JP2005538143A - Ｃ６−およびｃ９−置換’４，３−ｃ！イソキサゾリン誘導体およびそれらの抗鬱薬としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換された三環式イソキサゾリン誘導体、より詳細には、三環式部分のフェニル部分のＣ６およびＣ９位の少なくとも１つが、選択された基で置換された式（Ｉ）（式中、Ｘ＝ＣＨ_２、Ｎ−Ｒ^７、ＳまたはＯであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４およびＲ^１５は特定の置換基であり、ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではなく、Ｐｉｒは好ましくは場合により置換されたピペリジニルまたはピペラジニル基であり、そしてＲ^３は６個までの原子長の部分的もしくは完全に水素化された炭化水素鎖を含む場合により置換されていてもよい芳香族同素環式または複素環式環系であり、該環系はＰｉｒ基に結合し且つＯ、ＮおよびＳの群から選ばれる１個もしくはいれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい）の三環式ジヒドロベンゾピラノイソキサゾリン、ジヒドロキノリンイソキサゾリン、ジヒドロナフタレノイソキサゾリンおよびジヒジロベンゾチオピラノイソキサゾリン誘導体；それらの調製法、それらを含んでなる製薬学的組成物および薬剤として、特に鬱、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害を処置するためのそれらの使用に関する。驚くべきことには、本発明の化合物は、さらなるα２−アドレナリン作用性受容体拮抗活性と組み合わせたセロトニン（５−ＨＴ）再吸収インヒビター活性を有することが示され、そして鎮静性無しに強い抗鬱活性を示す。また、本発明は効力および／または作用の開始を改善するために、本発明のイソキサゾリン誘導体と、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物との新規な組み合わせ物に関する。

Description

本発明は、置換された三環式イソキサゾリン誘導体、より詳細には、三環式部分のフェニル部のＣ６およびＣ９位の少なくとも１つが、選択された基で置換された三環式ジヒドロベンゾピラノイソキサゾリン、ジヒドロキノリノイソキサゾリン、ジヒドロナフタレノイソキサゾリンおよびジヒジロベンゾチオピラノイソキサゾリン誘導体、ならびにそれらの製造法、それらを含んでなる製薬学的組成物、および薬剤として、特に鬱、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および神経性食欲不振および過食症を含む体重障害を処置するためのそれらの使用に関する。

また、本発明は上記の多置換三環式イソキサゾリン誘導体と、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬との新規組み合わせ物に関する。

抗鬱活性を示すテトラヒドロナフタレンおよびインダン誘導体は、特許文献１から知られている。これらの化合物はさらなるα_２−アドレナリン作用性受容体拮抗活性を有する典型的なモノアミン再吸収遮断剤であり、そしてそれらは鎮静性無しに抗鬱活性を示す。

従来技術の化合物に付随する問題は、該化合物が悪心、興奮、心拍数の増加および性的機能の低下のようなかなりの副作用を引き起こすことである。さらに、それは応答が始まるまでに長時間、特に３〜４週間必要とする。
欧州特許第３６１ ５７７号明細書

本発明の目的は、鬱、不安、運動障害、精神病、精神分裂病および体重障害を処置するための新規な化合物、特に前記の欠点を表さない化合物を提供することである。

本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
ＸはＣＨ_２、Ｎ−Ｒ^７、ＳまたはＯであり；
Ｒ^７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４、Ｒ^１５はそれぞれ互いに独立して、
−水素；
−ハロ；
−ヒドロキシ、−ＯＳＯ_２Ｈ_３、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシの群から選択される基；
−シアノ、ＣＮ−ＯＨ、ＣＮ−オキシアルキル、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニルアルキル、Ａｒ−オキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ−カルボニルおよびＡｒ−オキシカルボニルの群から選択される基；
−Ｎ−Ｒ^１０Ｒ^１１、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ピリジニル、Ａｒ−アルキル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ホモピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、モルホリニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、ピリジニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１は一緒になることができ且つＮと共に

（ここで：
Ｒ^１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され、
各Ｒ^１３は互いに独立して、アルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され；
ｑは０〜６の範囲の整数である）；
の群から選択される一価の基を形成することができ；
−アルキルチオ；
−ＡｒおよびＨｅｔ；
の群から選択され；
ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではなく；
Ａｒは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシまたはアミノ基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
ＨｅｔはＨｅｔ^１、Ｈｅｔ^２およびＨｅｔ^３の群から選択される複素環式基であり；
Ｈｅｔ^１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフリルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ^２は２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ^３はピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；
ここで各Ｈｅｔ−基は炭素もしくはヘテロ原子上のいずれかで場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニルまたはピリジニルで置換されていてもよく；
ａおよびｂは不斉中心であり；
（ＣＨ_２）_ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ^８で置換されていてもよい式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）

（ここで
各Ｒ^８は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され；
ｎは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ^９は水素、アルキルおよびホルミルの群から選択される）；
のいずれか１つの基であり；
Ｒ^３は場合により置換されていてもよく且つ部分的もしくは完全に水素化された１〜６個の原子長の炭化水素鎖を一緒に含む、場合により置換されていてもよい芳香族同素環式または複素環式環系を表し、該環系はＰｉｒ基に結合し、そして該環系はＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むことができ；
アルキルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を表し；そして
アルケニルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基を表す］
の新規な置換三環式イソキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態に関する。

使用する環の番号付け体系に従い、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４およびＲ^１５は、本発明のイソキサゾリン誘導体の三環式部分のフェニル部のそれぞれＣ８−、Ｃ７−、Ｃ９−およびＣ６−位を占める。

より詳細には、本発明は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、およびそのＮ−オキシド形態に関し、ここでＲ^３は式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）

