ES2290537T3 - Derivados de isoxazolina triciclicos c-sustituidos y su uso como antidepresivos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto según la fórmula (I) general (I) las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en el que: X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y di(alquil)aminocarbonilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono o di(alquil)aminoalquiloxilo, -N-R10R11, alquiltio, Alk y Het, con las condiciones de que al menos uno de R1 y R2 se selecciona del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo de fenilo condensado mediante un enlace C-C.
Description
Derivados de isoxazolina tricíclicos
C-sustituidos y su uso como antidepresivos.
La invención se refiere a derivados de
isoxazolina tricíclicos sustituidos, más en particular derivados
tricíclicos de dihidrobenzopiranoisoxazolina,
dihidroquinolinoisoxazolina, dihidronaftalenoisoxazolina y
dihidrobenzotiopiranoisoxazolina sustituidos en la parte de fenilo
del resto tricíclico con al menos un radical que está unido al
radical fenilo mediante un enlace carbono-carbono
así como a procedimientos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicina, en
particular para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del
movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.
La invención también se refiere a una
combinación novedosa de dichos derivados de isoxazolina tricíclicos
C-sustituidos con antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
Los derivados de indano y tetrahidronaftaleno
que muestran actividad antidepresiva se conocen a partir del
documento EP-361 577 B1. Estos compuestos son
bloqueantes de la recaptación de monoamina típicos con actividad
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico
adicional y muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.
Los problemas asociados con los compuestos según
el estado de la técnica son que los compuestos provocan
considerables efectos secundarios, tales como náuseas, excitación,
un aumento de la frecuencia cardíaca y una función sexual reducida.
Además, requiere un largo tiempo, en particular 3-4
semanas, antes de que empiece la respuesta.
El fin de la presente invención es proporcionar
compuestos novedosos para tratar la depresión, ansiedad, trastornos
del movimiento y trastornos del peso corporal, en particular
compuestos que no muestran las desventajas mencionadas
anteriormente.
La presente invención se refiere a derivados de
isoxazolina sustituidos novedosos según la fórmula (I) general
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno del
grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO_{2}H,
-OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo,
-N-R^{10}R^{11}, alquiltio, Alk y Het, con las
condiciones de que al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo
de fenilo condensado mediante un enlace C-C;
Alk es ciano, CN-OH,
CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo,
Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo,
mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo,
Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo;
Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino,
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, dioxilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical
heterocíclico bicíclico aromático seleccionado del grupo de
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3} puede estar sustituido opcionalmente o bien en un átomo
de carbono o bien en un heteroátomo con halógeno, hidroxilo,
alquiloxilo, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo,
alquilcarbonilo o piridinilo;
R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente
entre sí, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo,
mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con
el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo
de
en el
que:
R^{12} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; estando cada anillo
sustituido opcionalmente con q radicales R^{13}, cada radical
seleccionado independientemente entre sí del grupo de alquilo, oxo,
Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que oscila desde 0
hasta 6; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}- y
-CH=CH-CH=CH-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
sustituido opcionalmente con n
radicales R^{8}, en los que: cada R^{8} independientemente entre
sí, se selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0 hasta
5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
\newpage
R^{3} representa un sistema de anillos
homocíclico o heterocíclico, aromático, sustituido opcionalmente,
junto con una cadena hidrocarbonada hidrogenada parcial o
completamente y sustituida opcionalmente de 1 a 6 átomos de
longitud con la que dicho sistema de anillos está unida al radical
Pir y de la cual puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo de O, N y S;
Alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
Alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino.
Más en particular, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los que R^{3} es un radical según una cualquiera
de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-,
-CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquilo)-,
-O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que
Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o
=C(alquilo)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} es alquilo;
R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5} -
seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-,
-CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-,
-NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se
selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a
aquellos compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de
N-óxido de los mismos, en los que X = O; m =1; Pir es un radical
según la fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según
la fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es
un radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{4} es alquilo, R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno,
R^{6} es hidrógeno o halógeno y p = 1.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Más preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} se
selecciona del grupo de ciano sustituido opcionalmente con
hidroxilo o alquiloxilo; alquilo; hidroxialquilo; aminoalquilo;
alquiloxialquilo; alquiloxialquiloxialquiloxialquilo;
alquilcarboniloxialquilo; Ar-oxialquilo; mono o
di(alquil)aminoalquilo, los radicales alquilo
sustituidos opcionalmente con hidroxilo; mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo; mono o
di(alquil)aminocarbonilo; piperidinilalquilo;
morfolinilalquilo; y tienilo sustituido opcionalmente con
alquilcarbonilo.
Lo más preferiblemente, la invención se refiere
a compuestos con los siguientes nombres:
-
8-metoxi-7-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-me-
tanol;
tanol;
-
7-metoximetil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
8-metoxi-7-(2-metoxi-etoximetoximetil)-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cro-
meno[4,3-c]isoxazol;
meno[4,3-c]isoxazol;
- éster
8-metoxi-3[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il-metílico
del ácido acético;
-
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-fenoximetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol;
-
2-(metil-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-
amino)-etanol;
amino)-etanol;
-
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-morfolin-4-ilmetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]
isoxazol;
isoxazol;
- oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído;
- O-metil-oxima
de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído;
-
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbonitrilo;
-
N-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-aceta-
mida;
mida;
- etilamida del ácido
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carboxílico;
-
1-(5-{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-
tiofen-2-il)-etanona.
tiofen-2-il)-etanona.
En el marco de esta solicitud, alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que
tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3
hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los
radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o
más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por
ejemplo polihaloalquilo, en particular difluorometilo y
trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, halógeno es
genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo
representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado
que tiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo y
1,3-butanodienilo. Los radicales alquenilo pueden
estar sustituidos opcionalmente con uno o más radicales halógeno,
ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por ejemplo
hidroxietenilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
definen para que comprendan las formas de sales de adición de ácidos
no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los
compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse
tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con
ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un
ácido hidrácido, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico,
ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la fórmula (I) que
contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas
de sales de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente
activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales
de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
A la inversa, dichas formas de sal pueden
convertirse en las formas libres mediante tratamiento con una base
o ácido apropiado.
El término sal de adición tal como se usa en el
marco de esta solicitud también comprende los solvatos que pueden
formar los compuestos según la fórmula (I), así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Se pretende que las formas de N-óxido de los
compuestos según la fórmula (I) comprendan aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados hasta el denominado N-óxido, particularmente aquellos
N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical piperidinilo
están N-oxidados.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se usó anteriormente en el presente
documento define todas las posibles formas isoméricas que pueden
tener los compuestos según la fórmula (I). A menos que se mencione
o indique de otra manera, la designación química de los compuestos
indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente
isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular,
los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos
bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien la
trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una
estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende
que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
fórmula (I) estén englobadas dentro del alcance de esta
invención.
