DE60319388T2

DE60319388T2 - C6- und C9-substituierte Chromeno[4,3-c]Isoxazoline und ihre Verwendung als Anti-Depressiva

Info

Publication number: DE60319388T2
Application number: DE60319388T
Authority: DE
Inventors: Jose I. Andres-Gil; Manuel Alcazar-Vaca; M. Matesanz-Ballesteros; Margaretha Henrica Bakker; Antonius Adrianus Megens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2023-08-20
Also published as: MY134287A; CA2495058C; AU2003271567A1; DE60319388D1; AU2003271567B2; CA2495058A1; EP1532155B1; CN1675223A; WO2004018482A2; TW200413392A; WO2004018482A8; US7462717B2; CN1303085C; EP1532155A2; ES2301816T3; JP4478570B2; AR041020A1; ATE387455T1; US20060122167A1; JP2005538143A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte tricyclische Isoxazolinderivate, ganz insbesondere tricyclische Dihydrobenzopyranoisoxazolin-, Dihydrochinolinoisoxazolin-, Dihydronaphthalinoisoxazolin- und Dihydrobenzothiopyranoisoxazolinderivate, die in wenigstens der C6-Position oder der C9-Position am Phenylteil der tricyclischen Gruppe durch einen ausgewählten Rest substituiert sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung als Medizin, insbesondere zur Behandlung von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen einschließlich Anorexia nervosa und Bulimie.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Kombinationen dieser mehrfach substituierten tricyclischen Isoxazolinderivate mit Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Mitteln gegen die Parkinson-Krankheit.
Tricyclische Verbindungen für die Behandlung von Schizophrenie, Depression und Parkinson-Krankheit sind aus WO 95/07262 (Merck Sharp & Dohme Ltd.) bekannt. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Liganden von Subtypen des Dopaminrezeptors, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem darin unterscheiden, daß der kondensierte 5gliedrige Ring aromatisch ist und keinen Sauerstoff enthält.
Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate mit antidepressiver Wirkung sind aus EP-361 577 B1 bekannt. Diese Verbindungen sind typische Monoamin-Wiederaufnahmeblocker mit zusätzlicher antagonistischer Wirkung am α₂-Adrenoceptor, und sie zeigen eine antidepressive Wirkung, ohne sedierend zu sein.
Die mit den Verbindungen gemäß dem Stand der Technik assoziierten Probleme sind, daß die Verbindungen beträchtliche Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erregung, eine erhöhte Herzfrequenz und eine verminderte Sexualfunktion bewirken. Weiterhin dauert es eine lange Zeit, insbesondere 3–4 Wochen, bevor die Reaktion einsetzt.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungsderivate zur Behandlung von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Schizophrenie und Körpergewichtsstörungen, insbesondere von Verbindungen, die die oben erwähnten Nachteile nicht zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte tricyclische Isoxazolinderivate gemäß der allgemeinen Formel (I)
pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei:
X für CH₂, N-R⁷, S oder O steht;
R⁷ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl und Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl ausgewählt ist;
R¹, R², R¹⁴, R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus

– Wasserstoff;
– Halogen;
– einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, -OSO₂H₂, -OSO₂CH₃, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkyloxyalkyloxyalkyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxyalkylcarbonyloxy, Pyridinylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyloxy, Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Alkenyloxy, Alkenylcarbonyloxy, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyloxy, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyloxyalkyloxy;
– einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyano, CN-OH, CN-Oxyalkyl, Alkyl, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Ar-Alkyl, Ar-Carbonylalkyl, Ar-Oxyalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Mono- oder Di(alkylcarbonyl)aminoalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonylalkyl, Het-Alkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxyalkylcarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Ar-Carbonyl und Ar-Oxycarbonyl; -N-R¹⁰R¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Ar, Pyridinyl, Ar-Alkyl, Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Homopiperidinylalkyl, Piperazinylalkyl, Morpholinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Ar-Carbonyl, Pyridinylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di(Ar)aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyloxycarbonylalkyl) aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Aminoiminomethyl, Alkylaminoiminomethyl, N-Benzylpiperazinyliminomethyl, Alkylsulfonyl und Ar-Sulfonyl; oder R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam mit dem N einen einwertigen Rest aus der Gruppe bestehend aus
bilden können, wobei: R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxyalkylcarbonyl und Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl; R¹³ jeweils unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl, Oxo, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl und Alkyloxycarbonyl; q für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 steht;
– Alkylthio;
– Ar und Het; ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht; Ar für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Alkyl-, Formyl-, Alkyloxy- oder Aminoreste substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; Het für einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Het¹, Het² und Het³ steht; Het¹ für einen aliphatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Tetrahydrofuryl steht; Het² für einen teilaromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und Pyrazolinyl steht; Het³ für einen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl oder einen aromatischen bicyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl steht; wobei jeder Het-Rest gegebenenfalls an einem Kohlenstoff- oder Heteroatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Formyl, Alkylcarbonyl oder Pyridinyl substituiert sein kann; a und b Asymmetriezentren sind; (CH₂)_m für eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit m Kohlenstoffatomen steht, wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; Pir für einen Rest gemäß einer der Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc)
steht, der gegebenenfalls durch n Reste R⁸ substituiert ist, wobei: R⁸ jeweils unabhängig von den anderen aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl ausgewählt ist; n für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 steht; R⁹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Formyl ausgewählt ist; R³ für ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches homocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem zusammen mit einer gegebenenfalls substituierten und teilweise oder vollständig hydrierten Kohlenstoffkette mit einer Länge von 1 bis 6 Atomen steht, wobei dieses Ringsystem an den Pir-Rest gebunden ist und ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S enthalten kann; Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist und Alkenyl für einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist.

Gemäß dem verwendeten System zur Nummerierung des Rings nehmen die Reste R¹, R², R¹⁴ und R¹⁵ die Positionen C8, C7, C9 beziehungsweise C6 am Phenylteil der tricyclischen Einheit der erfindungsgemäßen Isoxazolinderivate ein.
Ganz insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen gemäß der Formel (I), pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei R³ für einen Rest gemäß einer der Formeln (IIIa), (IIIb) oder (IIIc)
steht, wobei:
d für eine Einfachbindung steht, wenn Z für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus der Gruppe -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH (Alkyl)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- und -SHsteht; oder d für eine Doppelbindung steht, wenn Z für einen dreiwertigen Rest der Formel =CH- oder =C(Alkyl)- steht;
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen homocyclischen oder heterocyclischen Ring aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht;
p für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 steht;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar, Biphenyl, Halogen und Cyano ausgewählt sind; oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁴-R⁵- aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, =CH-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH₂N(Alkyl)-, -N(Alkyl)CH₂-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O- und -OCH₂- bilden können;
R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Carboxyl, Alkyl, Ar, Alkyloxy, Ar-Oxy, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylthio, Mono- und Di(alkyl)amino, Alkylcarbonylamino, Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl, Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)aminoalkyloxy ausgewählt ist; oder
zwei vicinale Reste R⁶ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁶-R⁶- aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-C(=O)-, -C(=O)-CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-C(=O)-, -C(=O)-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(=O)-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- bilden können und
R¹⁶ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar und Ar-Alkyl ausgewählt ist.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei X = 0; m = 1; Pir für einen Rest der Formel (IIa) mit n = 0 steht; R³ für einen Rest der Formel (IIIb) steht, wobei d für eine Doppelbindung steht und Z für einen dreiwertigen Rest der Formel =CH- steht, A für einen Phenylring steht, R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R⁵ und R¹⁶ jeweils für Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei R1, R², R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; Hydroxy; Alkyloxy; Alkylcarbonyloxyalkyloxy; Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy; Monoalkylaminocarbonyloxyalkyloxy; Morpholinylalkyl; -Nr¹⁰R¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Pyrrolidinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Pyridinyl, Alkylcarbonyl und Phenylalkyl ausgewählt sind; oder R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam einen Rest (a) bilden, wobei R¹³ für Oxo oder einen Rest (f) steht, wobei R¹² für Wasserstoff steht und q = 0 ist, ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht.
