯)，长链卤化物(如癸基，月桂基，和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴)，等季化。
所有这些酸盐和碱盐在本发明范围内被认为是药物可接受盐和所有酸和碱盐就本发明而言被认为等同于相应化合物的游离形式。
本发明还包括同位素-标记的本发明化合物，它们于本文所引用的那些相同，但一个或多个原子被替换为其原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子。可被引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。
同位素标记化合物可一般通过本领域已知的类似步骤通过用合适的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制备。
发明人已经意外地发现，包含氧化敏感官能度的化合物中的肟官能团，例如，酮官能团，醛官能团，酯官能团，和双键，包括与具有双键性质的其他官能团，例如，酮和酯共轭的双键，通过直接氧化而在存在于底物中的其他氧化敏感官能度位上没有显著氧化，和没有双键再排列，而可被氧化以提供硝基官能团。令人惊喜地，这些氧化可以本文所述的钼氧化配合物为媒。因此，本发明是一种在携带肟和其他的氧敏感官能团的底物中提供硝基基团官能度的方法。另外，因为酮官能团可被选择性地转化成肟官能团，本发明是一种用于将硝基官能团引入包含酮官能团以及其他氧化敏感官能度的底物中的方法。
另外，本发明是一种提供具有结构式IIIA的硝基化合物的方法，它们是提供凝血酶受体拮抗剂时的临界中间体，例如，在方案VII所示的方法中用于制备化合物11的化合物6。
本发明方法包括，在包含含水缓冲剂的极性溶剂中提供包含所要氧化的肟的溶液并将肟与钼氧化配合物接触。可使用预形成的钼氧化配合物，例如，具有结构式II的钼配合物
结构式II
其中R3是苄基基团或芳基基团，分别视需要被烷基取代基取代和R4选自具有最高12个碳原子的直链，支链，或环状烷基。一种优选的钼氧化配合物是[BzO-Mo(O2)2]-But4N+，其中R3是苄基。其他已知的阴离子钼氧化催化剂也是合适的，例如，Ballistreri等人，Synlett，1093-4(1996年11月)。
发明人已经意外地发现，一种适用于在本发明方法中参与肟氧化的钼氧化配合物可通过在1.5当量25％含水H2O2(基于所要氧化的底物的摩尔数的当量)的存在下使用1当量钼酸钠或钾而现场制成。
另外，发明人已经发现，由钼酸钠和过氧化物制成的钼氧化配合物制备可催化使用，采用约10摩尔％钼酸钠(基于所要氧化的底物的量)与约1.2当量过氧化物至约1.6当量过氧化物(基于所要氧化的底物的量)。优选使用底物完全氧化所对应的最低量的过氧化物以防产物降解。
本发明氧化工艺的结果对氧化介质的pH敏感。因此，优选在缓冲剂的存在下进行氧化反应。合适的缓冲剂可，例如，通过加入由膦酸一氢钠制成的常规含水缓冲剂以使反应混合物缓冲至pH约pH 4.5至约pH 8.5而制备。缓冲剂通过溶解膦酸一氢钠而制成。优选使用缓冲剂体系以使反应介质保持在pH约pH 4.5至约pH 8.5。
因为反应介质采用含水缓冲剂，优选采用可与水混溶的极性溶剂。合适的溶剂的例子包括丙酮，乙腈，DMF，和NMP。
氧化反应可在温度约0摄氏度至约100摄氏度下进行，优选温度在氧化反应过程中保持在约40摄氏度至约60摄氏度下。在该温度范围内，底物在约1至约3小时内被完全消耗(剩余不足约5摩尔％)。可以采用较长时间，但本发明肟氧化的硝基官能化产物在不太碱性的反应条件下被转化成酮。因此长反应时间可降低硝基-化合物产率。
在一个优选实施方案中，下式化合物具有结构式这样制备：
R-CH2-NO2(IB’)
其中R是直链，支链或环状烷基，直链，支链，或环状链烯基，直链，支链，或环状烷炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂环基，芳基环烷基和芳基杂环烷基，分别视需要按照以上定义章节中所规定被取代，