［式中、
ｄは単結合であり、同時にＺは−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
−ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される二価の基であるか；あるいはｄは二重結合であり、同時にＺは式＝ＣＨ−または＝Ｃ（アルキル）−の三価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソキサゾリルの群から選択される５−もしくは６−員の芳香族同素環式または複素環式環であり；
ｐは０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロおよびシアノの群から選択されるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、−ＣＨ_２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−および−ＯＣＨ_２−の群から選択される二価の基−Ｒ^４−Ｒ^５−を形成することができ；
各Ｒ^６は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択されるか；あるいは
２つの隣接する基Ｒ^６は一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−、Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、
−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−および
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−の群から選択される二価の基−Ｒ^６−Ｒ^６−を形成することができ、そして
Ｒ^１６は水素、アルキル、ＡｒおよびＡｒ−アルキルの群から選択される］
のいずれか１つの基である。

好ましくは、本発明は、Ｘ＝Ｏ；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基（ここで、ｎ＝０）であり）；Ｒ^３が式（ＩＩＩｂ）の基（ここで、ｄは二重結合であり、同時にＺは式＝ＣＨ−の三価の基であり、Ａはフェニル環であり、Ｒ^４は水素またはアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^１６はそれぞれ水素である）である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態に関する。

より好ましくは、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；モノアルキルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ；モルホリニルアルキル；−ＮＲ^１０Ｒ^１１の群から選択され、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、ピロリジニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ピリジニル、アルキルカルボニルおよびフェニルアルキルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一緒になって基（ａ）（ここでＲ^１３はオキソである）または基（ｆ）（ここでＲ^１２は水素であり、そしてｑ＝０である）を形成し；ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではない式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態に関する。

より好ましくは、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素またはメトキシのいずれかであり、そしてＲ^１４およびＲ^１５がそれぞれ互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；モノアルキルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ；モルホリニルアルキル；−ＮＲ^１０Ｒ^１１の群から選択され、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、ピロリジニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ピリジニル、アルキルカルボニルおよびフェニルアルキルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１は一緒になって基（ａ）（ここでＲ^１３はオキソである）または基（ｆ）（ここでＲ^１２は水素であり、そしてｑ＝０である）を形成し；ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではない式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態に関する。

本出願の枠内において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル；あるいはアルキルは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルと定義する。また、アルキルの定義には、１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基により置換されたアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルおよびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含んでなる。

本出願の枠内において、アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよび１，３−ブタンジエニルを表す。また、アルケニルの定義には、１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基により置換されたアルケニル基、例えばヒドロキシエテニルを含んでなる。

本出願の枠内において、Ａｒは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシまたはアミノ基により置換されていてもよい、例えば３−フルオロ−フェニルまたは３−フルオロ−ナフチルのようなフェニルまたはナフチルである。

本出願の枠内において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。

製薬学的に許容され得る塩には、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形を含んでなると定義する。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な酸、例えば、ハロ化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸等のような無機酸；あるいは例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸のような有機酸で処理することにより得ることができる。

酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機塩基で処理することにより治療的に活性な非毒性的の金属またはアミン付加塩形に転換することもできる。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。

逆に該塩形は、適当な塩基または酸を用いた処理により遊離形に転換することができる。

本出願の枠内において使用する付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物およびアルコラートである。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された、特にピペラジニル基の１以上の窒素がＮ−オキシド化されたそれらのＮ−オキシドである式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。

これまでに使用した「立体化学的異性体形態（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）」と言う用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体形態と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より詳細には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−の立体配置を有することができる；二価の環式（部分）飽和基上の置換基は、シス−またはトランス−のいずれかの立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、ＥまたはＺの立体化学を該二重結合で有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。

ＣＡＳ命名法に従い、分子中に既知の絶対配置の２つのステレオジェン中心が存在する時、ＲまたはＳ表示を（カーン−インゴールド−プレローグ順位則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｒｕｌｅ）に基づき）順位が一番低いキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てる。第２のステレオジェン中心の立体配置は、相対表示［Ｒ ^＊ ，Ｒ ^＊ ］または［Ｒ ^＊ ，Ｓ ^＊ ］を使用して示し、ここでＲ ^＊ は常に参照中心と特定し、そして［Ｒ ^＊ ，Ｒ ^＊ ］は同じキラリティーをもつ中心を示し、そして［Ｒ ^＊ ，Ｓ ^＊ ］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中の最も順位が低いキラル中心がＳの立体配置を有しそして第２の中心がＲである場合、立体表示はＳ−［Ｒ ^＊ ，Ｓ ^＊ ］と特定される。“α”および“β”を使用する場合：最も低い環番号を有する環系の不斉炭素原子上の最優先の置換基の位置は、常に任意に環系により定めれる平均面（ｍｅａｎ ｐｌａｎｅ）の“α”位にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対して環系のもう１つの不斉炭素原子上の最優先の置換基の位置（式（Ｉ）の化合物の水素原子）は、環系により定められる平均面と同じ側にある場合、“α”と称し、あるいは環系により定められる平均面と別の側にある場合、“β”と称する。

式（Ｉ）の化合物および中間化合物の幾つかは、それらの構造中にそれぞれ式（Ｉ）中でａおよびｂと示される少なくとも２つのステレオジェン中心を有する。三環系の合成で経た合成経路により、これら２つの不斉中心ａおよびｂの立体配置は予め定まるので、中心ａの相対的立体配置はＳ^＊であり、そして中心ｂはＲ^＊である。

また、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで分解して本発明の化合物を生じる本発明の薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラック」と呼ぶ）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし常にではない）、分解された化合物よりも標的受容体で効力が低い。プロドラッグは所望する化合物が、化合物の投与を難しくまたは非効率的にする化学的または物理的特性を有する時、特に有用である。例えば所望する化合物は、わずかに溶解するだけかもしれないし、粘膜上皮をよく通過しないかもしれないし、または望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグに関するさらなる考察は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見いだすことができる。

本発明の薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般にエステル化またはアミド化される酸基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲ^ｘ（式中、Ｒ^ｘはＣ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基：

の１つである）の基である。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ（式中、Ｒ^ｙはＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである）の基を含む。

アミノ基を有する本発明の化合物は、ホルムアルデヒドのようなケトンまたはアルデヒドで誘導化されて、マンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は水溶液中で１次速度則で加水分解する。