Ganz besonders bevorzugt betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei R¹ und R² beide entweder für Wasserstoff oder Methoxy stehen und R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; Hydroxy; Alkyloxy; Alkylcarbonyloxyalkyloxy; Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy; Monoalkylaminocarbonyloxyalkyloxy; Morpholinylalkyl und -NR¹⁰R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Pyrrolidinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Pyridinyl, Alkylcarbonyl und Phenylalkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam einen Rest (a) bilden, wobei R¹³ für Oxo oder einen Rest (f) steht, wobei R¹² für Wasserstoff steht und q = 0 ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung definiert Alkyl geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl; oder Alkyl definiert cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Alkylreste können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert sein, zum Beispiel Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxymethyl und Hydroxyethyl, und Polyhalogenalkyl, insbesondere Difluormethyl und Trifluormethyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Alkenyl für einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen, zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und 1,3-Butandienyl. Alkenylreste können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert sein, zum Beispiel Hydroxyethenyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Ar für jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Alkyl-, Formyl-, Alkyloxy- oder Aminoreste substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wie zum Beispiel 3-Fluorphenyl oder 3-Fluornaphthyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Definition der pharmazeutisch unbedenklichen Salze umfaßt die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Salze sind durch Behandlung der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Bremstraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure, erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein azides Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, zum Beispiel die Benzathinsalze, N-Methyl-d-glucaminsalze, Hybraminsalze und Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure in die freien Formen umgewandelt werden.
Der im Rahmen der vorliegenden Anmeldung verwendete Begriff Additionssalz umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze davon zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate und Alkoholate.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome des Piperazinylrests N-oxidiert sind.
Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei Vorliegen von zwei stereogenen Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration in einem Molekül ordnet man gemäß CAS-Nomenklaturkonventionen dem chiralen Zentrum mit der niedrigsten Nummer, dem Referenzzentrum, den Deskriptor R oder S (auf der Basis der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) zu. Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*, R*] oder [R*, S*] angegeben, wobei R* immer als das Referenzzentrum definiert ist und [R*, R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*, S*] Zentren mit verschiedener Chiralität bezeichnet. Wenn zum Beispiel das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül S-Konfiguration aufweist und das zweite Zentrum R ist, würde der Stereodeskriptor als S-[R*, S*] angegeben. Bei Verwendung von "α" und "β" liegt der Substituent mit der höchsten Priorität an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom in dem Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer willkürlich immer in der "α"-Position der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität an dem anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem (Wasserstoffatom in Verbindungen der Formel (I)) relativ zur Position des Substituenten mit höchster Priorität am Referenzatom wird mit "α" bezeichnet, wenn es sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet, oder mit "β", wenn es sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet.
Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenverbindungen weisen mindestens zwei stereogene Zentren in ihrer Struktur auf, die in Formel (I) mit a bzw. b bezeichnet sind. Die Konfiguration dieser beiden asymmetrischen Zentren a und b ist aufgrund der für die Synthese des tricyclischen Systems beschrittenen Syntheseroute vorbestimmt, so daß die relative Konfiguration des Zentrums a S* und die des Zentrums b R* ist.
Die Erfindung umfaßt außerdem Derivatverbindungen (die gewöhnlich als "Prodrugs" bezeichnet werden) der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in vivo zu den erfindungsgemäßen Verbindungen abgebaut werden. Prodrugs haben in der Regel (aber nicht immer) eine geringere Wirksamkeit am Zielrezeptor als die Verbindungen, zu denen sie abgebaut werden. Prodrugs sind von besonderem Wert, wenn die gewünschte Verbindung chemische oder physikalische Eigenschaften aufweist, die ihre Verabreichung schwierig oder ineffizient machen. So kann die gewünschte Verbindung zum Beispiel nur schlecht löslich sein, schlecht über das Schleimhautepithel transportiert werden oder eine unerwünscht kurze Plasmahalbwertszeit aufweisen. Eine weitere Erörterung von Prodrugs findet sich in Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, S. 112–176, und Drugs, 1985, 29, S. 455–473.
Prodrugformen der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon mit einer veresterten oder amidierten Säuregruppe. Zu derartigen veresterten Säuregruppen gehören Gruppen der Formel -COOR^x, wobei R^x für C_1–6-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine der folgenden Gruppen steht:
Zu den amidierten Gruppen gehören Gruppen der Formel -CONR^yR^y, worin R^y für H, C_1–6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, und R^z für -OH, H, C_1–6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Aminogruppe können mit einem Keton oder einem Aldehyd wie Formaldehyd zu einer Mannich-Base derivatisiert werden. Diese Base wird in wäßriger Lösung mit einer Kinetik erster Ordnung hydrolysiert.
Die bei den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in Form von razemischen Gemischen von Enantiomeren hergestellt werden, welche nach an sich bekannten Trennmethoden voneinander getrennt werden können. Die razemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden danach getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen sind auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhältlich, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorzugsweise enantiomerenreine Ausgangsstoffe zum Einsatz.
Es wurde überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, und die N-Oxidform davon, als selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (5-HT-Wiederaufnahmehemmer) und zusätzlich als α₂-Adrenoceptorantagonisten wirken und eine starke antidepressive und/oder anxiolytische Wirkung und/oder antipsychotische und/oder körpergewichtskontrol1ierende Wirkung aufweisen, ohne sedativ zu sein. Außerdem sind erfindungsgemäße Verbindungen angesichts ihrer Wirkung als selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer (5-HT-Wiederaufnahmehemmer) sowie als α₂-Adrenoceptorantagonist auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet, bei denen eine der Wirkungen alleine oder die Kombination der Wirkungen von therapeutischem Nutzen sein könnte. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen möglicherweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe der folgenden Krankheiten:

• Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich:
• Affektiver Psychosen einschließlich insbesondere schwerer depressiver Erkrankungen, Depression mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonischen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen mit postpartalem Beginn und, bei wiederkehrenden Episoden, mit oder ohne saisonalem Muster, Dysthymie, manisch-depressiver Psychose I, manisch-depressiver Psychose II, Zyklothymie, wiederkehrender kurzer depressiver Erkrankung, gemischter affektiver Erkrankung, nicht näher charakterisierter manisch-depressiver Psychose, affektiver Psychose aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierter affektiver Psychose, nicht näher charakterisierter affektiver Psychose, saisonaler affektiver Erkrankung und prämenstrualer Dysphorien.
• Angstzustände einschließlich Panikanfällen, Agoraphobie, Panikerkrankungen ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panikerkrankungen in der Anamnese, spezifischer Phobie, sozialer Phobie, Zwangsneurose, posttraumatischer Streßerkrankung, akuter Streßerkrankung, allgemeiner Angstzustände, Angstzustände aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierter Angstzustände und nicht näher charakterisierter Angstzustände.
