ES2289533T3

ES2289533T3 - Derivados de indol con una actividad antipsicotica mejorada.

Info

Publication number: ES2289533T3
Application number: ES04741649T
Authority: ES
Inventors: Jose M. Johnson & Johnson Pharm. Bartolome-Nebreda; Jose Ignacio Johnson & Johnson Pharm. Andres-Gil
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2024-05-26
Also published as: PT1636239E; DK1636239T3; DE602004007658T2; CA2525282A1; ATE367392T1; AU2004242802A1; JP2006528957A; WO2004106346A1; WO2004106298A1; US20070066608A1; DE602004007658D1

Abstract

Derivados de indol de acuerdo con la Fórmula (I) una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, donde -a1=a2-a3=a4- es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3) o -CH=CH-CH=N- (a-4); -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (b-1), -O-CH2-CH2-O- (b-2), -NR7-CH2-CH2-O- (b-3), -O-CH2-CH2-NR7- (b-4), -NR7-CH2-CH2-NR7- (b-5) o -S-CH2-CH2-O- (b-6); en el que R7 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxialquilo y alquilcarbonilo; X es CR6 o N; cada R1, R2, R3, R4 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, amino, mono- o dialquilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi, alquiltio, arilo y heteroarilo; p es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3; R5 es hidrógeno o alquilo; Y es un radical bivalente de fórmula en el que m es un número entero igual a 0 ó 1; n es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; la línea discontinua representa un doble enlace opcional; R8 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo y amino; alquilo representa un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; donde dicho radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino; alquenilo representa un radical de hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo insaturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; donde dicho radical tiene uno o más dobles enlaces y dicho radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino; arilo representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y heteroarilo representa un radical heterocíclico, monocíclico, seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo y triazinilo; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, arilo, arilalquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; con la condición de que se excluyen los compuestos en los que simultáneamente -a1=a2-a3=a4- es (a-4), -Z1-Z2- es (b-2) e Y es (c-2).

Description

Derivados de indol con una actividad antipsicótica mejorada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol con afinidad de unión hacia los receptores de dopamina, en particular hacia la los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y D_{4}, con propiedades de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) y que actúan como agonistas o agonistas parciales de 5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, al uso de los mismos para la prevención y/o tratamiento de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos psicóticos, más particularmente esquizofrenia y a procedimientos para su producción.

Antecedentes de la invención

Se acepta generalmente que los receptores de dopamina, en particular los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y D_{4} controlan un gran número de eventos farmacológicos en el cuerpo humano. Por ejemplo, las funciones alteradas de estos receptores no sólo participan en la génesis de la psicosis, sino también de la ansiedad, emesis, funciones motoras, adicción, sueño, alimentación, aprendizaje, memoria, comportamiento sexual, regulación de las respuestas inmunológicas y presión sanguínea.

Todos los antipsicóticos disponibles actualmente tienen cierto antagonismo de D_{2} en común. Por lo tanto, el antagonismo central de D_{2} se considera como un prerrequisito para la actividad antipsicótica.

Se ha propuesto que los efectos secundarios extrapiramidales se pueden reducir por fármacos que (también) interactúan con los receptores de dopamina D_{3} y D_{4}.

Los receptores de dopamina D_{3} pertenecen a la familia de receptores de dopamina de tipo D_{2}. Las propiedades antagonistas de dopamina D_{3} de un fármaco antipsicótico pueden reducir los síntomas negativos y déficits cognitivos y dar como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a los efectos secundarios extrapiramidales y cambios hormonales.

Los receptores de dopamina D_{4} también pertenecen a los receptores de dopamina de tipo D_{2} que se consideran responsables de los efectos antipsicóticos de un neuroléptico. Los receptores de dopamina D_{4} se encuentran principalmente en áreas del cerebro distintas del striatum, lo que sugiere que los ligandos del receptor de dopamina D_{4} tienen efectos antipsicóticos y están desprovistos de efectos secundarios extrapiramidales.

Además, en la práctica común, la mayoría de los pacientes esquizofrénicos se tratan con antipsicóticos (antagonistas D_{2} centrales) así como con antidepresivos, principalmente inhibidores selectivos (SSRI) de la recaptación de serotonina (5-HT) (véase, por ejemplo, el documento EP 830864 A1 por Eli Lilly). Los SSRI son una clase bien conocida de antidepresivos y son útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia social.

Además, también se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran actividad de unión a 5-HT_{1A}. Los estudios clínicos y farmacológicos han mostrado que los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y agresión.

