ES2301816T3

ES2301816T3 - Derivados de cromeno(4,3,c)isoxazolina sustituidos en c6 y c9 y su uso como antidepresivos.

Info

Publication number: ES2301816T3
Application number: ES03753363T
Authority: ES
Inventors: Jose I. Johnson & Johnson Pharma R+D Andres-Gil; Manuel Johnson & Johnson Pharma R+D Alcazar-Vaca; M. Johnson & Johnson PharmA MATESANZ-BALLESTEROS; Margaretha Henrica Maria Bakker; Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2023-08-19
Also published as: TW200413392A; WO2004018482A3; EP1532155B1; CN1303085C; US7462717B2; JP4478570B2; AU2003271567A1; WO2004018482A8; DE60319388T2; JP2005538143A; EP1532155A2; ATE387455T1; MY134287A; CA2495058C; CA2495058A1; US20060122167A1; DE60319388D1; WO2004018482A2; CN1675223A; AU2003271567B2

Abstract

Compuesto según la fórmula general (I) (Ver fórmula) las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que: X es CH2, N-R 7 , S u O; R 7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y di (alquil)aminocarbonilo; R 1 , R 2 , R 14 , R 15 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de - hidrógeno; - halógeno; - un radical seleccionado del grupo de hidroxilo, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono o di(alquil)aminoalquiloxilo, mono o di(alquil)aminocarboniloxialquiloxilo; - un radical seleccionado del grupo de ciano, CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o di(alquil)aminocarbonilalquilo, Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo; -N-R 10 R 11 en el que R 10 y R 11 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo, Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o di(alquiloxicarbonilalquil) aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R 10 y R 11 pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo de (Ver fórmula)

Description

Derivados de cromeno[4,3,c]isoxazolina sustituidos en C6 y C9 y su uso como antidepresivos.

La invención se refiere a derivados de isoxazolina tricíclicos sustituidos, más en particular, a derivados de dihidrobenzopiranoisoxazolina, dihidroquinolinoisoxazolina, dihidronaftalenoisoxazolina y dihidrobenzotiopiranoisoxazolina tricíclicos, sustituidos en al menos una de las posiciones C6 y C9 de la parte de fenilo del resto tricíclico con un radical seleccionado, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como medicamento, en particular para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal incluyendo anorexia nerviosa y bulimia.

La invención también se refiere a la combinación novedosa de dichos derivados de isoxazolina tricíclicos multisustituidos con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.

Se conocen compuestos tricíclicos para el tratamiento de la esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson a partir del documento WO 95/07262 (Merck Sharp & Dohme Ltd). Estos compuestos son ligandos del subtipo de receptor de la dopamina y difieren de los compuestos según la invención, entre otras cosas, en que el anillo de 5 miembros condensado es aromático y no contiene oxígeno.

A partir del documento EP-361 577 B1, se conocen derivados de tetrahidronaftaleno e indano que muestran actividad antidepresiva. Estos compuestos son bloqueantes de la recaptación de monoaminas típicos con actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran actividad antidepresiva sin ser sedantes.

Los problemas asociados con los compuestos según el estado de la técnica son que los compuestos provocan considerables efectos secundarios, tales como náuseas, excitación, un aumento de la frecuencia cardíaca y una reducción de la función sexual. Además, requieren un largo tiempo, en particular de 3-4 semanas, antes de que comience la respuesta.

El fin de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, esquizofrenia y trastornos del peso corporal, en particular compuestos que no muestran las desventajas mencionadas anteriormente.

La presente invención se refiere a derivados de isoxazolina tricíclicos sustituidos novedosos según la fórmula general (I)

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a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en la que:

X es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;

R^{7} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono y di(alquil)aminocarbonilo;

R^{1}, R^{2}, R^{14}, R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de

- hidrógeno;

- halógeno;

- un radical seleccionado del grupo de hidroxilo, -OSO_{2}H, -OSO_{2}CH_{3}, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiloxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxialquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxicarboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, mono o di(alquil)aminoalquiloxilo, mono o di(alquil)aminocarboniloxialquiloxilo;

- un radical seleccionado del grupo de ciano, CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, mono o di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono o di(alquil)aminocarbonilalquilo, Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo;

-N-R^{10}R^{11} en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo, Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, mono o di(Ar)aminocarbonilo, mono o di(alquiloxicarbonilalquil)aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R^{10} y R^{11} pueden tomarse juntos y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo de

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en las que: R^{12} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono o di(alquil)aminocarbonilo; cada R^{13} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo; q es un número entero que oscila desde 0 hasta 6;

- alquiltio;

- Ar y Het;

con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es hidrógeno;

Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo, formilo, alquiloxilo o amino;

Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de Het^{1}, Het^{2} y Het^{3};

Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y tetrahidrofurilo;

Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico semiaromático seleccionado del grupo de 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y pirrazolinilo;

Het^{3} es un radical heterocíclico monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;

en el que cada radical Het puede estar opcionalmente sustituido en o bien un carbono o bien un heteroátomo con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo, alquilcarbonilo o piridinilo;

a y b son centros asimétricos;

(CH_{2})_{m} es una cadena hidrocarbonada lineal de m átomos de carbono, siendo m un número entero que oscila desde 1 hasta 4;

Pir es un radical según una cualquiera las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)

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opcionalmente sustituido con n radicales R^{8}, en las que: cada R^{8} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno y alquilo; n es un número entero que oscila desde 0 hasta 5; R^{9} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo;

R^{3} representa un sistema de anillos homocíclico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido junto con una cadena hidrocarbonada, parcial o completamente hidrogenada y opcionalmente sustituida de 1 a 6 átomos de longitud con la que dicho sistema de anillos se une al radical Pir y la cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S;

alquilo representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino; y

alquenilo representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino.

Según el sistema de numeración de anillos usado, los radicales R^{1}, R^{2}, R^{14} y R^{15} ocupan, respectivamente, las posiciones C8, C7, C9 y C6 de la parte de fenilo del resto tricíclico de los derivados de isoxazolina según la invención.

Más en particular, la invención se refiere a compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, en los que R^{3} es un radical según una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)

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en las que:

d es un enlace sencillo mientras que Z es un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH_{2}-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, -CH(alquil)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- y -SH-; o d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH- o =C(alquil)-;

A es un anillo homocíclico o heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo;

p es un número entero que oscila desde 0 hasta 6;

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, bifenilo, halógeno y ciano; o

R^{4} y R^{5} pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-, =CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH_{2}N(-alquil)-, -N(-alquil)CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -NHCH_{2}-, -CH=N-, -N=
CH-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-;

cada R^{6} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halógeno, carboxilo, alquilo, Ar, alquiloxilo, Ar-oxilo, alquilcarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono y di(alquil)amino, alquilcarbonilamino, mono y di(alquil)aminocarbonilo, mono y di(alquil)aminocarboniloxilo, mono y di(alquil)aminoalquiloxilo; o

pueden tomarse juntos dos radicales R^{6} vecinos para formar un radical bivalente -R^{6}-R^{6}- seleccionado del grupo de -CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH=
CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-C(=O)-, -C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(=O)-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y

R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo.

Preferiblemente, la invención se refiere a aquellos compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, en los que X = O; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo, R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno.

Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-oxido de los mismos, en los que R^{1}, R^{2}, R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo; alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo; monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo; -NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es
hidrógeno.

Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, en los que R^{1} y R^{2} son ambos o bien hidrógeno o bien metoxilo y R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo; alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo; monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo; -NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es hidrógeno.

En el marco de esta solicitud, alquilo define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; o alquilo define radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo también comprende radicales alquilo que están sustituidos con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.

En el marco de esta solicitud, alquenilo representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces, por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y 1,3-butanodienilo. La definición de alquenilo también comprende radicales alquenilo que están sustituidos con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, formilo o amino, por ejemplo hidroxietenilo.

En el marco de esta solicitud, Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo, formilo, alquiloxilo o amino, tal como por ejemplo, 3-fluoro-fenilo o 3-fluoro-naftilo.

En el marco de esta solicitud, halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen para que comprendan las formas de sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un ácido hidrácido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Los compuestos según la fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas, terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en las formas libres mediante tratamiento con un ácido o una base apropiados.

La expresión sal de adición, tal como se usa en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos según la fórmula (I), así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Las formas de N-oxido de los compuestos según la fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados hasta el denominado N-oxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más nitrógenos del radical piperazinilo están N-oxidados.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", tal como se usó anteriormente en el presente documento, define todas las posibles formas isoméricas que pueden tener los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien la trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Se pretende obviamente que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro esterogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoquímico se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillo, está siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (un átomo de hidrógeno en los compuestos según la fórmula (I)) en relación con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.

Los compuestos según la fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura, indicados respectivamente como a y b en la fórmula (I). Debido a la ruta sintética seguida para la síntesis del sistema tricíclico, la configuración de esos dos centros asimétricos a y b está predeterminada, de modo que la configuración relativa del centro a es S* y la del centro b es R*.

La invención también comprende compuestos derivados (denominados habitualmente "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos según la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos según la invención. Los profármacos tienen habitualmente (pero no siempre) una potencia inferior en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse mal a través del epitelio de la mucosa o puede tener una semivida plasmática indeseablemente corta. Puede hallarse una discusión adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y cols, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.

Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos según la invención serán generalmente compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-oxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos esterificados, se incluyen grupos de fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:

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Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{2} es -OH, H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.

Los compuestos según la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos según la invención, en particular compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-oxido de los mismos, han mostrado sorprendentemente tener actividad inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina (5-HT) en combinación con actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adicional y muestran una fuerte actividad antidepresiva y/o ansiolítica y/o actividad antipsicótica y/o de control del peso corporal sin ser sedantes. También, en vista de su actividad inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina (5-HT) así como su actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico, los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis en enfermedades en las que o bien una de las actividades sola o bien la combinación de dichas actividades pueden ser de uso terapéutico. En particular, los compuestos según la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis en las siguientes enfermedades:

\bullet Trastornos del sistema nervioso central, incluyendo:

- Trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de inicio posparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastornos distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otra manera, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.

- Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra
manera.

- Trastornos relacionados con estrés asociados con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción a estrés agudo, trastornos de adaptación (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción depresiva y de ansiedad mixta, trastorno de adaptación con alteración predominante de otras emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de las emociones y la conducta, trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones a estrés grave.

- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia provocada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismo, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por Herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones graves y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III.

- Trastornos cognitivos debidos a afectación cognitiva que resulta de otros estados médicos.

- Trastornos de la personalidad, incluyendo trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno de personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad, trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad evasiva, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad no especificado de otra manera.

- Trastornos esquizoafectivos que resultan de diversas causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo maníaco, del tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otra manera.

- Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicamentos, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclonía, tics y distonía.

- Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia-ELA y calcificación de los ganglios basales.

- Demencia del tipo de Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido.

- Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y el retraso mental, incluyendo inquietud y agitación.

- Trastornos del movimiento extrapiramidal.

- Síndrome de Down.

- Acatisia.

- Trastornos alimentarios, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, comer en exceso asociado con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos alimentarios no especificados.

- Demencia asociada al SIDA.

\bullet Estados de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor posoperatorio tras cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor del músculo esquelético, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofascial, dolor bucofacial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic doloroso y dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.

\bullet Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y ELA, otras neuropatías y neuralgias, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular y traumatismo craneal.

\bullet Trastornos de adicción, incluyendo:

- Abuso o dependencia de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por abstinencia de alcohol.

- Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.

- Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de adaptación con ansiedad.

\bullet Dejar de fumar.

\bullet Control del peso corporal, incluyendo obesidad.

\bullet Alteraciones y trastornos del sueño, incluyendo:

- Disomnias y/o parasomnias como trastornos del sueño primarios, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño inducido por sustancias.

- Trastornos de los ritmos circadianos.

- Mejora de la calidad del sueño.

\bullet Disfunción sexual, incluyendo trastornos de la libido, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a un estado médico general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra manera.

Por tanto, la presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I), a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, a la forma de N-óxido de los mismos, así como a los profármacos de los mismos para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que o bien una de las actividades (actividad inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina (5-HT) y actividad antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico) sola o bien la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, que comprende administrar a un ser humano que necesita tal administración una cantidad eficaz de un compuesto según la invención, en particular según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del mismo, así como los profármacos del mismo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del mismo o un profármaco tal como se definió anteriormente.

Pueden formularse los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos y los profármacos, o cualquier subgrupo de los mismos, en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel ("spot-on"), como una pomada.

Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

Los compuestos según la invención también pueden ser adecuados como tratamiento complementario y/o para la profilaxis en las enfermedades enumeradas anteriormente en combinación con cualquier combinación de compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson que están disponibles actualmente o en desarrollo o que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los que se muestra que son activos los antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, se evalúan los compuestos en combinación con antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y/o fármacos contra la enfermedad de Parkinson para la atenuación de la hipertermia inducida por estrés.

Por tanto, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.

La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción en el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

Además, la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto según la invención y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la parkinsonismo. La invención se refiere además a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, y los profármacos, o cualquier subgrupo de los mismos y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.

Pueden usarse estudios de unión de transportadores de neurotransmisores y receptores in vitro y de transducción de señales para evaluar la actividad de antagonismo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico y la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina (5-HT) de los presentes compuestos. Como índices para la penetración central y la potencia para bloquear los transportadores de serotonina y los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos, respectivamente, puede usarse la ocupación ex vivo del transportador de serotonina y el receptor \alpha_{2}-adrenérgico. Como índices del antagonismo in vivo del receptor \alpha_{2}-adrenérgico, puede usarse la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento, observado en ratas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración intravenosa de medetomidina en ratas (prueba de medetomidina). Como índices de la actividad de inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT), puede usarse la inhibición de las sacudidas de la cabeza y la excitación en ratas, observadas tras la inyección subcutánea o dosificación oral del compuesto antes de la administración subcutánea de p-cloroanfetamina en ratas (prueba
pCA).