• Streßbedingter Erkrankungen, die mit Depression und/oder Angst assoziiert sind, einschließlich einer akuten Streßreaktion, Anpassungserkrankungen (kurze depressive Reaktion, länger anhaltende depressive Reaktion, gemischte ängstliche und depressive Reaktion, Anpassungserkrankung vorwiegend mit Störung anderer Emotionen, Anpassungserkrankung vorwiegend mit Verhaltensstörungen, Anpassungserkrankung mit gemischter Störung von Emotionen und Verhalten, Anpassungserkrankungen mit anderen spezifischen vorwiegenden Symptomen) und anderer Reaktionen auf schweren Streß.
• Demenz, Gedächnisstörungen und Denkstörungen, die nicht näher spezifiziert sind, insbesondere durch degenerative Erkrankungen, Läsionen, Trauma, Infektionen, Gefäßerkrankungen, Toxine, Anoxie, Vitaminmangel oder endokrine Erkrankungen verursachte Demenz, oder Gedächtnisstörungen, die durch Alkohol oder andere Ursachen eines Thiaminmangels verursacht werden, bilateraler Schädigung der Temporallappen aufgrund von Herpes-Simplex-Encephalitis oder einer anderen limbischen Encephalitis, Nervenverlust als Folge von Anoxie/Hypoglykämie/schweren Konvulsionen und operativen Ein griffen, degenerativer Erkrankungen, Gefäßerkrankungen oder einer das III. Ventrikel betreffenden Pathologie.
• Denkstörungen aufgrund einer von anderen medizinischen Leiden herrührenden Beeinträchtigung des Denkvermögens.
• Persönlichkeitsstörungen einschließlich paranoider Persönlichkeitsstörung, schizoider Persönlichkeitsstörung, schizotypischer Persönlichkeitsstörung, antisozialer Persönlichkeitsstörung, Borderline-Persönlichkeitsstörung, histrionischer Persönlichkeitsstörung, narzißtischer Persönlichkeitsstörung, ängstlich-vermeidender Persönlichkeitsstörung, abhängiger Persönlichkeitsstörung, zwanghafter Persönlichkeitsstörung und nicht näher charakterisierter Persönlichkeitsstörung.
• Von verschiedenen Ursachen herrührender schizoaffektiver Störungen, einschließlich schizoaffektiver Störungen des manischen Typs, des depressiven Typs, des gemischten Typs, paranoider, disorganisierter, katatonischer, undifferenzierter und residualer Schizophrenie, schizophreniähnlicher Störung, schizoaffektiver Störung, Paranoia, kurzer psychotischer Störung, gemeinsamer psychotischer Störung, substanzinduzierter psychotischer Störung und nicht näher charakterisierter psychotischer Störung.
• Akinesie, Syndromen mit Akinesie/Versteifungen, Dyskinesie und medikamentinduzierter Parkinson-Krankheit, Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom und Symptome davon, Tremor, Chorea, Myoklonus, nervösem Zucken und Dystonie.
• Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (Attentiondeficit/hyperactivity disorder, ADHD).
• Parkinson-Krankheit, arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, postencephalitischer Parkinson-Krankheit, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, kortikobasaler Degeneration, Parkinson-ALS-Demenzkompl ex und Verkalkung der Basalganglien.
• Früher oder später Demenz vom Alzheimer-Typ mit Niedergeschlagenheit.
• Verhaltensstörungen und Benehmensstörungen bei Demenz und den geistig Zurückgebliebenen einschließlich Ruhelosigkeit und Erregung.
• Extrapyramidaler Bewegungsstörungen.
• Down-Syndrom.
• Akathisie.
• Eßstörungen einschließlich Anorexia nervosa, atypischer Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, atypischer Bulimia nervosa, mit anderen psychologischen Störungen assoziiertes übermäßiges Essen, mit anderen psychologischen Störungen assoziiertes Erbrechen und nicht näher spezifizierter Eßstörungen.
• AIDS-assoziierter Demenz.
• Chronischen Schmerzen einschließlich neuropathischer Schmerzen, entzündlicher Schmerzen, Krebsschmerzen und postoperativer Schmerzen nach operativen Eingriffen einschließlich dentaler Eingriffe. Diese Indikationen können auch akute Schmerzen, Skelettmuskelschmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Schmerzen in den oberen Extremitäten, fibromyalgische und myofasziale Schmerzsyndrome, orofasziale Schmerzen, Bauchschmerzen, Phantomschmerzen, Trigeminusneuralgie und atypische Trigeminusneuralgie, Nervenwurzelschädigungen und Arachnoiditis, geriatrische Schmerzen, zentrale Schmerzen und entzündliche Schmerzen einschließen.
• Neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Creutzfeld-Jacob-Krankheit, Pick-Krankheit, demyelinisierender Erkrankungen wie Multiple Sklerose und ALS, anderer Neuropathien und Neuralgie, Multiple Sklerose, amyotropischer Lateralsklerose, Schlaganfall und Schädeltrauma.
• Suchtkrankheiten einschließlich:
• Substanzabhängigkeit oder -mißbrauch mit oder ohne physiologischer Abhängigkeit, insbesondere, wenn es sich bei der Substanz um Alkohol, Amphetamine, amphetaminähnliche Substanzen, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, inhalierbare Substanzen, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, phencyclidinähnliche Verbindungen, Sedativa/Hypnotika, Benzodiazepine und/oder andere Substanzen handelt, von besonderem Nutzen für die Behandlung von Entzug der obigen Substanzen und Alkoholentzugdelirium.
• Affektiver Psychosen, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, inhalierbare Substanzen, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden.
• Angstzustände, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, inhalierbare Substanzen, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden, und Anpassungsstörungen mit Angst.
• Raucherentwöhnung.
• Körpergewichtskontrolle einschließlich Obesitas.
• Schlafkrankheiten und -störungen einschließlich:
• Dyssomnie und/oder Parasomnie als primärer Schlafstörung, mit einer anderen mentalen Störung in Zusammenhang stehende Schlafstörungen, Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens und substanzinduzierter Schlafstörung.
• Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus.
• Verbesserung der Schlafqualität.