El efecto de una administración combinada de un compuesto que muestra comportamiento de SSRI y que actúa como un antagonista del receptor 5-HT_{1A} también se ha evaluado en diversos estudios que han indicado que los compuestos que tienen una actividad combinada de receptor 5-HT_{1A} y SSRI producirán un comienzo más rápido de la acción terapéutica.

Por consiguiente, los agentes que actúan simultáneamente como antagonistas de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}, como SSRI y como agonistas, agonistas parciales o antagonistas de 5-HT_{1A}, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular ciertos trastornos psicóticos, más particularmente esquizofrenia con actividad antipsicótica mejorada.

Técnica anterior de antecedente

El documento WO 99/55672 (American Home Products Corporation) describe derivados de indol antipsicóticos que tienen afinidad por el receptor D_{2} y por el receptor 5-HT_{1A}. Los compuestos descritos en este documento difieren de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la sustitución del resto piperazinilo.

El documento WO 03/002552 (Lundbeck A/S) y el documento WO 03/002556 (Lundbeck A/S) describen derivados de indol antipsicóticos que tienen afinidad por el receptor de dopamina D_{3} y D_{4} y por el receptor 5-HT_{1A}. Los compuestos descritos en este documento difieren de los compuestos de acuerdo con la presente invención en el patrón de sustitución del resto piperazinilo.

Los compuestos que tiene únicamente potencia de SSRI y 5-HT_{1A} informada y que tienen un resto indolilo o de tipo indolilo (tal como un resto 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo) acoplado con un resto amina cíclico tal como un resto piperazinilo o con un resto amina lineal, tal como un resto etilamina, se han informado en los documentos WO 99/55672 (American Home Products Corporation), WO 00/40580 (American Home Products Corporation), WO 00/40581 (American Home Products Corporation), WO 00/64898 (American Home Products Corporation), EP 1 078 928 A1 (Adir et Compagnie), US 6,313,126 (American Home Products Corporation), WO 02/085911 (Wyeth), WO 02/40465 (Wyeth), WO 02/48105 (Wyeth) y WO 03/010169 (Wyeth). Ninguno de estos compuestos han demostrado actividad de dopamina.

El documento GB 1570374 (Laboratorios SAUBA) describe piperazino-3-indoles como un fármaco antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Los compuestos de la invención difieren en la naturaleza del heterociclo, unido al resto -CH_{2}-Y- y en la posición de la unión.

Descripción de la invención

Era el objeto de la presente invención proporcionar compuestos con afinidad de unión hacia los receptores de dopamina, en particular hacia los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y D_{4}. Preferentemente, dichos compuestos también deben mostrar propiedades de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina y deben actuar como agonistas o agonistas parciales de 5-HT_{1A}.

Esta meta se alcanzó por los nuevos derivados de indol de la presente invención de acuerdo con la Fórmula (I)

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una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, donde

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula

-N=CH-CH=CH-: (a-1),

-CH=N-CH=CH-: (a-2),

-CH=CH-N=CH-: (a-3) o

-CH=CH-CH=N-: (a-4);

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-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-: (b-1),

-O-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-2),

-NR^{7}-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-3),

-O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{7}-: (b-4),

-NR^{7}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{7}-: (b-5) o

-S-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-6);

en el que

R^{7} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxialquilo y alquilcarbonilo;

X es CR^{6} o N;

cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, amino, mono- o dialquilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi, alquiltio, arilo y heteroarilo;

p es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3;

R^{5} es hidrógeno o alquilo;

Y es un radical bivalente de fórmula

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\vskip1.000000\baselineskip

3

en el que m es un número entero igual a 0 ó 1; n es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; la línea discontinua representa un doble enlace opcional; R^{8} se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarboniloxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo y amino;

alquilo representa un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; donde dicho radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino;

alquenilo representa un radical de hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo insaturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; donde dicho radical tiene uno o más dobles enlaces y dicho radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino;

arilo representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino; y

heteroarilo representa un radical heterocíclico, monocíclico, seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo y triazinilo; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, arilo, arilalquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino.

Los compuestos en los que simultáneamente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es (a-4), -Z^{1}-Z^{2} es (b-2) e Y es (c-2) se excluyen del alcance de la presente solicitud por medio de una anulación. Dichos compuestos se describen en el documento WO 02/085911 (Wyeth).

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de los receptores 5-HT_{1A}.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de un antagonista de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}, un SSRI y un agonista, agonista parcial o antagonista de 5-HT_{1A}.