包括，使用在过氧化氢中的钼酸钠在缓冲至pH约6至约7.5的溶剂的存在下使用上述的NaMoIyOx钼氧化配合物氧化下式的肟：
R-HC＝N-OH    (IB)
其中R定义如上。
肟起始原料可由本领域已知的步骤，例如，从相应羟基衍生物开始而制备，后者化合物又可购得或通过改变已知的步骤而得到。本领域熟练技术人员可根据需要使用出版物如Chemical Abstracts和Beilstein并能够改变已知的合成路径以制备特定起始原料。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备根据结构式I的化合物的方法
Figure G2007800321689D00181
(IIIA)
其中R是H，直链，支链或环状烷基，视需要取代的，和线性支链或环状链烯基，视需要取代的，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环链烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，视需要取代的杂环链烯基烷基，芳基环烷基，和芳基杂环烷基中的一种或多种，分别视需要被取代，
由下式化合物制备：
Figure G2007800321689D00191
(IV)
所述方法包括：
(a)通过水解从具有结构式II的化合物上去除缩酮保护基团以形成下式化合物：
Figure G2007800321689D00192
(V)；
(b)将具有结构式V的化合物转化成具有结构式IA的肟：
Figure G2007800321689D00193
(IA)
和
(b)将具有结构式(IV)的化合物用过氧钼配合物配合物或钼酸钠/过氧化氢催化剂氧化。
该方法中的R的优选的值包括氢，烷基，取代的烷基，苯基，取代的苯基，苄基，或取代的苄基，H，直链，支链或环状烷基，视需要取代的，和线性支链或环状链烯基，视需要取代的，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环链烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，视需要取代的杂环链烯基烷基，芳基环烷基，和芳基杂环烷基中的一种或多种，分别视需要被取代。本发明方法中的R的更优选的值是其中R是氢，烷基或取代的烷基的化合物，其中取代基是卤代，苯基，氰基，羟基，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。尤其优选的是其中R是氢或甲基的那些化合物。
在缩酮(化合物IV)的水解完成之后，所得酮(化合物V)可从水解介质中分离以在不同于水解的时间和/或地点转化成肟，或可现场转化成肟(化合物IA)而无需分离酮。具有结构式IV的化合物是本领域已知的或可通过改变已知的合成(参见，如，US 6,063,847，在此作为参考并入本发明)而制成。
水解通过在pH约pH 4.5至约pH 8.5下在溶剂中使用酸而进行。用于水解的优选的酸包括无机酸，如HCl，HBr，或H2SO4，H3PO4以及有机酸，例如，p-甲苯磺酸，樟脑磺酸，羧酸和Lewis酸，其中p-甲苯磺酸是最优选的。优选的溶剂包括极性和中等极性溶剂，例如，醇，腈，酮，酯和醚。优选的溶剂是乙腈，丙酮和四氢呋喃(“THF”)，其中乙腈和丙酮是尤其优选的。
水解可在0摄氏度至所选溶剂的回流温度，优选约20摄氏度至约40摄氏度的温度下进行。
肟可在分离或不分离具有结构式II的酮的情况下制备。肟可使用常规试剂，如羟胺和碱(例如详细描述于2006年1月12日递交的共同待审U.S.申请No.11/331,324，在此作为参考并入本发明)，优选，羟胺盐酸盐和吡啶而形成。如果肟无需分离而被氧化，优选在混合乙腈/水中使用p-甲苯磺酸进行缩酮(化合物IV)的水解。在完成水解反应之后，通过加入合适量的含水氢氧化钠将反应混合物调节至pH约pH 7并随后将羟胺和吡啶直接加入水解混合物以制备肟。