以下に記載する方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の状態で合成される可能性があり、これは技術的に知られている手順に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩形に転換され得る。該ジアステレオマー塩形態は、続いて例えば選択的もしくは分別晶出法により分離され、そしてエナンチオマーはアルカリによりそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的異性体形態は反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは具体的な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成される。これらの方法は有利には、エナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。

本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形は驚くべきことに、選択的なセロトニン（５−ＨＴ）再吸収インヒビター活性をさらなるα_２−アドレナリン作用性受容体拮抗活性と組み合わせて有し、そして鎮静性無しで強い抗−鬱および／または不安活性および／または抗精神性および／または体重制御活性を表すことが示された。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収インヒビターならびにα_２−アドレナリン作用性受容体拮抗活性の観点から、本発明の化合物は活性の１つのみまたは該活性の組み合わせが治療的使用となり得る疾患の処置および／または予防にも適する。特に、本発明の化合物は以下の疾患の処置および／または予防に適する：
・中枢神経系障害、以下を含む：
・特に大うつ病性障害、精神性、緊張性、メランコリック性、分娩後発症の非定型性があるか、または無く、そして再発性の場合は季節性パターンがあるか、または無い鬱病、気分変調性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、再発性の短期鬱病性障害、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、全般的な医学状態による気分障害、物質が誘導する気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前不快気分障害を含む気分障害。

・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症は無い恐慌性障害、恐慌性障害の病歴が無い広場恐怖症、特別な恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全般的な医学的状態による不安障害、物質が誘導する不安障害および他に特定されない不安障害を含む不安障害。

・急性ストレス反応、適応障害（短期鬱病反応、長期鬱病反応、混合不安および鬱病反応、他の感情に支配的な障害がある適応障害、支配的な行為障害がある適応障害、感情および行為の混合障害がある適応障害、他の特定される支配的症状がある適応障害）および重いストレスに対する反応を含む、鬱病および／または不安に付随するストレス関連障害。

・他に特定されない痴呆、健忘障害および認知障害、特に変性障害、病変、外傷、感染、血管障害、毒素、低酸素、ビタミン欠乏または内分泌障害により引き起こされる痴呆、あるいはアルコール、または他のチアミン欠乏、単純ヘルペスウイルス脳炎および他の周縁系脳炎による両側側頭葉傷害、低酸素／低血糖／重篤な痙攣および手術による神経損失、変性障害、血管障害または心室ＩＩＩの回りの病変の原因により引き起こされる健忘障害。

・他の医学的状態から生じる認知損傷による認知障害。

・妄想性人格障害、分裂病質人格障害、分裂病型人格障害、反社会的人格障害、境界性人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他に特定されない人格障害を含む人格障害。

・躁型、鬱型、混合型の分裂感情性障害、妄想、解体型、緊張型、未分化および残留性統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質が誘導する精神病障害および他に特定されない精神病性障害を含む種々の原因から生じる分裂感情障害。

・運動不能、無動−固縮症候群、ジスキネジーおよび薬物療法が誘導する振せん麻痺、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよび失調。

・注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。

・パーキンソン病、薬物が誘導する振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、振せん麻痺−ＡＬＳ痴呆合併および脳幹神経節カルシウム沈着。

・早期または後期発生を含む、鬱気分を伴うアルツハイマー型の痴呆。

・不穏および振動を含む痴呆および精神遅延における行動障害および行為障害。

・錐体外運動障害。

・ダウン症候群。

・静座不能。

・神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性大食症、非定型神経性大食症、他の精神障害に伴う過食、他の精神障害に伴う嘔吐および非特定摂食障害を含む摂食障害。

・ＡＩＤＳに伴う痴呆。
・神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ガンによる疼痛および歯科手術を含む手術後の術後疼痛、を含む慢性疼痛状態。これらの兆候には急性疼痛、骨格筋疼痛、下肢背中疼痛、上肢疼痛、線維筋痛症および顔面筋疼痛症候群、口顔面疼痛、腹部疼痛、幻想疼痛、疼痛チックおよび非定型顔面痛、神経根傷害およびクモ膜炎、老年痛、中枢痛および炎症痛も含む。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄疾患、他の神経傷害および神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側方硬化症、脳卒中および頭部外傷を含む神経変性疾患。
・嗜癖性障害には以下を含む：
・生理学的依存性がある、または無い物質依存性または乱用、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／または他の物質、特に上記物質からの離脱およびアルコール離脱せん妄の処置に有用な物質の場合。

・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘導される気分障害。

・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘導される不安障害、および不安がある適応障害。
・禁煙。
・肥満を含む体重管理。
・以下を含む睡眠障害および妨害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）：
・原発性の睡眠障害としての睡眠不全および／または錯眠、他の精神障害に関連する睡眠障害、全般的な医学的状態による睡眠障害、および物質が誘導する睡眠障害。

・概日リズム障害。

・睡眠の質の改善。
・性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガズム障害、性的疼痛障害、全般的な医学状態による性的不全、物質が誘導する性的不全および他に特定されない性的不全を含む性的不全。

また、本発明は、薬剤として、特に鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置および／または予防用に使用するための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態、ならびにそれらのプロドラッグに関する。

また、本発明は、活性の１つ（選択的なセロトニン（５−ＨＴ）再吸収インヒビターおよびα_２−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト活性）のみ、または該活性の組み合わせを治療的に使用できる、特に鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置および／または予防用に使用できる疾患の処置および／または予防法に関し、この方法はそのような投与が必要なヒトに、有効量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態、ならびにそれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。

また、本発明は製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態、ならびに上記定義のプロドラッグを含んでなる製薬学的組成物に関する。

本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態およびプロドラッグあるいはそれらのサブグループは、投与目的のために種々の製剤形に製剤され得る。挙げることができる適切な組成物は、全身的に投与する薬剤に通常使用されるすべての組成物である。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として有効量の特定の化合物を場合により付加塩形で、製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせ、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して種々の広い形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸に、経皮的に、非経口注入により、または吸入により投与するために適する単位剤形であることが望ましい。例えば経口剤形の組成物の調製においては、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の製薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体の担体を使用することができる。錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。また、使用直前に液体形の調製物に転換されることを意図する固体形の調製物も含む。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤とわずかな比率で組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にしかつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏として投与することができる。