En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de la alimentación; y otros trastornos psiquiátricos tales como, pero sin limitación, psicosis y trastornos neurológicos.

Más particularmente, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de esquizofrenia.

Descripción detallada de la invención

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una forma de N-óxido del mismo o a una sal de amonio cuaternario del mismo, donde -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radial bivalente de fórmula (a-3) o (a-4).

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), a una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una forma de N-óxido del mismo o a una sal de amonio cuaternario del mismo, donde -Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3) donde R^{7} es hidrógeno o metilo.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), a una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una forma de N-óxido del mismo o a una sal de amonio cuaternario del mismo; donde Y es un radical bivalente de fórmula (c-1) en la que n = 3 o (c-2) en la que m = 0 y R^{8} es hidrógeno.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), a una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una forma de N-óxido del mismo o a una sal de amonio cuaternario del mismo, donde X es CR^{6}; R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro o hidroxi y R^{5} es hidrógeno.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), a una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una forma de N-óxido del mismo o a una sal de amonio cuaternario del mismo, donde -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula (a-3) o (a-4); -Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3) donde R^{7} es hidrógeno o metilo; Y es un radical bivalente de fórmula (c-1) donde n = 3 o (c-2) donde m = 0 y R^{8} es hidrógeno; X es CR^{6}; R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro o hidroxi y R^{5} es hidrógeno.

En el marco de esta solicitud, alquilo se define como un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define adicionalmente un radical de hidrocarburo saturado, cíclico, monovalente, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo también comprende un radical alquilo que está opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluoro-
metilo.

En el marco de esta solicitud, alquenilo se define como un radical alquilo como se ha definido anteriormente que comprende adicionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, ciclopropenilo, metilciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. La definición de alquenilo también comprende un radical alquenilo que está opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquenilo, en particular hidroxietenilo.

En el marco de esta solicitud, halo es el término genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

En el marco de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención" se pretende indicar un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo; una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se definen para que comprendan las formas de sale de adición de ácidos no tóxicas y terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales se pueden obtener por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

A la inversa, dichas formas de sal de adición de ácidos se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas y terapéuticamente activas (sales de adición de bases) por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en sus formas libres por tratamiento con un ácido apropiado.

Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) definen los compuestos que se pueden formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen iones de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.

La expresión sal de adición como se usa en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pretenden comprender los compuestos de Fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo, de un radical piperazinilo o piperidinilo) están N-oxidados. Tales N-óxidos se pueden obtener fácilmente por un especialista en la técnica sin ninguna habilidad inventiva y son alternativas evidentes para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) ya que estos compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano después de la toma. Como se conoce en general, normalmente la oxidación es la primera etapa implicada en el metabolismo del fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como también se conoce en general, la forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a un ser humano en lugar del compuesto per se, con casi los mismos efectos.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede realizar en general haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido sódico, peróxido potásico; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", como se ha usado anteriormente en este documento, define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados, cíclicos, bivalentes, pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.

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Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia Calm-Ingold-Prelog) al centro quiral con número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* siempre se especifica como centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral con menor número en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificará como S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente con mayor prioridad sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillos, siempre está arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el átomo de referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.

La invención también incluye compuestos derivados (denominados normalmente "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son normalmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo pobremente soluble, puede transportarse pobremente a través del epitelio mucoso, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Puede encontrarse un análisis adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176 y Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.

Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de la fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:

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Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino se pueden derivatizar con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa.

Preparación

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en general por una sucesión de etapas, cada una de ellas conocida por el especialista.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en general alquilando un intermedio de Fórmula (III) con un intermedio de Fórmula (II), en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, óxido de calcio o trietilamina. La agitación puede acelerar de la reacción. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción se puede realizar en un autoclave a una presión aumentada.

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Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar por aminación reductora de un intermedio de Fórmula (IV) siguiendo procedimientos de aminación reductora conocidos en la técnica con un intermedio de Fórmula (III).

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Dicha aminación reductora se puede realizar en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Para prevenir la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir un veneno para el catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo tiofeno o quinolina-azufre. Para acelerar la reacción, la temperatura se puede elevar en un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente se puede aumentar la presión del gas hidrógeno.

Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un cloruro de ácido de Fórmula (V) con un intermedio de Fórmula (III) en condiciones de reacción adecuadas, seguido de reducción del intermedio de amida correspondiente formado siguiendo procedimientos de reducción conocidos en la técnica.