Siguiendo los convenios de la nomenclatura CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basados en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) para el centro
quiral de menor numeración, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro estereogénico se indica usando
descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que
R* siempre se especifica como el centro de referencia y
[R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo,
si el centro quiral de menor numeración en la molécula tiene una
configuración S y el segundo centro es R, el
descriptor estereoquímico se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de mayor
prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos
que tiene el menor número de anillo, está siempre de manera
arbitraria en la posición "\alpha" del plano medio
determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente
de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del
sistema de anillos (átomo de hidrógeno en compuestos según la
fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor
prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si
está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de
anillos, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos según la fórmula (I) y algunos de
los compuestos intermedios tienen al menos dos centros
estereogénicos en su estructura, indicados respectivamente a y b en
la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis
del sistema tricíclico, está predeterminada la configuración de esos
dos centros asimétricos a y b, de manera que la configuración
relativa del centro a es S* y la del centro b es
R*.
La invención también comprende compuestos
derivados (normalmente denominados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se
degradan in vivo para dar los compuestos según la invención.
Los profármacos normalmente son (pero no siempre) de menor potencia
en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los
profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado
tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración
difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser
sólo escasamente soluble, puede transportarse escasamente a través
del epitelio mucoso, o puede tener una semivida plasmática
indeseablemente corta. Puede encontrarse una discusión adicional
sobre profármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs",
Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs,
1985,29, págs. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos según la invención generalmente serán
compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, teniendo un grupo ácido que está esterificado o
amidado. En tales grupos ácidos esterificados están incluidos grupos
de fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes
grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -
CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos según la invención que tienen un
grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal
como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base
hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.
Los compuestos según la fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden
sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden separarse entre sí siguiendo los procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos según la fórmula
(I) racémicos pueden convertirse en las formas de sal
diastereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o
fraccionada y se liberan los enantiómeros de la misma mediante
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas
de los compuestos según la fórmula (I) implica cromatografía líquida
usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las
correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Sorprendentemente se ha demostrado que los
compuestos según la invención, en particular compuestos según la
fórmula (I), las sales de adición de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos, tienen una actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina (5-HT) selectiva en combinación con
actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una
intensa actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o antipsicótica
y/o una actividad de control del peso corporal sin ser sedantes.
También, a la vista de su actividad inhibidora de la recaptación de
serotonina (5-HT) selectiva así como su actividad
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico,
los compuestos según la invención también son adecuados para el
tratamiento y/o la profilaxis en enfermedades en las que o bien una
de las actividades por sí misma o bien la combinación de dichas
actividades puede ser de uso terapéutico. En particular, los
compuestos según la invención pueden ser adecuados para el
tratamiento y/o la profilaxis en las siguientes enfermedades:
\bullet Trastornos del sistema nervioso
central, incluyendo:
- Trastornos del estado de ánimo, incluyendo
particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin
características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas de inicio
posparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón
estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve
recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no
especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a
un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido
por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de
otra manera, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos
premenstruales.
- Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de
pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia
sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés
postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno de ansiedad debido a un estado médico
general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno
de ansiedad no especificado de otra manera.
- Trastornos relacionados con estrés asociados
con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo,
trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción
depresiva prolongada, reacción depresiva y de ansiedad mixta,
trastorno de adaptación con alteración predominante de otras
emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de
la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de
emociones y conducta, trastornos de adaptación con otros síntomas
predominantes especificados) y otras reacciones a estrés grave.
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos
cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia
provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo,
infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia
vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos
provocados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina,
daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por
Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida
neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y
cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología
alrededor del ventrículo III.
- Trastornos cognitivos debido a afectación
cognitiva resultante de otros estados médicos.
- Trastornos de la personalidad, incluyendo
trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la
personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno
de personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad,
trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad
narcisista, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de
personalidad dependiente, trastorno de personalidad
obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad no
especificado de otra manera.
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de
diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo
maníaco, del tipo depresivo, del tipo mixto, paranoide,
desorganizado, catatónico, esquizofrenia residual y no
diferenciada, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve,
trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por
sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra
manera.
- Acinesia, síndromes
acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo
inducido por medicamentos, síndrome de Gilles de la Tourette y sus
síntomas, temblor, corea, mioclonía, tics y distonía.
- Trastorno de déficit de atención con
hiperactividad (TDAH).
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis
supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración
corticobasal, complejo de
parkinsonismo-demencia-ELA y
calcificación de los ganglios basales.
- Demencia del tipo de Alzheimer, con inicio
temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido.
- Alteraciones de comportamiento y trastornos de
conducta en demencia y los retrasados mentales, incluyendo
inquietud y agitación.
- Trastornos del movimiento extrapiramidal.
- Síndrome de Down.
- Acatisia.
- Trastornos alimentarios, incluyendo anorexia
nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia
nerviosa atípica, comer en exceso asociado con otras alteraciones,
vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos
alimentarios no especificados.
- Demencia asociada al SIDA.
\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo
dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor
posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas
indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor del músculo
esquelético, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de las
extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor
miofascial, o dolor bucofacial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic
doloroso y dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y
aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor
inflamatorio.
\bullet Enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad
de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos
desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras
neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.
\bullet Trastornos de adicción,
incluyendo:
- Abuso o dependencia de sustancias con o sin
dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es
alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína,
cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos,
fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina,
sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/o otras
sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de
abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por
abstinencia de alcohol.
- Trastornos del estado de ánimo inducidos por
alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias.
- Trastornos de ansiedad inducidos
particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias
y trastornos de adaptación con ansiedad.
\bullet Dejar de fumar.
\bullet Control del peso corporal, incluyendo
obesidad.
\global\parskip0.900000\baselineskip
\bullet Alteraciones y trastornos del sueño,
incluyendo:
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos del
sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otro
trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico
general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- Mejora de la calidad del sueño.
\bullet Disfunción sexual, incluyendo
trastornos de la libido, trastornos de la excitación sexual,
trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción
sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual
inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra
manera.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, la forma de
N-óxido de los mismos, así como los profármacos de los mismos para
su uso como una medicina, en particular para el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento,
psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las
que cualquiera de las actividades (actividad inhibidora de la
recaptación de serotonina (5-HT) selectiva así como
su actividad antagonista del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico) por sí mismas o la
combinación de dichas actividades pueden ser de uso terapéutico, en
particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión,
ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de
Parkinson y trastornos del peso corporal que comprende administrar
a un ser humano que necesita tal administración una cantidad eficaz
de un compuesto según la invención, en particular según la fórmula
(I), las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente
aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas
de los mismos, la forma de N-óxido de los mismos, así como los
profármacos de los mismos.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la invención, en particular un
compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, o un profármaco tal como se definió anteriormente.
