TW200409777A - C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants - Google Patents

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200409777 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係關於經取代之三環異哼唑咁衍生物，更確 定地說，是在三環部份之笨基部份經至少一個經由碳-石炭鍵連接至苯基的基取代之三環二氫苯並吼喃基異坐 咁、二氫喳咁基異啐唑咁、二氫萘基異畤唑咁及二氫笨 5 並硫吡喃基異啐唑咁衍生物，以及其製法，含其之醫藥 組成物及其作為藥劑之用途，尤其是用於治療憂鬱症、焦 慮症、運動障礙、精神病、巴金森氏症及體重障礙，包括 厭食症及貪食症。 本發明也關於該C-經取代之三環異嘮唑咁衍生物 10 與抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗巴金森氏症藥 劑之新穎組合。 從ΕΡ-361 577 Β1已知四氫萘及氫茚掎生物顯現抗 憂鬱劑活性，這些化合物是典型的單胺再攝取阻滯劑且 另外具有α 2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且其顯現無鎮靜 15 作用之抗憂鬱劑活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與根據先前技藝的化合物相關的問題是這些化合物 造成相當大的副作用，例如σ惡心、興奮、心跳增加及性 功能下降，而且，其需要長期特別是3-4週後才開始有 回應。 20 本發明之目的是提供新穎的化合物用於治療憂鬱 症、焦慮症、運動障礙、精神病、精神分裂症及體重障 礙，尤其是不會顯現上述缺點之化合物。 本發明係關於根據通式(I)新穎經取代之異噚唑咁衍生 物 士紐亦：热田由鼦撕它播淮/r^KTQ、Λλΐβ故疒ΟΙΠν 107 路、 200409777 A7 ______ B7 五、發明說明（2)

及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽類，其立體化學異構 物形式及其N-氧化物形式，其中： X 是 CH2、N-R7、S 或 Ο ; R7是選自包括氫、烷基、Ar、Ar_烷基、烷醯基、烷酯基 10 及單-與二(烷基)胺基羰基； R1及R2是各選自包括氫、鹵基、羥基、_os〇2H、_ OSOKH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷 氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧 基、吼啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷酯氧基、 15 烯氧基、烯基羰氧基、單-或二(烷基)胺基烷氧基、- N-R1GR"、烷硫基、Aik、Ar 及 Het; 條件是至少其中一個R1及R2是選自Alk、Ar或 Het，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Aik是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、 20 烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基 羰基烷基、烷基羰氧基烷基、烷酯基烷基、Ar-烷 基、Ar-羰基烷基、Ar-氧烷基、單-或二(烷基)胺基烷 基、單-或二(烷基羰基)胺基烷基、單-或二(烷基)胺基 羰基烷基、Het-烷基、曱醯基、烷基羰基、烷酯基、 士 田士 闭闭古接灌 招敁 OCT7 八你、 200409777 A7 _ B7 五、發明說明（3) 烷氧基烷基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、Ar-羰基 及Ar-氧羰基；

Ar是苯基或萘基，視需要經一或多個鹵基、氰基、酮 基、羥基、烷基、甲醯基、烷氧基或胺基取代； 5 Het是選自Het1、Het2及Het3之雜環基；

Het1是選自包括吡咯啶基、二啐茂基、咪唑啶基、吡唑 啶基、六氫吡啶基、二氧基、嗎福咁基、二噻烧 基、硫嗎福咁基、六氫吡畊基及四氫呋喃基之脂族 單環雜環基； 10 Het2是選自包括2H-吡咯基、吡咯咁基、咪唑唯基及吡 唑咁基之半芳族單環雜環基；

Het3是選自包括吼洛基、吼嗤基、味峻基、n夫喃基、嗔 嗯基、崎唑基、異啐唑基、噻唑基、異噻唑基、，比 咬基、喊唆基、吼味基、塔研基及三啡基之芳族單 15 環雜環基；或選自包括喳啉基、喳呤啩基、$丨#

基、苯並咪嗤基、苯並今嗤基、苯並異今嗤基笨^ 並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基及笨並恩 基之芳族二環雜環基； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 其中各Het1、Het2及Het3-基可視需要在碳或雜原+ 20 上經_基、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-燒基、甲 醯基、烷基羰基或吡啶基取代； R1G及R"彼此各獨立地是選自包括氫、烷基、Ar、A卜燒 基、吼17各咬基烧基、六鼠11比咬基院基、向六氣^比— 基烷基、六氫吡畊基烷基、嗎福啉基烷基、單 製 电i热田由阳隳它杨进故广〇川ν /乂麻、 200409777 A7 B7 五、發明說明（4) (烷基)胺基烷基、胺基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吼. 啶基羰基、烷酯基、單-或二(烷基)胺基羰基、單·或 二(Ar)胺基羰基、單-或二(烷酯基烷基)胺基羰基、吡 咯啶基羰基、胺基亞胺基甲基、烷基胺基亞胺基甲 基、N-苄基六氫吡畊基亞胺基甲基、烷基磺醯基及 Ar-績酿基；或 R1G及R11可一起與N形成選自下列之單價基 10

， （R〜

rV tl 縛 15 其中： R12是選自包括氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷 基羰基、烷酯基、烷氧基烷基羰基及單-或二(烷基)胺 基羰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各環視需要經q個R13基取代，各基彼此獨立地是選 20 自包括烧基、酮基、Ar、Ar-烧基、Ar-稀基及烧S旨基 且q是從0至6之整數；或 R1及R2可一起形成二價基-RLR2-選自包括-CH2-CH2-CH2- ch2、-ch=ch-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch=ch-、-ch2- CH=CH-CH2·及-CH=CH-CH=CH-; -6- 士祕2EP 亦：* 田 tbW!两I 金杨淮 Ad ϋ 故 007 /乂路、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 200409777 A7 B7 五、發明說明（5 ) 公及b是不對稱中心； (CH：〇m是含m個碳原子之直鏈烴鏈，m是從1至4之整 數； ΡΐΓ是根據其中一個式(Ha)、（lib)或(lie)之基 (II) 10 視需要經η個R8基取代，其中： 各R彼此各獨立地是選自包括祕、胺基、麟基、 氰基、鹵基及燒基； η是從〇至5之整數； 3、R疋選自包括氫、烷基及甲醯基； is R3代表視f要經取代之純碳環或雜環线並含視需要經 取代且部份或全部氫化的含1至6個原子鏈長之經鏈 連接該環系統至Pir基且其可含一或多個選自〇、N 及S之雜原子； &基代表3 1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基或含3 2〇 16個碳原子之狀飽和烴基，視需要經一或多個鹵 基、鼠基、喊、歸、f醯基或胺基取代； 烤基代表s $多個雙鍵之直鏈或支鏈不飽和烴基，視需 要、座或夕個卣基、氰基、酮基、羥基、甲醯基或胺 基取代；且

200409777 A7 B7 五、發明說明（6) 鹵基是氣、亂、>臭及蛾。 更具體地說，本發明係關於根據式（I)之化合物，其 藥學上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式 及其N-氧化物形式，其中R3是根據任何其中一個式 5 (Ilia)、（Illb)或(IIIc)之基 R6)p ⑻ ⑼ 其中： d是單鍵而Z是二價基且選自包括-(：112-、-(：(=0)-、-CH(OH)_、-C(=N_OH)' -CH(烷基)_、-0-、-S·、-15 S(=0)-、-NH-及-SH_ ;或d是雙鍵而Z是式=CH-或 =C(烷基）-之三價基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R16

A是5-或6-員芳族碳環或雜環，其係選自包括苯基、吡 喃基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻嗯 基、異嗔11坐基、吡洛基、咪峻基、吡σ坐基、吱喃 20 基、畤二唑基及異崎唑基； ρ是從0至6之整數； R4及R5彼此獨立地是選自包括氫、烷基、Ar、聯苯 基、_基及氰基；或 R4及R5可一起形成二價基-R4-R5-且選自包括-CH2_、 士知ί·2£Ρ 亦田 士 師撕它换淮 OCT7 人乂麻、 200409777 A7 B7 五、發明說明（7 ) =CH_、-CH2-CH2' -CH=CH_、-0_、-NH-、=N_、-S-、-CH2N(烷基)-、-Nc^s)ch2-、-ch2nh-、-NHCH2-、-CH=N-、-N=CH-、-CH20及-OCH2-; 各R6是彼此獨立地選自包括羥基、胺基、硝基、氰 5 基、函基、敌基、烧基、Ar、烧氧基、Ar-氧基、 方基-幾氧基、烧S旨基、烧硫基、单-及二(烧基)胺 基、烷基羰基胺基、單-及二(烷基)胺基羰基、單-及 二(烷基)胺基羰氧基、單-及二(烷基)胺基烷氧基；或 兩個相鄰的R6基可一起形成二價基-R6-R6-且選自包括- 10 ch2_ch2-o-、-o-ch2-ch2-、-o-ch2-c(=o)_、- ti c(=o)_ch2-o_、_o-ch2_o_、_ch2-o-ch2-、-o-ch2-ch2-o-、-ch=ch_ch=ch_、-ch=ch-ch=n-、· CH=CH-N=CH-、_CH=N-CH=CH-、_N=CH-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2_CH2_C(=0)-、-C(=0)-CH2_ 15 CH2-、-CH2-C(=0)-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH2·;且 R16是選自包括氫、烷基、Ar及Ar-烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較宜本發明係關於根據式（I)之彼等化合物，其藥學 上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及其 N-氧化物形式，其中X=0; m=l; Pir是根據式（Iia)之 2〇 基其中n=0; R3是根據式(Illb)之基其中d是雙鍵而Z 是式=CH-之三價基，A是苯基環，R4是氫或烷基，R5 及R16各是氫，R6是氫或鹵基且p=l。 更宜本發明係關於根據式（I)之化合物，其藥學上可 接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及其N- 士紐·2ΕΡ办4杰田tfa闭砩它嫌淮ia故广ΟΙΛ V OCT7人\柢、 200409777 A7 B7 五、發明說明（ο 氧化物形式，其中x=0，其中至少一個R1及R2是選自 視需要經羥基或烷氧基取代之氰基；烷基；羥基烷基； 胺基烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷氧基烷氧基烷基；烷 基羰基氧基烷基；Ar-氧基烷基；單-或二(烷基)胺基，該 5 烷基視需要經羥基取代；單-或二(烷基羰基)胺基烷基； 單-或二(烷基)胺基羰基；六氫吡啶基烷基；嗎福咁基烷 基；視需要經烷基羰基取代之苯基及噻嗯基。 最宜本發明係關於下列命名之化合物： —8-甲基-3-[4-(3 -苯基-稀丙基)-六風〇比11井-1 -基甲基]_ 10 3a，4-二氫-3H-吭烯並[4,3-c]異嘮唑； —8-甲氧基-7-甲基- 3-[4-(2-甲基-3-苯基-稀丙基)-六氮比 畊-1_基甲基]_3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3_c]異啐唑； —{8-曱氧基-3-[4-(2-曱基-3 -苯基·稀丙基)-六氮吼口井-1 · 基甲基]-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異畤唑-7-基卜甲 15 醇； —7-甲乳基甲基- 3-[4-(2-甲基-3-苯基-稀丙基)-六氮11比11 井_ 1-基曱基]-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異口号唑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 8-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-3-[4-(2-甲 基-3-苯基-稀丙基)-六鼠吼11 井-1-基甲基]-3a，4 -二鼠- 3H-11 克 20 稀並[4,3-c]異畤唾； —醋酸8-曱氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-六氫吡 畊-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異啐唑-7-基甲 酯； —8-曱氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烤丙基)-六氮口比'7井-1-基 -10- 士知(£&!?亦：岛田由撕闭它换淮/r^NJC、ΛΖ 10故广01Πν 907人\你、 200409777 A7 B7 五、發明說明（9 ) —" 甲基]-7-苯氧基甲基-3a，4-二氫-3H_咬烯並[4,3-c]異啐 唑； —2-(甲基-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基六氫吡畊q —基 甲基]-3a，4-二氫-3H-咬烯並[4,3-c]異哼唑基曱基卜胺 5 基）-乙醇； 一 曱氧基-3_[4-(2-曱基-3-苯基-烯丙基)_六氫吼啡_1·基 曱基]-7_嗎福咁-4_基曱基-3&，4_二氫_31^咬烯並[4,3-c]異 π号唑； ' —3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)_六氫吼基甲基]_ 10 3&，4-二氫-311-咬稀並[4,3-(：]異15号唾-7-搭肪； —3-[4-(2-甲基_3_苯基·燁丙基)-六氫吡u井·卜基甲基]· 3&，4-二氫-3^咬烯並[4,3-€]異今嗅-7_駿〇-曱基_朋·； —3-[4-(2-曱基-3-苯基-稀丙基)-六氫吡畊+基曱基]_ 3&，4-二氫-311-1：1克歸並[4,3-(：]異今13坐_7-骑； 15 — Ν_{3-[4·"(2"·甲基_3_苯基-稀丙基)-六氫口比_小基甲基]_ 3a，4-二氫-3Η-咣烯並[4,3-c]異呤唑-7-基甲基}-乙醯胺； —8_曱氧基_3-[4-(2_曱基-3-苯基-稀丙基)_六氫π比基 甲基]-7-羧酸乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —8-曱氧基_3-[4-(2-曱基-3-苯基-稀丙基)-六氫吼σ井-1-基 20 甲基]_7_苯基-3a，4_二氫-3Η-咬稀並[4,3_c]異η号σ坐； 一 1-(5_{8-曱氧基-3-[4-(2-曱基-3-苯基-烯丙基)_六氫口比 畊-1-基曱基>3a，4-二氫-3H-咬烯並[4,3-c]異啐唑-7-基}_ 吩-2 -基）-乙酿I。 在此申清案之架構中，院基定義含從1至6個破原 -11- 士知痒·:¾由tb两師它播推fOJQ、Λ /1 ia故广Ύι π v OCT7人\·越、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁 基、1-甲基丙基、U-二曱基乙基、戊基、己基；或烷 基定義含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基，例如環丙 基、甲基環丙基、環丁基、環戊基及環己基，烷基可視 5 需要經一或多個i基、氰基、酮基、羥基、烷氧基或胺 基取代，例如多_烷基，特別是二氟甲基及三氟曱基。 在此申請案之架構中，鹵基是通指氟、氯、溴及 峨0 在此申請案之架構中，烯基代表含一或多個雙鍵之 10 直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙 烯基及1，3-丁二烯基，烯基可視需要經一或多個i基、 氰基、酮基、羥基、烷氧基或胺基取代，例如羥基乙烯 基。 藥學上可接受之鹽類是定義包括式（I)化合物可以形 15 成之醫療活性無毒酸加成鹽形式，該鹽類可得自將根據 式（I)化合物之鹼形式用適當的酸處理，例如無機酸例如 氫鹵酸，特別是氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸， 有機酸例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、特戊酸、草 酸、扁桃酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 20 酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、 環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸及巴莫酸。 含酸性質子之根據式（I)之化合物用適當的有機及無 機鹼處理後，也可以轉化成其醫療活性無毒金屬或胺加 成鹽類形式，適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及 -12-