Los compuestos según la invención pueden prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales las conoce el experto.

En particular, los compuestos según la fórmula (I) pueden prepararse mediante una reacción de sustitución nucleófila con una amina con cierre de anillo, tal como una piperidina o piperazina sustituida, según la siguiente reacción general:

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en la que todas las variables tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y L es cualquier grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, en particular cloro, bromo y yodo; sulfoniloxilo y 4-metilsulfoniloxilo.

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Los sustituyentes R^{14} y R^{15} en los compuestos según la fórmula (I) pueden cambiarse o interconvertirse entre sí mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como desmetilación, acilación, esterificación, metalación seguido por sustitución electrófila, aminación, amidación, etc.

Por ejemplo, los compuestos según la fórmula (I) en los que R^{14} y/o R^{15} son un radical alquilo o acilo también pueden prepararse a partir de un compuesto según la fórmula (I') en la que R^{14} y/o R^{15} es un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo, usando un agente de metalación, tal como litio, butil-litio, etc. bajo una atmósfera inerte en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y convertirse en un derivado de alquilo o acilo, tal como metilo, etoxicarbonilo, etc. usando los electrófilos correspondientes, por ejemplo yoduro de metilo o carbonato de etilo tal como se pone como ejemplo en el siguiente esquema de reacción en el que se introduce un radical R^{15} en la molécula en la posición C6.

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Es evidente que se aplican la misma reacción y condiciones de reacción para la introducción de dichos radicales en la posición C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la misma reacción. En la fórmula (I'), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

Por ejemplo, los compuestos según la fórmula (I) en los que R^{14} o R^{15} son un radical amino incluyendo, por ejemplo, morfolina, piridina sustituida o una piperazina sustituida, también pueden prepararse a partir de un compuesto según la fórmula (I') en la que al menos uno de R^{14} y R^{15} es un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, mediante reacción de acoplamiento catalizadas por paladio. Esta reacción conocida en la técnica se realiza en compuestos de fórmula (I') con compuestos nitrogenados de fórmula (VI) en presencia de un catalizador de paladio tal como una sal de Pd(2+) del ácido acético, Pd(PPh_{3})_{4} o Pd_{2}(dba)_{3}, una base, por ejemplo K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, CsCO_{3} o terc-butóxido de potasio, una fosfina, tal como PPh_{3}, PBu_{3} o 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenilo bajo una atmósfera inerte y en un disolvente desoxigenado adecuado, tal como tolueno, dioxano, agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a temperaturas que oscilan entre 50ºC y 100ºC, por ejemplo según la siguiente reacción:

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Es evidente que se aplican la misma reacción y condiciones de reacción para la introducción de dichos radicales en la posición C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la misma reacción. En las fórmulas (I'), (I'') y (VI), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

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Los materiales de partida y los compuestos intermedios son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.

Los compuestos intermedios, en particular los compuestos intermedios según la fórmula (IV) en la que X=O pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción:

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El producto intermedio 1 se convierte es una oxima en un intervalo de temperatura de -10ºC a 0ºC usando técnicas conocidas en la técnica, tales como clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base adecuada, tal como AcONa, NaHCO_{3} o piridina en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo etanol. La oxidación del producto intermedio 2 hasta su óxido de nitrilo y la cicloadición intramolecular in situ producen el producto intermedio 3. Esta oxidación puede llevarse a cabo usando una disolución de hipoclorito de sodio en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. También puede realizarse oxidación usando cloramina-T hidratada (sal de sodio de N-cloro-4-metilbencenosulfonamida), agitando y calentando en un disolvente tal como etanol a reflujo. En esta etapa, se forman dos estereoisómeros. La reducción del compuesto intermedio de carbonilo 3 en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como agua, alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, generalmente a temperatura ambiente, produce el compuesto intermedio 4, que puede convertirse en el compuesto intermedio según la fórmula (IV ^{X=O}) usando técnicas convencionales. Por tanto, la reacción con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de reacción que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, produce el producto intermedio derivado de sulfoniloxilo correspondiente según la fórmula (IV ^{X=O}), en la que L = SO_{3}CH_{3} o SO_{3}C_{6}H_{6}-CH_{3}. También puede prepararse el correspondiente haloderivado, por ejemplo tratando el producto intermedio según la fórmula (IV ^{X=O}) con trifenilfosfina, en presencia de tetraclorometano, en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, agitando y sometiendo a reflujo la mezcla.