• Sexueller Dysfunktion einschließlich Störungen des Sexualtriebs, sexueller Erregungsstörungen, Orgasmusstörungen, sexueller Schmerzstörungen, sexueller Dysfunktion aufgrund eines allgemeinen medizinischen Leidens, substanzinduzierter sexueller Dysfunktion und nicht näher charakterisierter sexueller Dysfunktion.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxidform davon sowie die Prodrugs davon zur Verwendung als Medizin, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen entweder eine der Wirkungen (Wirkung als selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer (5-HT-Wiederaufnahmehemmer und α₂-Adrenoceptorantagonist) alleine oder die Kombination der Wirkungen von therapeutischem Wert sein kann, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen, bei dem man einem Menschen, der einer derartigen Verabreichung bedarf, eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der N-Oxidform davon sowie den Prodrugs davon verabreicht.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere einer Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, und der N-Oxidform davon oder eines Prodrugs gemäß obiger Definition.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, und die N-Oxidform davon und die Prodrugs oder eine beliebige Untergruppe davon können als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen seien alle Zusammensetzungen genannt, die üblicherweise zur systemischen Verabreichung von Arzneistoffen verwendet werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die insbesondere zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch parenterale Injektion oder durch Inhalation geeignet ist. Zum Beispiel kann man bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform bei oralen flüssigen Zubereitungen wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen; und im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Für parenterale Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Es können zum Beispiel Injektionslösungen hergestellt werden, in denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Es können auch Injektionssuspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Eingeschlossen sind auch feste Zubereitungen, die kurz vor der Verwendung in flüssige Zubereitungen umzuwandeln sind. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen jeglicher Art in kleineren Mengen, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche schädigende Wirkung auf die Haut ausüben. Die Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform zu formulieren. Unter Dosiseinheitsform sind hier physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchhülle oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende vielfache.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich möglicherweise auch als Zusatzbehandlung und/oder -prophylaxe bei den oben aufgeführten Krankheiten in Kombination mit einer beliebigen Kombination von Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und/oder Anti-Parkinson-Mitteln, die gegenwärtig erhältlich sind, sich in der Entwicklung befinden oder in Zukunft erhältlich sein werden, zur Verbesserung der Wirksamkeit und/oder des Einsetzens der Wirkung. Dies wird anhand von Nagetiermodellen beurteilt, bei denen sich Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und/oder Anti-Parkinson-Mittel als wirksam erweisen. Zum Beispiel werden Verbindungen in Kombination mit Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und/oder Anti-Parkinson-Mitteln hinsichtlich der Abschwächung von streßinduzierter Hyperthermie beurteilt.
Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, und die N-Oxidform davon und die Prodrugs und eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Wirksamkeit und/oder des Einsetzens der Wirkung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen, wobei man bei der Behandlung eine erfindungsgemäße Verbindung und eine oder mehrere andere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine erfindungsgemäße Verbindung, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxidform davon, und die Prodrugs oder eine beliebige Untergruppe davon und eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
Die Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen als α₂-Adrenoceptorantagonist und Serotoninwiederaufnahmehemmer (5-HT-Wiederaufnahmehemmer) kann anhand von in-vitro-Studien zur Rezeptor- und Neurotransmitter-Transporter-Bindung und Signalübertragung beurteilt werden. Als Anhaltspunkte für die zentrale Penetration und Wirksamkeit bezüglich der Blockierung der α₂-Adrenoceptoren bzw. Serotonintransporter kann man den ex-vivo-Belegtheitsgrad des α₂-Adrenoceptors bzw. des Serotonintransporters verwenden. Als Anhaltspunkte für den α₂-Adrenoceptorantagonismus in vivo kann man die Umkehr des Verlusts des Stellreflexes, den man bei Ratten nach subkutaner Injektion oder oraler Dosierung der Verbindung vor intravenöser Verabreichung von Medetomidin an Ratten beobachtet, verwendet werden (Medetomidin-Test). Als Anhaltspunkte für Hemmwirkung auf die Serotoninwiederaufnahme (5-HT-Wiederaufnahme) kann man die Hemmung von Kopfzucken und Erregung bei Ratten, die nach subkutaner Injektion oder oraler Dosierung der Verbindung vor subkutaner Verabreichung von p-Chloramphetamin bei Ratten beobachtet wird, verwenden (pCA-Test).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen durch eine Abfolge von Schritten hergestellt werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
Insbesondere lassen sich die Verbindungen gemäß Formel (I) durch eine nukleophile Substitution mit einem cyclischen Amin wie einem substituierten Piperazin oder Piperidin gemäß der folgenden Reaktion darstellen:
wobei alle Variablen die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen und L für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, insbesondere Chlor, Brom und Iod; Sulfonyloxy und 4-Methylsulfonyloxy steht.
Die Substituenten R¹⁴ und R¹⁵ in den Verbindungen gemäß der Formel (I) lassen sich nach im Stand der Technik gut bekannten Verfahren wie Demethylierung, Acylierung, Veresterung, Metallierung und anschließende elektrophile Substitution, Aminierung, Amidierung, usw. ändern oder ineinander umwandeln.
Zum Beispiel lassen sich Verbindungen gemäß der Formel (I), in denen R¹⁴ und/oder R¹⁵ für einen Alkyl- oder Acylrest steht, auch aus einer Verbindung gemäß der Formel (I') darstellen, in welcher R¹⁴ und/oder R¹⁵ für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, indem man ein Metallierungsmittel wie Lithium, Butyllithium usw. unter einer inerten Atmosphäre in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel Tetra hydrofuran, einsetzt und mit den entsprechenden elektrophilen Reagentien, zum Beispiel Methyliodid oder Ethylcarbonat, in ein Alkyl- oder Acylderivat umwandelt, wie im folgenden Reaktionsschema, in welchem ein Rest R¹⁵ in der C6-Stellung in das Molekül eingeführt wird, beispielhaft gezeigt wird.
Es versteht sich von selbst, daß die gleiche Reaktion und die gleichen Reaktionsbedingungen auch für die Einführung dieser Reste in der C9-Stellung als R¹⁴ oder sowohl in der C6- als auch der C9-Stellung in der gleichen Umsetzung gelten. In der Formel (I') sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert.
Verbindungen gemäß der Formel (I), in denen R¹⁴ oder R¹⁵ für einen Aminorest einschließlich beispielsweise Morpholin, substituiertem Pyridin oder einem substituierten Piperazin steht, lassen sich auch durch Palladium-Kupplungsreaktionen aus einer Verbindung gemäß Formel (I') darstellen, in welcher wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ für ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Iodatom steht. Diese im Stand der Technik bekannte Umsetzung wird an Verbindungen der Formel (I') mit nitrogenierten Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart eines Palladiumkatalysator wie dem Pd(2+)-Salz von Essigsäure, Pd(PPh₃)₄ oder Pd₂(dba)₃, einer Base, zum Beispiel K₂CO₃, Na₂CO₃, CsCO₃ oder Kalium-tert.-butanolat, einem Phosphin wie PPh₃, PBu₃ oder 2,2'-Bisdiphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalinyl unter einer iner ten Atmosphäre und in einem geeigneten desoxygenierten Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Wasser, einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich zwischen 50°C und 100°C, durchgeführt, zum Beispiel gemäß der folgenden Reaktion:
Es versteht sich von selbst, daß die gleiche Reaktion und die gleichen Reaktionsbedingungen auch für die Einführung dieser Reste in der C9-Stellung als R¹⁴ oder sowohl in der C6- als auch der C9-Stellung in der gleichen Umsetzung gelten. In den Formeln (I'), (I'') und (VI) sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert.
Die Ausgangsstoffe und einige der Zwischenverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder nach herkömmlichen und im Stand der Technik allgemein bekannten Reaktionsvorschriften erhältlich.