士试担口炷田士師撕古播准/πντς：、Λλ ia故r οιπ ν ίοί λ 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 鹼土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽，與有機驗 之鹽類，例如乙二苄胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴 胺（hybramine)鹽及胺基酸例如精胺酸及賴胺酸之鹽類。 相反地，該鹽類形式可經由用適當的鹼或酸處理而 5 轉化成自由態形式。 在此申請案之架構中使用的名詞加成鹽也包括根據 式（I)之化合物以及其鹽類可形成之溶劑化物，此溶劑化 物例如是水合物及醇鹽。 根據式（I)之化合物之N-氧化物形式係指包括彼等 10 根據式（I)化合物其中一或多個氮原子氧化成所謂的N-氧化物，特別是彼等N-氧化物其中六氫吡畊基之一或 多個氮經N-氧化。 在本文中使用的名詞’’立體化學異構物形式”是定義 根據式（I)化合物可具有之全部可能的異構物形式，除非 15 另外提到或指出，化合物之化學命名代表全部可能的立 體化學異構物形式之混合物，該混合物含基本分子結構 之全部非對掌異構物及對掌異構物，更確定地說，立體 中心可有R-或S-組態，在二價環狀（部份)飽和基上的取 代基可以是順-或反-組態，含雙鍵的化合物在該雙鍵可 20 有E或Z-立體化學性，根據式（I)化合物之立體化學異 構物形式明顯地係包含在本發明之範圍内。 根據CAS命名協定，當已知絕對組態之兩個立體 中心存在於一個分子中時，R或S記述指定（根據Cahn-iNgold-Prelog順序原則）至最低編號的對掌中心即參考 -13-

士把担卩奋田士撕誡它播淮λ] ia故广人\换、 200409777 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ Β7 二，^ΓΓ Γ心之_是使用相對記述[r*，r*] a矣一 ' /、中R*永遠是特指參考中心且[R*，R*] 疋表不相同對掌性之中心且[W]是表示不同對掌性 之中心’例如，如果分子中最低編號之 組f㈣二個中心是R，立體記述是^為S— [’]’如果使用α”及”召”：在最低環編號之環系統 中=對稱碳原子上的最高優絲代基之位置，隨意地 水退疋在環系統決定的平均平面之” ^，，位置，相對於在 參考原子上的最高優先取代基之位置，在《統中的其 他不對稱碳原子上的最高優先取代基(根據式⑴化合物 中的氫原子）之位置，如果其是在環系統決定的平均平 面之相同侧則是指定為” α，，，如果其是在環系統決定的 平均平面之另一侧則是指定為，，召，，。 根據式（I)化合物及部份中間物在其結構中含至少兩 個立體中心，在式⑴中分別稱為a及b，因為根據用於 合成二環系統之合成途徑，預先決定這些兩個不對稱中 心a及b之組態，使得中心a之相對組態是S*且中心b 是R* 〇 本發明也包括根據本發明的藥理活性化合物之衍生 化合物（通常稱為，，前驅藥”），其可在活體内分解而產生 根據本發明之化合物，前驅藥在標的受體之功效通常 (但不是永遠）不如其分解的化合物，當所要的化合物之 物理或化學性質使其用藥困難或無效時，前驅藥特別有 用，例如，所要的化合物可能只有不良的溶解性，其可 -14- 士试技I?痒沾由 200409777 Μ Β7 五、發明說明（13) 能不良地輸送通過黏膜上皮，或其可此有不欲的短血裝 半衰期，前驅藥之其他討論可見於Stella，V· J. eia/·， “Prodrugs”，爾，1985, ρρ· 112-176 及 1985，29，ρρ. 455-473。 5 根據本發明的藥理活性化合物之前驅藥形式通常是 含酸性基之根據式（I)之化合物，其藥學上可接受之酸或 鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及其Ν-氧化物形式 經酯化或醯胺化，包括在此酯化酸基的是式-CO〇Rx 基，其中Rx是烷基、苯基、苄基或其中一個下列 10 基： -CH2 15 醯胺化的基包括式-C0NRyRz基，其中R7是H、Cr 6烧基、苯基或苄基且Rz是-OH、H、Cw烷基、苯基或 苄基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

含胺基之根據本發明之化合物可用酮或醛例如曱醛 衍生化而形成Mannich鹼，此鹼在水溶液中可用一級動 20 力學水解。 在下述方法中製備的根據式（I)化合物可以在對掌異 構物之外消旋混合物形式下合成，可根據此項技藝中已 知的解離方法將其彼此分離，根據式⑴之外消旋化合物 可經由與合適的對掌酸反應而轉化成對應的非對掌異構 -15- 亦缟田士闵撕玄掩進，广^τς!、Λ/1迪故八趑、 200409777 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) 物鹽形式，隨後將該非對掌異構物鹽形式分離，例如經 由選擇性或逐步結晶並經由鹼釋出對掌異構物，分離根 據式⑴化合物對掌異構物形式之替代方法牽涉使用對掌 性固相之液體層析法，該純的立體化學異構物形式也可 5 衍生自適當起始物質之對應純立體化學異構物形式，條 件是反應是在立體專一性進行，較宜如果需要特定立體 異構物時，該化合物可經由立體特異性之製備方法合 成，這些方法適宜使用對掌異構性純的起始物質。 根據本發明之化合物，尤其是根據式（I)之化合物， 10 其藥學上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形 式及其N-氧化物形式，訝異地顯現具有選擇性血清素 (5-HT)再攝取抑制劑活性並結合額外的α 2-腎上腺素能受 體拮抗劑活性且顯現無鎮靜作用之強烈的抗憂鬱劑及/或 抗焦慮劑活性及/或抗精神病劑及/或體重控制活性，而且 15 鑑於其選擇性血清素（5-ΗΤ)再攝取抑制劑以及α 2-腎上 腺素能受體拮抗劑活性，根據本發明之化合物也合適用 於治療及/或預防其中單獨一種活性或該活性的組合具 有醫療用途之疾病，具體地說，根據本發明之化合物合 適用於治療及/或預防下列疾病： 20 •中枢神經系統疾病，包括： •情緒障礙，包括特別主要的憂鬱性障礙、有或無精 神病特徵、緊張型精神分裂症特徵、憂鬱質特徵、產後開 始的非典型特徵及在復發性發作情形有或無季節模式的憂 鬱症、心情沮喪障礙、雙相性I情感障礙、雙相性II情感 -16-