En los compuestos intermedios según la fórmula (IV) preparados según el esquema de reacción previo, al menos uno de R^{14} y R^{15} pueden ser un átomo de halógeno. Sin embargo, el átomo de halógeno también puede introducirse usando una reacción de bromación aromática, tal como se pone como ejemplo en el siguiente esquema de reacción para R^{15}:

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Esta bromación puede llevarse a cabo mediante cualquier agente de bromación, tal como bromo o N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dioxano o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base, tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, trietilamina o piridina. Es evidente que se aplican la misma reacción y condiciones de reacción para una bromación en la posición C9 como R^{14} o tanto en la posición C6 como C9 en la misma reacción. En las fórmulas (IV') y (IV''), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarse a los mismos.

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Parte experimental

El sistema de numeración de anillos de carbono para los compuestos según la fórmula (1) usado en esta solicitud es tal como sigue:

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De algunos compuestos no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del/de los átomo(s) de carbono estereogénico(s) en los mismos. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse de manera inequívoca por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Los centros estereogénicos a y b en la fórmula (I) tienen, respectivamente, los números de anillo 3a y
3.

A continuación en el presente documento, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropil éter, "ACN" se define como acetonitrilo, "DCM" se define como diclorometano, "MIK" se define como 4-metil-2-pentanona y "THF" se define como tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A.1

Preparación del compuesto intermedio 7

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a) Se añadió gota a gota una disolución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-butenoico (0,1647 mol) en DMF (50 ml) a una mezcla de 2-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehído (0,0823 mol) y K_{2}CO_{3} (0,1647 mol) en DMF (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se lavó el residuo en una disolución acuosa de NaOH al 10%, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 20 g de compuesto intermedio 1 (87%).

b) Se añadió hidroxilamina (0,045 mol) a una disolución de compuesto intermedio 1 (0,041 mol) en etanol (150 ml). Se añadió piridina (57 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en agua y se acidificó con HCl concentrado. Se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11,7 g (96%, rendimiento en bruto). Se purificó una muestra (2 g) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 0,9 g de compuesto intermedio 2.

c) Se añadió gota a gota NaOCl, 5% (130 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,037 mol) y Et_{3}N (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (220 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,8 g (54%, usados en la siguiente etapa de tracción sin purificación adicional). Se recristalizó una muestra (2 g) en EtOAc. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 1,7 g de compuesto intermedio 3.

d) Se añadió NaBH_{4} (0,043 mol) en porciones a una disolución de compuesto intermedio 3 (0,017 mol) en THF (50 ml) y H_{2}O (5 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió 2-propanona mientras se agitaba durante 30 min. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó con salmuera la fase orgánica separada, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) y mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se trató una muestra (1,8 g) con dietil éter, luego se secó. Rendimiento: 1,2 g de compuesto intermedio 4 (59%).

e) Se añadió Et_{3}N (0,016 mol) a una disolución de compuesto intermedio 4 (preparada según A3) (0,0109 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min. Entonces, se lavó la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,5 g de compuesto intermedio 5 (82%).

f) Se separó el compuesto intermedio 5 (200 g, 0,58 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre una columna LC110-2 con fase estacionaria CHIRALPAK-AD (2000 g, presión de empaquetamiento: 45 bar, intervalo del detector: 2,56, longitud de onda: 240 nm, temperatura: 30ºC; disolución de inyección: 200 g en 8,4 l de CH_{3}CN; luego, se añadieron 19,6 l de metanol (+ 2% de etanol), luego se filtró; volumen de inyección: 700 ml; eluyente: CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/30 v/v). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 95 g de compuesto intermedio 6.

g) A una mezcla de compuesto intermedio 6 (el enantiómero B del éster 7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico del ácido metanosulfónico) (5 g, 0,01456 mol) y NaHCO_{3} (1,22 g, 0,0146 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), en un recipiente de presión Parr, se le añadió gota a gota Br_{2} (2,24 ml, 0,043 mol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 50ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la reacción en bruto con agua (con tiosulfato de sodio) y disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes: heptano:AcOEt 3/2, CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}:2-propanona 95/5, 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,32 g (70%) del enantiómero B del éster 6-bromo-7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico del ácido metanosulfónico (compuesto intermedio 7).

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Ejemplo A.2

Preparación del compuesto intermedio 12

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14

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a) A una disolución de 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído (20 g, 0,1314 mol) en DMF (167 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (36,33 g, 0,2628 mol) y éster metílico del ácido 4-bromo-2-butenoico (33,94 ml, 0,1972 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes: CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en diisopropil éter, luego se secó. Rendimiento: 30,36 g (87%) de éster etílico del ácido 4-(2-formil-6-metoxi-fenoxi)-but-2-enoico (compuesto intermedio 8).