Pueden formularse los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos
y la forma de N-óxido de los mismos y los profármacos, o cualquier
subgrupo de los mismos en diversas formas farmacéuticas con fines
de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse
todas las composiciones empleadas normalmente para administrar
fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del
compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son
deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en
particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por
vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante
inhalación. Por ejemplo, para preparar las composiciones en una
forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes
y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las
cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para
ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse
disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución
salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y
disolución de glucosa. También pueden preparase suspensiones
inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos,
agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen
preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, justo antes
de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones
adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente de potenciación de penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que
no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo,
como un parche transdérmico, como un pipeta de aplicación en la piel
("spot-on"), como una pomada.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se usa en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de
tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes
de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones
inyectables y similares y múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos según la invención también pueden
ser adecuados como tratamiento complementario y/o profilaxis en las
enfermedades enumeradas anteriormente en combinación con cualquier
combinación de compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la
enfermedad de Parkinson que están actualmente disponibles o en
desarrollo o que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la
eficacia y/o comienzo de acción. Esto se evalúa en modelos de
roedores en los que se muestra que son activos los antidepresivos,
ansiolíticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson. Por
ejemplo, se evalúan compuestos en combinación con antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de
Parkinson para la atenuación de hipertermia inducida por
estrés.
Por tanto, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos según la
invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las
sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos y uno o más de
otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de
Parkinson.
La invención también se refiere al uso de una
composición farmacéutica según la invención para la fabricación de
un medicamento para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en
el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de un compuesto según la
invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la
enfermedad de Parkinson.
La invención también se refiere al uso de uno o
más compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y antipsicóticos para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de uno o más compuestos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7.
La invención se refiere además a un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
comprende mezclar un compuesto según la invención, en particular
los compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácidos
o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido
de los mismos y los profármacos o cualquier subgrupo de los mismos y
un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de
Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Pueden usarse estudios de unión de
transportadores de neurotransmisores y receptores in vitro y
de transducción de señales para evaluar la actividad de antagonismo
del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y la
actividad inhibidora de la recaptación de serotonina
(5-HT) de los presentes compuestos. Como índices
para la penetración central y potencia para bloquear los
transportadores de serotonina y receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos pueden usarse,
respectivamente, la ocupación ex vivo del transportador de
serotonina y receptor \alpha_{2}-adrenérgico.
Como índices del antagonismo in vivo del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, puede usarse la
inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observado en
ratas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del
compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en
ratas (prueba de medetomidina). Como índices de la actividad
inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT),
puede usarse la inhibición de sacudidas de cabeza y excitación en
ratas, observadas tras la inyección subcutánea o dosificación oral
del compuesto antes de la administración subcutánea de
p-cloranfetamina en ratas (prueba pCA).
Generalmente pueden prepararse los compuestos
según la invención mediante una sucesión de etapas, cada una de las
cuales las conoce un experto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En particular, los compuestos según la fórmula
(I) pueden prepararse mediante una reacción (generalmente denominada
una reacción de sustitución nucleófila aromática) con un compuesto
intermedio según la fórmula (V) en un compuesto intermedio según la
fórmula (IV),
en la que todas las variables
tienen el mismo significado que en la fórmula (I), R es R^{1} o
R^{2}, L es un grupo saliente adecuado, R^{1}' y R^{2}' son
iguales a R^{1} y R^{2} respectivamente con la condición de que
al menos uno de R^{1}' y R^{2}' sea un halógeno. Tal reacción
también puede formularse o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
como
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R puede ser o bien
R^{1} o R^{2} o bien ambas, Hal es un átomo de halógeno tal como
cloro, bromo o yodo y L representa cualquier grupo saliente
adecuado, en particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo,
amino o un sulfoniloxilo, tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones anteriores son particularmente
adecuadas para introducir un radical alquilo usando por ejemplo un
haluro de alquilo (esquema 1, reacción (a)) o para introducir un
radical formilo usando N,N'-dimetilformamida
(esquema 1, reacción (b)). Dichas reacciones pueden llevarse a cabo
en presencia de un derivado de alquil-litio, tal
como n-butil-litio, en una atmósfera
inerte y en un disolvente seco, tal como tetrahidrofurano, a bajas
temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC proporcionando los
compuestos finales según la fórmula (I).
Puede usarse una reacción de acoplamiento de
tipo Suzuki para introducir un radical fenilo (esquema 1, reacción
(m)), mediante reacción de un ácido borónico en un compuesto según
la fórmula (IVa) en presencia de un catalizador de paladio tal como
Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd_{2}(dba)_{3}, una base, por ejemplo
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o
terc-butóxido de potasio, una fosfina, tal como
PPh_{3} o PBU_{3}, en una atmósfera inerte y en un disolvente
desoxigenado adecuado, tal como tolueno, dioxano, agua, un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a
temperaturas que oscilan entre 50 y 100ºC.
Para introducir un radical aminocarbonilo
sustituido (esquema 1, reacción (l)) puede usarse una reacción de
isocianatos en el compuesto según la fórmula (IVa) en presencia de
un derivado de alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en atmósfera inerte
y en un disolvente seco, tal como tetrahidrofurano, a bajas
temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden
cambiarse o interconvertirse el uno en el otro mediante métodos
bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, reducción,
sustitución, acilación, reacción de Mitsunobu o aminación
reductora. Como un ejemplo, se muestran en el esquema 1 más adelante
varias de tales reacciones para un compuesto intermedio según la
fórmula (IVa). Es obvio que las reacciones mostradas también pueden
llevarse a cabo en compuestos según la fórmula (IVb) o la fórmula
(IVc). Para facilidad de lectura, sólo se muestra la parte de
fenilo del compuesto según la fórmula (IVa) en el esquema 1.
Por ejemplo, puede llevarse a cabo una reducción
de un compuesto de aldehído (reacción (c)) en presencia de un
agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro en un disolvente
inerte para la reacción adecuado, tal como agua, un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a
temperatura ambiente.
Puede prepararse un compuesto de éter (reacción
(d)) mediante una reacción de O-alquilación en el
compuesto de alcohol, usando por ejemplo un haluro de alquilo.
Puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente inerte para la
reacción, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base
adecuada, tal como hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de
yoduro de potasio. Las temperaturas de reacción convenientes oscilan
entre 0ºC y temperatura ambiente. Alternativamente, en lugar de
haluro de alquilo, también puede usarse haluro de alquiloxialquilo
o haluro de alquiloxialquiloxialquilo para introducir un radical
alquiloxialquilo o un radical alquiloxialquiloxi-
alquilo.
alquilo.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar un
compuesto de alcohol con un agente acilante tal como un anhídrido
de ácido o un haluro de acilo (reacción (e)). Puede llevarse a cabo
dicha reacción en un disolvente inerte para la reacción tal como
diclorometano, cloroformo o tetrahidrofurano y en presencia de una
base adecuada tal como piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, o incluso sin disolvente, usando en su lugar
un exceso de base como disolvente, a temperaturas que oscilan entre
0ºC y temperatura ambiente.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar un
compuesto de alcohol con un alcohol aromático o heteroaromático
(reacción de Mitsunobu, reacción (f)). Puede llevarse a cabo esta
reacción en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina y un
derivado de azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o
azodicarboxilato de dimetilo, en una atmósfera inerte y un
disolvente inerte para la reacción tal como tetrahidrofurano a
temperaturas que oscilan desde temperatura ambiente hasta 80ºC.