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Dicha reacción de acilación se puede realizar en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina, diisopropiletilamina o trietilamina. La agitación puede acelerar la reacción. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Dicha reducción de amida se puede realizar, en condiciones de atmósfera inerte, en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno o éter dietílico, o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borano, por ejemplo complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-sulfuro de metilo, o un hidruro, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de aluminio. La agitación puede acelerar la reacción. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura que varía entre -78ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente convirtiendo compuestos de Fórmula (I) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica, y además, si se desea, convirtiendo los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácidos no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o a la inversa, convirtiendo la forma de sal de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con un álcali, o convirtiendo la sal de adición de bases en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos de los mismos y sales de amonio cuaternario de los mismos.

Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica, tales como la técnica anterior citada anteriormente o, por ejemplo, el documento EP 714894 A1 y J. Med. Chem. 1993, 36(9), 1194-1202.

Los compuestos de Fórmula (I) y algunos de los intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S, tales como, por ejemplo, el átomo de carbono unido al resto
-CH_{2}-Y-.

Los compuestos de Fórmula (I) como se preparan en los procedimientos que se describen a continuación se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereomérica correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas con un álcali. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se realice estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Farmacología

Sorprendentemente se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, tienen afinidad de unión hacia los receptores de dopamina, en particular hacia los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y D_{4}, con propiedades de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina y que actúan como agonistas o agonistas parciales de 5-HT_{1A} y muestran actividad antidepresiva y/o ansiolítica fuerte y/o actividad antipsicótica.

Se pueden usar estudios de transducción de señales y de unión a transportadores de neurotransmisores y a receptores in vitro para evaluar la actividad antagonista de dopamina y la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como índices para la penetración central y la potencia para bloquear los transportadores de dopamina y serotonina, respectivamente, se puede usar la ocupación de los transportadores de dopamina y serotonina ex vivo. Como índices de la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT), se puede usar la inhibición de contracciones nerviosas de la cabeza y excitación en ratas, observadas después de la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración subcutánea de p-cloroanfetamina en ratas (ensayo pCA).

En vista de su potencia mencionada anteriormente, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que una sola de las actividades o la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de las siguientes enfermedades:

\bullet Trastornos en el sistema nervioso central, incluyendo:

\bullet Trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de inicio después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin modelo estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera, trastorno estacional afectivo y trastornos disfóricos premenstruales.

\bullet Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera.

\bullet Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresiva, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastornos de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.

\bullet Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia producida por trastornos degenerativos, lesiones, traumas, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos producidos por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, lesión bilateral en el lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III.

\bullet Trastornos cognitivos debido a una alteración cognitiva resultante de otros estados médicos.

\bullet Trastornos de personalidad, incluyendo trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípica, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad borderline, trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado de otra manera.

\bullet Trastornos esquizoafectivos debidos a diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, paranoide, desorganizado, catatónico, esquizofrenia indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra manera.

\bullet Acinesia, síndromes acinéticos rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonus, tics y distonía.

\bullet Trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD).

\bullet Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.

\bullet Demencia de tipo Alzheimer, con inicio prematuro o tardío, o en estado de ánimo deprimido.

\bullet Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y retraso mental, incluyendo nerviosismo y agitación.

\bullet Trastornos del movimiento extrapiramidales.

\bullet Síndrome de Down.

\bullet Acatisia.

\bullet Trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, exceso de alimentación asociado con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la alimentación no especificados.

\bullet Demencia asociada con el SIDA.

\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor post-operatorio después de una operación quirúrgica, incluyendo una operación quirúrgica dental. Estas indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor de músculo esquelético, dolor lumbar, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofascial, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor facial atípico, lesiones en raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.

\bullet Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, apoplejía y traumatismo craneal.

\bullet Trastornos de adicción, incluyendo:

\bullet Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina, sedantes, hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio del síndrome de abstinencia de alcohol.

\bullet Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.

\bullet Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.

\bullet Síndrome de abstinencia del tabaco.

\bullet Control del peso corporal, incluyendo obesidad.

\bullet Trastornos y alteraciones del sueño, incluyendo:

\bullet Disomnios y/o parasomnios como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño inducido por sustancias.

\bullet Trastornos de los ritmos circadianos.

\bullet Mejora de la calidad del sueño.

\bullet Disfunción sexual, incluyendo trastornos del deseo sexual, trastornos de excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra manera.