Die Zwischenprodukte, insbesondere die Zwischenprodukte gemäß der Formel (IV), in denen X = 0, lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema darstellen:
Zwischenprodukt 1 wird unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie Hydroxylaminhydrochlorid in einem Temperaturbereich von –10°C bis 0°C in Gegenwart einer geeigneten Base wie AcONa, NaHCO₃ oder Pyridin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, in das Oxim umgewandelt. Die Oxidation von Zwischenprodukt 2 zu seinem Nitriloxid und die in situ durchgeführte intramolekulare Cyclisierung liefert das Zwischenprodukt 3. Diese Oxidation kann mit Natriumhypochloritlösung in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Oxidation kann auch unter Verwendung von Chloramin-T-hydrat (N-Chlor-4-methylbenzolsulfonamid-Natriumsalz), Rühren und Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Ethanol unter Rückfluß durchgeführt werden. Auf dieser Stufe werden zwei Steroisomere gebildet. Durch die Reduktion des Carbonyl-Zwischenprodukts 3 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, im allgemeinen bei Raumtemperatur, erhält man das Zwischenprodukt 4, das sich unter Anwendung von Standardverfahren in das Zwischenprodukt gemäß der Formel (IV^x=o) umwandeln läßt. So liefert die Umsetzung mit Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan bei Reaktionstemperaturen im Bereich zwischen 0°C und Raumtemperatur das entsprechende Sulfonyloxyderivat-Zwischenprodukt gemäß der Formel (IV^x=o), in welchem L = SO₃CH₃ oder SO₃C₆H₆-CH₃. Ebenso läßt sich das entsprechende Halogenderivat darstellen, zum Beispiel indem man das Zwischenprodukt gemäß der Formel (IV^x=o) in Gegenwart von Tetrachlormethan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter Rühren und Erhitzen der Mischung auf Rückfluß mit Triphenylphosphin behandelt.
Bei den Zwischenprodukten gemäß der Formel (IV), dargestellt gemäß dem vorherigen Reaktionsschema, kann wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ für ein Halogenatom stehen. Das Halogenatom kann jedoch auch mittels einer aromatischen Bromierungsreaktion eingeführt werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema beispielhaft für R¹⁵ gezeigt:
Diese Bromierung kann mit einem beliebigen Bromierungsmittel wie Brom oder N-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dioxan oder Acetonitril durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie NaHCO₃, Na₂CO₃, Triethylamin oder Pyridin. Es versteht sich von selbst, daß die gleiche Reaktion und die gleichen Reaktionsbedingungen auch für die Bromierung in der C9-Stellung als R¹⁴ oder sowohl in der C6- als auch der C9-Stellung in der gleichen Umsetzung gelten. In den Formeln (IV') und (IV'') sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Experimenteller Teil
In der vorliegenden Anmeldung wird für die Verbindungen gemäß Formel (I) das folgende Kohlenstoffringnumerierungssystem verwendet:
Von einigen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration des stereogenen Kohlenstoffatoms darin bzw. der stereogenen Kohlenstoffatome darin nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehemn. Die isomeren Formen "A" und "B" können jedoch vom Fachmann nach an sich bekannten Methoden, wie zum Beispiel Röntgenbeugung, eindeutig charakterisiert werden. Die stereogenen Zentren A und B in Verbindungen gemäß Formel (I) haben die Ringnummern 3a bzw. 3.
Im folgenden steht "DMF" für N,N-Dimethylformamid, "DIPE" für Diisopropylether, "ACN" ist als Acetonitril definiert, "DCM" ist als Dichlormethan definiert, "MIK" ist als 4-Methyl-2-pentanon definiert und "THF" ist als Tetrahydrofuran definiert.
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1
Darstellung von Zwischenprodukt 7

a) Eine Lösung von 4-Brom-2-butensäuremethylester (0,1647 mol) in DMF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 2-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyd (0,0823 mol) und K₂CO₃ (0,1647 mol) in DMF (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen wäßrigen NaOH-Lösung gewaschen und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 20 g an Zwischenprodukt 1 (87%).
b) Hydroxylamin (0,045 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,041 mol) in Ethanol (150 ml) gegeben. Pyridin (57 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit konzentrierter HCl angesäuert. Diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 11,7 g (96%, Rohausbeute). Eine Probe (2 g) wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,9 g an Zwischenprodukt 2.
c) Eine 5%ige NaOCl-Lösung (130 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt 2 (0,037 mol) und Et₃N (1 ml) in CH₂Cl₂ (220 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen offenen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH₂Cl₂/2-Propanon 100/0 und 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 5,8 g (54%, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt). Eine Probe (2 g) wurde aus EtOAc umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g an Zwischenprodukt 3.
d) NaBH₄ (0,043 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (0,017 mol) in THF (50 ml) und H₂O (5 ml) gegeben, die gerührt und auf einem Eisbad gekühlt wurde. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2-Propanon wurde im Verlauf von 30 min unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen offenen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) und durch Hoch leistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Eine Probe (1,8 g) wurde mit Diethylether behandelt und dann getrocknet. Ausbeute: 1,2 g an Zwischenprodukt 4 (59%).
e) Et₃N (0,016 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (dargestellt gemäß A3) (0,0109 mol) in CH₂Cl₂ (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,012 mol) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 3,5 g an Zwischenprodukt 5 (82%).
f) Zwischenprodukt 5 (200 g, 0,58 mol) wurde durch Chromatographie an einer chiralen LC110-2-Säule mit der stationären Phase CHIRALPAK-AD (2000 g, Druck beim Packen: 45 bar, Detektionsbereich: 2,56, Wellenlänge: 240 nm, Temperatur: 30°C; Injektionslösung: 200 g in 8,4 l CH₃CN; dann wurde mit 19,6 l Methanol (+2% Ethanol) versetzt, dann filtriert; Injektionsvolumen: 700 ml; Laufmittel: CH₃OH/CH₃CN 70/30 v/v) in seine Enantiomere getrennt. Zwei Produktfraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Ausbeute: 95 g an Zwischenprodukt 6.
g) Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (das B-Enantiomer von Methansulfonsäure-7,8-dimethoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-3-ylmethylester) (5 g, 0,01456 mol) und NaHCO₃ (1,22 g, 0,0146 mol) in CH₂Cl₂ (100 ml) in einem Parr-Druckgefäß wurde tropfenweise mit Br₂ (2,24 ml, 0,043 mol) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der rohe Ansatz wurde mit Wasser (mit Natriumthiosulfat) und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer offenen Säule (Laufmittel: Heptan:AcOEt 3/2, CH₂Cl₂ und CH₂Cl₂:2-Propanon 95/5, 90/10) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 4,32 g (70%) des B-Enantiomers von Methansulfonsäure-6-brom-7,8-dimethoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-3-ylmethylester (Zwischenprodukt 7).

Beispiel A.2
Darstellung von Zwischenprodukt 12

a) Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (20 g, 0,1314 mol) in DMF (167 ml) wurde mit K₂CO₃ (36,33 g, 0,2628 mol) und 4-Brom-2-butensäuremethylester (33,94 ml, 0,1972 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂ und CH₂Cl₂:MeOH 96/4) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert und dann getrocknet. Ausbeute: 30,36 g (87%) an 4-(2-Formyl-6- methoxyphenoxy)but-2-ensäureethylester (Zwischenprodukt 8).
b) AcONa (4,85 g, 0,059 mol) und Hydroxylamin (3,32 g, 0,047 mol) wurden zu einer auf –20°C abgekühlten Lösung von Zwischenprodukt 8 (10,41 g, 0,039 mol) in Ethanol (520 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen –10 und 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit einer 10%igen Citronensäurelösung behandelt und dann mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und nochmals mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 16,98 g (quantitativ, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt) an 4-[2-(Hydroxyiminomethyl)-6-methoxyphenoxy]but-2-ensäureethylester (Zwischenprodukt 9).
c) Eine 5%ige NaOCl-Lösung (134,26 ml, 0,07878 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten und auf einem Eisbad gekühlten Lösung von Zwischenprodukt 9 (0,039 mol) in CH₂Cl₂ (593 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wieder mit einem Eisbad gekühlt. Et₃N (8,23 ml, 0,059 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der rohe Ansatz wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer offenen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH₂Cl₂/2-Propanon 100/0 und 96/4, 90/10) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 7,91 g (73%, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt) an 6-Methoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3- c]isoxazol-3-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 10).