士如t改卩办：:岛田cb成撕古搏准故^ ΟΙΛ V ΊΟΊ Λ 200409777 A7 B7 五、發明說明（15) 障礙、循環情感性精神障礙、復發性短暫憂鬱障礙、混合 的情感障礙、無特別指定之雙相性情感障礙、由於一般健 康情形之情緒障礙、物質引發的情緒障礙、無特別指定之 情緒障礙、季節性情感障礙及經前煩躁不安的障礙。 5 •焦慮症障礙，包括恐慌發作、廣場恐怖症、無廣場 恐怖症之恐慌障礙、無恐慌障礙歷史之廣場恐怖症、特定 的恐懼症、社交恐懼症、強迫觀念與強迫行為的障礙、創 傷後的應激障礙、急性應激障礙、一般化的焦慮症、由於 一般健康情形之焦慮症、物質引發的焦慮症及無特別指定 10 之焦慮症。 •與憂鬱及/或焦慮症有關的應激相關障礙，包括急性 應激反應、調整障礙(短暫憂鬱性反應、長期憂鬱性反 應、混合的焦慮及憂鬱性反應、顯著干擾其他情緒之適應 失調、顯者干擾行為之適應失調、混合干擾情緒及行為之 15適應失調、有其他特定顯著症狀之適應失調)及使應激嚴 重之其他反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •癡呆症、健忘症及無特別指定之辨識障礙，尤其是 退化性障礙、損傷、創傷、感染、血管障礙、毒素缺 氧、維他命缺乏或内分泌障礙引起之癡呆症、或酒精或硫 20胺缺乏、單純性疱疹腦炎及其他邊緣腦炎造成的兩侧顳葉 傷害、缺氧/低血糠/嚴重驚厥及手術後之神經元損失退 化障礙、血管障礙或室III周圍的病理之其他原因造成之 療呆症。 •因為其他健康情形引起的辨識受損之辨識障礙。 人阶礙Γ，包域執妄想的人格障礙、精神分裂的 型分㈣人格障礙、孤僻的人格障礙邊緣 人格2礙、表演型人格障礙、自戀型人㈣礙、迴避性 ==依賴性人格障礙、強迫觀念與強迫行為的人格 p 羊縫及無特別指定之人格障礙。 型1ΪΓ原因引起的分裂情感性精神障礙，包括狂躁 殘留2 Λ混合型、偏執妄想、錯亂、緊張、未分化及 的ρ立礙 裂症之分裂情感性精神障礙，精神分裂症樣 二裂情感性精神障礙、妄想性精神障礙、短暫的 “3:感應性精神病障礙、物㈣發的精神病障礙 夂…、特別扣疋之精神病障礙。 引^不能勒、不能旧硬徵簡、運_難及藥物 -、巴金森氏症、GillesdelaTouret1^候群及其症 、、震顫:舞蹈病、肌陣攣、抽搐及組織張力障礙。 •左思力缺乏/活動過度障礙(ADHD)。 •巴金森氏症、藥物引發的巴金森氏症'腦炎後的 =金森氏症、進行性核上痲療、多重系統萎縮、皮質基 :變性、6金森氏症·ALS癡呆併發症及基底神經節^ •早期或末期開始且有憂鬱情緒之阿爾茲海默氏症 型癡呆。 ^ •在癡呆及心智遲滯之行為干擾及行為障礙，包括 ♦及精神活動。 錐體外運動障礙。 -18- ^UU4〇9777 A7 B7 五、發明) ' -- •唐氏徵候群。 •不能靜坐。 八•飲食障礙，包括神經性厭食'非典型的神經性厭 $食、神經性暴食症、非典型的神經性暴食症、與其他心裡 =相_過度飲食、與其他心裡干擾相_喝吐及沒有 指定的飲食障礙。 • AIDS-相關的癌呆症。 /慢性痛情形，包括神經病性痛、發炎性痛、癌症痛及手 術包括牙齒手術後之手術後痛，這些適應症也包括急性 1〇痛、骨骼肌肉痛、下背痛、上肢體痛、纖維肌痛急面肌痛 徵候群、π©痛、腹痛、假性痛、抽搐痛及非典麥面痛、 神經根受傷及蛛網膜炎、老人病痛、中樞神經痛及發炎 痛。 •神經變性疾病，包括阿爾茲海默氏症、漢丁頓氏舞蹈 15病、Cremzfeld-Jacob症、Pick氏症、脫髓鞘障礙例如 多發性硬化及ALS、其他神經變性病及神經痛、多發性 硬化、肌萎縮性側索硬化、中風及頭創傷。 •上瘾障礙，包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •有或無生理依賴之物質依賴或濫用，特別是其中物 20質是酒精、安非他命、類似安非他命的物質、咖啡因、大 麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環己哌 啶、類似苯锿己哌啶的化合物、鎮靜劑_催眠藥、苯並 二氮雜箪類及/或其他物質，特別是用於處理戒除上述 物質及酒精戒除妄想。 -19- 士 炷：在田由馘闵念播淮/广Λ/1迪故，〇 7 Λ V 八務 200409777 五、發明說明（18) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 •特別是經由酒精、安非从人 非他命、咖啡因、大麻、古树 驗、迷幻藥、吸人劑、尼古丁、鸦片、苯環己㈣、鐘靜 劑、催眠Ί焦慮劑及其他物質引起的情緒障礙。 •特別是經由酒精安非德人 文非他命、咖啡因、大麻、古 驗、勒藥、吸人劑、尼古丁、鸦片、笨環己㈣、鎚i 劑、催眠藥、抗焦慮劑及其他物質引起的焦慮症及有t 慮症之適應障礙。 “、、 •戒煙。 •體重控制，包括肥胖症。 •睡眠障礙及干擾，包括 •睡眠異常及/或異常睡眠行為之主要睡眠障礙n 他心智障礙相關的睡眠障礙、因為—般健康情形之睡眠障 礙及物質引發的睡眠障礙。 + •晝夜節律障礙。 •改進睡眠品質。 •性功能障礙，包括性慾障礙、性勃起障礙、性高_ 礙、性疼痛障礙、因為-般健康情形之性功能障礙、物質 引發的性功能障礙及無特別指定之性功能障礙。 、 本發明因此也關於根據式（I)之化合物，其藥學上可 接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式，其N 氧化物形式以及其前驅藥作為藥劑使用，尤其是用於、、八 療憂營症、焦慮症、運動P早礙、精神病、巴金森氏症及 體重障礙。 本發明也關於一種用於治療及/或預防其中單獨 種 裝 訂 線 鲁 -20. 士试2&口洚：热由士爾_金播淮/广\了<2、Λ4 iB故广ΙΙΠν 八恭、 200409777 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I9) 活性（選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑及α 2-腎上腺素能 受體拮抗劑活性）或該活性之組合具有醫療用途的疾病之 方法，特別是用於治療及/或預防憂螢症、焦慮症、運動 障礙、精神病、巴金森氏症及體重障礙，其包括將有效 5 量根據本發明特別是根據式（I)之化合物，其藥學上可接 受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式，其Ν-氧 化物形式以及其前驅藥，用藥至對此有需要之人類。 本發明也關於一種醫藥組成物，其含藥學上可接受 之載劑及作為活性成份之有效醫療量根據本發明之化合 10 物，特別是根據式（I)之化合物，其藥學上可接受之酸或 鹼加成鹽，其立體化學異構物形式，其Ν-氧化物形式 或上述定義之前驅藥。 本發明之化合物，特別是根據式（I)之化合物，其藥 學上可接受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及 15 其Ν-氧化物形式及前驅藥，或其任何亞群，可調製成 多種醫藥形式供用藥目的，可以列舉的合適組成物通常 是全身性用藥之藥劑，製備本發明之醫藥組成物時，是 將作為活性成份之有效量特定化合物，視需要使用加成 鹽形式，與藥學上可接受之載劑密切混合，決定於所要 20 用藥的製劑之形式，該載劑可有多種不同的形式，這些 醫藥組成物適宜是單元給藥之形式，特別是合適供口 服、直腸、經皮、不經腸道注射或經由吸入用藥，例如 在製備口服給藥形式之組成物時，在口服液體製劑例如 懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形下，可以使用 -21-

士备tEE卩奋：¾田士撕瞞它搞淮Λλ ia故广ΟΙΛν 007人\路、 200409777 A7

任何常用的醫荦介曾你丨』u , 首樂"貝例如水、甘醇類、油類、醇類等 在粉劑、丸劑、膠嚢,另H卞丨 ’ 心丨l 震獻片劑之情形下可以使用固體截 劑例如澱粉類、糖類含為+ 從μ 傅滷、呵領土、稀釋劑、潤滑劑 劑、分解劑等，因為其用筚 %\ u ^ 、⑺樂万使，片劑及膠囊劑代表最 有利的口服給荸罝分游+ + , α H在此情形下明顯是使用固體 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4樂载划’對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌 水’至少是大部分，雖然可使用其他成份例如幫助溶 解，例如製借注射的溶液，其中載劑可包括鹽水溶液 匍萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物，也可製備注 射的懸浮液’在此情形下可以使用合適的液體載劑縣 洋劑等，也包括固體形式的製劑，其是在使用前將其轉 化成液體形式的製劑，纟纟適供經皮用藥之組成物中， 載劑視需要含強化穿透劑及/或合適的溼化劑，視需要， 混合少量任何本質之適當添加劑，此添加劑在皮膚上不 曰引起明顯的惡化效應，該添加劑可促進用藥至皮膚及 /或有助於製備所要的組成物，這些組成物可在多種方 式下用藥，例如經皮貼布、點劑、軟膏。 特別有利於將上述醫藥組成物調製成單元給藥形式 供用藥容易及劑量之一致性，在本文使用之單元給藥形 式係指單元劑量之形體上分離的單元，各單元含預先決 定量之活性成份，其經計算使得與所需的醫藥載劑結合 後產生所要的醫療效應，此單元給藥形式之實例是片劑 (包括刻痕或包衣片劑）、膠囊劑、丸劑、粉劑包、糯米 紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離的多重 -22- 士亦：备田由撕撕它接准Λ/ΐ ia故八衫、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2i) 物。 根據本發明之化合物也合適結合目前已供應或研發 中或近期將可供應的選自包括抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗 精神病劑及/或抗巴金森氏症藥劑之任何組合的化合物 5 作為添加治療及/或預防上列疾病，以改進功效及/或作 用之開始，此點在嚅齒動物模式中評估其中抗憂鬱劑、 抗焦慮劑、抗精神病劑及/或抗巴金森氏症藥劑顯現有 活性，例如經評估化合物結合抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗 精神病劑及/或抗巴金森氏症藥劑用於減輕高熱引發的 10 應激。 本發明因此也關於一種醫藥組成物，其含根據本發 明之化合物，特別是根據式（I)之化合物，其藥學上可接 受之酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及其N-氧 化物形式，及前驅藥與一或多種選自包括抗憂鬱劑、抗 15 焦慮劑、抗精神病劑及/或抗巴金森氏症藥劑之其他化 合物。 本發明還關於根據本發明之醫藥組成物製造藥劑在 治療及/或預防憂鬱症、焦慮症、運動障礙、精神病、 巴金森氏症及體重障礙中增加功效及/或開啟作用之用 20 途。 另外，本發明也關於根據本發明之化合物製造藥劑 供治療及/或預防憂鬱症、焦慮症、運動障礙、精神 病、巴金森氏症及體重障礙之用途，該治療包括同時或 依序用藥根據本發明之化合物及一或多種選自包括抗憂 -23-

士知tHEp庙：岛田士撕两I它换淮λ]招故ocn人乂越、 200409777 A7 B7 五、發明說明 22 5

ο 1X 5 ΊΧ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗巴金森氏症的藥劑之 化合物。 本發明還包括一或多種選自包括抗憂鬱劑、抗焦慮 劑及抗精神病劑製造藥劑供治療及/或預防憂鬱症、焦 慮症及體重障礙之用途，該治療包括同時或依序用藥一 或多種選自包括抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗 巴金森氏症的藥劑及根據申請專利範圍1_7項任一項之 化合物。 本發明還關於一種用於製造醫藥組成物之方法，其 包括混合根據本發明之化合物，特別是根據式⑴之化合 物，其藥學上可接受之酸或驗加成鹽，其立體化學異構 物形式及其N-氧化物形式，及前驅藥，或其任何子 群’與選自包括抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗 巴金森氏症藥劑之化合物及藥學上可接受之載劑。 試管内受體及神經遞質輸送體結合及訊號轉導研究 可用於"平估本發明化合物之α 2-腎上腺素能受體拮抗活性 及血清素（5-ΗΤ)再攝取抑制劑活性，至於分別用於抑制 α 2_腎上腺素能党體及血清素輸送體之中樞穿透及功效之 指標，可以使用活體外的α2_腎上腺素能受體及血清素輸 送體之存留時間。至於活體内的α2-腎上腺素能受體拮抗 作用之指標，在大鼠觀察到的正位反射喪失之逆轉，可以 使用在皮下注射或口服給藥化合物後在靜脈用藥美地蜜丁 (medetomidine)前的大鼠（美地蜜丁測試）。至於血清素（5-HT)再攝取抑制活性之指標，在大鼠觀察到的抑制頭扭 -24- 200409777 A7 B7 五、發明說明（23 ) 轉及興奮，可以使用在皮下注射或口服給藥化合物後皮 下對-氯安非他命用藥前的大鼠(pCA-測試）。 根據本發明之化合物通常可經由一系列的步驟製 備，其各步驟為從事此藝者已知。 5 具體地說，根據式（I)之化合物可經由根據式（V)之 中間化合物與根據式（IV)之中間化合物之反應（通常稱為 親核性芳族取代反應）製備， 10