La invención, por lo tanto, se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, para uso como una medicina.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a la inhibición de los receptores de dopamina de D_{2}, D_{3} y/o D_{4}.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a la inhibición de la recaptación de serotonina y antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al efecto combinado de un antagonista de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}, un SSRI y un agonista de 5-HT_{1A}, agonista o antagonista parcial.

La presente invención también se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por dopamina, en particular para la prevención y/o tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de la alimentación; y otros trastornos psiquiátricos tales como, pero sin limitación, psicosis y trastornos neurológicos, que comprende administrar a un ser humano que necesita dicha administración una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esquizofrenia.

Composiciones farmacéuticas

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para fármacos que se administran por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, donde dichos aditivos no introducen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo en forma de un parche transdérmico, como una formulación de aplicación puntual, en forma de una pomada.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de tales formas de dosificación unitarias comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados y recubiertos), cápsulas, píldoras, envases con polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Como los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas de dopamina potentes que se pueden administrar por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración por vía oral son especialmente ventajosas.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.

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Parte experimental

En lo sucesivo, "TA" significa temperatura ambiente,. "DME" se define como 1,2-dimetoxietano, "DIPE" se define como éter diisopropílico, "THF" se define como tetrahidrofurano y "LDA" se define como diisopropilamida de litio.

A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.1 a. Preparación del compuesto intermedio 1

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A una solución de 2-cloro-3-piridinamina (0,0465 mol) en THF (45 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota LDA 2,0 M (0,0513 mol). La mezcla se dejó calentar a 0ºC, se agitó durante 1 hora y después se enfrió a -78ºC. Después, se añadió CH_{3}I (0,0582 mol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de hexano/EtOAc). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 5,91 g del compuesto intermedio 1 (89%).

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b. Preparación del compuesto intermedio 2

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A una solución del compuesto intermedio 1 (0,031 mol) en THF (50 ml) en atmósfera de N_{2} a -78ºC, se le añadió lentamente C (0,062 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar de nuevo a -78ºC, se añadió una solución de [(fenilmetoxi)metil]-oxirano (0,034 mol) en THF (40 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: 50/50 de hexano/EtOAc). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 7,18 g del compuesto intermedio 2 (75%).

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c. Preparación del compuesto intermedio 3

10

A una suspensión de NaH al 60% (0,081 mol) en DME (250 ml) se le añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio 2 (0,023 mol) en DME (250 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se recogió en H_{2}O/EtOAc. La fase orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de hexano/EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 5,82 g del compuesto intermedio 3 (93%).

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d. Preparación de compuesto intermedio 4

11

Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0,018 mol) y FeCl_{3} (0,036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió FeCl_{3} (0,018 mol) y la mezcla se agitó durante 6 horas más. Se añadió de nuevo más cantidad de FeCl_{3} (0,018 mol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de NH_{4}OH y el precipitado formado se filtró sobre dicalite. La fase orgánica separada se extrajo con una solución saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó de nuevo por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: 98/2; 95/5 de EtOAc/(MeOH/NH_{3})). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2,1 g del compuesto intermedio 4 (65%).

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e. Preparación del compuesto intermedio 5

12

A una solución del compuesto intermedio 4 (0,0111 mol) y Et_{3}N (0,0222 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,0166 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, se añadió H_{2}O. La fase orgánica separada se extrajo con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2,85 g del compuesto intermedio 5.

Ejemplo A.2 a. Preparación del compuesto intermedio 6

13

En atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 2-propen-1-ol (0,002 mol) a una mezcla agitada de NaH al 60% (0,002 mol) en DME (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-3-(metoximetoxi)-piridina (0,0017 mol) en DME (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta (eluyente: 3/2 de hexano/EtOAc; 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/2-propanona; 96/4 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,18 g del compuesto intermedio 6 (54%).

b. Preparación de compuesto intermedio 7

14

Se añadió gota a gota Br_{2} (1,32 ml; 0,0258 mol) a una solución del compuesto intermedio 6 (5,04 g, 0,0258 mol) en CH_{2}Cl_{2} (56 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} con unas gotas de una solución al 10% de Na_{2}SO_{4}. La mezcla se extrajo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 8,3 g del compuesto intermedio 7 (90%).

c. Preparación del compuesto intermedio 8

15

Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,0248 mol), HCl 3 N (35,42 ml) y EtOH (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El concentrado se enfrió sobre un baño de hielo-agua. La mezcla se neutralizó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, 96/4 y 90/10)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,27 g del compuesto intermedio 8 (55%)

d. Preparación del compuesto intermedio 9

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Una solución del compuesto intermedio 8 (0,0097 mol) en EtOH (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió NaHCO_{3} (0,0097 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta (eluyente: hexano/EtOAc (3/2)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,51 g del compuesto intermedio 9 (67%).