b) Se añadieron AcONa (4,85 g, 0,059 mol) e hidroxilamina (3,32 g, 0,047 mol) a una disolución de compuesto intermedio 8 (10,41 g, 0,039 mol) en etanol (520 ml), enfriando a -20ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a una temperatura de entre -10 y 0ºC. Se trató la mezcla con una disolución de ácido cítrico al 10%, luego se extrajo con AcOEt. Se evaporó la fase orgánica separada y se lavó el residuo con salmuera y se extrajo de nuevo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 16,98 g (cuantitativo, usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional) de éster etílico del ácido 4-[2-(hidroxiiminometil)-6-metoxi-fenoxi]-but-2-enoico (compuesto intermedio 9).

c) Se añadió gota a gota NaOCl, 5% (134,26 ml, 0,07878 mol) a una disolución de compuesto intermedio 9 (0,039 mol) en CH_{2}Cl_{2} (593 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se enfrió de nuevo con un baño de hielo. Se añadió gota a gota Et_{3}N (8,23 ml, 0,059 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas más a temperatura ambiente. Se lavó la reacción en bruto con agua y salmuera y se extrajo. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 100/0 y 96/4, 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7,91 g (73%, usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional) de éster etílico del ácido 6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-carboxílico (compuesto intermedio 10).

d) Se añadió NaBH_{4} (1,86 g, 0,048 mol) en porciones a una disolución de compuesto intermedio 10 (5,36 g, 0,019 mol) en THF (140 ml) y H_{2}O (14 ml), se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a temperatura ambiente. Se trató cuidadosamente la reacción en bruto enfriada con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y se concentró bajo vacío. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,36 g (95%, usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional) de (6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-l)-metanol (compuesto intermedio 11).

e) Se añadió Et_{3}N (5,2 ml, 0,037 mol) a una disolución de compuesto intermedio 11 (4,36 g, 0,018 mol) en CH_{2}Cl_{2} (130 ml). Se enfrió la mezcla con un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas. Entonces, se lavó la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se repitió la reacción con el residuo con el fin de agotar el material de partida (con 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y 1,5 equivalentes de Et_{3}N). Tras 2 horas más de reacción, se lavó la mezcla con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,39 g (cuantitativo, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional) de éster 6-metoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-3-ilmetílico del ácido metanosulfónico (compuesto intermedio 12).

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Ejemplo A.3

Preparación del compuesto intermedio 13

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15

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Se produjo el compuesto intermedio 13 en las mismas condiciones de reacción que se pusieron como ejemplo en el ejemplo A.2, usando 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehído como compuesto de partida.

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B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B.1

Preparación del compuesto final 1

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16

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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 7 (preparado según el ejemplo A.1) (4,32 g, 0,01 mol), (E)1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (3,32 g, 0,015 mol), KI (1,7 g, 0,01 mol) y K_{2}CO_{3} (1,41 g, 0,01 mol) en MIK (35 ml) durante \pm 24 horas a reflujo. Se lavó la mezcla de reacción en bruto con agua, luego se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:acetona 90/10, 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,64 g (83%) de 6-bromo-7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol (compuesto final 1).

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Ejemplo B.2

Preparación del compuesto final 2

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17

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Se agitó una mezcla de compuesto final 1 (0,2 g, 0,368 mmol), N-metilpiperazina (0,49 ml, 4,4 mmol), Et_{3}N (0,103 ml, 0,73 mmol) y DMSO (2,5 ml) a 100ºC durante 3 días. Se lavó la reacción en bruto con agua y se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en un distribuidor de vacío con un cartucho de sílice Sep-Pak (5 g). Eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100/0, 99/1, 96/4. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 22 mg (10%) de 7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenilalil)-piperazin-1-ilmetil]-6-(4-metil-piperazin-1-il)-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol (compuesto final 2).

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Ejemplo B.3

Preparación del compuesto final 3

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18

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A una disolución de compuesto final 1 (0,5 g, 0,92 mmol) en THF (25 ml), enfriada a -78ºC y bajo atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (0,66 ml, 1,6 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Entonces, se añadió yoduro de metilo (0,3 ml, 4,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lavó la reacción en bruto con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en primer lugar mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 96/4) luego, en un distribuidor de vacío con un cartucho de sílice Sep-Pak (10 g) (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:acetona 100/0, 90/10, 100/0 y CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,24 g (58%) de 7,8-dimetoxi-6-metil-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol (compuesto final 3).

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Ejemplo B.4

Preparación del compuesto final 4

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19

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A una disolución de compuesto final 1 (0,6 g, 1,1 mmol) en THF (25 ml), enfriada a -78ºC y bajo atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (0,66 ml, 1,6 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Entonces, se añadió carbonato de dietilo (0,68 ml, 5,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavó la reacción en bruto con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo en primer lugar mediante cromatografía en columna abierta (eluyentes: CH_{2}Cl_{2}:acetona 90:10, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98/2, 96/4) luego, mediante HPLC (eluyente: AcOEt). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 52 mg (8%) de éster etílico del ácido 7,8-dimetoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-carboxílico (compuesto final 4).