R3

R-L (I) (V) 其中全部變數具有相同於在式（I)中的定義，R是R1或 R2，L是合適的釋離基，R1’及R2’分別等於R1及R2， 條件是至少其中一個R1’及R2’是鹵基，此反應也可表示 15 為

R，v X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

PirV-R3 II ；I T "(CH2)^—/ + R2-L 或HalR2

R3 士知洛：在田士阂撕它换准/ΤΆτς：、Λλ招故广/V总、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 ) 或

(lvc) (V) 其中R可為R1或R2或兩者，Hal是鹵素原子例如氯、 漠或峨且L代表任何合適的反應性釋離基，特別是鹵 基，例如氯、溴或碘、胺基或磺醯氧基例如甲基磺醯氧 基或4-曱基苯磺醯氧基。 ίο 上述反應特別合適使用例如烷基i化物供引入烷基 (圖示1，反應（a))或使用N，N’-二曱基甲醯胺供引入曱 醯基（圖示1，反應（b))，該反應可在烧基-裡衍生物例如 正丁基經存在下，在惰性氣壓及無水溶劑例如四氫吱喃 中，在範圍介於-78°C及〇°C之間的低溫下進行，得到根 15 據式（I)之最終化合物。 引入笨基（圖示1，反應（m))時，可以使用Suzuki-型偶合反應，在鈀觸媒例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3、鹼 例如K2C03、Na2C03、CsC03或第三丁醇鉀、膦例如 PPh3或Pbu3存在下，在惰性氣壓及合適的去氧化溶劑 20 例如曱苯、二呤烷、水、醇、四氫呋喃或其混合物中， 通常在介於50及lOOt：之溫度範圍内，使硼酸與根據 式（IVa)之化合物反應。 引入經取代之胺基羰基（圖示1，反應（1))時，可以 在烷基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性氣壓及 -26-

士从担卩奋田忐闳瞞它播淮Λλ la故r Ίλη ^ ίοί λ 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 無水溶劑例如四氫呋喃中，在介於-78°C及〇°C之低溫範 圍内，使異氰酸酯與根據式（IVa)化合物反應。 取代基R1及R2可以經由此項技藝中已知的方法改 變或彼此轉化，例如還原、取代、醯基化、Mitsunobu 5 反應或還原性胺化，例如多種此反應是列在下列圖示1 用於根據式（IVa)之中間化合物，列出的反應明顯地也 可在根據式（IVb)或式（IVc)之化合物進行，為了閱讀之 方便性，在圖示1中只列出根據式（IVa)化合物之苯基 部份。 10 例如醛化合物之還原（反應（C))可在合適的還原劑例 如删氫化物存在下，在合適的反應惰性溶劑例如水、 醇、四氫呋喃或其混合物中，通常在室溫下進行。 製備醚化合物（反應（d))可經由使用例如烷基鹵化物 在醇化合物之0-烷基化反應，此反應可在反應惰性溶 15 劑例如四氫吱鳴中，在合適的驗例如氫化鈉存在下，視 需要在碘化鉀存在下進行，方便的反應溫度範圍是介於 〇°c及室溫，或者是，也可使用烧氧基烧基_化物或烧 氧基烷氧基烷基齒化物代替烷基齒化物，引入烷氧基烷 基或烧氧基烧氧基烧基。 20 或者是，醇化合物可與醯基化劑例如酸酐或醯基鹵 化物反應（反應（e))，該反應可在反應惰性溶劑例如二氯 曱烷、氯仿或四氫呋喃中，在合適的鹼例如吡啶、三乙 胺或二異丙基乙基胺存在下，或甚至沒有溶劑而使用過 量的鹼作為溶劑代替，在介於〇°C及室溫之低溫範圍内 -27-

士知卩奋田士彌瑚古换淮Λ4 JS故广OCT7 /\越、 200409777 Α7 Β7 五、發明說明（26) 進行。 或者是，醇化合物可與芳族或雜芳族醇反應 (Mitsunobii反應，反應（0)，此反應可在膦例如三苯基 膦及偶氮二羧酸酯衍生物例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮 5 二羧酸二甲酯存在下，在惰性氣壓及反應惰性溶劑例如 四氫呋喃中，在室溫至8〇°C之溫度範圍内進行。 也可使用還原性安化反應（反應（§))使駿化合物與二 級胺反應而得到二級胺基烷基取代之化合物，此反應可 在合適的還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酸 10 氧基硼氫化鈉存在下，視需要在無機酸例如醋酸或路易 士酸例如漠化鋅或氣化鋅存在下，在合適的溶劑例如二 氯曱烷、1，2-二氯乙烷、水、醇、四氫呋喃或其混合物 中，且通常在室溫下進行。 使用此項技藝中已知的技術，也可將醛化合物轉化 15 成肟化合物（反應（h))，例如使用羥基胺在鹼例如三乙 胺、NaHC〇3或吡啶存在下，在反應惰性溶劑例如乙醇 中或甚至沒有溶劑，在此情形下使用過量的鹼作為溶 劑，在從0 C至室溫之溫度範圍内進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在介於50 C及80 C之溫度範圍内，在釕觸媒例如 2〇 [RuC12(p-枯稀)]2及脫水劑例如4A分子篩存在下，在 惰性溶劑例如乙腈中，也可將肟化合物進一步轉化成腈 (反應⑴），胺基烷基取代之化合物可以使用此項技藝中 已知的步驟製備，例如在合適的還原劑例如氫化鋁鋰或 二異丁基氫化铭存在下，在惰性氣壓及無水溶劑例如四 -28- 200409777 A7 B7 五、發明說明（27 ) 氫呋喃中，在介於-78°C及〇°C之低溫範圍内，將腈化合 物還原（反應(j))。而且，該胺基烷基取代之化合物可與 酸基化劑反應（反應（k))，例如si基氯或酸酐，在反應惰 性溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃中，在合適的鹼 5 例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，或甚至沒 有溶劑，在此情形下使用過量的鹼作為溶劑，在從〇°C 至室溫之溫度範圍内進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-29- 200409777 A7 B7 五、發明說明（28) 在位置R1及/或R2含烷基或氫原子之化合物也可直 接得自已經含該烷基或氫原子之中間化合物，舉例來 說，提供合成圖示（圖示2)用於根據式（I)之化合物，其 中R1是曱基且R2是氫，明顯地，化學同等物可得自根 5 據合成途徑之同等物。 圖示2 〇

H + Br-^Y0、 OH Ο K2C〇3 DMF, RT, 2h 〇

商業產品

Ν’〇、Η CT l〇 商業產品

Η Ν I Η σ比咬,，EtOH，RT，2h (Ε)

Et3N, NaOCl (4%) <0^^ ~CH2a2, RT，16h

X 中間物2Q [(E 斯(Z，E)]

H Et3N, CH2CI2,0°C, 30 min

Cl 縛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(CIS) 純質 H 100°C, 3h

30- 200409777 A7 B7 五、發明說明（29) 起始物質及部份中間化合物是商業化供應或可根據 一般已知於此向技藝中的慣用反應方法製備之化合物。 中間化合物，尤其是根據式（IV)之化合物，更尤其 是根據式（IVa)、（IVb)及（Ivc)之化合物，可根據不同的 5 方法製備。 具體地說，根據式（IVIIa)之化合物，也就是含根據 式（Ila)的Pir基之式（IV)化合物，可經由根據式（VI)經取 代之六氫吡畊與式（VII)之中間化合物之親核性取代反應 製備，這些反應可以在反應惰性溶劑例如二啐烷、甲基 10 異丁基酮或N，N’-二甲基曱醯胺中，在合適的鹼例如碳 酸鉀、碳酸鈉或三乙胺存在下進行，或甚至沒有使用 鹼，在後者情形下式使用過量式（VI)之試劑，方便的反 應溫度範圍是介於100°c及150°c。 15 (R8)n (VI)

(〇η2)„ i>y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在式（VII)之中間化合物中，L代表任何合適的反應 性釋離基，特別是i基例如氯、溴或碘或磺醯氧基例如 曱磺醯氧基或4-甲基苯磺醯氧基。 根據式（IVIIa)之化合物也可經由2-段反應圖式製 -31- 士 洛田 tb 爾撕它嫂淮 AZia 故广 oifiv 007 /\ 趁、 200409777 A7 B7 五、發明說明（30) 備，其中式（VII)之中間化合物先與根據式（VIII)經取代 之六氫吡畊反應（步驟1)，然後將R3-基引入所得的式 (IX)之中間化合物（步驟2)，反應情形類似上述用於式 (IVIIa)之中間化合物。

(VII) (R8)n (VIII) (IX) (步驟1) 10 tt 在式（VII)之中間化合物中，L代表任何合適的反應 性釋離基，特別是齒基例如氣、溴或碘或磺醯氧基例如 甲磺醯氧基或4-甲基苯磺醯氧基。 式（VIII)經取代之六氫吡畊之其中一個氮官能基也 可經由例如第三丁酯基保護。 15

(ch2), (IX) (R8)n γ^νη ♦ L-R3

(CH2>m〆 11 (IVUa) (Ra)nr\〜rR3 (步驟2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻ 20 在式（X)之化合物中，L代表任何合適的反應性釋 離基，特別是_基例如氯、漠或硤或磺醢氧基例如曱石黃 醯氧基或4-甲基苯磺醯氧基，而且可使用R3CHO代替 式（X)之化合物，其中R3具有相同於在式⑴之定義。 根據式（IVIIa)之化合物也可經由2-段反應圖式製 -32- 士试担口奋田rb防！闳它换准Λ/l is故广〇〇?人\趁、 200409777 A7 B7 五、發明說明（3i) 備，其中式（IX)之中間化合物與根據式（XI)之酸反應（步 驟1)，然後使式（χπ)之中間化合物之羰基官能基反應 (步驟2)，步驟1之反應可以在反應惰性溶劑例如氯 仿、二氣甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物 5 中，使用從事此藝者已知的任何方法，使用縮合試劑例 如1，1、羰基二咪唑、N，N’-二環己基羰基二咪唑或經由 先前轉化式（XI)之羧酸成為其對應的醯基氯之方法進 行，步驟2顯示之反應可以使用合適的還原劑例如氫化 鋁鋰或氫化鋁，在合適的溶劑例如四氫呋喃中進行，通 10 常，這些反應是在溫度範圍介於-20°c及室溫進行。 _ Π & (R\ 〜

(CH2)n； 1 _0H 〔步驟 1) (ix) tl (XI)

(ΧΠ) (R\

(步驟2) (XI1) (XIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式（XI)、（XII)及(XIII)之中間化合物中，A基代 20 表視需要經取代之芳族碳環或雜環系統，包括部份或完 全氫化的最多5個原子鏈長之烴鏈，其中一或多個碳原 子可經一或多個選自包括氧、1及硫之原子取代，環系 統用此連接至上述定義之Pir基。 其中X=0之式（VII)之中間化合物可以根據下列反 .33· 200409777 A7

(XIV) (XVI) ^ la) 在式（XV)之中間化合物中，L代表任何合適的反應 性釋離基，特別是_基例如氣、溴或碘或磺醯氧基例如 甲磺醯氧基或‘甲基笨磺醯氧基，而且在式(XV)之中 間化合物之Aik代表任何烷基，特別是乙基且瓜 相同於在式⑴之定義。 10 15 其中NH之式（VII)之中間物也可在相當於根據上 述步驟la之方法製備，條件是式（XIV)之中間化合物用 其式（XVII)之胺同系物代替，較宜用例如c〇CF3_基保 護胺基，⑥基化步驟可在反m容劑例如四氫吱味或 一甲基甲醯胺中’在強驗例如氫化鈉或If存在下，加入 姓鍵例如18过-6或15_冠-5進行，合適的反應溫度範 圍是介於室溫及6〇°c。