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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1 Preparación del compuesto final 1

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Una solución del compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A1.e) (0,00193 mol) y 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol (0,0038 mol) en dioxano (10 ml) y etanol (10 ml) se agitó durante 3 días a 100ºC. El disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: 99,5/0,5, 99/1, 98/2 y 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,27 g del compuesto final 1 (37%).

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Ejemplo B.2 Preparación del compuesto final 5

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Una mezcla del compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A2.d) (0,0014 mol), 5-fluoro-3-(4-piperidinil)-9-1H-indol (0,0016 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0028 mol) en etanol (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) se agitó durante 4 días a 100ºC en un tubo sellado. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y después se extrajo con salmuera. La fase orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó usando un Sep-Pak equipado con 10 g de gel de sílice en un colector al vacío (eluyente: 99/1 y 97,5/2,5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (2:3). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 0,126 g del compuesto final 5 (20%).

La Tabla 1 muestra los compuestos de Fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos descritos anteriormente. El compuesto I es un ejemplo comparativo del documento WO 02/085911 (Wyeth).

TABLA 1

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C. Ejemplo farmacológico General

La interacción de los compuestos de Fórmula (I) con receptores de dopamina, el transportador h5HT y el receptor h5HT_{1A} se evaluó en experimentos de unión de radioligandos in vitro. En general, una baja concentración de un radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor o transportador particular se incuba con una muestra y una preparación de tejido enriquecidas en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radiactividad unida al receptor se separa de la radiactividad no unida y se cuenta la actividad unida al receptor o al transportador. La interacción de los compuestos de ensayo con el receptor se evalúa en experimentos de unión competitiva. Se añaden diversas concentraciones de compuesto de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de ensayo en proporción con su afinidad de unión y su concentración inhibe la unión del radioligando.

Ejemplo c.1 Experimento de unión para receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y D_{4} hD_{2}

Se recogieron células CHO transfectadas con el receptor de dopamina D_{2L} humano raspando en tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4). La suspensión se centrifugó (23.500 x g, 10 min, 4ºC) y el sedimento se almacenó a -70ºC hasta que se requirió. Después se descongelaron y se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. Se diluyó [^{3}H]Spiperona (NEN, actividad específica \sim70 Ci/mmol) en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2}, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente, ajustado a pH 7,7 con HCl) a una concentración de 2 mmol/l. Después se incubó el radioligando preparado (50 \mul) (30 min, 37ºC) con preparaciones de membrana pre-diluidas a una concentración de proteína apropiada (400 \mul) y con 50 \mul del control con DMSO al 10%, Butaclamol (concentración final 10^{-6} mol/l), o compuesto de interés. La actividad unida a la membrana se detectó por filtración a través de un recolector Packard Filtermate en placas Unifilter lavando con tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 8,0; 3 x 4 ml). Los filtros se dejaron secar antes de añadir líquido de centelleo y de contar en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y las curvas de unión competitiva se calcularon usando el software S-Plus (Insightful).

hD_{3}

Se recogieron células CHO transfectadas con el receptor de dopamina D_{3} humano raspando en tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4). La suspensión se centrifugó (23.500 xg, 10 min, 4ºC) y el sedimento se almacenó a -70ºC hasta que se requirió. Después se descongelaron y se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. Se diluyó entre [^{125}I]Iodosulpride (Amersham, actividad específica 2000 Ci/mmol) en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2}, KCl y BSA (50, 120, 2, 1, 5 mM, al 0,1% respectivamente, ajustado a pH 7,7 con HCL) a una concentración de 2 nmol/l. Se incubó radioligando preparado (20 \mul) (60 min, TA) y con 20 \mul del control con DMSO al 10%, Risperidona (concentración final 10^{-6} mol/l) o compuesto de interés, y después con preparaciones de membrana (80 \mul). Posteriormente se realizó una incubación de una noche después de la adición de perlas PVT SPA recubiertas con WGA (250 \mul; Amersham) y la cantidad unida a la membrana se midió en un Wallac Microbeta. El % de unión específica y las curvas de unión competitiva se calcularon usando el software S-Plus (Insightful).