前記の製薬学組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、座薬、注入用溶液または懸濁液等、およびそれらが多数に分けられたものである。

本発明の化合物は、効力および／または作用の開始を改善するために、現在利用可能な、または開発中の、または将来、利用できるようになる抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および／または抗パーキンソン病薬の群から選択される化合物の任意の組み合わせ物を用いた組み合わせ物で、上に列挙した疾患の付加的処置および／または予防としても適する可能性がある。これは抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および／または抗パーキンソン病薬が活性となることが示される齧歯類モデルで評価される。例えば化合物はストレスが誘導する高体温の弱化作用に、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および／または抗パーキンソン病薬と組み合わせて評価される。

したがってまた、本発明は、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態およびプロドラッグ、ならびに抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

また、本発明は、鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置および／または予防用において、効力および／または作用の始まりを改善するための薬剤の製造における本発明の製薬学的組成物の使用に関する。

さらに、本発明は、鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置および／または予防用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関し、該処置は本発明の化合物、および抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物の同時または順次の投与を含んでなる。本発明はさらに、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態およびプロドラッグ、またはそれらの任意のサブグループ、および抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される化合物、および製薬学的に許容されうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造法に関する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏの受容体および神経伝達輸物質送物体の結合およびシグナル伝達実験は、本化合物のα_２−アドレナリン作用性受容体競合活性およびセロトニン（５−ＨＴ）再吸収インヒビター活性を評価するために使用することができる。中枢浸透（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）およびα_２−アドレナリン作用性受容体およびセロトニン輸送体をそれぞれ遮断する効力に関する指数として、エクスビボのα_２−アドレナリン作用性受容体およびセロトニン輸送体の占有を使用することができる。インビボのα_２−アドレナリン作用性受容体拮抗作用の指数として、ラットを対象としてメデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）を静脈内投与する前に、化合物の皮下注射または経口投与後のラットで観察される立ち直り反射の損失の逆数（ｒｅｖｅｒｓａｌ）を使用することができる（メデトミジン試験）。セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害活性の指数として、ラットを対象としてｐ−クロロアンフェタミンの皮下投与前に、化合物の皮下注射または経口投与後のラットで観察される頭の単収縮および興奮の抑制を使用することができる（ｐＣＡ−試験）。

本発明の化合物は、当業者に知られている各連続工程により一般に製造することができる。

特に式（Ｉ）の化合物は、以下の反応に従い置換ピペラジンまたはピペリジンのような閉環アミンを用いた求核的置換反応により製造することができる：

ここですべての記号は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＬは例えばハロ、特にクロロ、ブロモおよびヨード；スルホニルオキシおよび４−メチルスルホニルオキシのような任意の適切な脱離基である。

式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒ^１４およびＲ^１５は、脱メチル化、アシル化、エステル化、メタレーション、続いて求電的置換、アミノ化、アミド化等のような当該技術分野で周知の方法により変化、または互いに相互転換させることができる。

例えばＲ^１４および／またはＲ^１５がアルキルまたはアシル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１４および／またはＲ^１５がハロ原子、特にブロモ原子である式（Ｉ’）の化合物から、リチウム、ブチルリチウム等のようなメタレーション剤を使用して、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下にて不活性雰囲気下で製造し、そして以下の反応スキーム（ここでＲ^１５はＣ６位で分子に導入される）に例示されるような対応する求電性物質、例えばヨウ化メチルまたは炭酸エチルを使用して、メチル、エトキシカルボニル等のようなアルキルまたはアシル誘導体に転換することができる。

同じ反応および反応条件が、該基をＲ^１４としてＣ９位に、または同じ反応でＣ６およびＣ９位の両方に導入するために適用されることは自明である。式（Ｉ’）では、すべての記号は式（Ｉ）で定義した通りである。

例えばＲ^１４またはＲ^１５がアミノ基である、例えばモルホリン、置換ピリジンまたは置換ピペラジンを含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つがハロ原子、特にブロモもしくはヨード原子である式（Ｉ’）の化合物から、パラジウムカップリング反応により製造することもできる。この技術的に知られた反応は、式（Ｉ’）の化合物について式（ＶＩ）の窒素化化合物を用いて、酢酸のＰｄ（２＋）塩、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３のようなパラジウム触媒、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＰＰｈ_３、ＰＢｕ_３もしくは２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニルのようなホスフィンの存在下で、不活性雰囲気下およびトルエン、ジオキサン、水、アルコール、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物のような適切な脱酸素化溶媒中で、一般に５０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば以下の反応に従い行う：

同じ反応および反応条件が、該基をＲ^１４としてＣ９位に、または同じ反応でＣ６およびＣ９位の両方に導入するために適用されることは自明である。式（Ｉ’）、（Ｉ”）および（ＶＩ）では、すべての記号は式（Ｉ）で定義した通りである。

出発材料および中間化合物は、市販されている化合物であるか、または当該技術分野で一般に知られている通例の反応手順に従い製造してもよい。

中間化合物、特にＸ＝Ｏである式（ＩＶ）の中間化合物は、以下の反応スキームに従い製造することができる：

中間体１は、塩酸ヒドロキシルアミンのようなオキシムに、−１０℃〜０℃の温度範囲下で技術的に知られている技法を使用して、ＡｃＯＮａ、ＮａＨＣＯ_３またはピリジンのような適当な塩基の存在下、反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中で転換させる。中間体２のそのニトリルオキシドへの酸化およびその場での分子内付加環化で中間体３を生じる。この酸化は次亜塩素酸ナトリウム溶液を使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中のトリエチルアミンの存在下で室温で行うことができる。また酸化はクロラミン−Ｔ水和物（Ｎ−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩）を使用して、還流エタノールのような溶媒中で撹拌および加熱しても行うことができる。この時点で２つの立体異性体が形成される。カルボニル中間化合物３の、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水、アルコール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な溶媒中、一般に室温での還元で中間化合物４を得、これを標準技術を使用して式（ＩＶ^Ｘ＝Ｏ）の中間化合物に転換することができる。すなわちメタンスルホニルクロライドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロライドを用いて、トリエチルアミンのような塩基の存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中での０℃から室温の間の範囲の反応温度での反応は、式（ＩＶ^Ｘ＝Ｏ）の対応するスルホニルオキシ誘導体中間体（式中、Ｌ＝ＳＯ_３ＣＨ_３またはＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_６−ＣＨ_３）を生じる。対応するハロ誘導体も、例えば式（ＩＶ^Ｘ＝Ｏ）の中間体をトリフェニルホスフィンを用いて、テトラクロロメタンの存在下、テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で処理し、混合物を撹拌そして還流することにより製造することができる。