Ή〇+ —VfCH〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (步驟lb) (XVII) (XV) 、使用此項技藝中已知的技術之中間物轉 化成式（XIX)之肟類，例如在反應惰性溶劑例如乙醇 中，在NaHC03或吼咬存在下，使用經基胺鹽酸鹽（步 驟2)。 -34- 200409777 A7 B7 五、發明說明（33) ΝΗ2〇Η.ΗΟ

C=NOH X ^N>^CQ2Alk

CHO (步驟2) Q^ni) (XIX) 5 式（XIX)之中間化合物氧化成其腈氧化物並當場進 行分子内環加成，得到式（XX)之中間化合物，此氧化作 用可以在室溫及惰性溶劑例如二氯甲烷中，在三乙胺存 在下，使用次氣酸鈉溶液進行，氧化作用也可以在溶劑 例如迴流的乙醇中，使用Chloramine-T (N-氣-4-甲基-苯 10 磺醯胺鈉鹽）攪拌並加熱進行，在此階段形成式（IV)之兩 個立體中心a及b。

C=NOH X^^(CH2Ci C02Alk

(CH2)i；1 C02Alk (XX) :(步驟3) (XIX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式（XXI)之中間化合物可經由使用此項技藝中 已知的方法達成，例如通常在室溫下，在合適的溶劑例 如水、醇、四氫呋喃或其混合物中，在合適的還原劑例 20 如氫硼化鈉存在下，還原式（XX)之羰基化合物。

OH -35-

(〇H2)iCi C02Alk (步驟4) 士试技P亦二备田由撕满它播淮故八路、 200409777 A7 B7 五、發明說明（34 ) 式（VII)之中間化合物可使用標準技術從式（XXI)之 中間化合物製備，據此，在反應溫度範圍介於o°c及室 溫下，在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，在鹼例如三乙 胺存在下與曱石黃醯氣或4-曱基苯石黃酸氯反應，得到對應 的式（VII)之磺醯氧基衍生性中間化合物，也可製備對應 的鹵基衍生物，例如在反應惰性溶劑例如四氫吱喃中， 在四氣甲烷存在下，將式（XXI)之中間化合物用三苯基 膦處理，攪拌並迴流混合物。 Μ

(ch/ (XXI) oh

(CH2)i^L 丨（步驟5) tl (VII) 明顯地，在上述及下列反應中，反應產物可從反應 15 介質中分離，且如果需要時，可根據普遍熟知於此項技 藝之方法進一步純化，例如萃取法、結晶法及層析法， 另外明顯地，存在一個以上的對掌異構物形式之反應產 物可經由已知技術從其混合物分離，特別是製備性層析 法例如製備性HPLC，通常，中間化合物（VII)及（IV)及 20 根據式（I)之最終化合物可分離成其對掌異構物形式。 其中X=CH22根據本發明之化合物可根據下列反 應圖式（圖式3)製備，其中在有或無鹼存在下且在惰性 反應溶劑例如氣仿、二氣甲烷或1，2-二氣乙烷中，並在 反應溫度範圍介於室溫及80°C下，使用標準技術將根 -36- 錦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士办ί·担P痒4*田tb彌撕它播进/Γ'ΛΤς：、ΛΖ涵故广ΟΙΛνΟΟπ/ν梯、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) 據式（VI)之中間化合物先用式（XXII)之二鹵基衍生物進 行N-烷基化，得到式（XXIII)之中間化合物，使式 (XXIV)之醛與第三丁胺（XXV)在非質子溶劑例如甲苯中 反應，攪拌並在迴流加熱且使用標準裝置例如Dean-5 Stark水分離器將水去除，得到式（XXVI)之亞胺，式 (XXVI)之中間化合物與式（XXIII)之中間化合物之C-烧 基化可在烧基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性 氣壓及無水惰性溶劑例如四氫呋喃中，在-78°C及0X：之 低溫範圍達成，得到式（XXVII)之中間化合物，製備式 10 (XXVIII)之中間化合物可經由使式（XXVII)之中間化合 物與羥基胺在鹼例如碳酸氫鈉存在下，在溶劑例如低碳 烷基-醇例如乙醇中，通常在室溫下反應，最後，式 (XXVIII)之肟衍生物氧化成其腈氧化物且隨後當場環加 成而得到式（XXIX)之中間化合物，可經由上述用於式 15 (XIX)之中間化合物之類似標準技術達成，得到式（XX) 之中間化合物。 圖式3 (R8)n

+ cr (VI) R3

(XXIV) (R8)n '"^N^(CH2)src, (XXII) cr (步驟1) (XXIII)

(步驟2) (XXVI) -37-

士 卩你·^田tb師彌它播淮Λ/fiS故OCT7人\搞、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 二广 rR3 r2(步驟 3) (R8)n (XXVI) (XXIII) (XXVII)

(步驟4) (步驟5) 上述反應步驟明顯地可以適用於特定的反應情形， 揭示的反應步驟可以在從事此藝者已知的任何方式下進 行，包括在溶液中或是固相反應，後者之反應產物是連 15 結至樹脂物質且在最終分離步驟中從此樹脂物質釋出， 此具體實施例及調適之實例在此申請案中以實例進一步 說明。 下列實例是說明本發明但不對其作限制。 實驗部份 20 在此申請案中使用的根據式（I)化合物之碳原子標號 系統如下：

士知疡：岛田士撕撕它播准ΛΗ ia故广ΙΙΛν ιοί人乂路、 200409777 A7 B7 五、發明說明（37) 部份化合物立體中心碳原子之絕對立體化學組態未 經實驗測定，在這些情形中，先分離的立體化學異構物 形式稱為”A”且後者稱為” B’’，沒有進一步指出實際的立 體化學組態，但是從事此藝者使用熟知於此項技藝中的 5 方法，可以不會混淆地鑑定該” A”及” B”異構物形式，例 如用X-光繞射法，在式（I)化合物中的立體中心a及b 分別是環編號3a及3。 隨後，”DMF”是定義為N，N_二甲基曱醯 胺，’’DIPE”是定義為二異丙醚，且’’THF”是定義為四氫 10 呋喃。 A.中間化合物之製備 實例A.1 中間化合物1之製備

在 (〇·24 莫耳）及 Et3N 於 CHC13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1000毫升）之溶液中逐滴加入乙醯基氯（0.29莫耳），將 20 混合物在室溫攪拌24小時後加入NaHC03之飽和水溶 液，將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並將溶劑蒸 發，產量：49.6克中間化合物1，不再純化而用在下一 個步驟（定量）。 中間化合物2之製備 -39- 士如奋：¾田tb撕翩它场谁Λ J iS故广人乂趁、 200409777 Α7 Β7 五、發明說明 38 ：η〇λ 將队溴化琥珀醯亞胺（〇·24莫荨）添加至中間化合物 1 (0.24莫耳）於ch3CN (1000毫升）之溶液，將混合物在 室溫攪拌24小時後加入更多的N-溴化琥珀醯亞胺（〇·24 莫耳），攪拌24小時後將溶劑蒸發並將殘留物分配在 Η2〇及乙醚，將有機層分離，乾燥（Na2S〇4)，過濾並將 溶劑蒸發，產量·· 72克中間化合物2，不再純化而用在 下一個步驟（定量）。 10 裝 之製備

Br

OH 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將ΚΟΗ (〇·26莫耳）於h20 (130毫升）之溶液添加至 中間化合物2 (0.24莫耳）於MeOH (920毫升）之溶液， 將混合物在室溫攪拌45分鐘後加入更多的H2〇(250、 升），將混合物經由添加HC1之2莫耳濃度水溶液而酸 化並用CH2C12萃取，將有機層分離，乾燥(Na2S04)， 濾並將溶劑蒸發，產量：44克中間化合物3，不再純化 而用在下一個步驟（90%)。 土間化合物4之事_

訂 毫 過 將鎂（0·13莫耳）及Mg(〇Me)2在MeOH之8%溶液 (2·64愛升）在MeOH (88毫升）之混合物在迴流下加熱直 線

:二在I -40- 200409777 A7 B7 五、發明說明（39) 到鎂完全溶解且停止釋出氫氣，然後加入中間化合物3 (0.22莫耳）及甲苯(4〇〇毫升），並在507毫巴之壓力下 將MeOH與曱笨之共沸混合物蒸發直到反應混合物之溫 度上升至75°C，此時將仲甲醛（〇·65莫耳）添加至混合物 5歷時1小時在75它，經由在507毫巴之壓力將揮發性 物質去除且同時加入曱苯（1〇〇毫升）使所得的稠漿保持 流動，在75°C及374毫巴之壓力下持續攪拌3小時， 隨後將1 〇%硫酸添加至混合物，混合物授拌30分鐘， 然後將有機層分離並蒸發，將殘留物經由短開口管柱層 10析法在矽膠上純化（流洗液CH2C12)，產量：20.86克 (42%)。 中間化合物5之絮備 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在中間化合物4 (〇·〇9莫耳）於DMF (110毫升）在〇 °C之溶液中加入K2C〇3 (0.18莫耳）及4-溴巴豆蔻酸乙酯 (0.14莫耳），將混合物在室溫攪拌4小時後分配在H2〇 及cHei2，將有機層分離，乾燥（Na2S〇4)，過濾並將溶 劑蒸發，將殘留物經由短開口管柱層析法在矽膠上純化 20 (流洗液庚烧/AcOEt 80/20)，產量：9·3〇 克（3〇%)。 Φ間化合物6之製備

在中間化合物5 (0.032莫耳）及Ac〇Na (〇 〇48莫耳) -41- 200409777 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 於EtOH (100毫升）在〇它之混合物中加入羥基胺鹽酸鹽 (0.039莫耳），將混合物在〇°c攪拌3小時後分配在h2〇 及CHbCb，將有機層分離，乾燥(Na2s〇4)，過濾並將溶 劑蒸發，產量：11.3克中間化合物6，不再純化而用在 5 下一個步驟（98%)。 中間化合物7之芻碑

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將NaCIO之4%水溶液（88毫升）逐滴添加至中間化 10合物6 (〇·〇26莫耳）於CH2C12(250毫升）在0°C之溶液， 將混合物在室溫攪拌2小時，冷卻至〇。(：後，逐滴加入 EhN (0.039莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小 時，將有機層分離，乾燥(Na2S〇4)，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物在石夕膠上經由短開口管柱層析法純化（流 15 洗液庚烷/AcOEt 80/20、70/30 及 60/40)，產量：8,43 克 (91%) 〇 中間化合物8之f辩

將NaBH4 (0.059莫耳）逐份添加至中間化合物7 (0.024莫耳）於THF (180毫升）及h2〇 (18毫升）先前冷 卻至〇c之混合物中，將混合物在室溫攪拌24小時後 加入nhwi之ίο%水溶液，將所得的混合物用CH2cl2 -42- :诂田rb闭·古4»淮鉬故八趑、" --*~- 200409777 A7 B7 五、發明說明（41 萃取並將有機層分離，乾燥（Na2S04)，過濾並將溶劑蒸 發，產量：7.85克中間化合物8，不再純化而用在下一 個步驟（定量）。 中間化合物9之製備 N-0

ti 在中間化合物8 (0.024莫耳）及Et3N (0.036莫耳）於 CH2C12 (105毫升）在0°C之溶液中加入甲磺醯氯（0.026 10 莫耳），將混合物在〇°C攪拌2小時後加入NaHC03之飽 和水溶液，將有機層分離，乾燥（Na2S04)，過濾並將溶 劑蒸發，產量：9.6克中間化合物9，不再純化而用在 下一個步驟（定量）。 中間化合物10之製備 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將中間化合物9 (0.0076莫耳）、 (0.012 莫耳）、ΚΙ (0·0076 莫耳）及 K2C03 (0.0076 莫耳） 於甲基異丁基酮（35毫升）之混合物攪拌並迴流24小 時，將混合物分配在H20及CH2C12，將有機層分離， 乾燥（Na2S04)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上 -43- 200409777 A7 B7 五、發明說明（42) 經由短開口管柱層析法純化（流洗液CH2Cl2/(CH3OH/ NH3)99/1)，收集所要的流洗份並蒸發，使殘留物從 DIPE沈澱，產量：2.2克（56%)。 實例A.2 5 中間化合物11之製備