También puede hacerse reaccionar un compuesto de
aldehído con una amina secundaria usando una reacción de aminación
reductora (reacción (g)) para llegar a un compuesto sustituido
aminoalquílico secundario. Puede llevarse a cabo esta reacción en
presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro
de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoborohidruro de sodio,
opcionalmente en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido
acético o un ácido de Lewis, por ejemplo bromuro de zinc o cloruro
de zinc, en un disolvente adecuado tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, agua, un alcohol, tetrahidrofurano
o una mezcla de los mismos, y generalmente a temperatura
ambiente.
ambiente.
También puede convertirse un compuesto de
aldehído en un compuesto de oxima (reacción (h)) usando técnicas
conocidas en la técnica, tales como usando hidroxilaminas en
presencia de una base tal como trietilamina, NaHCO_{3} o piridina
en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo etanol o
incluso sin disolvente, usando en este caso un exceso de base como
disolvente, a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta temperatura
ambiente.
Puede convertirse adicionalmente un compuesto de
oxima en un nitrilo (reacción (i)) en presencia de un catalizador
de rutenio, tal como
[RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} y un agente
deshidratante, por ejemplo tamices moleculares de 4 \ring{A}, en
un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, a temperaturas que
oscilan entre 50ºC y 80ºC. Pueden prepararse compuestos sustituidos
aminoalquílicos usando procedimientos conocidos en la técnica, por
ejemplo, mediante reducción de un compuesto de nitrilo (reacción
(j)) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo,
hidruro de litio y aluminio o hidruro de
diisobutil-aluminio, en una atmósfera inerte y en un
disolvente seco, tal como tetrahidrofurano a bajas temperaturas que
oscilan entre -78ºC y 0ºC. Además, pueden hacerse reaccionar dichos
compuestos sustituidos aminoalquílicos con un agente de acilación
(reacción (k)), por ejemplo cloruro de acilo o un anhídrido de
ácido en un disolvente inerte para la reacción, tal como
diclorometano, cloroformo o tetrahidrofurano, en presencia de una
base adecuada tal como piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, o incluso sin disolvente, usando en este caso
exceso de base como disolvente a temperaturas que oscilan desde 0ºC
hasta temperatura ambiente.
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Esquema
1
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También pueden obtenerse compuestos con
radicales alquilo o átomos de hidrógeno en las posiciones R^{1}
y/o R^{2} directamente con los compuestos intermedios que ya
contienen dichos radicales alquilo o átomos de hidrógeno. Como un
ejemplo, se da un esquema de síntesis (esquema 2) para un compuesto
según la fórmula (I), siendo R^{1} un metilo y siendo R^{2} un
hidrógeno. Es obvio que pueden obtenerse equivalentes químicos
según una ruta de síntesis equivalente.
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Esquema
2
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Los materiales de partida y algunos de los
compuestos intermedios son compuestos que o bien están disponibles
comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos de
reacción conocidos de manera general en la técnica.
Los compuestos intermedios, en particular los
compuestos intermedios según la fórmula (IV), más en particular
según la fórmula (IVa), (IVb) y (IVc) pueden prepararse según
diversas maneras.
En particular, los compuestos intermedios según
la fórmula (IV^{IIa}), es decir compuestos intermedios según la
fórmula (IV) con un radical Pir según la fórmula (IIa) pueden
prepararse mediante una reacción de sustitución nucleófila con una
piperazina sustituida según la fórmula (VI) en un compuesto
intermedio según la fórmula (VII). Pueden llevarse a cabo estas
reacciones en un disolvente inerte para la reacción tal como
dioxano, metilisobutilcetona o
N,N'-dimetilformamida, en presencia de una base
adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o
trietilamina, o incluso sin base, usando en este último caso un
exceso de reactivo de fórmula (VI). Las temperaturas de reacción
convenientes oscilan entre 100ºC y 150ºC.
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En el compuesto intermedio según la fórmula
(VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
También pueden prepararse los compuestos según
la fórmula (IV^{IIa}) mediante un procedimiento de reacción de 2
etapas en el que en primer lugar se hace reaccionar un compuesto
intermedio según la fórmula (VII) (etapa 1) con una piperazina
sustituida según la fórmula (VIII) tras lo cual se introduce el
radical R^{3} en el compuesto intermedio resultante según la
fórmula (IX) (etapa 2). Las condiciones de reacción son similares a
las descritas anteriormente para compuestos intermedios según la
fórmula (IV^{IIa}).
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En el compuesto intermedio según la fórmula
(VII), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo.
También puede protegerse una de las funciones
del nitrógeno de la piperazina sustituida de fórmula (VIII), por
ejemplo mediante un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
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En el compuesto según la fórmula (X), L
representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular
halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo, tal como
metilsulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo.
También puede usarse R^{3}-CHO en lugar de un
compuesto según la fórmula (X) en la que R^{3} tiene el mismo
significado que en la fórmula (I).
También pueden prepararse los compuestos según
la fórmula (IV^{IIa}) mediante un procedimiento de reacción de 2
etapas en el que se hace reaccionar un compuesto intermedio según la
fórmula (IX) con un ácido según la fórmula (XI) (etapa 1), seguido
por una reducción posterior de la función carbonilo del compuesto
intermedio según la fórmula (XII) (etapa 2). Pueden llevarse a cabo
las reacciones de la etapa 1 en un disolvente inerte para la
reacción, tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano,
dimetilformamida o una mezcla de los mismos, usando cualquiera de
los métodos conocidos por un experto en la técnica usando reactivos
de condensación tales como 1,1'-carbonildiimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o mediante conversión
previa del ácido carboxílico de la fórmula (XI) en su cloruro de
ácido correspondiente. Pueden llevarse a cabo las reacciones
mostradas en la etapa 2 usando un agente reductor adecuado, tal
como hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio, en un
disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. Generalmente,
estas reacciones se realizan a una temperatura que oscila entre
-20ºC y temperatura ambiente.
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En los compuestos intermedios según la fórmula
(XI), (XII) y (XIII), el grupo A representa un sistema de anillos
aromático homocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente que
incluye una cadena hidrocarbonada parcial o completamente
hidrogenada de una longitud máxima de 5 átomos de la cual uno o más
átomos de carbono pueden sustituirse por uno o más átomos
seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, con el que
el sistema de anillos está unido al radical Pir que se ha definido
anteriormente.