前記反応スキームに従い製造された式（ＩＶ）の中間化合物において、Ｒ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つはハロ原子であることができる。しかしハロ原子は、Ｒ^１５について以下の反応スキームに例示するように、芳香族臭素化反応を使用して導入することもできる。

この臭素化は、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドのような任意の臭素化剤により、ジクロロメタン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中、場合によりＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、トリエチルアミンまたはピリジンのような適切な塩基の存在下で行うことができる。同じ反応および反応条件が、Ｒ^１４としてＣ９位を、または同じ反応でＣ６およびＣ９位の両方を臭素化するために適用されることは自明である。式（ＩＶ’）および（ＩＶ”）では、すべての記号は式（Ｉ）で定義した通りである。

以下の実施例は、本発明を限定せずに具体的に説明するものである。

実験の部
本出願で使用する式（Ｉ）の化合物に関する炭素環の番号付け体系は、以下の通りである：

化合物の幾つかは、中のステレオジェン炭素原子（１つまたは複数）の絶対的な立体化学配置が実験的に決定されなかった。そのような場合、実際の立体化学的配置をさらに参照することなく、最初に単離された立体化学的異性体形態を“Ａ”と、そして２番目を“Ｂ”と命名する。しかし該“Ａ”および“Ｂ”異性体形態は、例えばＸ−線回折のような当該技術分野で知られている技術を使用して当業者により明白に特性決定され得る。式（Ｉ）中のステレオジェン中心ａおよびｂは、それぞれ環番号３ａおよび３を有する。

以下“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを示し、“ＡＣＮ”はアセトニトリルを示し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを示し、“ＭＩＫ”は４−メチル−２−ペンタノンを示し、そして“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを示す。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ．１
中間化合物７の製造

ａ）４−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステル（０．１６４７モル）の溶液（５０ｍｌのＤＭＦ中）を、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０８２３モル）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１６４７モル）の混合物（２００ｍｌのＤＭＦ中）に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させた。収量：２０ｇの中間化合物１（８７％）。
ｂ）ヒドロキシルアミン（０．０４５モル）を中間化合物１（０．０４１モル）の溶液（１５０ｍｌのエタノール中）に加えた。ピリジン（５７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、そして濃ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１．７ｇ（９６％、粗収率）。サンプル（２ｇ）を高性能液体クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９５／５）。精製画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させた。収量：０．９ｇの中間化合物２。
ｃ）ＮａＯＣｌ、５％（１３０ｍｌ）を、中間化合物２（０．０３７モル）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍｌ）の混合物（２２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／２−プロパノン １００／０そして９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：５．８ｇ（５４％、さらに精製せずに次の工程に使用した）。サンプル（２ｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。収量：１．７ｇの中間化合物３。
ｄ）ＮａＢＨ_４（０．０４３モル）を、中間化合物３（０．０１７モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌのＨ_２Ｏ中）に滴下し、撹拌し、そして氷浴で冷却した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。２−プロパノンを３０分間、撹拌しながら加えた。反応混合物を水で洗浄し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９５／５）、そして高性能液体クロマトグラフィーによりシリカゲルで（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２）精製した。精製画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。サンプル（１．８ｇ）をジエチルエーテルで処理し、次いで乾燥させた。収量：１．２ｇの中間化合物４（５９％）。
ｅ）Ｅｔ_３Ｎ（０．０１６モル）を中間化合物４（Ａ３に従い調製した）（０．０１０９モル）の溶液（６０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に加えた。混合物を氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０１２モル）を加え、そして生成した反応混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．５ｇの中間化合物５（８２％）。
ｆ）中間化合物５（２００ｇ、０．５８モル）は、キラルカラムクロマトグラフィーによりカラムＬＣ１１０−２で、固定相ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤを用いて、そのエナンチオマーに分離した（２０００ｇ、充填圧：４５バール、検出範囲：２．５６、波長：２４０ｎｍ、温度：３０℃、注入溶液：８．４Ｌ ＣＨ_３ＣＮ中に２００ｇ；次いで１９．６Ｌのメタノール（＋２％エタノール）を加え、次いで濾過した；注入容量：７００ｍｌ；溶出液：ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ ７０／３０ 容量／容量）。２つの生成物画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：９５ｇの中間化合物６。
ｇ）中間化合物６（メタンスルホン酸７，８−ジメトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−イルメチルエステルのＢ−エナンチオマー）（５ｇ、０．０１４５６モル）およびＮａＨＣＯ_３（１．２２ｇ、０．０１４６モル）の混合物（１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に、Ｐａｒｒ加圧容器内でＢｒ_２（２．２４ｍｌ、０．０４３モル）を滴下した。生成した反応混合物を５０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。粗反応物を水（チオ硫酸ナトリウムを含む）、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、そしてこれをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタン：ＡｃＯＥｔ ３／２、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_２Ｃｌ_２：２−プロパノン ９５／５、９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４．３２ｇ（７０％）のメタンスルホン酸６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−イルメチルエステルのＢエナンチオマー（中間化合物７）。
実施例Ａ２
中間化合物１２の製造