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於中間化合物10之方法（根據A.l.)製備中間化 10 合物11。 B.最終化合物之製備 實例B.1 最終化合物2之製備 15 在中間化合物10 (0.00039莫耳）於THF (5毫升）在-78°C及N2下的溶液中逐滴加入正丁基鋰在己烷中的2.5 20 莫耳濃度溶液（0.00043莫耳），將混合物在-78°C攪拌1 小時後加入甲基碘（0.0019莫耳），將所得的混合物在-78 °C攪拌1小時後加入5% HC1水溶液，將有機層分離並 將水層用CH2C12萃取，將合併的有機萃取液乾燥 (Na2S04)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上經由 -44- 士 卩痒：¾ 田 db 彌 _ 史播推 AdlS 故 ηΐΛν OCT7 人乂趙、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409777 A7 B7 五、發明說明（43) 短開口管柱層析法純化（流洗液：CH2Cl2/MeOH 98/2)， 收集含產物之流洗份並蒸發，將殘留物經由逆相hplc 再度純化（流洗液CHsCN/AcONHU之〇·〇5%水溶液），收 集所要之流洗份，將CH3CN蒸發並將所得的水性懸浮 5液用Ac0Et萃取，將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾 並將溶劑蒸發，產量：〇·〇47克之化合物2 (27%)。 實例B.2 是终ib合物3之製備 10 在中間化合物10 (0.00039莫耳）於THF (5毫升）在- 78°C及&下的溶液中逐滴加入正丁基鋰在己烷中的2·5 15莫耳濃度溶液(0·00043莫耳），將混合物在-78¾擾拌15 分鐘後加入無水DMF(〇.〇〇78莫耳），將所得的混合物 在-78 C攪拌45分鐘後加入1〇% HC1水溶液，將有機層 分離並將水層用CHAl2萃取，將合併的有機萃取液乾 燥(NaAO4)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物不再純化而 20用在下一個步驟，產量：0.0172克之化合物3 (95%)。 1·^北合物19之製備

广，1Λ v，(V7 /·、搞 .漼 Λ /1

200409777 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 ) 相同於化合物3，從中間化合物11開始，製備化 合物19。 最終化合物4之絮f ca^NCrn〇 將NaBH4 (根據0·000536莫耳）逐份添加至最終化合 物3 (0.00021莫耳）於THF (10毫升）及Η2〇(1毫升、)在〇 °C之溶液，將混合物在室溫攪拌15小時後加入1〇%… NH4C1水溶液，將所得的混合物用cHWb萃取並將有 機層乾燥(NajO4)，過濾並蒸發，將殘留物經*Sep-Pak Silica Cartridge 層析法純化（流洗液 cH2c12/CH3〇h 99/1及98/2)，收集產物流洗份並將溶劑蒸發，在IPa 中將殘留物轉化成其鹽酸鹽，將鹽過濾，從dh>e碾 製，然後乾综，產量：〇·〇3ΐ克。 最iLib金物6之製備 20 〇 將最終化合物4 (0.00026莫耳）於THF (5毫开）之溶 液逐滴添加至NaH (0.00052莫耳）於THF (10毫开）泠卻 至0°C之懸浮液，將所得的混合物在擾拌2〇分减 後 -46- 广ΟΙΛ ν 〇(Τ7八絲 200409777 A7 B7 五、發明說明（45 ) """ ^" 加入IK (0.00040莫耳）及2-甲氧基乙氧基甲基氯 (0.00040莫耳），將混合物在室溫攪拌過夜後加入1〇% NH/l水溶液，將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的 有機層乾燥(NajO4)，過濾並蒸發，將殘留物在碎膠上 5 經由短開口管柱層析法純化（流洗液 CHbClAC^OH/NH3) 99/1)，收集所要的流洗份並將溶 劑蒸發，在EtOH中將殘留物轉化成其乙醇二酸鹽，將 鹽過濾，從DIPE礙製，然後乾燥，產量·· 0 033克 (19%) 〇 10 實例B.3 最終化合物76之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將最終化合物4 (0.00025莫耳)、醋酸酐（7毫升）及 吡啶（5毫升）之混合物在室溫攪拌過夜，在減壓下將揮 發物蒸發，並將殘留物經由Sep_Pak Silica Cartridge層 析法純化（流洗液CH2C12/(CH30H/NH3) 99/1)，收集所要 20 的流洗份並將溶劑蒸發，在IPA中將殘留物轉化成其鹽 酸鹽，將鹽過濾，從DIPE碾製，然後乾燥，產量： 0.054 克（24%)。 實例B.4 最終化合物，冬製備 -47- 士试2EP亦：¾田由撕彌玄择漼迪故v OCT7八銘、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46 )

5 將最終化合物4 (0.00036莫耳）及酚（0.00040莫耳） 於THF (5毫升）在密封試管内在室溫及N2下之混合物 中加入聚合物支撐的三苯基膦（0.00072莫耳）及偶氮二 羧酸二乙酯（0.00045莫耳），將所得的混合物在50°C攪 拌過夜後將混合物經由矽藻土過濾，將過濾液用H2〇 10 萃取，將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並將溶劑蒸 發，將殘留物經由Sep_Pak Silica Cartridge層析法純化 (流洗液CH2C12/(CH30H/NH3) 99/1)，收集所要的流洗份 並將溶劑蒸發，產量：0.041克（33%)。 實例B.5 15 最終化合物10之製備 I ϊ—ί 广 cc〇y^ u 20 將三乙醯氧基硼氫化鈉（0.00058莫耳）逐份添加至最 終化合物3 (0.00039莫耳）及嗎福啉（0.00043莫耳）於 1，2-二氯乙烷（5毫升）在-10°C之混合物中，使反應混合 物溫熱至室溫後攪拌過夜，然後加入10% NH4C1水溶 液並將混合物攪拌30分鐘，將有機層分離並將水層用 -48-

200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（47 ) CH2C12萃取，將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾 並蒸發，殘留物經由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純 化（流洗液CH2C12/(CH30H/NH3) 98/2)，收集所要的流洗 份並將溶劑蒸發，產量：0.074克（19%)。 5 實例B.6 最終化合物11之製備 ΟΛ.Ο 10 將羥基胺鹽酸鹽添加至最終化合物19 (0.00042莫 耳）於吡啶（5毫升）在室溫之溶液中，將反應混合物攪拌 過夜後將其分配在H20及CH2C12，將有機層分離，用 鹽水萃取，乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮至乾，將殘留物 15 從 CH3CN 結晶，產量：0.099 克（53%)。 實例B.7 最終化合物13之製備 O^n〇 在最終化合物11 (0.00061莫耳）及[RuC12(p-枯烯)]2 於CH3CN(5毫升）在室溫之溶液中加入4A分子篩，將 混合物在迴流攪拌15分鐘後經由矽藻土過濾，將過濾 液濃縮至乾，並將殘留物從CH3CN碾製，將固體過濾 -49-

士^£·2ΕΡ洛：在田cb彌撕它播准故广ΙΙΠν OCV7人乂想、 200409777 A7 B7 五、發明說明（4〇 並乾燥，產量：0.259克（99%h 最終化合物14之製備

將LiAlH4在THF之1莫耳濃度溶液(0.00043莫耳） 逐滴添加至最終化合物13 (0.00029莫耳）於無水THF (5 毫升）在-20°C在沁之溶液中，將混合物在0°C攪拌2小 10 時後加入10% NH4C1水溶液並將所得的混合物用 CH2C12萃取，將分離的有機層乾燥(Na2S04)，過濾並蒸 發，將殘留物經由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化 (流洗液CH2Cl2/CH3〇H 98/2及95/5)，收集產物流洗份 並將溶劑蒸發，產量：〇.〇25克（20%)。 15 最終化合物15之製jj：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醋酸酐（2毫升）添加至最終化合物14 (0.00053莫 20 耳）於吡啶（1毫升）之溶液中，將反應混合物在室溫攪拌 4小時後將揮發物蒸發至乾，將粗物質經*SeP_Pak Silica Cartridge 層析法純化（流洗液 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，在EtOH中將 殘留物轉化成其乙醇二酸鹽，將鹽過濾，從DIPE碾 -50- 士试担|?亦：：岛田db彌鏽它播淮Λ/1招故901八越、 200409777 A7 B7 五、發明說明（49 製，然後乾燥，產量：0.014克(48%) f 例 Β·8 最終化合物16之_ _

Ο^η〇 在中間化合物10 (0.00029莫耳）於5毫升THF在-78°C及A下的溶液中逐滴加入正丁基鐘在己烧中的2.5 10 莫耳濃度溶液(0.00032莫耳），將混合物在-78°C攪拌1 小時後加入異氰酸乙酯（0.0012莫耳），使所得的混合物 溫熱至〇°C後將其攪拌2小時，然後加入i〇%NH4Cl水 溶液，將有機層分離並將水層用CH2C12萃取，將合併 的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾並將溶劑蒸發，將殘 15 留物經由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化（流洗液 CH2C12/(CH30H/NH3) 99/1、98/2 及 97/3)，收集所要的 流洗份並將溶劑蒸發，使殘留物從CH3CN/DIPE沈澱， 然後過濾並乾燥，產量：0.015克（10%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例B.9 20 最終化合物17之製備

cm〇 士试2&P吞：¾由士撕瞞它播淮Λ/1 is故OCT7人\趁、 200409777 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 將中間化合物10 (0.00029莫耳）、苯基硼酸 (0.00032莫耳）及PPh3 (觸媒）在甲苯（5毫升）、EtOH (1 毫升）及Na2C03的1莫耳濃度水溶液（1毫升）的混合物 中的混合物在迴流及N2下攪拌16小時，然後將有機層 5 分離並將水層用AcOEt萃取，將合併的有機萃取液乾 燥（Na2S04)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物經由Sep-Pak Silica Cartridge 層析法純化（流洗液 CH2Cl2/MeOH 99/1及98/2)，收集所要的流洗份並蒸發，使殘留物從 CH3CN/DIPE結晶，過濾並乾燥，產量：0.048克 10 (32%) 〇 200409777 A7 B7 、發明說明（51) _I__r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RV 1 k 1 n 〇 ^ U \r6 Co. no. Exp. no. -R1 —R2 —R4 -R6 杨理數據 1 丨圖不 1 -ch3 -H -H -H [3a(E)，3aa] m.p. 123.3 2 B1 -och3 -ch3 -d -H [3a(E),3aal 23 B5 -och3 Λ -ch3 -F [3a(E)，3aa] 4 B2 -och3 -ch2oh -ch3 -H [3a(E),3aa] HC1(1:2) 5 B2 -H -ch2och3 -ch3 -H [3a(E),3aa] HC1(1:2) 6 B2 -och3 -ch3 -H [3a(E),3aa] c2h2o4(i:i) 7 B3 -och3 人 -ch3 -H [3a(E),3aa] 8 B4 -och3 .,,、J〇 嫌ch3 -H [3a(E),3aa] C2H2〇4(l:l) 14 B7 -H -CH2-NH2 -ch3 -H Pa(E)，3aal 19 B2 -H Λ -ch3 -H [3a(E),3aa] 3 B2 -och3 A -ch3 -H [3a(E)，3aa] 16 B8 -och3 入a H -ch3 -H [3a(E)，3aa] 24 B5 -och3 ../r -ch3 -F [3a(E)，3aoc] J3 奋田士撕撕它·》推广广KTQ、Λ ]姐故〆〇 1 Π v 1CT7八越、 200409777 A7 B7 五、發明說明（52 )