如果需要，在通过氧化具有结构式IA的肟而制备具有结构式IIIA的化合物之后，氧化产物可通过结晶工艺而纯化。在一些实施方案中，优选将化合物从包含化合物，乙腈，和水的酸性溶液中结晶，优选其中溶液的pH比约pH 3更酸性，更优选其中pH是约pH 3至约pH 2。在采用酸性再结晶溶液的一些实施方案中，优选将粗品在环境温度下蒸煮并随后将溶液冷却至从溶液中沉淀发生的温度。在一些实施方案优选将溶液冷却至温度低于约0摄氏度。
在一些实施方案优选制备具有结构式IA的化合物的酸化溶液，该化合物通过将具有结构式I的粗化合物吸收在包含乙腈和含水磷酸一氢钠/氢氧化钠缓冲剂的中性溶液中，将溶液加热，优选至至少40摄氏度的温度，将溶液冷却至低于室温的温度，优选冷却至温度低于约10摄氏度，和将溶液酸化，优选至pH至少约pH 3，更优选至pH约pH 3至约pH 2而从中结晶。优选在遵循该步骤时，在酸化之后，将溶液温度降至温度约5摄氏度或更低。
在一些实施方案，在结晶步骤之后优选通过真空过滤而收集沉淀物，用冷水洗涤滤饼并将洗涤的滤饼在抽风炉中在炉温约45摄氏度下干燥。
以下非限定性例子用于进一步说明本发明。本领域熟练技术人员显然看出，对本公开内容可实施许多。所有这些变化，变型和改变预期在本发明的主旨和范围内。
实施例
除非另有所述，以下实施例中的以下简称含义如下：
ml＝毫升
g＝克
m.p.＝熔点
DMSO-d6＝二甲基-d6亚砜
所有NMR数据在400MHz NMR光谱计上收集，除非另有所指。
制备3-(5-肟环己-1-烯基)丙烯酸(2)
向配有搅拌器，温度计和氮入口的三颈烧瓶中加入660mL水，99g(0.52摩尔)单水合p-甲笨磺酸和110g(0.52mols)1。反应混合物在20摄氏度下搅拌20小时并随后冷却至0摄氏度。pH通过加入氢氧化钠水溶液而调节至6.5。将溶解在220mL水中的40g(0.58mol)羟胺盐酸盐在保持温度在0摄氏度下的同时慢慢加入反应混合物。化合物2作为结晶白色固体而沉淀；产率：74g(77％)。m.p.
204.5 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.2(brs，1H)，10.5(s，1H)，7.31(d，J＝15.8Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.71(d，J＝15.7，1H)，3.09(s，2H)，2.36(s 2H)，2.34(d，J＝5.31，2H).
制备3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸(6)
Figure G2007800321689D00221
向配有搅拌器，温度计和氮入口的三颈烧瓶加入730ml水和100g(0.72mol)单水合磷酸一氢钠。反应混合物的pH通过加入25％氢氧化钠水溶液而调节至6.4。将73g(2)(0.40mol)，97.8g二水合钼酸钠(0.40mol)和730mL摄氏度H3CN加入反应混合物。所得混合物被加热至50摄氏度，随后在保持温度在50摄氏度下的同时慢慢加入62mL 30％过氧化氢水溶液。反应混合物在50摄氏度下搅拌1至2小时并随后冷却至20摄氏度。然后将10.22g亚硫酸钠在73mL水中的溶液加入反应混合物。反应混合物随后在20摄氏度下搅拌30分钟和在真空下浓缩。向反应混合物中加入365mL水，并将反应混合物冷却至5摄氏度和通过加入37％氢氯酸水溶液而将pH调节至2-3。化合物6沉淀出并随后过滤，洗涤和干燥以提供55g浅棕色固体；产率69％，m.p.162.8℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，7.22(d，J＝15.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.78(d，J＝15.8Hz，1H)，4.97(s，1H)，2.74(m，2H)，2.33(brs 2H)，2.08-2.22(m，2H).