ａ）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１３１４モル）の溶液（１６７ｍｌのＤＭＦ中）に、Ｋ_２ＣＯ_３（３６．３３ｇ、０．２６２８モル）および４−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステル（３３．９４ｍｌ、０．１９７２モル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残渣を水で洗浄し、そしてこれをＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９６／４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、次いで乾燥させた。収量：３０．３６ｇ（８７％）の４−（２−ホルミル−６−メトキシ−フェノキシ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物８）。
ｂ）ＡｃＯＮａ（４．８５ｇ、０．０５９モル）およびヒドロキシルアミン（３．３２ｇ、０．０４７モル）を、中間化合物８（１０．４１ｇ、０．０３９モル）の溶液（５２０ｍｌのエタノール中）に加え、−２０℃で冷却した。生成した反応混合物を−１０と０℃の間の温度で３時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸溶液で処理し、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を蒸発させ、そして残渣をブラインで洗浄し、そして再度、ＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１６．９８ｇ（定量的、さらに精製せずに次の工程に使用した）の４−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６−メトキシ−フェノキシ］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（中間化合物９）。
ｃ）ＮａＯＣｌ、５％（１３４．２６ｍｌ、０．０７８７８）を、中間化合物９（０．０３９モル）の溶液（５９３ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に滴下し、撹拌し、そして氷浴中で冷却した。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いでこれを再度、氷浴で冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（８．２３ｍｌ、０．０５９モル）を滴下し、そして生成した反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。粗反応物を水およびブラインで洗浄し、そしてこれを抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／２−プロパノン １００／０そして９６／４そして９０／１０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：７．９１ｇ（７３％、さらに精製せずに次の工程に使用した）の６−メトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（中間化合物１０）。
ｄ）ＮａＢＨ_４（１．８６ｇ、０．０４８モル）を、中間化合物１０（５．３６ｇ、０．０１９モル）の溶液（１４０ｍｌのＴＨＦおよび１４ｍｌのＨ_２Ｏ中）に数部に分けて加え、撹拌そして氷浴上で冷却した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。冷却した粗反応物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で慎重に処理し、これを真空下で濃縮した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４．３６ｇ（９５％、さらに精製せずに次の工程に使用した）の（６−メトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−イル）メタノール（中間化合物１１）。
ｅ）Ｅｔ_３Ｎ（５．２ｍｌ、０．０３７モル）を、中間化合物１１（４．３６ｇ、０．０１８モル）の溶液（１３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に加えた。混合物を氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０１２モル）を加え、そして生成した反応混合物を２時間撹拌した。次いで混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。出発材料を消費するためにこの残渣で反応を繰り返した（１当量のメタンスルホニルクロライドおよび１．５当量のＥｔ_３Ｎを用いて）。２時間以上反応した後、混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．３９ｇ（定量的、さらに精製せずに次の工程に使用した）のメタンスルホン酸６−メトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル（中間化合物１２）。
実施例Ａ３
中間化合物１３の製造

中間化合物１３は、出発化合物として２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例Ａ．２に例示した反応条件と同じ条件下で生成した。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
最終化合物１の製造

中間化合物７（実施例Ａ．１に従い製造した）（４．３２ｇ、０．０１モル）、（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（３．３２ｇ、０．０１５モル）、ＫＩ（１．７ｇ、０．０１モル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４１ｇ、０．０１モル）の混合物（３５ｍｌのＭＩＫ中）を±２４時間、還流で撹拌した。粗反応混合物を水で洗浄し、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン ９０／１０、８５／１５）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４．６４ｇ（８３％）の６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（最終化合物１）。
実施例Ｂ．２
最終化合物２の製造

最終化合物１（０．２ｇ、０．３６８ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．４９ｍｌ、４．４ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０３ｍｌ、０．７３ミリモル）およびＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。粗反応物を水で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は真空下、マニホールド中でｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）を用いて精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １００／０ ９９／１ ９６／４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２２ｍｇ（１０％）の７，８−ジメトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（最終化合物２）。
実施例Ｂ．３
最終化合物３の製造

最終化合物１（０．５ｇ、０．９２ミリモル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）に、−７８℃に冷却し、そしてＮ_２雰囲気下で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン、０．６６ｍｌ、１．６ミリモル中）を滴下し、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．３ｍｌ、４．６ミリモル）を加え、そして生成した反応混合物を撹拌し、そして１．５時間暖めて室温とした。粗反応物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、そしてこれをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は最初にオープンカラムクロマトグラフィーにより（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９９／１、９８／２、９６／４）、次いで真空下、マニホールド中にてｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジ（１０ｇ）を用いて精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン １００／０、９０／１０、１００／０およびＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９９／１、９８／２、９６／４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２４ｇ（５８％）の７，８−ジメトキシ−６−メチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（最終化合物３）。
実施例Ｂ．４
最終化合物４の製造

最終化合物１（０．６ｇ、１．１ミリモル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）に、−７８℃に冷却し、そしてＮ_２雰囲気下で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン、０．６６ｍｌ、１．６ミリモル中）を滴下し、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでジエチルカーボネート（０．６８ｍｌ、５．５ミリモル）を加え、そして生成した反応混合物を撹拌し、そして２時間暖めて室温とした。粗反応物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、そしてこれをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は最初にオープンカラムクロマトグラフィーにより（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン ９０：１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９８／２ ９６／４）、次いでＨＰＬＣにより（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：５２ｍｇ（８％）の７，８−ジメトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（最終化合物４）。
実施例Ｂ．５
最終化合物６の製造

中間化合物１２（実施例Ａ．２に従い製造した）（０．０１８モル）、（Ｅ）１−（２−メチル−３−フェニル−プロペニル）ピペラジン（６．０２ｇ、０．０２７モル）、ＫＩ（３ｇ、０．０１８モル）およびＫ_２ＣＯ_３（２．４９ｇ、０．０１８モル）の混合物（９０ｍｌのＭＩＫ中）を±２４時間、還流で撹拌した。粗反応混合物を水で洗浄し、次いでＡｃＯＥｔで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９９／１、９８／２、９７／３、９６／４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．５ｇ（８３％）の６−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（最終化合物６）。
実施例Ｂ．６
最終化合物７の製造