Co. no. Exp. no. -R1 —R2 ~R4 --R6 物理數據 9 B5 -H 、A/\h -ch3 -H [3a(E),3aa] HC1(1:2) 15 B7 -H H 丫 -ch3 -H [3a(E),3aa] C2H204(1:1) 25 B5 -och3 -ry -ch3 -F [3a(E),3aa] 10 B5 -och3 ......ο -ch3 -H [3a(E)，3aa] 20 B5 -och3 -ch3 -H A-[3a(E),3aa] 21 B5 -och3 -ch3 -H B-[3a(E),3aa] 11 B6 -H -CN-OH -ch3 -H [3a(E),3aal 12 B6 -H -CN-OCH3 -ch3 -H f3a(E)，3aa] 13 B7 -H -CN -ch3 -H T3a(E),3aal 17 B9 -och3 ,0 -ch3 -H [3a(E)，3aa] 18 B9 -och3 -ch3 -H [3a(E)，3aa] 20 對於多種化合物，熔點是得自使用Btichi熔點裝置 B-545，加熱介質是金屬塊，樣本之炼化是經由放大鏡 及大光對比目視觀察，用3度Celsius/分鐘之溫度梯度 測量溶點，結果總結在表1 b。 -54- 计 -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士从担卩麻：：*田忐瑚爾它播推/Τ'Ήζ!、八丨姐故疒ΟΙΛν OCT7 /乂越、 200409777 A7 Β7 五、發明說明（53 ) 表lb :熔點 化合物 編 熔點（°c) 目視觀察 7 未測定 泡沫 9 228.6-252.1 在228.6°C收縮，在239.TC黑色 晶體，在252.1°C黑色液體 13 132.2-146.7 在132.2X：收縮，在146.7°C淡掠 色黏稠液體 18 150.1-171.8 在150.1°C收縮，在171.8t：黑色 液體 20 66.5-89.8 在66.5°C收縮，在89.8°C淡棕色 黏稠液體 21 56.1-68.0 在56.1°C收縮，在68.0t：無色點 稠液體 24 未測定 泡沫 25 未測定 泡沫 藥理實例 复對於α2-腎上腺素能受體副型及對於 邋^結合實驗 5 ϋιι 式（1)化合物與11〇:2-受體及115-111[-輸送體相互作 用是在試管内用放射性配體結合實驗評估，通常，將對 於特定受體或輸送體有高結合親和力之低濃度放射性配 體與富含特定受體或輸送體之組織製劑樣本或與在緩衝 -55- 淮 Λ/t ia 故广 人\ 趙 •訂· .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409777 A7 B7 五、發明說明（54 ) 化的介質中表達複製的人類受體之細胞製劑培養，在培 養過程中，放射性配體結合至受體或輸送體，當結合到 達平衡後，將結合放射活性的受體與沒有結合放射活性 的受體分離，並計數結合活性之受體或輸送體，測試化 5 合物與受體之相互作用是在競爭結合實驗中評估，將不 同濃度之測试化合物添加至含受體或輸送體製劑及放射 性配體之培養混合物中，測試化合物與其結合親和性及 其抑制放射性配體結合之濃度成比例，用於ha2A、ha 2B及h a 2C受體結合之放射性配體是[3H]-raulwolscine 10 且用於 h5-HT 輸送體是[3H]paroxetine。 細胞培養物及膜製劑 將穩定轉染人類腎上腺素能-(2 2A-、-Q2B或U2C受體 cDNA之CHO細胞在補充10%熱減活化的牛犢血清(Life Technologies，Merelbeke_Belgium)及抗生素（100 IU/毫升青 15 黴素G、100微克/毫升鏈黴素硫酸鹽、110微克/毫升丙酮 酸及100微克/毫升L-穀胺醯胺）之Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM)/Nutrient 混合物 Ham’s F12 (比例 1:1 )(Gibco, Gent-Belgium)中培養，細胞收集的前一天用5 毫莫耳濃度丁酸鈉誘發，在80-90%融合後，將細胞刮在 20 無Ca2+及Mg2+的磷酸鹽缓衝化之鹽水中並經由在1500 xg 離心10分鐘收集，使用Ultraturrax均勻器並在23,500 X g 離心10分鐘將細胞在50毫莫耳濃度之Tris-HCl中均勻 化，經由再度懸浮及再度均勾化將丸粒清洗一次並將最終 的丸粒再度懸浮在Tris-HCl，分成1毫升等分試樣並儲存 -56- 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士 吞：洛田由撕撕金换进八3进故广ΙΟΙ /·乂祐、 200409777 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 ) 在-70°C。 對於α ^腎上腺素能受體副型之結合實驗 將膜解凍並再度均句化在培養緩衝液（雙甘胺肽25 毫莫耳濃度，pH 8.0)，在500微升之總體積中，將2-5 10 微克蛋白質用[3H]raulwolscine (NET-722)(New

England Nuclear，USA)(最終濃度是1毫微莫耳濃度）在 有或無競爭劑下在25°C培養60分鐘後使用Filtermate 196收集器（Packard，Meriden，CT)經由GF/B濾紙快速過 濾，將濾紙用冰冷的清洗缓衝液(Tris-HC150毫莫耳濃 10 度，pH 7·4)充分清洗，在 Topcount (Packard，Meriden， CT)上經由閃爍計數測定濾紙結合之放射活性並將結果 以每分鐘的計數量（cpm)表示，在1微莫耳濃度經間唾 唯存在下測定對於h a 2A-及h α 2B受體之非專一性結合 及在1微莫耳滚度spiroxatrine存在下測定對於h a 2c受 15 體之非專一性結合。 對於5-HT輪送體之結合實驗 將人類血小板（Oceanix Biosciences Corporation， Hanover, MD，USA)解凍，在缓衝液（50毫莫耳濃度 Tds-HCl、120毫莫耳濃度NaCl及5毫莫耳濃度KC1) 20 中稀釋並用Ultraturrax均勻器快速(最多3秒)均勻化，在 250微升之總體積中，將50-100微克蛋白質用 [3H]paroxetine (NET-869)(New England Nuclear，USA)(最 終激度是0.5毫微莫耳濃度）在有或無競爭劑下在25°C 培養60分鐘，使用Filtermate 196收集器（Packard， -57-

200409777 A7 B7 五、發明說明（56)

Meriden, CT)經由預先用0,1%聚乙烯胺之GF/B濾紙將 培養混合物快速過濾而停止培養，將濾紙用冰冷的緩衝 液充分清洗並在Topcount液體閃爍計數器（Packard， Meriden，CT)計數濾紙上之放射活性，將結果以cpm表 5 示，使用丙咪嗪（最終濃度是1微莫耳濃度）測定非專一 性結合。 數據分析及結果 在化合物存在下從測試所得之數據以在無測試化合 物下測量的總結合之百分比計算，自動產生抑制曲線也 10 就是總結合對測試化合物濃度對數值之百分比圖，並使 用非線性回歸產生S形抑制曲線，從各曲線衍生測試化 合物之pIC5〇值，根據式（I)之全部化合物在濃度相關的 方式下在測試濃度是10-6莫耳濃度及10-9莫耳濃度之 間至少在h α 2A位置（但是通常也在h α 2B及h a 2C位置） 15 且同時在5-ΗΤ輸送體位置有大於50%之抑制作用 (pIC5〇)，結果列在表2。 表2 :對於ha2A、ha2e及5-HT輸送體受體位置之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----pICso Comp. nr· h«2A ha2B h«2C h5HTT 2 8.7 一 8,8 Ί·Ί 5 8.5 8.6 9.1 6.8 1 '8.4 8.0 7.8 7.4 4 8.4 8.8 7.0 7 8.4 — 8.9 7.9 6 8.1 8.6 9.1 7.5 -58- 士鉍2EP奋谲田由撕瑚公换淮姐故广v 907八妳、 pIC5〇 Corap. nr. h«2A hd2B ha2c h5HTT 8 7.6 — 7.7 6.7 9 8.9 9.3 9.7 7.6 13 8.8 - 9·3 6.9 16 8.5 - 8.8 6.9 11 8.3 - 8.8 8.3 15 8.3 - 9.1 6.6 10 8·2 8.4 9.5 7.6 12 8.2 鱗 8.4 7.0 Π 7.8 - 7·9 6.8 18 7.8 - 8.0 6.6 19 8.3 - 9.1 6.6 20 6.4 7.7 7.3 7.7 21 7.8 8.2 8.5 8.0 23 7.8 8.1 8.2 7.9 24 7.4 7.9 8.3 8.4 25 8.2 8.6 9.1 7.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409777 A7 B7 五、發明說明（57 ) -59-

Claims (1)

1. 200409777 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1.一種根據通式⑴之化合物

   R3 (I) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽類，其立體化學異構物 形式及其N-氧化物形式，其中： X 是 CH2、N-R7、S 或 Ο ; R7是選自包括氫、烧基、Ar、Ar-烧基、烧酿基、烧醋基 及單-與二(烷基)胺基羰基； R1及R2是各選自包括氫、鹵基、羥基、-0S02H、- OS02CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷 氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧 基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷酯氧基、 烯氧基、烯基羰氧基、單-或二(烷基)胺基烷氧基、_ N-R1GRU、烷硫基、Aik、Ar 及 Het; 條件是至少其中一個R1及R2是選自Aik、Ar或 Het，其中 Aik是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、 烧氧基烧氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基 Ik基烧基、烧基幾氧基烧基、烧醋基烧基、Ar-烧 基、Ar-羰基烧基、Ar_氧烷基、單-或二(烷基)胺基烷 基、單-或二(烧基羰基)胺基烷基、單_或二(烷基)胺基 -60 - 訂 線 :二弟田士丨 ίβί ^η\Τ<ΖΛ Α Λ 八越 200409777 A B c D 申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 20 羰基烷基、Het-烷基、曱醯基、烷基羰基、燒§|& 烷氧基烷基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、Ar:' 及Ar-氧羰基； Ar是苯基或萘基，視需要經一或多個鹵基、氰基、_ 基、羥基、烷基、甲醯基、烷氧基或胺基取代； Het是選自Het1、Het2及Het3之雜環基； Hetl是選自包括吡咯啶基、二啐茂基、咪唑啤基 〇 啶基、六氫吡啶基、二氧基、嗎福咁基、 基、硫嗎福咻基、六氫吡畊基及四氫呋喃基 單環雜環基； Het2是選自包括2H-吡咯基、吡咯咁基、咪唑琳& 唑唯基之半芳族單環雜環基； Het3是選自包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吱 嗯基、畤唑基、異啐唑基、噻唑基、異噻唉基' $ 啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基及三畊基之 雜環基；或選自包括ΰ奎咐基、峰吟咐基、n π 基、笨並α米峻基、苯並今嗤基、笨並異号唆& # 並噻唾基、苯並異噻嗤基、苯並吱喃基及笨並嘴、、 基之芳族二環雜環基； 〜 其中各Het1、Het2及Het3-基可視需要在碳或雜原子 上經_基、經基、烧氧i基、烧基、Ar、燒^式 醯基、烷基羰基或吡啶基取代； Rl()及Ru彼此各獨立地是選自包括氫、烷基、Ar 嗜烷 之月; 基、13比。各咬基烧基、六氮σ比咬基燒基、高六^ Ar戈 氫π比唆

   m. a a ia-t*. nan -61 200409777 Αδ B8 C8 _______ D8 六、申請專利範圍 基烷基、六氫吡畊基烷基、嗎福咁基烷基、單_或二 (烷基)胺基烷基、胺基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吡 啶基羰基、烷酯基、單-或二(烷基)胺基羰基、單-或 二(Ar)胺基羰基、單-或二(燒酯基烧基)胺基羰基、吡 5 嘻咬基羰基、胺基亞胺基曱基、烷基胺基亞胺基曱 基、N-苄基六氫吡畊基亞胺基甲基、烷基磺醯基及 Ar-確醯基；或 Ri0及R11可一起與Ν形成選自下列之單價基