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Ejemplo B.5

Preparación del compuesto final 6

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20

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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 12 (preparado según el ejemplo A.2) (0,018 mol), (E)1-(2-metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (6,02 g, 0,027 mol), KI (3 g, 0,018 mol) y K_{2}CO_{3} (2,49 g, 0,018 mol) en MIK (90 ml) durante \pm 24 horas a reflujo. Se lavó la mezcla de reacción en bruto con agua, luego se extrajo con AcOEt. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99/1, 98/2, 97/3, 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,5 g (83%) de 6-metoxi-3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol (compuesto final 6).

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Ejemplo B.6

Preparación del compuesto final 7

21

Se añadió gota a gota BBr_{3} (6,5 ml, 0,068 mol) a una disolución de compuesto final 6 (5,93 g, 0,0136 mol) en CH_{2}Cl_{2} (195 ml), se agitó bajo atmósfera de N_{2} y se enfrió con un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción en bruto con un baño de hielo y se trató cuidadosamente con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y salmuera. Se separó la mezcla mediante filtración sobre Celite y se extrajo el filtrado con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyentes: AcOEt:MeOH 100/0, 96/4, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96/4 y CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{3} 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,58 g (45%) de 3-[4-(2-metil-3-fenil-alil)-piperazin-1-ilmetil]-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-ol (compuesto final 7).

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Ejemplo B.7

Preparación del compuesto final 21

22

Se añadió una disolución de sal de paladio (2+) del ácido acético (0,0026 g) y 2,2'-bis-difenilfosfanil-binaftalenilo (0,0000148 mol) en tolueno (2 ml) a Cs_{2}CO_{3} (0,00046 mol) en un tubo sellado bajo N_{2}, luego se añadieron una disolución de compuesto final 18 (preparado según B1) (0,00016 mol) en tolueno (2 ml) y finalmente 4-piridinamina (0,00039 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100ºC y se añadieron sal de paladio (2+) del ácido acético (0,0026 g), 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']-binaftalenilo (0,0092 g) y 4-piridinamina (0,037 g) adicionales a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se agitó la mezcla a lo largo del fin de semana a 100ºC y se añadieron de nuevo sal de paladio (2+) del ácido acético (0,0026 g) y 2,2'-bis-difenilfosfanil-binaftalenilo (0,0092 g) en DMA (2 ml) adicionales, entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 120ºC bajo N_{2}. Se enfrió la mezcla, se filtró sobre Celite y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo en un distribuidor (vacío) usando un cartucho de sílice Sep-Pak (5 g) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, 96/4), luego se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,05% en H_{2}O)/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,0032 g de compuesto final 21 (3%) (3-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-alil]-piperazin-1-ilmetil}-7,8-dimetoxi-3a,4-dihidro-3H-cromeno[4,3-c]isoxazol-6-il)-piridin-4-il-amina.

Los compuestos finales de la tabla 1 se prepararon de acuerdo con esto.

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TABLA 1

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23

24

25

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Para varios compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con un aparato de punto de fusión de Büchi B-545. El medio de calentamiento es un bloque de metal. La fusión de la muestra se observa visualmente mediante una lente de aumento y un gran contraste luminoso. Los puntos de fusión se miden con un gradiente de temperatura de o bien 3 o bien 10 grados Celsius/minuto.

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C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C1

Experimento de unión para los subtipos de receptor \alpha_{2}-adrenérgico y para el transportador de 5-HT General

Se valoró la interacción de los compuestos de fórmula (I) con receptores \alpha_{2}h y transportadores de 5-HTh en experimentos de unión de radioligandos in vitro. En general, se incuba una concentración baja de un radioligando con una alta afinidad de unión por un receptor o transportador particular, con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, se separa la radiactividad unida a receptor de la radiactividad no unida, y se cuenta la actividad unida al receptor o transportador. Se valora la interacción de los compuestos de prueba con el receptor en experimentos de unión competitiva. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de prueba, en proporción a su afinidad de unión y su concentración, inhibe la unión del radioligando. El radioligando usado para la unión al receptor \alpha_{2A}h, \alpha_{2B}h y \alpha_{2C}h fue [^{3}H]-raulwolscina y para el transportador de 5-HTh fue [^{3}H]paroxetina.