Pueden prepararse compuestos intermedios según
la fórmula (VII) en la que X=O según la siguiente reacción:
En el compuesto intermedio según la fórmula
(XV), L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en
particular halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o sulfoniloxilo,
tal como metilsulfoniloxilo o
4-metilbencenosulfoniloxilo. Además, Alk en el
compuesto intermedio según la fórmula (XV) representa cualquier
grupo alquilo C_{1-6}, en particular un grupo
etilo y m se define como en la fórmula (I).
También pueden prepararse de una manera
equivalente compuestos intermedios según la fórmula (VII) en la que
X=NH según la etapa 1a anterior, siempre que el compuesto intermedio
según la fórmula (XIV) se sustituya por su análogo de amina de
fórmula (XVII), preferiblemente con el grupo amino protegido con,
por ejemplo un grupo COCF_{3}. Puede llevarse a cabo la etapa de
alquilación en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo,
tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base
fuerte, tal como hidruro de sodio o de potasio, y la adición de un
éter corona, tal como 18-corona-6 o
15-corona-5. Las temperaturas de
reacción convenientes oscilan entre temperatura ambiente y
60ºC.
Los compuestos intermedios según la fórmula
(XVIII) se convierten en oximas de fórmula (XIX) usando técnicas
conocidas en la técnica, tales como usando clorhidrato de
hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un
disolvente inerte para la reacción, por ejemplo etanol (etapa
2).
Los compuestos intermedios según la fórmula
(XIX) se oxidan a sus óxidos de nitrilo y experimentan una
cicloadición molecular in situ, proporcionando compuestos
intermedios según la fórmula (XX). Puede llevarse a cabo esta
oxidación usando una disolución de hipoclorito de sodio en presencia
de trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano a
temperatura ambiente. También puede llevarse a cabo la oxidación
usando cloramina-T
(N-cloro-4-metil-bencenosulfonamida,
sal de sodio), agitando y calentando en un disolvente tal como
etanol a reflujo. En esta fase se forman los dos estereocentros a y
b de fórmula (IV).
La preparación de un compuesto intermedio según
la fórmula (XXI) puede lograrse usando procedimientos conocidos en
la técnica, por ejemplo mediante reducción del compuesto de
carbonilo según la fórmula (XX) en presencia de un agente reductor
adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente
adecuado, tal como agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla
de los mismos, generalmente a temperatura ambiente.
Puede prepararse el compuesto intermedio según
la fórmula (VII) a partir del compuesto intermedio según la fórmula
(XXI) usando técnicas convencionales. Por tanto, la reacción con
cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base,
tal como trietilamina, en un disolvente inerte para la reacción,
por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que oscilan
entre 0ºC y temperatura ambiente, proporciona el compuesto
intermedio según la fórmula (VII) derivado de sulfoniloxilo
correspondiente. También puede prepararse el derivado de halógeno
correspondiente, por ejemplo tratando el compuesto intermedio según
la fórmula (XXI) con trifenilfosfina, en presencia de
tetraclorometano, en un disolvente inerte para la reacción, tal
como tetrahidrofurano, agitando y sometiendo a reflujo la
mezcla.
Resulta evidente que en las reacciones
anteriores y en las posteriores, los productos de reacción pueden
aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse
adicionalmente según metodologías conocidas de manera general en la
técnica tales como extracción, cristalización y cromatografía.
Además resulta evidente que los productos de reacción que existen
en más de una forma enantiomérica pueden aislarse de su mezcla
mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía
preparativa, tal como HPLC preparativa. Normalmente, pueden
separarse los compuestos intermedios (VII) y (IV) los compuestos
finales según la fórmula (I) en sus formas enantioméricas.
Pueden prepararse compuestos según la invención
en los que X=CH_{2} según el siguiente esquema de reacción
(esquema 3) en el que en primer lugar se N-alquila
un compuesto intermedio según la fórmula (VI) con un dihaloderivado
de fórmula (XXII) usando técnicas convencionales, en presencia o
ausencia de una base y en un disolvente inerte para la reacción,
tal como cloroformo, diclorometano o
1,2-dicloroetano, y a temperaturas de reacción que
oscilan entre temperatura ambiente y 80ºC, proporcionando un
compuesto intermedio según la fórmula (XXIII). Se hace reaccionar
un aldehído de fórmula (XXIV) con terc-butilamina
(XXV) en un disolvente aprótico tal como tolueno, agitando y
calentando a temperatura de reflujo con eliminación de agua usando
un dispositivo convencional, tal como un separador de agua
Dean-Stark, proporcionando una imina de fórmula
(XXVI). Puede lograrse la C-alquilación del
compuesto intermedio según la fórmula (XXVI) con el compuesto
intermedio según la fórmula (XXIII) en presencia de un derivado de
alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en una atmósfera
inerte y en un disolvente inerte seco, tal como tetrahidrofurano, a
bajas temperaturas que oscilan entre -78ºC y 0ºC, proporcionando un
compuesto intermedio según la fórmula (XXVII). Puede prepararse el
compuesto intermedio según la fórmula (XXVIII) mediante reacción
del compuesto intermedio según la fórmula (XXVII) con hidroxilamina,
en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, en un
disolvente tal como un alcohol de alquilo inferior como etanol,
generalmente a temperatura ambiente. Finalmente, puede lograrse la
oxidación del derivado de oxima de fórmula (XXVIII) para dar su
óxido de nitrilo y posterior cicloadición in situ para dar un
compuesto intermedio según la fórmula (XXIX), mediante técnicas
convencionales similares tales como las descritas anteriormente para
el compuesto intermedio según la fórmula (XIX) para dar compuestos
intermedios según la fórmula (XX).
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Esquema
3
Resulta evidente que las etapas de reacción
dadas a conocer anteriormente pueden adaptarse a los productos de
reacción específicos. Pueden llevarse a cabo las etapas de reacción
en cualquier manera conocida por el experto en la técnica,
incluyendo reacciones en disolución o en fase sólida, estando
durante la última los productos de reacción unidos a un material de
resina y -en una etapa de escisión final- liberándose del material
de resina. Los ejemplos de tales realizaciones y adaptaciones se han
dado a conocer a modo de los ejemplos a continuación en esta
solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin estar limitada a los mismos.
El sistema de numeración del anillo de carbono
para los compuestos según la fórmula (I) usada en esta solicitud es
tal como sigue:
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No se determinó experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta del/de los átomo(s) de
carbono estereogénico(s) de algunos compuestos. En esos
casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en
primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B",
sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden
caracterizarse de manera inequívoca por un experto en la técnica,
usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo,
difracción de rayos-X. Los centros estereogénicos a
y b en los compuestos según la fórmula (I) tienen respectivamente
los números de anillo 3a y 3.
A continuación en el presente documento, se
define "DMF" como N,N-dimetilformamida, se define
"DIPE" como diisopropil éter, se define "THF" como
tetrahidrofurano.