hD_{4}

Se recogieron células CHO transfectadas con el receptor de dopamina D_{4} humano raspando en tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4). La suspensión se centrifugó (23.500 xg, 10 min, 4ºC) y el sedimento se almacenó a -70ºC hasta que se requirió. Después se descongelaron y se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. Se diluyó [^{3}H]Spiperona (Amersham; actividad específica \sim70 Ci/mmol) en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2}, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente; pH 7,4) a una concentración de 5 nmol/l. Después se incubó el radioligando preparado (50 \mul) (30 min, 37ºC) con preparaciones de membrana (400 \mul) y con 50 \mul del control con DMSO al 10%, Haloperidol (concentración final 10^{-5} mol/l) o compuesto de interés. La actividad unida a la membrana se recogió por filtración a través de un recolector Packard Filtermate en placas Unifilter, lavando con tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM; pH 7,7; 3 x 4 ml). Los filtros se dejaron secar antes de añadir líquido de centelleo y de contar en un contador de centelleo Topcount. El % de unión específica y las curvas de unión competitiva se calcularon usando el software S-Plus (Insightful).

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Ejemplo c.2 Experimento de unión para transportador 5-HT

Se descongelaron células HEK transfectadas con el transportador 5HT humano congeladas (Perkin Elmer, Bruselas) y se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. Se diluyó [^{3}H]Paroxetina (NEN, actividad específica 20 Ci/mmol) en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 5 mM, respectivamente; pH 7,4) a una concentración de 5 nmol/l. El radioligando preparado (25 \mul) después se incubó (60 min, 25ºC) con preparaciones de membrana (200 \mul) y con 25 \mul de control de DMSO al 10%, Imipramina (concentración final 10^{-6} mol/l) o compuesto de interés. La actividad unida a la membrana se detectó por filtración a través de un recolector Packard Filtermate en placas Unifilter pre-humedecidas en PEI al 0,1%, lavando con tampón de ensayo enfriado con hielo (3 x 4 ml). Los filtros se secaron antes de la adición de líquido de centelleo y después se contaron en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y las curvas de unión competitiva se calcularon usando el software S-Plus (Insightful).

Ejemplo c.2 Experimento de unión para transportador 5-HT_{1A}

Se recogieron células L929 transfectadas con el receptor 5HT_{1A} humano raspando en tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4). La suspensión se centrifugó (23 500 x g, 10 min, 4ºC) y el sedimento se almacenó a -70ºC hasta que se necesitó. Después se descongelaron y se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 antes de la dilución a una concentración de proteína apropiada optimizada para la unión específica y no específica. Se diluyó [^{3}H]SOHDPAT (NEN, actividad específica 127 Ci/mmol) en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía CaCl_{2} (50 mM y 4 mM, respectivamente; pH 7,7) a una concentración de 5 nmol/l. Después se incubó el radioligando preparado (50 \mul) (30 min, 37ºC) con preparaciones de membrana de células L929 transfectadas de forma estable con la construcción del gen h5HT1A (400 \mul) y con 50 \mul del control de DMSO al 10%, espiroxatrina (concentración final 10^{-6} mol/l) o compuesto de interés. La actividad unida a la membrana se detectó por filtración a través de un recolector Packard Filtermate en placas Unifilter, lavando con tampón Tris-HCl enfriado con hielo (3 x 4 ml), seguido de secado. Se añadió líquido de centelleo y las membranas se contaron en un contador de centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y las curvas de unión competitiva se calcularon usando el software S-Plus (Insightful).

Los datos para los compuestos ensayados se han resumido en la Tabla 2.

En la Tabla 2 se puede ver que los compuestos de la invención presentan una mayor actividad antagonista de dopamina D_{2} y/o D_{3} y/o D_{4} junto con una mayor actividad SSRI y/o 5HT_{1A} en comparación con los compuestos de la técnica anterior.

TABLA 2 Datos farmacológicos para los compuestos de acuerdo con la invención

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D. Ejemplos de composición

"Ingrediente activo" (i.a.) como se usa a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del mismo y profármacos del mismo.

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Ejemplo D.1 Gotas orales

Se disuelven 500 gramos del i.a. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l del polietilen glicol a 60-80ºC. Después de enfriar a 30-40ºC, se añaden 35 l de polietilen glicol y la mezcla se agita bien. Después se añade una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y mientras se agita, se añaden 2,5 l de aroma de cacao y polietilen glicol en c.s. hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que comprende 10 mg/ml de i.a. La solución resultante se introduce en recipientes adecuados.

