TWI317360B

TWI317360B - Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor orl-1

Info

Publication number: TWI317360B
Application number: TW091132573A
Authority: TW
Inventors: Tulshian Deen; D Ho Ginny; W Ng Fay
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2009-11-21
Also published as: HK1063019A1; DK1442036T3; DE60208724D1; HUP0402329A2; NZ532088A; BR0213907A; DE60208724T2; CA2465871A1; ES2256590T3; NO329026B1; WO2003039469A3; ZA200403404B; CN1252068C; TW200301765A; AR037211A1; WO2003039469A2; KR100596261B1; MY126268A; RU2327698C2; NO20042294L

Description

1317360 (Ο 玖、發明說明 / (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說'明) 發明背景本發明係關於治療咳漱、疼痛、憂慮症、氣喘病、酒精中毒或抑鬱症有用的痛啡肽受體ORL-1激動劑8-(雙-(鹵苯基）甲基）-3-雜芳基-8-氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-醇及其衍生物。也揭示含有彳匕哈物及申請之化合物與用於治療咳嗷、過敏或氣喘病徵候群之其它試劑的結合物之醫藥組合物。在美國專利_請案第6,262,066 B1號及WO 01/07050中概括（但不是特別）揭示治療咳嗽、疼痛、憂慮症、氣喘病、酒精中毒或抑鬱症有用的8-(雙-(鹵苯基）甲基）-3-雜芳基-8-氮雜雙環-[3.2. 1]辛-3-醇。本發明的化合物代表超越美國專利申請案第6,262,066 B1號及WO 01/07050的精選發明。發明概述以式I代表本發明的化合物

或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R係R4-雜芳基或 R1係Η或CrC6烷基； R2及R3係獨立選自由-CH3、-OCH3、氟基、氣基、溴基及碘基所構成的群組；

1317360 (2) R4係1至4個選自由η、鹵基、（CVC6)烷基、-CN、-CF3、-OGF3 、-(CH2)n-OR5、 -(CH2)n-NR5R6、 -(CH2)n-NHS02R5、 -(CH2)„-NH(CH2)2NR5R6、-(CH2)n-NHC(0)NR5R7、-(CH2)n-NH(CH2)2OR5 及1 -六氫吡畊基所構成的群組之取代基； η係〇、1、2或 3 ; R5及R6係獨立、選自由Ci-Cr烷基所構成的群組；及 R7係Η、CVCV烷基或胺基（(VC3)烷基。在另一個觀點中，本發明係關於含有至少一種式I化合物及在醫藥上可接受之載體的醫藥組合物。本發明的化合物係0RL-1受體之激動劑，並因此在另一個觀點中，本發明係關於治療疼痛、憂慮症、咳嗷、氣喘病、碼精中毒或抑營症之方法，其包含以有效劑量之至少一種式I化合物投予需要這種治療之哺乳類。在另一個觀點中，本發明係關於治療咳嗷之方法’其包含以：（a)有效劑量之至少一種式1化合物及（b)有效劑量之一或多種用於治療咳嗷、過敏或氣喘病徵候群之添加劑投予需要這種治療之哺乳類，該添加劑係選自由：抗組胺、 5-脂％氧合酶抑制劑、H3抑制劑、P-腎上腺素能受體激動劑、黃嘌呤衍生物、α _腎上腺素能受體激動劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、袪痰劑、ΝΚι、ΝΚ：2和ΝΚ：3速激肽受體拮抗劑及GABAb激動劑所構成的群組。 - 在還有的另一個觀點中，本發明係關於含有至少一種式 1化合物及一或多種選自由抗組胺、5_脂肪氧合酶抑制劑、白三％素抑制劑、H3抑制劑、β -腎上腺素能受禮激動劑、 1317360 (3)

黃嘌呤衍生物、α -腎上腺素能受體激動劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、袪痰劑、NKt、ΝΚ2和ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及GABΑΒ激動劑所構成的群組之添加劑的醫藥組合物。發明之詳細說明參考以上的化學式I，本發明較佳的化合物係那些其中 R2及R3係在苯環 >上的2-位置上之化合物。也以其中每一個 R2及R3係選自相同的鹵基原子之化合物較佳。以其中R2係氯基及R3係氣基之化合物更佳，以其中R2係2-氣基及R3係 2-氯基之化合物最佳。以其中R係R4-雜芳基之化合物也較佳，其中雜芳基係吡咬基、喊症基、ρ比嗪基、噠嗪基、咪吐基、峨峻基或Μ丨吐基，特別是2 - ρ比咬基或2 - π密咬基。較佳的R4定義係氫、 (Ci-C6)^·基、-OR5及1-六氫ρ比11井基。更佳的R定義係2-β密淀基、5 -乙基-2 -η密淀基、4-(1-六氫卩比ρ井基）-2 -Β密淀基、基及6-甲氧基-2 -f比淀基。 R1係以Η或-CH3較佳，以Η更佳。以下係尤其較佳的個別化合物：