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A una disolución de 290 (0,24
mol) y Et_{3}N en CHCl_{3} (1000 ml) se añadió gota a gota
cloruro de acetilo (0,29 mol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 24 horas y entonces se añadió una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 49,6 g de compuesto intermedio 1 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
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Se añadió N-bromosuccinimida
(0,24 mol) a una disolución de compuesto intermedio 1 (0,24 mol) en
CH_{3}CN (1000 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 horas y entonces se añadió más
N-bromosuccinimida (0,24 mol). Tras 24 horas de
agitación se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre
H_{2}O y dietiléter. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 72 g de compuesto intermedio 2 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
Se añadió una disolución de KOH (0,26 mol) en
H_{2}O (130 ml) a una disolución de compuesto intermedio 2 (0,24
mol) en MeOH (920 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 45 minutos y entonces se añadió más H_{2}O (250 ml). Se
acidificó la mezcla mediante adición de disolución acuosa de HCl 2 M
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 44 g de compuesto intermedio 3 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (90%).
Se calentó a reflujo una mezcla en MeOH (88 ml)
de magnesio (0,13 mol) y una disolución de
Mg(OMe)_{2} en MeOH al 8% (2,64 ml) hasta la total
disolución de magnesio y cesó el desprendimiento de hidrógeno.
Entonces se añadieron el compuesto intermedio 3 (0,22 mol) y
tolueno (400 ml) y se evaporó la mezcla azeotrópica de MeOH y
tolueno a 507 mbar de presión hasta que la temperatura de la mezcla
de reacción se elevó hasta 75ºC. En este momento se añadió
parafomaldehído (0,65 mol) a la mezcla durante 1 hora a 75ºC, con
eliminación concurrente de materiales volátiles mediante
evaporación a 507 mbar de presión, se añadió tolueno adicional (100
ml) para mantener la fluidez de la suspensión resultante. Se
continuó la agitación a 75ºC y 374 mbar de presión durante 3 horas
tras lo cual se añadió ácido sulfúrico al 10% a la mezcla. Se agitó
la mezcla durante 30 minutos y entonces se separó la fase orgánica
y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento 20,86 g (42%).
A una disolución de compuesto intermedio 4 (0,09
mol) en DMF (110 ml), a 0ºC, se añadieron K_{2}CO_{3} (0,18
mol) y 4-bromocrotonato de etilo (0,14 mol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y entonces
se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente heptano/AcOEt 80/20).
Rendimiento 9,30 g (30%).
A una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,032
mol) y AcONa (0,048 mol) en EtOH (100 ml), a 0ºC, se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (0,039 mol). Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 3 horas y entonces se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 11,3 g de compuesto intermedio 6 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (98%).
Se añadió gota a gota una disolución acuosa de
NaClO (88 ml) al 4%, a 0ºC, a una disolución de compuesto intermedio
6 (0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas y entonces, tras enfriar hasta
0ºC, se añadió gota a gota Et_{3}N (0,039 mol). Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales y
entonces se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
heptano/AcOEt 80/20, 70/30 y 60/40). Rendimiento 8,43 g (91%).
Se añadió NaBH_{4} (0,059 mol) en porciones a
una disolución de compuesto intermedio 7 (0,024 mol) en una mezcla
de THF (180 ml) y H_{2}O (18 ml), enfriada previamente a 0ºC. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y entonces
se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10%. Se extrajo la
mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Rendimiento 7,85 g de compuesto intermedio 8 usado en
la siguiente etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
A una disolución de compuesto intermedio 8
(0,024 mol) y Et_{3}N (0,036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (105 ml), a
0ºC, se añadió cloruro de mesilo (0,026 mol). Se agitó la mezcla a
0ºC durante 2 horas y entonces se añadió una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento 9,6 g de compuesto intermedio 9 usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional (cuantitativo).
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0076
mol), 39 (0,012 mol), KI (0,0076 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,0076 mol) en metil isobutil cetona (35 ml) se
agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Entonces, se repartió
la mezcla entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporaron y precipitó el residuo en DIPE.
Rendimiento 2,2 g (56%).
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Se preparó el compuesto intermedio 11 de una
forma equivalente al compuesto intermedio 10 (según A.1.).
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A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00039 mol) en THF (5 ml), a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota a
gota una disolución de n-butil-litio
en hexano 2,5 M (0,00043 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1
hora y entonces se añadió yoduro de metilo (0,0019 mol). Se agitó la
mezcla resultante a -78ºC durante 1 hora adicional y entonces se
añadió una disolución acuosa de HCl al 5%. Se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados, se
filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo
mediante columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones que
contenían producto y se evaporaron y se purificó de nuevo el
residuo mediante HPLC de fase inversa (eluyente
CH_{3}CN/disolución acuosa de AcONH_{4} al 0,05% 75/25). Se
recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el CH_{3}CN y se
extrajo la suspensión acuosa resultante con AcOEt. Se separó la
fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 0,047 g de compuesto 2 (27%).
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A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00039 mol) en THF (5 ml), a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota a
gota una disolución de n-butil-litio
en hexano 2,5 M (0,00043 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15
minutos y entonces se añadió DMF anhidro (0,0078 mol). Se agitó la
mezcla resultante a -78ºC durante 45 minutos adicionales y entonces
se añadió una disolución acuosa de HCl al 10%. Se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados, se
filtraron y se evaporó el disolvente. Se usó el residuo en la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0,0172 g
de compuesto 3 (95%).
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Se preparó el compuesto 19 de la misma manera
que el compuesto 3, partiendo del compuesto intermedio 11.
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Se añadió NaBH_{4} (0,00053 mol) en porciones
a una disolución de compuesto final 3 (0,00021 mol) en THF (10 ml)
y H_{2}O (1 ml), a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1,5 horas y entonces se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}Cl al 10%. Se extrajo la mezcla resultante con
CH_{2}Cl_{2} y se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica, se
filtró y evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido clorhídrico en IPA. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,031 g.
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Se añadió gota a gota una disolución de
compuesto final 4 (0,00026 mol) en THF (5 ml) a una suspensión de
NaH (0,00052 mol) en THF (10 ml) enfriada hasta 0ºC. Se agitó la
mezcla resultante a 0ºC durante 20 minutos y entonces se añadieron
IK (0,00040 mol) y cloruro de 2-metoxietoximetilo
(0,00040 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche y entonces se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl al
10% y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,033 g (19%).
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\newpage
Se agitó durante la noche una mezcla de
compuesto final 4 (0,00025 mol), anhídrido acético (7 ml) y piridina
(5 ml), a temperatura ambiente. Se evaporaron las sustancias
volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal,
se trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,054 g
(24%).
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A una mezcla de compuesto final 4 (0,00036 mol)
y fenol (0,00040 mol) en THF (5 ml), en un tubo sellado a
temperatura ambiente bajo N_{2}, se añadieron trifenilfosfina
soportada en polímero (0,00072 mol) y azodicarboxilato de dietilo
(0,00045 mol). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante la noche
y entonces se filtró la mezcla a través de una almohadilla de
celite. Se extrajo el filtrado con H_{2}O y se separó la fase
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,041
g (33%).