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Preparación de membranas y cultivo celular

Se cultivaron células CHO, transfectadas de manera estable con ADNc de receptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B} o \alpha_{2C}-adrenérgico humano en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/mezcla de nutrientes F12 de Ham (razón 1:1) (Gibco, Gent-Bélgica) complementado con un 10% de suero de ternera fetal inactivado por calor (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (penicilina G 100 U.I./ml, sulfato de estreptomicina 100 \mug/ml, ácido pirúvico 110 \mug/ml y L-glutamina 100 \mug/ml). Un día antes de la recogida, se indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Con un 80-90% de confluencia, se rasparon las células en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron mediante centrifugación a 1500 x g durante 10 min. Se homogeneizaron las células en Tris-HCl 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 min. a 23.500 x g. Se lavó el sedimento una vez mediante resuspensión y nueva homogenización y se resuspendió el sedimento final en Tris-HCl, dividido en alícuotas de 1 ml y se almacenó a -70ºC.

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Experimentos de unión para los subtipos de receptor \alpha_{2}-adrenérgico

Se descongelaron las membranas y se volvieron a homogeneizar en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de proteína con [^{3}H]raulwolscina (NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final de 1 nM) con o sin competidor durante 60 min. a 25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B usando un colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los filtros exhaustivamente con tampón de aclarado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Se determinó la radiactividad unida al filtro mediante recuento por centelleo en un aparato Topcount (Packard, Meriden, CT) y se expresaron los resultados como cuentas por minuto (cpm). Se determinó la unión no específica en presencia de oximetazolina 1 \muM para los receptores \alpha_{2A}h y \alpha_{2B}h y espiroxatrina 1 \muM para los receptores \alpha_{2C}h.

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Experimento de unión para el transportador de 5-HT

Se descongelaron membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU), se diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 s) con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron 50-100 \mug de proteína con [^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, EE.UU) (concentración final de 0,5 nM) con o sin competidor durante 60 min. a 25ºC. Se detuvo la incubación mediante filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B, humedecidos previamente con polietilenamina al 0,1%, usando un colector Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Se aclararon los filtros exhaustivamente con tampón enfriado con hielo y se contó la radiactividad sobre los filtros en un contador de centelleo líquido Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se usó imipramina (a una concentración final de 1 \muM) para determinar la unión no específica.

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Análisis de los datos y resultados

Se calcularon los datos de los ensayos en presencia del compuesto como un porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente curvas de inhibición, representando gráficamente el tanto por ciento de unión total frente al valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba, y se ajustaron curvas de inhibición sigmoideas usando regresión no lineal. Se derivaron los valores de pCI_{50} de los compuestos de prueba a partir de las curvas individuales. Todos los compuestos según la fórmula (I) produjeron una inhibición al menos en el sitio de \alpha_{2A}h (pero a menudo también en los sitios de \alpha_{2B}h y \alpha_{2C}h) y simultáneamente en el sitio del transportador de 5-HT superior al 50% (pCI_{50}) a una concentración de prueba que oscilaba entre 10^{-6} M y 10^{-9} M de una manera dependiente de la concentración.

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TABLA 2 Datos farmacológicos

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26

27

Claims

1. Compuesto según la fórmula general (I)

28

las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que:

X es CH_{2}, N-R^{7}, S u O;

- hidrógeno;

- halógeno;

29

- alquiltio;

- Ar y Het;

con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no es hidrógeno;

a y b son centros asimétricos;

Pir es un radical según una cualquiera las fórmulas (IIa), (IIb) o (IIc)

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30

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2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{3} es un radical según una cualquiera de las fórmulas (IIIa), (IIIb) o (IIIc)

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en las que:

p es un número entero que oscila desde 0 hasta 6;

R^{16} se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar y Ar-alquilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque X = O; m = 1; Pir es un radical según la fórmula (IIa) en la que n = 0; R^{3} es un radical según la fórmula (IIIb) en la que d es un doble enlace mientras que Z es un radical trivalente de fórmula =CH-, A es un anillo de fenilo, R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} y R^{16} son cada uno hidrógeno.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R^{1}, R^{2}, R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo; alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo; monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo; -NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no sea hidrógeno.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R^{1} y R^{2} son ambos o bien hidrógeno o bien metoxilo y R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxilo; alquiloxilo; alquilcarboniloxialquiloxilo; alquiloxialquilcarboniloxialquiloxilo; monoalquilaminocarboniloxialquiloxilo; morfolinilalquilo; -NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, pirrolidinilalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, piridinilo, alquilcarbonilo y fenilalquilo; o R^{10} y R^{11} se toman juntos para formar un radical (a) en el que R^{13} es oxo o un radical (f) en el que R^{12} es hidrógeno y q = 0; con la condición de que al menos uno de R^{14} y R^{15} no sea hidrógeno.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

8. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

9. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson.

11. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción en el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal, comprendiendo dicho tratamiento la administración simultánea o secuencial de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos antiparkinsonianos.

13. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un compuesto seleccionado del grupo de antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y fármacos contra la enfermedad de Parkinson y un vehículo farmacéuticamente aceptable.