   其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12是選自包括氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷 基羰基、烷酯基、烷氧基烷基羰基及單-或二(烷基)胺 基幾基； 各環視需要經q個R13基取代，各基彼此獨立地是選 自包括烷基、酮基、Ar、烷基、ΑΓ-烯基及烷酯基 且q是從〇至6之整數；或 R1及R2可一起形成二價基選自 CHr、-ch=ch_cH2-ch2_、_CHr_CH2_CH=CH_、_Ch2_ -62 . 200409777 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 CH=CH-CH2-及-CH=CH-CH=CH-; a及b是不對稱中心； (CH2)m是含碳原子之直鏈烴鏈，m是從1至4之整 數； 5 Pir是根據其中一個式(Ila)、（lib)或(lie)之基

   Λ (R8)n (R8)n (a) (b) (c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 視需要經n個R8基取代，其中： 各R8彼此各獨立地是選自包括羥基、胺基、硝基、 氰基、鹵基及烷基； η是從0至5之整數； 15 R9是選自包括氫、烷基及甲醯基； R3代表視需要經取代之芳族碳環或雜環系統並含視需要經 取代且部份或全部氫化的含1至6個原子鏈長之烴鏈 連接該環系統至Pir基且其可含一或多個選自〇、Ν 及S之雜原子； 20烷基代表含1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基或含3 至6個碳原子之環狀飽和烴基，視需要經—或多個鹵 基、氰基、酮基、經基、曱醯基或胺基取代； 烯基代表含一或多個雙鍵之直鏈或支鏈不飽和煙基，視需 要經-或多個函基、氰基、酮基、祕、甲酿 -63 - 200409777 A B c D 六、申請專利範圍 基取代；且 鹵基是氟、氣、溴及峨。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵是R3是根 據任何其中一個式(Ilia)、（Illb)或（IIIc)之基 R 16

   (III) (c) 其中： tl d是單鍵而Z是二價基且選自包括-CH2-、_C(=0)-、-CH(OH)' -C(=N-OH)' -CH(烷基)' -Ο-、-S-、-S(=0)-、-NH-及-SH-;或d是雙鍵而Z是式或 15 =C(烷基）-之三價基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A是5-或6-員芳族碳環或雜環，其係選自包括苯基、吼 喃基、咐咬基、吼σ井基、σ密咬基、塔u井基、嗟嗯 基、異喧唑基、吡17各基、咪嗤基、吡唾基、呋喃 基、畤二唑基及異啐唑基； 20 p是從0至6之整數； R4及R5彼此獨立地是選自包括氫、烷基、Αχ*、聯苯 基、ώ基及氰基；或 R4及R5可一起形成二價基-R4-R5-且選自包括-CH2-、 =CH-、-CH2-CH2-、-CH=CH' -0-、-NH-、=N-、- -64 - 士把2£|?奋：*田tbm撕它•拷推Λ]姐故疒ΟΙΛν 007人\衫、 200409777 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S' -CH2N(烷基）-、-N(烷基）012-、4出>^-、-NHCH2' -CH=N-、-N=CH-、-CH20-及 _OCH2-; 各R6是彼此獨立地選自包括羥基、胺基、硝基、氰 基、_基、緩基、烧基、Ar、烧氧基、Ar-氧基、 5 芳基羰氧基、烷酯基、烷硫基、單-及二(烷基)胺 基、烷基羰基胺基、單-及二(烷基)胺基羰基、單-及 二(烷基)胺基羰氧基、單-及二(烷基)胺基烷氧基；或 兩個相鄰的R6基可一起形成二價基-R6-R6-且選自包括- ch2_ch2-o-、-o_ch2_ch2' -o-ch2-c(=o)' -ίο c(=o)_ch2_o-、_och2-o_、_ch2_och2'-o_ch2- ch2-o、-ch=ch-ch=ch-、-ch=ch-ch=n-、- CH=CH-N=CH-、_CH=N-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH2-CH2_CH2-、-CH2-CH2-C(=0)-、-C(=0)-CH：r CH2-、-CH2-C(=0)-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH2-;且 15 R16是選自包括氫、烧基、Ar及Ar-烧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其特徵是其中 X=0; m=l; Pir是根據式（Iia)之基其中n=0; R3是根據 式（Illb)之基其中d是雙鍵而Z是式=CH-之三價基，A 是苯基環，R4是氫或烷基，R5及R16各是氫，R6是氫 20 或鹵基且p=l。 4. 根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物，其特 徵是其中至少一個R1及R2是選自視需要經羥基或烷氧 基取代之氰基；烷基；羥基烷基；胺基烷基；烷氧基烷 基；烷氧基烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基； -65 - 士祕2£卩奋4*由由撕撕它嫂准Λ/1 is故你、 200409777 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Ar-氧基烷基；單-或二(烷基)胺基，該烷基視需要經羥基 取代；單-或二(烷基羰基)胺基烷基；單-或二(烷基)胺基羰 基；六氫吡啶基烷基；嗎福啉基烷基；視需要經烷基羰 基取代之苯基及噻嗯基。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5·根據申請專利範圍第 有下列命名： • 甲基-3-[4-(3-苯基-稀丙基)_六氫吡啡基甲基]_ 3 a，4-一氯-3H-咬稀並[4,3-c]異η寻唾； • 8_甲氧基-7-甲基_3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基六氫 吡_-1-基曱基]-3&，4-二氫_3仏咬稀並[4,3-<:]異啐嗤； {8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)_六氫吼0井_1_ 基甲基]-3a，4-二氫-3H-咬烯並[4,3-c]異十坐_7_基卜甲 醇； • 7-曱氧基甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基_烯丙基)_六氫吡__ 1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3_c]異号嗤； • 8-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)_3_[4_(2_甲 基-3-苯基-烯丙基)-六氫吡啡“-基甲基]·3α，4•二氫·3h_咣 烯並[4,3-c]異啐唑； •醋酸8-甲氧基-3-[4-(2-甲基苯基_烯丙基六氫吡 畊-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異崎唑_7-基甲 酯； 1 • 8-甲氧基-3-[4-(2-甲基|苯基，丙基六氣吼口井小 基甲基]_7·笨氧基甲基士，4_二氫-肌咣烯並[仏^異口寻 唑； ’、 至4項任一項之化合物，其具 -66 - 200409777 A8 B8 C8

   • 2-(甲基-{3-[4，(2_曱基笨基·稀丙基六氫吼呼+ 基甲基]-3a，4-二氫-3H-吭烯並[4,3-c]異啐唑-7-基甲基卜 胺基)-乙醇； 8甲氧基-3-[4-(2-曱基-3-苯基-烯丙基)_六氫吡畊-；1_ 基曱基嗎福啉基甲基，心工氫-瓜咣烯並[4,3<] 異啐唑； • 3-[4-(2-曱基-3-苯基-烯丙基)_六氫吡啡_丨_基甲基卜 3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異啐唑_7_醛肟； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 • 3_[4-(2-曱基-3-苯基-烯丙基 >六氫吡畊基甲基]_ 3a，4-二氫-3H_咬烯並[4,3_c]異，唑_7_醛〇-甲基-肟； • 3β[4-(2*·甲基-3-苯基-烯丙基)_六氫吡畊β1_基甲基]_ 3a，4_二氫_3Η-咬烯並[4,3-c]異 _ α坐-7-腈； • N-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)_六氫吼基甲 基]-3a，4c氫_311』克婦並[4,3-c]異十坐-7-基甲基卜乙醯 胺； 8-甲氧基-3_[4-(2-甲基_3_苯基-烯丙基)_六氫吼。井_1_ 基甲基]-7-羧酸乙醯胺； • 8_甲氧基_3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)·六氫吡畊 基甲基]-7-苯基-3a，4-二氫-3H-咣烯並[4,3-c]異畤唑； • 甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)·六氫吼 口井-1-基甲基]-33,4-«一風- 3H-咬婦並[4,3-c]異σ号σ坐-7-基卜 噻吩-2-基）-乙酮。 6·—種化合物，其可在活體内分解而產生根據申請專利 範圍第1至5項任一項之化合物。 -67 - 士把改ρ洛：糸由士撕撕它擴淮/rTKTQ、A/|招坆巧川v〇c^八柢、 丨 I I A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7. 根據申請專利範圍第i 作為藥劑❹。 糾-項之化合物，其係 8, 根據申請專利範圍第1 主7項任一項之化合物製造藥 蜊用於治療及/或預防憂攀 .. 〃' 臀症、焦慮症、運動障礙、精 神病、巴金森氏症及體重障礙之用途。 :二種醫藥組成物，其含藥學上可接受之載劑及作為活 性成份之有效醫療量根群料·_丨至7項任一 項之化合物。 ' 10·-種用於製造根據申請專利範圍第9項醫藥組成物 之方法，其包括混合根據中請專職圍第丨至7項任一 項之化合物及藥學上可接受之載劑。 11· 一種醫藥組成物，其含藥學上可接受之載劑及作為 活性成份之有效醫療量根據申請專利範圍第1至7項任 一項之化合物及—或多種選自抗㈣劑、抗焦慮劑、抗 精神病劑及抗巴金森氏症藥劑之其他化合物。 12·根據申請專利範圍第u項之醫藥組成物用於製造藥 劑在憂鬱症、f、慮症、運動障礙、精神病、巴金森氏症 之冶療及/或預防中改善功效及/或啟發作用之用途。 13·根據申請專利範圍第i至7項任一項之化合物用於 製造藥劑供治療及/或預防憂鬱症、焦慮症、精神病及 巴金森氏症之用途，該治療包括同時或依序用藥根據申 請專利範圍第1-7項任一項之化合物及一或多種選自抗 憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及及抗巴金森氏症藥劑 之其他化合物。 68 - 裝 訂 線 士 4Λ技卩亦：:拓田cb丨 丨它换淮鉬坆d1rw〇cy7八銘 200409777 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 14 · 一或多種選自抗憂營劑、抗焦慮劑及抗精神病劑之其他化 合物用於製造藥劑供治療憂鬱症、焦慮症及體重障礙之用途， 該治療包括同時或依序用藥一或多種選自抗憂鬱劑、抗焦慮 劑、抗精神病劑及抗巴金森氏症藥劑之化合物及根據申請專利 乾圍第1至7項任一項之化合物。 15·根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物在憂鬱症、 焦、慮症、運動障礙、精神病、巴金森氏症及體重障礙之 療及/或預防中改善功效及/或啟發作用之用途。 10 訂 16·—種用於製造根據申請專利範圍第11項醫藥組成物 之方法，其包括混合根據申請專利範圍第1至7項任一 項之化合物及選自抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及 抗巴金森氏症 藥劑之化合物及藥學上可接受之載劑。 線 羥濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   200409777 (一） 、本案指定代表圖爲：第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有猶學式時，請揭示最能顯示發明3

   |1

   Η 化學式：

   (CH2)

   R3 第頁