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Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(0,00058 mol) en porciones a una mezcla de compuesto final 3
(0,00039 mol) y morfolina (0,00043 mol) en
1,2-dicloroetano (5 ml) a -10ºC. Se dejó templar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se agitó
durante la noche. Entonces, se añadió una disolución acuosa de
NH_{4}Cl al 10% y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía Sep-Pak cartridge
sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})
98/2). Se recogieron las fracciones que contenían producto y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,074 g (19%).
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Se añadió clorhidrato de hidroxilamina a una
disolución de compuesto final 19 (0,00042 mol) en piridina (5 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la
noche y entonces se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica, se extrajo con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se
cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Rendimiento: 0,099 g (53%).
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A una disolución de compuesto final 11 (0,00061
mol) y [RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} en
CH_{3}CN (5 ml), a temperatura ambiente, se añadieron tamices
moleculares de 4 \ring{A}. Se agitó la mezcla a reflujo durante
15 minutos y entonces se filtró a través de una almohadilla de
celite. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se trituró el
residuo en CH_{3}CN y se filtró el sólido y se secó. Rendimiento:
0,259 g (99%).
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Se añadió gota a gota una disolución 1 M de
LiAlH_{4} en THF (0,00043 mol) a una disolución de compuesto
final 13 (0,00029 mol) en THF anhidro (5 ml) a -20ºC, bajo N_{2}.
Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas y entonces se añadió una
disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo la mezcla
resultante con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante cromatografía Sep-Pak Silica Cartridge
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 y 95/5). Se recogieron
las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento:
0,025 g (20%).
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Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una
disolución de compuesto final 14 (0,00053 mol) en piridina (1 ml).
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4
horas y entonces se evaporaron las sustancias volátiles hasta
sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
Sep-Pak Silica Cartridge (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se convirtió el
residuo en su sal de ácido etanodioico en EtOH. Se filtró la sal, se
trituró en DIPE, entonces se secó. Rendimiento: 0,014 g (48%).
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A una disolución de compuesto intermedio 10
(0,00029 mol) en 5 ml de THF, a -78ºC bajo N_{2}, se añadió gota
a gota una disolución 2,5 M de n-butil litio en
hexano (0,00032 mol). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora y
entonces se añadió isocianato de etilo (0,0012 mol). Se dejó
calentar la mezcla resultante hasta 0ºC y entonces se agitó durante
2 horas. Entonces se añadió una disolución acuosa de HCl al 10%. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía Sep-Pak
Silica Cartridge (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 99/1,
98/2 y 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se
evaporaron. Se precipitó el residuo en CH_{3}CN/DIPE y entonces se
filtró y se secó. Rendimiento: 0,015 g (10%).
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Se agitó a reflujo bajo N_{2} durante 16 horas
una mezcla de compuesto intermedio 10 (0,00029 mol), ácido
fenilborónico (0,00032 mol) y PPh_{3} (cat) en una mezcla de
tolueno (5 ml), EtOH (1 ml) y disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}
1 M (1 ml). Entonces se separó la fase orgánica y se extrajo la fase
acuosa con AcOEt. Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos
orgánicos combinados y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía Sep-Pak Silica
Cartridge (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 y 98/2). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron y se cristalizó
el residuo en CH_{3}CN/DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento:
0,048 g (32%).
\vskip1.000000\baselineskip
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Para varios compuestos, se obtuvieron los puntos
de fusión con un aparato para determinar el punto de fusión Büchi
B-545. El medio de calefacción es un bloque de
metal. Se observa visualmente la fusión de la muestra mediante una
lente de aumento y un gran contraste de luz. Se miden los puntos de
fusión con un gradiente de temperatura de o bien 3 o bien 10 grados
Celsius/minuto. Se resumen los resultados en la tabla 1b.
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Se evaluó la interacción de los compuestos según
la fórmula (I) con receptores h\alpha_{2} y transportadores
h5-HT en experimentos de unión de radioligandos
in vitro. En general, se incuba una baja concentración de un
radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor o
transportador particular con una muestra de una preparación de
tejido enriquecida en un transportador o receptor particular o con
una preparación de células que expresan receptores humanos clonados
en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se
une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
unión, se separa la radioactividad unida al receptor de la
radioactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor
o transportador. Se evalúa la interacción de los compuestos de
prueba con el receptor en experimentos de unión por competición. Se
añaden diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla
de incubación que contiene la preparación de receptor o
transportador y el radioligando. El compuesto de prueba en
proporción a su afinidad de unión y su concentración inhibe la
unión del radioligando. El radioligando usado para la unión de
receptor h\alpha_{2A}, h\alpha_{2B} y h\alpha_{2C} fue
[^{3}H]-raulwolscina y par el transportador de
h5-HT fue [^{3}H]paroxetina.
Se cultivaron células CHO, transfectadas de
manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B}
o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/mezcla de nutrientes de Ham
F12 (razón 1:1) (Gibco, Gante, Bélgica) complementado con un 10% de
suero de ternero fetal inactivado por calor (Life Technologies,
Merelbeke, Bélgica) y antibióticos (penicilina G 100 U.I./ml,
sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml, ácido pirúvico 110
\mug/ml y L-glutamina 100 \mug/ml). Un día antes
de la recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5
mM. Al 80-90% de confluencia, se rascaron las
células en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} ni
Mg^{2+} y se recogieron mediante centrifugación a 1500 x g
durante 10 min. Se homogeneizaron las células en
Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax
y se centrifugaron durante 10 min. a 23.500 x g. Se lavó el
sedimento una vez mediante resuspensión y nueva homogeneización y
el sedimento final se resuspendió en Tris-HCl, se
dividió en alícuotas de 1 ml y se almacenó a -70ºC.
Se congelaron las membranas y se volvieron a
homogeneizar en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0).
En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10
\mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina
(NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.)
(concentración final de 1 nM) con o sin competidor durante 60 min. a
25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un
colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los
filtros extensamente con tampón de aclarado enfriado en hielo
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). Se determinó la
radioactividad unida al filtro mediante recuento de centelleo en un
contador Topcount (Packard, Meriden, CT) y se expresaron los
resultados como cuentas por minuto (cpm). Se determinó la unión no
específica en presencia de oximatazolina 1 \muM para los
receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1
\muM para receptores h\alpha_{2C}.
Se congelaron membranas de plaquetas humanas
(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.), se diluyeron
en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM)
y se homogeneizaron rápidamente (máx. 3 s) con un homogeneizador
Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron
50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 0,5 nM) con o sin
competidor durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante
filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B,
humectados previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un
colector Filtermatel96 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los
filtros extensamente con tampón enfriado en hielo y se determinó la
radioactividad en los filtros en un contador de centelleo líquido
Topcount (Packard, Meriden, CT). Se expresaron los datos como cpm.
Se usó imipramina (a concentración final de 1 \muM) para
determinar la unión no específica.