d) NaBH₄ (1,86 g, 0,048 mol) wurde portionsweise zu einer gerührten und auf einem Eisbad gekühlten Lösung von Zwischenprodukt 10 (5,36 g, 0,019 mol) in THF (140 ml) und H₂O (14 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gekühlte rohe Ansatz wurde vorsichtig mit einer 10%igen NH₄Cl-Lösung behandelt und im Vakuum eingeengt. Die Mischung wurde mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 4,36 g (95%, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt) an (6-Methoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-3-yl)methanol (Zwischenprodukt 11).
e) Et₃N (5,2 ml, 0,037 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 11 (4,36 g, 0,018 mol) in CH₂Cl₂ (130 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit einem Eisbad gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,012 mol) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Umsetzung wurde mit dem Rückstand wiederholt, um das Ausgangsmaterial aufzubrauchen (mit 1 Äquiv. Methansulfonylchlorid und 1,5 Äquiv. an Et₃N). Nach weiteren 2 Stunden Umsetzung wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 6,39 g (quantitativ, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt) an Methansulfonsäure-6-methoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-3-ylmethylester (Zwischenprodukt 12).

Beispiel A.3
Darstellung von Zwischenprodukt 13
Zwischenprodukt 13 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie beispielhaft in Beispiel A.2 angeführt dargestellt, wobei 2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde.
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B.1
Darstellung von Endprodukt 1
Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (dargestellt gemäß Beispiel A.1) (4,32 g, 0,01 mol), (E)-1-(2-Methyl-3-phenyl-2-propenyl)piperazin (3,32 g, 0,015 mol), KI (1,7 g, 0,01 mol) und K₂CO₃ (1,41 g, 0,01 mol) in MIK (35 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂:Aceton 90/10, 85/15) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungs mittel wurde abgedampft. Ausbeute: 4,64 g (83%) an 6-Brom-7,8-dimethoxy-3-[4-(2-methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol (Endprodukt 1).
Beispiel B.2
Darstellung von Endprodukt 2
Eine Mischung von Endprodukt 1 (0,2 g, 0,368 mmol), N-Methylpiperazin (0,49 ml, 4,4 mmol), Et₃N (0,103 ml, 0,73 mmol) und DMSO (2,5 ml) wurde 3 Tage lang bei 100°C gerührt. Der rohe Ansatz wurde mit Wasser gewaschen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Verteiler unter Vakuum mit einer Sep-pak-Kieselgelkartusche (5 g) Laufmittel: CH₂Cl₂:MeOH 100/0, 99/1, 96/4 aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 22 mg (10%) an 7,8-Dimethoxy-3-[4-(2-methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol (Endprodukt 2).
Beispiel B.3
Darstellung von Endprodukt 3
Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von Endprodukt 1 (0,5 g, 0,92 mmol) in THF (25 ml) wurde unter einer N₂-Atmosphäre tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,66 ml, 1,6 mmol) versetzt, und die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei –78°C gerührt. Anschließend wurde mit Methyliodid (0,3 ml, 4,6 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren über 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der rohe Ansatz wurde mit einer 10%igen NH₄Cl-Lösung gewaschen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zunächst durch Chromatographie an einer offenen Säule (Laufmittel:CH₂Cl₂:MeOH 99/1, 98/2, 96/4) und dann in einem Verteiler unter Vakuum mit einer Sep-pak-Kieselgelkartusche (10 g) (Laufmittel: CH₂Cl₂:Aceton 100/0, 90/10, 100/0 und CH₂Cl₂:MeOH 99/1, 98/2, 96/4) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,24 g (58%) an 7,8-Dimethoxy-6-methyl-3-[4-(2-methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol (Endprodukt 3).
Beispiel B.4
Darstellung von Endprodukt 4
Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von Endprodukt 1 (0,6 g, 1,1 mmol) in THF (25 ml) wurde unter einer N₂-Atmosphäre tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,66 ml, 1,6 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt. Anschließend wurde mit Diethylcarbonat (0,68 ml, 5,5 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden aud Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der rohe Ansatz wurde mit einer 10%igen NH₄Cl-Lösung gewaschen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zunächst durch Chromatographie an einer offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂:Aceton 90:10, CH₂Cl₂:MeOH 98/2, 96/4) und anschließend durch HPLC (Laufmittel: AcOEt) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 52 mg (8%) an 7,8-Dimethoxy-3-[4-(2-methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-6-carbonsäureethylester (Endprodukt 4).
Beispiel B.5
Darstellung von Endprodukt 6
Eine Mischung von Zwischenprodukt 12 (dargestellt gemäß Beispiel A.2) (0,018 mol), (E)-1-(2-Methyl-3-phenyl-2-propenyl)piperazin (6,02 g, 0,027 mol), KI (3 g, 0,018 mol) und K₂CO₃ (2,49 g, 0,018 mol) in MIK (90 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit AcOEt extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂:MeOH 99/1, 98/2, 97/3, 96/4) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 6,5 g (83%) an 6-Methoxy-3-[4-(2-methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol (Endprodukt 6).
Beispiel B.6
Darstellung von Endprodukt 7
BBr₃ (6,5 ml, 0,068 mol) wurde tropfenweise zu einer unter einer N₂-Atmosphäre gerührten und mit einem Eisbad gekühlten Lösung von Endprodukt 6 (5,93 g, 0,0136 mol) in CH₂Cl₂ (195 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der rohe Ansatz wurde auf einem Eisbad gekühlt und vorsichtig mit einer 10%igen NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung behandelt. Die Mischung wurde über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer offenen Kieselgelsäule (Laufmittel: AcOEt:MeOH 100/0, 96/4, CH₂Cl₂:MeOH 96/4 und CH₂Cl₂:MeOH/NH₃ 96/4) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 2,58 g (45%) an 3-[4-(2-Methyl-3-phenylallyl)piperazin-1-ylmethyl]-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-6-ol (Endprodukt 7).
Beispiel B.7
Darstellung von Endprodukt 21
Eine Lösung von Essigsäure-Palladium(2+)-Salz (0,0026 g) und 2,2'-Bisdiphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalinyl (0,0000148 mol) in Toluol (2 ml) wurde unter N₂ zu Cs₂CO₃ (0,00046 mol) in einem verschlossenen Röhrchen gegeben, und dann wurde mit einer Lösung von Endprodukt 18 (dargestellt gemäß B1) (0,00016 mol) in Toluol (2 ml) und schließlich mit 4-Pyridinamin (0,00039 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 100°C gerührt, und weiteres Essigsäure-Palladium(2+)-Salz (0,0026 g), 2,2'-Bisdiphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalinyl (0,0092 g) und 4-Pyridinamin (0,037 g) wurden bei Raumtemperatur unter N₂ zugesetzt. Die Mischung wurde über das Wochenende bei 100°C gerührt und nochmals mit weiterem Essigsäure-Palladium(2+)-Salz (0,0026 g) und 2,2'-Bisdiphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalinyl (0,0092 g) in DMA (2 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann unter N₂ über Nacht bei 120°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und über Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Verteiler (Vak.) unter Einsatz einer Sep-Pak-Kartusche (5 g) (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2, 96/4) aufgereinigt und dann durch 5 Hochleistungsflüssigchromatographie (Laufmittel (0,05% NH₄Oac in H₂O)/CH₃CN) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,0032 g an Endprodukt 21 (3%) (3-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-2-methylallyl]piperazin-1-ylmethyl}-7,8-dimethoxy-3a,4-dihydro-3H-chromeno[4,3-c]isoxazol-6-yl)pyridin-4-ylamin.