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Ejemplo D.2 Solución oral

9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo se disuelven en 4 l de agua purificada en ebullición. En 3 l de esta solución se disuelven primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y posteriormente 20 gramos del i.a. Esta última solución se combina con la parte que queda de la primera solución y se añaden 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de sorbitol en una solución al 70%. Se disuelven 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Esta última solución se combina con la anterior, se añade agua en c.s. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharilla de té (5 ml). La solución resultante se introduce en recipientes adecuados.

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Ejemplo D.3 Comprimidos recubiertos con película Preparación de núcleo del comprimido

Una mezcla de 100 gramos del i.a., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón se mezcla bien y posteriormente se humidifica con una solución de 5 gramos de dodecil sulfato sódico y 10 gramos de polivinil pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza otra vez. Después se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, que contienen cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado, se añade una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Después se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos de polietilen glicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se añade a la primera y después se añaden 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinil pirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos de comprimido se recubren con la mezcla obtenida de esta manera en un aparato de recubrimiento.

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Ejemplo D.4 Solución inyectable

Se disuelven 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua para inyección hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añaden con agitación 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilen glicol y 4 gramos del i.a. La solución se enfría a temperatura ambiente y se suplementa con agua para inyección en c.s. hasta 1 l, proporcionando una solución que comprende 4 mg/ml de i.a. La solución se esteriliza por filtración y se introduce en recipientes estériles.

Claims

1. Derivados de indol de acuerdo con la Fórmula (I)

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-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula

-N=CH-CH=CH-: (a-1),

-CH=N-CH=CH-: (a-2),

-CH=CH-N=CH-: (a-3) o

-CH=CH-CH=N-: (a-4);

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-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-O-: (b-1),

-O-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-2),

-NR^{7}-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-3),

-O-CH_{2}-CH_{2}-NR^{7}-: (b-4),

-NR^{7}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{7}-: (b-5) o

-S-CH_{2}-CH_{2}-O-: (b-6);

en el que

X es CR^{6} o N;

p es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3;

R^{5} es hidrógeno o alquilo;

Y es un radical bivalente de fórmula

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heteroarilo representa un radical heterocíclico, monocíclico, seleccionado entre el grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo y triazinilo; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de alquilo, arilo, arilalquilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, alquiloxi y amino;

con la condición de que se excluyen los compuestos en los que simultáneamente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es (a-4), -Z^{1}-Z^{2}- es (b-2) e Y es (c-2).

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula (a-3) o (a-4).

3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque -Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3) donde R^{7} es hidrógeno o metilo.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y es un radical bivalente de fórmula (c-1) donde n = 3 o (c-2) donde m = 0 ó 1 y R^{8} es hidrógeno.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es CR^{6}; cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} es independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro o hidroxi y R^{5} es hidrógeno.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula (a-3) o (a-4); -Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de formula (b-1), (b-2) o (b-3) donde R^{7} es hidrógeno o metilo; Y es un radical bivalente de fórmula (c-1) en la que n = 3 o (c-2) en la que m = 0 ó 1 y R^{8} es hidrógeno; X es CR^{6}; cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} es independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro o hidroxi y R^{5} es hidrógeno.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.

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8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de los receptores de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}.

10.El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y antagonismo de los receptores 5-HT_{1A}.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de un antagonista de dopamina D_{2}, D_{3} y/o D_{4}, un SSRI y un agonista, agonista parcial o antagonista de 5-HT_{1A}.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de la alimentación; y otros trastornos psiquiátricos tales como, pero sin limitación, psicosis y trastornos neurológicos.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esquizofrenia.

14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) caracterizado por

(a) alquilación de un intermedio de Fórmula (III) con un intermedio de Fórmula (II), en la que todas las variables son como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado, en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada;

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(b) aminación reductora de intermedio de Fórmula (IV) con un intermedio de Fórmula (III) en un disolvente inerte a la reacción y en presencia de un agente reductor.

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(c) hacer reaccionar un cloruro de ácido de Fórmula (V) con un intermedio de Fórmula (III) en un disolvente inerte a la reacción y en presencia de una base adecuada, seguido de reducción del intermedio de amida correspondiente en un disolvente inerte a la reacción y en presencia de un agente reductor;

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(d) y, si se desea, convertir compuestos de Fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convirtiendo los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácidos no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o a la inversa, convirtiendo la forma de sal de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con un álcali, o convirtiendo la sal de adición de bases en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos de los mismos y sales de amonio cuaternario de los mismos.