Se calcularon los datos de los ensayos en
presencia de compuesto como un porcentaje de la unión total medida
en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente
curvas de inhibición, representando gráficamente el porcentaje de
la unión total frente al valor logarítmico de la concentración del
compuesto de prueba, y se ajustaron las curvas de inhibición
sigmoidales usando regresión no lineal. Se derivaron los valores de
pCI_{50} de los compuestos de prueba a partir de las curvas
individuales.
Todos los compuestos según la fórmula (I)
produjeron una inhibición al menos en el sitio de h\alpha_{2A}
(pero a menudo también en los sitios de h\alpha_{2B} y
h\alpha_{2C}) y simultáneamente en el sitio del transportador
de 5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una
concentración de prueba que oscila entre 10^{-6} M y 10^{-9} M
de manera dependiente de la concentración. Se muestran los
resultados en la tabla 2.
Claims (13)
1. Compuesto según la fórmula (I) general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del
mismo, en el
que:
X es CH_{2}, N-R^{7}, S u
O;
R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo y mono y
di(alquil)aminocarbonilo;
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno del
grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -OSO_{2}H,
-OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo,
alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo,
piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo,
alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono
o di(alquil)aminoalquiloxilo,
-N-R^{10}R^{11}, alquiltio, Alk y Het, con las
condiciones de que al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
del grupo de Alk y Het; y que el radical Het está unido al anillo
de fenilo condensado mediante un enlace C-C;
Alk es ciano, CN-OH,
CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo,
Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo,
mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilalquilo,
Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o
di(alquil)aminocarbonilo,
Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo;
Ar es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente
con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo,
formilo, alquiloxilo o amino;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};
Het^{1} es un radical heterocíclico
monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
tetrahidrofurilo;
Het^{2} es un radical heterocíclico
monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de
2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y
pirrazolinilo;
Het^{3} es un radical heterocíclico
monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico
aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
en el que cada radical Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3} puede estar sustituido opcionalmente o bien en un átomo
de carbono o bien en un heteroátomo con halógeno, hidroxilo,
alquiloxilo, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo,
alquilcarbonilo o
piridinilo;
piridinilo;
R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente
entre sí, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar,
Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo,
homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono
o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo,
alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo,
mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o
di(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonilo,
pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo,
N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y
Ar-sulfonilo; o
\newpage
R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con
el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo
de
en el
que:
R^{12} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, Ar-alquilo,
Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquiloxialquilcarbonilo y mono o
di(alquil)aminocarbonilo; estando cada anillo
sustituido opcionalmente con q radicales R^{13}, cada radical
seleccionado independientemente entre sí del grupo de alquilo, oxo,
Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y
alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que oscila desde 0
hasta 6; o
R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{1}-R^{2}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}- y
-CH=CH-CH=CH-;
a y b son centros asimétricos;
(CH_{2})_{m} es una cadena
hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número
entero que oscila desde 1 hasta 4;
Pir es un radical según una cualquiera de las
fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)
sustituido opcionalmente con n
radicales R^{8}, en los que: cada R^{8} independientemente entre
sí, se selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano,
halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0 hasta
5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y
formilo;
R^{3} es un radical según una cualquiera de
las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
\newpage
en las
que:
d es un enlace sencillo mientras que Z es un
radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-.
-CH(OH)-, -C(=NOH)-, -CH(alquilo)-, -O-, -S-, -S(=O)-,
-NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical
trivalente de fórmula =CH- o =C(alquilo)-;
A es un anillo homocíclico o heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo,
piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;
p es un número entero que oscila desde 0 hasta
6;
R^{4} es alquilo;
R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar, bifenilo, halógeno y ciano; o
R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para
formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}-
seleccionado del grupo de
-CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
-CH_{2}-, =CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;
cada R^{6} independientemente entre sí, se
selecciona del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno,
carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo,
alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y
di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y
di(alquil)aminocarbonilo, mono y
di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y
di(alquil)aminoalquiloxilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
juntos para formar un radical bivalente
-R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CH_{2}C(=O)-,
-C(=O)-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, Ar y Ar-alquilo;
alquilo representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de
carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde
3 hasta 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más
radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino;
alquenilo representa un radical hidrocarbonado
insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces,
sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno, ciano,
oxo, hidroxilo, formilo o amino; y
halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X = O; m =1; Pir es un radical según la
fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según la
fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es un
radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo,
R^{1} es alquilo, R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno,
R^{6} es hidrógeno o halógeno y p = 1.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque al menos uno de
R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo de ciano sustituido
opcionalmente con hidroxilo o alquiloxilo; alquilo; hidroxialquilo;
aminoalquilo; alquiloxialquilo; alquiloxialquiloxialquiloxialquilo;
alquilcarboniloxialquilo; Ar-oxialquilo; mono o
di(alquil)aminoalquilo, los radicales alquilo
sustituidos opcionalmente con hidroxilo; mono o
di(alquilcarbonil)aminoalquilo; mono o
di(alquil)aminocarbonilo; piperidinilalquilo;
morfolinilalquilo; y tienilo sustituido opcionalmente con
alquilcarbonilo.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, con el siguiente nombre:
\bullet
8-metoxi-7-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto 2);
\bullet
{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-meta-
nol (compuesto 4);
nol (compuesto 4);
\bullet
7-metoximetil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(com-
puesto 5);
puesto 5);
\bullet
8-metoxi-7-(2-metoxi-etoximetoximetil)-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cro-
meno[4,3-c]isoxazol (compuesto 6);
meno[4,3-c]isoxazol (compuesto 6);
\newpage
\bullet éster
8-metoxi-3[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il-metílico
del ácido acético (compuesto 7);
\bullet
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-fenoximetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol
(compuesto 8);
\bullet
2-(metil-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-
amino)-etanol (compuesto 9);
amino)-etanol (compuesto 9);
\bullet
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-7-morfolin-4-ilmetil-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]
isoxazol (compuesto 10);
isoxazol (compuesto 10);
\bullet oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbaldehído
(compuesto 11);
\bullet
O-metil-oxima de
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-
carbaldehído (compuesto 12);
carbaldehído (compuesto 12);
\bullet
3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carbonitrilo
(com-
puesto 13);
puesto 13);
\bullet
N-{3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-ilmetil}-aceta-
mida (compuesto 15);
mida (compuesto 15);
\bullet etilamida del ácido
8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-carboxílico
(compuesto 16);
\bullet
1-(5-{8-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-7-il}-
tiofen-2-il)-etanona (compuesto 18).
tiofen-2-il)-etanona (compuesto 18).
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para su uso como una medicina.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal.
7. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más de otros
compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
10. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para
mejorar la eficacia y/o el inicio de acción en el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento,
psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso
corporal.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad,
trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y
trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la
administración simultánea o secuencial de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más
de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.
12. Uso de uno o más compuestos seleccionados
del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de la depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal,
comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o
secuencial de uno o más compuestos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos y fármacos contra la
enfermedad de Parkinson y un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
13. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende mezclar un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un
compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos,
antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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