ＢＢｒ_３（６．５ｍｌ、０．０６８モル）を、最終化合物６（５．９３ｇ、０．０１３６モル）の溶液（１９５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に滴下し、Ｎ_２雰囲気下で撹拌し、そして氷浴で冷却した。生成した反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物を氷浴で冷却し、そしてこれを１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで注意深く処理した。混合物はセライトを通して濾過し、そして濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １００／０、９６／４、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９６／４、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９６／４）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．５８ｇ（４５％）の３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−６−オール（最終化合物７）。
実施例Ｂ．７
最終化合物２１の製造

酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．００２６ｇ）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．００００１４８モル）の溶液（２ｍｌのトルエン中）を、密閉試験管中のＣｓ_２ＣＯ_３（０．０００４６モル）にＮ_２下で加え、次いで最終化合物１８（Ｂ１に従い調製した）（０．０００１６モル）の溶液（２ｍｌのトルエン中）、そして最後に４−ピペリジンアミン（０．０００３９モル）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、そして過剰な酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．００２６ｇ）、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．００９２モル）および４−ピリジンアミン（０．０３７ｇ）を、室温でＮ_２下にて加えた。混合物を１００℃で週末撹拌し、そして再度、過剰な酢酸、パラジウム（２＋）塩（０．００２６ｇ）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．００９２モル）（２ｍｌのＤＭＡ中）を加え、次いで反応混合物を１２０℃でＮ_２下にて一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライト上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣はマニホールド中（真空）で、Ｓｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）を使用して精製し（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２、９６／４）、次いで高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶出液：（水中０．０５％のＮＨ_４Ｏａｃ）／ＣＨ_３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．００３２ｇの最終化合物２１（３％）の（３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−７，８−ジメトキシ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−６−イル）ピリジン−４−イル−アミン。

表１の最終化合物もしかるべく製造した。

多数の化合物について、融点はＢｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５で得た。加熱媒体は金属ブロックである。サンプルの融点は拡大レンズおよび大きな光のコントラストにより視覚的に観察した。融点は摂氏３または１０度／分のいずれかの温度勾配で測定する。
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：α _２ −アドレナリン作用性受容体サブタイプおよび５−ＨＴ輸送体の結合実験
概論
式（Ｉ）の化合物とｈα_２−受容体およびｈ５−ＨＴ輸送体との相互作用は、インビトロの放射性リガンド結合実験で評価した。一般に特定の受容体または輸送体に高い結合親和性を持つ低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体または輸送体が濃縮された組織調製物のサンプルと、または緩衝化された媒質中でクローン化されたヒトの受容体を発現する細胞の調製物とインキュベーションする。インキュベーション中、放射性リガンドは受容体または輸送体に結合する。結合が平衡に達した時、受容体に結合した放射性を非結合放射性と分離し、そして受容体または輸送体に結合した活性をカウントする。試験化合物と受容体との相互作用は、競合結合実験で評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体または輸送体調製物および放射性リガンドを含むインキュベーション混合物に加える。試験化合物はその結合親和性およびその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα_２Ａ、ｈα_２Ｂおよびｈα_２Ｃ受容体結合に使用した放射性リガンドは、［^３Ｈ］−ラウルヴォルサイン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であり、ｈ５−ＨＴ輸送体に使用したのは［^３Ｈ］パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）であった。
細胞培養および膜の調製
ヒトのアドレナリン作用性−α_２Ａ、−α_２Ｂまたは−α_２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メーレルベーク−ベルギー）および抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）を補充したダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合物Ｈａｍ’ｓＦ１２（１：１比）（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、ゲント−ベルギー）で培養した。回収の１日前、細胞を５ｍＭの酪酸ナトリウムで誘導した。８０〜９０％の集密度で、細胞はＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝化生理食塩水に掻き取り、そして１５００×ｇで１０分間遠心することにより回収した。細胞はＴｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ中でＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモゲナイザーを使用して均一化し、そして２３，５００×ｇで１０分間遠心した。ペレットは１回、再懸濁により洗浄し、そして再均一化し、そして最終ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、１ｍｌのアリコートに分け、そして−７０℃で保存した。
α _２ −アドレナリン作用性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、そしてインキュベーションバッファー（グリシルグリシン２５ｍＭ、ｐＨ８．０）中で再度、均一化した。総容量５００μｌ中に２〜１０μｇのタンパク質を、［^３Ｈ］−ラウルヴォルサイン（ＮＥＴ−７２２）（ニューイングランドヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、米国）（１ｎＭの最終濃度）と、競合物有り、または無しで２５℃にて６０分間インキュベーションし、続いてＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６回収器（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コネチカット州）を使用してＧＦ／Ｂフィルターで迅速に濾過した。フィルターは氷冷リンスバッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．４）で徹底的にすすいだ。フィルターに結合した放射性は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（パッカード、メリデン、コネチカット州）でシンチレーションカウントすることにより測定し、そして結果を１分あたりのカウント（ｃｐｍ）として表した。非特異的結合は、ｈα_２Ａおよびｈα_２Ｂ受容体については１μＭのオキシメタゾリンの存在下で、そしてｈα_２Ｃ受容体については１μＭのスピロキサトリン（ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ）の存在下で測定した。
５−ＨＴ輸送体の結合実験
ヒト血小板膜（オーシャニックス バイオサイエンス コーポレーション（Ｏｃｅａｎｉｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ハノーバー、メリーランド州、米国）を解凍し、バッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ、１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌ）で希釈し、そして即座に（最大３秒）Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモゲナイザーで均一化した。総容量２５０μｌ中に５０〜１００μｇのタンパク質を、［^３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（ニューイングランドヌクレア、米国）（０．５ｎＭの最終濃度）と、競合物有り、または無しで２５℃にて６０分間インキュベーションした。インキュベーションはインキュベーション混合物を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６回収器（パッカード、メリデン、コネチカット州）を使用して、０．１％のポリエチレンアミンで予め湿らせたＧＦ／Ｂフィルターで急速に濾過することにより止めた。フィルターは氷冷バッファーで徹底的にすすぎ、そしてフィルター上の放射性は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（パッカード、メリデン、コネチカット州）で測定した。データはｃｐｍとして表した。イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（１μＭの最終濃度）を使用して非特異的結合を測定した。
データ分析および結果
化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物の不存在下で測定した全結合の割合として算出した。全結合の割合を試験化合物濃度の対数値に対してプロットする阻害曲線は自動的に作成し、そして非線形回帰を使用してシグモイドの阻害曲線に適合した。試験化合物のｐＩＣ_５０値は、個々の曲線から引き出された。