Die Endprodukte in Tabelle 1 wurden entsprechend dargestellt. Tabelle 1
Für eine Reihe von Verbindungen wurden mit einem Büchi-Schmelzpunktbestimmungsapparat B-545 die Schmelzpunkte bestimmt. Bei dem Heizmedium handelt es sich um einen Metallblock. Das Schmelzen der Probe wird optisch mit einem Vergrößerungsglas und einem hohen Lichtkontrast beobachtet. Die Schmelzpunkte werden mit einem Temperaturgradienten von entweder 3 oder 10 Grad Celsius/Minute gemessen.
C. Pharmakologische Beispiele
BEISPIEL C1: Bindungsexperiment für Subtypen des α₂-adrenergen Rezeptors und für den 5-HT-Transporter
Allgemeines
Die Wechselwirkung der Verbindungen gemäß Formel (I) mit hα₂-Rezeptoren und h5-HT-Transportern wurde anhand von in-vitro-Radioligandbindungsexperimenten beurteilt. Im allgemeinen wird eine niedrige Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität für einen bestimmten Rezeptor oder Transporter mit einer Probe eines mit einem bestimmten Rezeptor oder Transporter angereicherten Gewebepräparats oder mit einem Präparat von klonierte humane Rezeptoren exprimierenden Zellen in einem gepufferten Medium inkubiert. Während der Inkubation bindet der Radioligand an den Rezeptor oder Transporter. Nach Erreichen des Bindungsgleichgewichts wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der ungebundenen Radioaktivität getrennt, wonach die rezeptor- oder transportergebundene Aktivität gezählt wird. Die Wechselwirkung der Testverbindungen mit dem Rezeptor wird anhand von kompetitiven Bindungsexperimenten beurteilt. Verschiedene Konzentrationen der Testverbindung werden zu der das Rezeptor- oder Transporterpräparat und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung gegeben. Die Testverbindung inhibiert die Bindung des Radioliganden proportional zu ihrer Bindungsaffinität und ihrer Konzentration. Als Radioligand diente für die hα_2A-, hα_2B- und hα_2C-Rezeptorbindung [³H]-Raulwolscine und für h5-HT-Transporter [³H]-Paroxetin.
Zellkultur und Membranzubereitung
Mit cDNA des humanen adrenergen α_2A-, α_2B- oder α_2C-Rezeptors stabil transfizierte CHO-Zellen wurden in Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM)/Nährstoffmischung Ham's-F12 (Verhältnis 1:1) (Gibco, Gent, Belgien) mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (Life Technologies, Merelbeke, Belgien) und Antibiotika (100 IU/ml Penicillin G, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 110 μg/ml Brenztraubensäure und 100 μg/ml L-Glutamin) kultiviert. Einen Tag vor der Entnahme wurden die Zellen mit 5 mM Natriumbutyrat induziert. Bei 80–90% Konfluenz wurden die Zellen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung ohne Ca¹⁺ und Mg²⁺ geschabt und durch 10 min Zentrifugieren bei 1500 × g gesammelt. Die Zellen wurden unter Verwendung eines Ultraturrax-Homogenisators in 50 mM Tris-HCl homogenisiert und 10 min bei 23500 × g zentrifugiert. Das Pellet wurde einmal durch Resuspendieren und Rehomogenisieren gewaschen, wonach das letztendlich erhaltene Pellet in Tris-HCl resuspendiert, in 1-ml-Aliquots aufgeteilt und bei –70°C aufbewahrt wurde.
Bindungsexperiment für Subtypen des α₂-adrenergen Rezeptors
Membranen wurden aufgetaut und in Inkubationspuffer (25 mM Glycylglycin, pH 8,0) rehomogenisiert. In einem Gesamtvolumen von 500 μl wurden 2–10 μg Protein mit [³H]-Raulwolscine (NET-722) (New England Nuclear, USA) (Endkonzentration 1 nM) mit oder ohne Kompetitor 60 min bei 25°C inkubiert und danach unter Verwendung eines Filtermate-196-Erntegeräts (Packard, Meriden, CT) schnell über GF/B-Filter filtriert. Die Filter wurden ausgiebig mit eiskaltem Spülpuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) gespült. Die filtergebundene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung in einem Topcount-Gerät (Packard, Meriden, CT) bestimmt, und die Ergebnisse wurden als Counts pro Minute (cpm) ausgedrückt. Die nichtspezifische Bindung wurde für hα_2A- und hα_2B-Rezeptoren in Gegenwart von 1 μM Oxymetazolin und für hα_2C-Rezeptoren in Gegenwart von 1 μM Spiroxatrin bestimmt.
Bindundsexperiment für 5-HT-Transporter Humanthrombocytenmembranen (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA) wurden aufgetaut, in Puffer (50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl und 5 mM KCl) verdünnt und mit einem Ultraturrax-Homogenisator schnell (max. 3 s) homogenisiert. In einem Gesamtvolumen von 250 μl wurden 50–100 μg Protein mit [³H]-Paroxetin (NET-869) (New England Nuclear, USA) (Endkonzentration 0,5 nM) mit oder ohne Kompetitor 60 min bei 25°C inkubiert. Die Inkubation wurde durch Schnellfiltration der Inkubationsmischung über vorher mit 0,1% Polyethylenamin angefeuchtete GF/B-Filter unter Verwendung eines Filtermate-196-Erntegeräts (Packard, Meriden, CT) gestoppt. Die Filter wurden ausgiebig mit eiskaltem Puffer gewaschen, wonach die Radioaktivität auf den Filtern in einem Topcount-Flüssigkeitsszintillationszähler (Packard, Meriden, CT) gezählt wurde. Die Daten wurden als cpm ausgedrückt. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung wurde Imipramin (in einer Endkonzentration von 1 μM) verwendet.
Datenanalyse und Ergebnisse
Daten aus in Gegenwart von Verbindung durchgeführten Assays wurden als Prozentanteil der in Abwesenheit von Testverbindung gemessenen Gesamtbindung berechnet. Es wurden automatisch Inhibierungskurven erstellt, bei denen der Prozentanteil der Gesamtbindung gegen den Log-Wert der Konzentration der Testverbindung aufgetragen wurde, und mittels nichtlinearer Regression wurden sigmoidale Inhibierungskurven gefittet. Aus den einzelnen Kurven wurden die pIC₅₀-Werte von Testverbindungen abgeleitet.