纯化3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸(化合物6)
按照实施例1制备的化合物6通过两种纯化步骤之一而纯化。
步骤1
向配有搅拌器，温度计，和氮入口的2L三颈烧瓶中加入50.0g以上制备的化合物6，500ml水和350ml乙腈。溶液的pH使用5％氢氯酸水溶液在20摄氏度下调节至2.5。悬浮液在20摄氏度下搅拌1小时，随后冷却至0摄氏度，在0摄氏度下搅拌另一小时和通过过滤而收集。将收集的化合物6用冷却水洗涤和在设定温度45摄氏度的抽风炉中干燥以提供44.1g化合物6作为黄白色固体(88.2％w/w产率，纯度97.0％w/w)。纯化化合物6表征为m.p.162.8摄氏度(DSC起点温度)和
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，7.22(d，J＝15.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.78(d，J＝15.8Hz，1H)，4.97(s，1H)，2.74(m，2H)，2.33(brs，2H)，2.08-2.22(m，2H).
步骤2
向配有搅拌器，温度计，和氮入口的2L三颈烧瓶中加入69g单水合磷酸一氢钠和500mL水。加入含水25％氢氧化钠溶液(27.5mL)以调节pH至6.5。向以上溶液中加入50.0g化合物6和350mL乙腈。pH用另外的25％氢氧化钠水溶液调节至7.0。混合物被加热至40摄氏度和搅拌15分钟。在15分钟结束时，将混合物冷却至温度低于10摄氏度。向冷却的溶液中加入60mL 37％氢氯酸水溶液以将溶液pH调节至pH2至pH3。纯化化合物6开始从溶液中沉淀，形成悬浮液。悬浮液冷却至温度低于5摄氏度和在保持悬浮液温度低于5摄氏度的同时搅拌另一小时。在1小时结束时，固体化合物6通过过滤而收集。所收集的化合物6用冷水洗涤并在设定温度45摄氏度的抽风炉中干燥以提供44.7g化合物6作为黄白色固体(89.4％w/w产率，纯度98.1％w/w)。如此得到的纯化化合物6表征为m.p.162.8摄氏度(DSC起点温度)和1H-NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，7.22(d，J＝15.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.78(d，J＝15.8Hz，1H)，4.97(s，1H)，2.74(m，2H)，2.33(brs，2H)，2.08-2.22(m，2H).
尽管本发明已根据以上给出的特定实施方案进行描述，但本领域普通技术人员显然得出其许多替代方式，变型和变化。所有这些替代方式，变型和变化预期在本发明的主旨和范围内。

Claims (13)

1.一种用于制备下式化合物的方法：
其中R是H或烷基，
由下式化合物制备：
Figure FSB00000986469400012
所述方法包括：a)通过水解从具有结构式II的化合物上去除缩酮保护基团以形成下式化合物：
随后将具有结构式III的化合物在分离或不分离的情况下转化成下式的肟：
Figure FSB00000986469400014
和b)将具有结构式(IV)的化合物用结构式II的钼氧化配合物、或钼酸钠/过氧化氢催化氧化，
Figure FSB00000986469400021
结构式II
其中R3是苄基基团或芳基基团，分别任选用烷基取代基取代，和
R4选自具有最高12个碳原子的直链、支链、或环状烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中R是氢或甲基。
3.根据权利要求1的方法，其中水解通过在溶剂中使用酸在pH4.5至pH 8.5的pH下进行。
4.根据权利要求3的方法，其中酸是p-甲苯磺酸、无机酸、或路易斯酸，和溶剂是乙腈、丙酮或四氢呋喃。
5.根据权利要求4的方法，其中酸是p-甲苯磺酸和溶剂是四氢呋喃或乙腈。
6.根据权利要求1的方法，其中使用在碱中的羟胺盐酸盐将酮转化成具有所述结构式IV的肟。
7.根据权利要求1的方法，其中转化无需分离酮而进行。
8.根据权利要求1的方法，其中所述钼氧化配合物是过氧钼络合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述过氧钼络合物是[BzO-Mo(O2)2]-But 4N+。
10.根据权利要求1的方法，其中使用钼酸钠/过氧化氢。
11.根据权利要求5的方法，其中具有结构式(IV)的化合物用钼酸钠/过氧化氢氧化，和溶剂是乙腈。
12.下式化合物：
Figure FSB00000986469400031
其中R是氢或烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R是H。
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