式（Ｉ）のすべての化合物が、濃度依存的様式で、１０^−６Ｍから１０^−９Ｍの間の試験濃度範囲で、少なくともｈα_２Ａ部位（しかししばしばｈα_２Ｂおよびｈα_２Ｃ部位でも）で、そして同時に５０％（ｐＩＣ_５０）以上の５−ＨＴ輸送体部位で阻害を生じた。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＨ_２、Ｎ−Ｒ^７、ＳまたはＯであり；
   Ｒ^７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４、Ｒ^１５はそれぞれ互いに独立して、
   −水素；
   −ハロ；
   −ヒドロキシ、−ＯＳＯ_２Ｈ_３、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシの群から選択される基；
   −シアノ、ＣＮ−ＯＨ、ＣＮ−オキシアルキル、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニルアルキル、Ａｒ−オキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ−カルボニルおよびＡｒ−オキシカルボニルの群から選択される基；
   −Ｎ−Ｒ^１０Ｒ^１１、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ピリジニル、Ａｒ−アルキル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ホモピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、モルホリニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、ピリジニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１は一緒になることができ且つＮと共に
   

   

   （ここで：
   Ｒ^１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され、
   各Ｒ^１３は互いに独立して、アルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され；
   ｑは０〜６の範囲の整数である）；
   の群から選択される一価の基を形成することができ；
   −アルキルチオ；
   −ＡｒおよびＨｅｔ；
   の群から選択され；
   ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではなく；
   Ａｒは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシまたはアミノ基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
   ＨｅｔはＨｅｔ^１、Ｈｅｔ^２およびＨｅｔ^３の群から選択される複素環式基であり；
   Ｈｅｔ^１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフリルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
   Ｈｅｔ^２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
   Ｈｅｔ^３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；
   ここで各Ｈｅｔ−基は炭素もしくはヘテロ原子上のいずれかで場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニルまたはピリジニルで置換されることができ；
   ａおよびｂは不斉中心であり；
   （ＣＨ_２）_ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
   Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ^８で置換されていてもよい式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
   

   

   （ここで
   各Ｒ^８は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され；
   ｎは０〜５の範囲の整数であり；
   Ｒ^９は水素、アルキルおよびホルミルの群から選択される）；
   のいずれか１つの基であり；
   Ｒ^３は場合により置換されていてもよく且つ部分的もしくは完全に水素化された１〜６個の原子長の炭化水素鎖を一緒に含む、場合により置換されていてもよい芳香族同素環式または複素環式環系を表し、該環系はＰｉｒ基に結合し、そして該環系はＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むことができ；
   アルキルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝飽和鎖状の炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を表し；そして
   アルケニルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基を表す］
   の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
2. Ｒ^３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）
   

   

   ［式中、
   ｄは単結合であり、同時にＺは−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
   −Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
   −ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される二価の基であるか；あるいはｄが二重結合であり、同時にＺが式＝ＣＨ−または＝Ｃ（アルキル）−の三価の基であり；
   Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソキサゾリルの群から選択される５−もしくは６−員の芳香族同素環式または複素環式環であり；
   ｐは０〜６の範囲の整数であり；
   Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロおよびシアノの群から選択されるか；あるいは
   Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、−ＣＨ_２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−および−ＯＣＨ_２−の群から選択される二価の基−Ｒ^４−Ｒ^５−を形成することができ；
   各Ｒ^６は互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択されるか；あるいは
   ２つの隣接する基Ｒ^６は一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−、Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−および
   −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−の群から選択される二価の基−Ｒ^６−Ｒ^６−を形成することができ、そして
   Ｒ^１６は水素、アルキル、ＡｒおよびＡｒ−アルキルの群から選択される］
   のいずれか１つの基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ＝Ｏ；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基（ここで、ｎ＝０）であり；Ｒ^３が式（ＩＩＩｂ）の基（ここで、ｄは二重結合であり、同時にＺは式＝ＣＨ−の三価の基であり、Ａはフェニル環であり、Ｒ^４は水素またはアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^１６はそれぞれ水素である）であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；モノアルキルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ；モルホリニルアルキル；−ＮＲ^１０Ｒ^１１の群から選択され、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、ピロリジニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ピリジニル、アルキルカルボニルおよびフェニルアルキルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１が一緒になって基（ａ）（ここで、Ｒ^１３はオキソである）または基（ｆ）（ここで、Ｒ^１２は水素であり、そしてｑ＝０である）を形成し；ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素またはメトキシのいずれかであり、そしてＲ^１４およびＲ^１５がそれぞれ互いに独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ；モノアルキルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ；モルホリニルアルキル；−ＮＲ^１０Ｒ^１１の群から選択され、ここでＲ^１０およびＲ^１１はそれぞれ互いに独立して、水素、ピロリジニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、ピリジニル、アルキルカルボニルおよびフェニルアルキルの群から選択されるか；あるいはＲ^１０およびＲ^１１は一緒になって基（ａ）（ここで、Ｒ^１３はオキソである）または基（ｆ）（ここで、Ｒ^１２は水素であり、そしてｑ＝０である）を形成し；ただしＲ^１４およびＲ^１５の少なくとも１つは水素ではないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
6. ｉｎ ｖｉｖｏで分解されて請求項１〜５のいずれかに１項に記載の化合物を生じる化合物。
7. 薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 鬱、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置用の薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
9. 製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項９に記載の製薬学的組成物の製造法。
11. 製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および抗鬱薬、抗不安薬、抗精神薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
12. 鬱、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置において、効力および／または作用の開始を改善する薬剤を製造するための請求項１１に記載の製薬学的組成物の使用。
13. 鬱、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害の処置および／または予防用の薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該処置が請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物の同時または順次の投与を含んでなる上記使用。
14. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物、および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造法。