Alle Verbindungen gemäß Formel (I) ergaben in konzentrationsabhängiger Weise eine Inhibierung zumindest an der hα_2A-Stelle (aber häufig auch an der hα_2B- und hα_2C-Stelle) und gleichzeitig an der 5-HT-Transporterstelle von mehr als 50% (pIC₅₀) bei einer Testkonzentration im Bereich von zwischen 10^–6 M und 10^–9 M. Tabelle 2: Pharmakologische Daten

Verb. Nr.	hα_2A	hα_2B	hα_2c	5-HTT
1	8,7	-	9,0	7,9
2	8,2	8,8	9,1	7,4
3	8,8	-	9,4	7,5
4	8,2	8,4	8,9	7,2
5	8,7	8,3	8,9	6,8
6	8,1	8,7	8,8	7,3
7	8,1	8,9	8,7	7,3
8	8,7	9,0	8,6	6,6
Verb. Nr.	hα_2A	hα_2B	hα_2C	5-HTT
9	7,6	8,7	8,9	7,2
10	7,1	8,3	8,2	7,4
11	8,5	8,6	8,5	7,3
12	6,9	8,2	8,4	6,9
14	8,6	8,5	8,9	6,0
15	8,4	8,4	8,6	6,7
16	7,4	8,4	8,1	7,6
17	7,2	8,2	7,8	8,0
18	7,6	7,5	7,6	7,3
19	8,0	7,7	7,8	6,9
20	7,1	7,6	7,5	6,9
21	7,2	7,8	8,2	6,4
22	7,5	8,7	8,4	7,6
23	7,2	7,3	7,7	6,9
24	7,0	7,6	7,4	7,5
25	7,4	8,8	8,7	6,5

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze davon, stereochemisch isomere Formen davon und N-Oxidformen davon, wobei: X für CH₂, N-R⁷, S oder O steht; R⁷ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl und Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl ausgewählt ist; R¹, R², R¹⁴, R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff; – Halogen; – einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, -OSO₂H₂, -OSO₂CH₃, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkyloxyalkyloxyalkyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Alkylcarbonyloxy, Alyloxyalkylcarbonyloxy, Pyridinylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyloxy, Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, Alkyloxycarbonyloxy, Alkenyloxy, Alkenylcarbonyloxy, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyloxy, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyloxyalkyloxy; – einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyano, CN-OH, CN-Oxyalkyl, Alkyl, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Ar-Alkyl, Ar-Carbonylalkyl, Ar-Oxyalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Mono- oder Di(alkylcarbonyl)aminoalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonylalkyl, Het-Alkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxyalkylcarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Ar-Carbonyl und Ar-Oxycarbonyl; -N-R¹⁰R¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Ar, Pyridinyl, Ar-Alkyl, Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Homopiperidinylalkyl, Piperazinylalkyl, Morpholinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Ar-Carbonyl, Pyridinylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di(Ar)aminocarbonyl, Mono- oder Di(alkyloxycarbonylalkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Aminoiminomethyl, Alkylaminoiminomethyl, N-Benzylpiperazinyliminomethyl, Alkylsulfonyl und Ar-Sulfonyl; oder R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam mit dem N einen einwertigen Rest aus der Gruppe bestehend aus
bilden können, wobei: R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxyoxyalkylcarbonyl und Mono- oder Di(alkyl)aminocarbonyl; R¹³ jeweils unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl, Oxo, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl und Alkyloxycarbonyl; q für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 steht; – Alkylthio – Ar und Het; ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht; Ar für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Alkyl-, Formyl-, Alkyloxy- oder Aminoreste substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; Het für einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Het¹, Het² und Het³ steht; Het¹ für einen aliphatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Tetrahydrofuryl steht; Het² für einen teilaromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und Pyrazolinyl steht; Het³ für einen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl oder einen aromatischen bicyclischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl steht; wobei jeder Het-Rest gegebenenfalls an einem Kohlenstoff- oder Heteroatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Formyl, Alkylcarbonyl oder Pyridinyl substituiert sein kann; a und b Asymetriezentren sind; (CH₂)_m für eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit m Kohlenstoffatomen steht, wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; Pir für einen Rest gemäß einer der Formeln (IIa), (IIb) oder (IIc)
steht, der gegebenenfalls durch n Reste R⁸ substituiert ist, wobei: R⁸ jeweils unabhängig von den anderen aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl ausgewählt ist; n für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 steht; R⁹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Formyl ausgewählt ist; R³ für ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches homocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem zusammen mit einer gegebenenfalls substituierten und teilweise oder vollständig hydrierten Kohlenstoffkette mit einer Länge von 1 bis 6 Atomen steht, wobei dieses Ringsystem an den Pir-Rest gebunden ist und ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S enthalten kann; Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist und Alkenyl für einen geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für einen Rest gemäß einer der Formeln (IIIa), (IIIb) oder (IIIc)
steht, wobei: d für eine Einfachbindung steht, wenn Z für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus der Gruppe -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(Alkyl)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -NH- und -SH- steht; oder d für eine Doppelbindung steht, wenn Z für einen dreiwertigen Rest der Formel =CH- oder =C(Alkyl)- steht; A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen homocyclischen oder heterocyclischen Ring aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht; p für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 steht; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar, Biphenyl, Halogen und Cyano ausgewählt sind; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁴-R⁵- aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, =CH-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, -CH₂N(Alkyl)-, -N(Alkyl)-CH₂-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH=N-, -N=CH-, -CH₂O- und -OCH₂- bilden können; R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Carboxyl, Alkyl, Ar, Alkyloxy, Ar-Oxy, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylthio, Mono- und Di(alkyl)amino, Alkylcarbonylamino, Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl, Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)aminoalkyloxy ausgewählt ist; oder zwei vicinale Reste R⁶ gemeinsam einen zweiwertigen Rest -R⁶-R⁶- aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-C(=O)-, -C(=O)-CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-CH₂ -O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-C(=O), -C(=O)-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(=O)-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- bilden können und R¹⁶ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Ar und Ar-Alkyl ausgewählt ist.
Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X = 0; m = 1; Pir für einen Rest der Formel (IIa) mit n = 0 steht; R³ für einen Rest der Formel (IIIb) steht, wobei d für eine Doppelbindung steht und Z für einen dreiwertigen Rest der Formel =CH- steht, A für einen Phenylring steht, R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R⁵ und R¹⁶ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; Hydroxy; Alkyloxy; Alkylcarbonyloxyalkyloxy; Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy; Monoalkylaminocarbonyloxyalkyloxy; Morpholinylalkyl; -Nr¹⁰R¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Pyrrolidinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Pyridinyl, Alkylcarbonyl und Phenylalkyl ausgewählt sind; oder R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam einen Rest (a) bilden, wobei R¹³ für Oxo oder einen Rest (f) steht, wobei R¹² für Wasserstoff steht und q = 0 ist, ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹⁴ und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² beide entweder für Wasserstoff oder Methoxy stehen und R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; Hydroxy; Alkyloxy; Alkylcarbonylolyalkyloxy; Alkyloxyalkylcarbonyloxyalkyloxy; Monoalkylaminocarbonyloxyalkyloxy; Morpholinylalkyl und -NR¹⁰R¹¹ ausgewählt sind, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Pyrrolidinylalkyl, Mono- oder Di(alkyl)aminoalkyl, Pyridinyl, Alkylcarbonyl und Phenylalkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam einen Rest (a) bilden, wobei R¹³ für Oxo oder einen Rest (f) steht, wobei R¹² für Wasserstoff steht und q = 0 ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R14 und R¹⁵ nicht für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychosen, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 und eine oder mehrere andere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Wirksamkeit und/oder des Einsetzens der Wirkung bei der Behandlung von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychose, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Depression, Angst, Bewegungsstörungen, Psychose, Parkinson-Krankheit und Körpergewichtsstörungen, wobei man bei der Behandlung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 und eine oder mehrere andere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei dem man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 und eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika und Anti-Parkinson-Mitteln und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.