式I化合物較佳的標的係用於咳嗽的治療。如以下的定義使用如本文使用的以下術語，除非有其它 1317360 (4) 另外的指定： - 鹵基代表氟基、氯基、溴基及琪基；雜芳基代表5或6個原子之環系芳族基或9至10個原子之雙環系基，其具有1、2或3個獨立選自Ο、S或N之雜原子，以該雜原子（類）中斷碳環系環結構及具有充份的非固定pi 電子數，以提供，芳族特徵，其先決條件係環不包括鄰接的氧及/或硫原子。氮原子可以形成N-氧化物。涵蓋所有的位向異構物，例如，2-?比咬基、3-0比咬基及4-p比症基。典型的6 -員雜芳基係p比咬基、π密咬基、p比嗔基、噠秦基及其 N-氧化物。典型的5-員雜芳基環係呋喃基、嘍嗯基、吡咯基、4唑基、異嘧唑基、咪唑基、吡唑基及及異哼唑基。雙環系基典型係自以上指名的雜芳基衍生之以苯并稠合之環系統，例如，4 β林基、S大嗪基、1^ 17号1•林基、苯并咬喃基、苯并噻嗯基及啕哚基。可將雜芳基環以1至4個R4基柬代，其中可將在該雜芳基中的任何有效的可取代碳或氮原子視需要及獨立取代。本發明特定的化合物可以不同的立體異構物形式（例如，對映異構物、非對應異構物及鄰位互異取代聯芳型對嵌異構物（atropisomers))存在。本發明涵蓋所有這些純形式及混合物兩種的立體異構物，包括外消旋性混合物。特定的1匕合物具有酸本性，例如，那些係具有羧基或-紛系羧基之化合物。這些化合物可以形成在醫藥上可接受之鹽類。這些鹽類實例可以包括鈉、钾、弼、紹、金及銀鹽。也涵蓋以在醫藥上可接受之胺（如氨、烷基胺、羥烷基

1317360 (3) 胺、N-曱基甲葡胺及類似物）形成的鹽類。 -

特定的驗性化合物也形成在醫藥上可接受之鹽類，例如，酸加成鹽類。例如，吡啶并-氮原子可以形成具有強酸之鹽類，同時具有鹼性取代基（如胺基）之化合物也形成具有較弱酸之鹽類。適合於鹽形成作用的酸實例係氫氯酸、硫酸、磷酸、醋_酸、檸檬酸、草酸 '丙二酸' 水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸 '抗壞血酸、馬來酸、甲烷磺酸及那些熟悉本技藝者熟知的其它無機酸和羧酸。以慣用的方式製備鹽類，其係藉由自由鹼形式與充份的預期酸量接觸，以產生鹽。以適合的稀釋水性鹼溶液（如稀釋水性NaOH 、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉）處理鹽可使自由鹼形式再生。自由鹼形式與彼各自的鹽形式多少會有特定的物性差異，如在極性溶劑中的溶解度，但是酸及驗鹽在其它方面與彼各自以本發明為目的之自由鹼形式相同。 ·

希望所有的這些酸及鹼鹽係在本發明的範圍内在醫藥上可接受之鹽類，並將所有的酸及鹼鹽視為與以本發明為目的之對應的化合物形式相同。可以或本技藝已知或以本技藝者已知的方法製備之原料以已知的方法製備本發明的化合物。用於製備其中R1係Η之式la化合物的典型方法包含以式 II之8-[雙7(鹵苯基）曱基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮與雜芳基之鋰衍生物反應：

la -10-

1317360 ⑹ 可根據以下的反應方程式製備式π之原料：

丨丨丨 IV 〇-r3 II 以六氮p比喷初·生物III與二苯基溴基甲烷衍生物IV在鹼的存在下（如K：2C〇3)、在溶劑中（如ch3cn)及在8〇r下的烷基化作用可以製備式II化合物。式出及IV化合物係已知的或可以已知的方法製備。不應該將以下以實例說明的本發明化合物及其製備用原料解釋成對本揭示文範圍的限制。以指定的縮寫說明本文以下的溶劑及試劑：四氩呋喃 (THF)、乙醇（EtOH)、甲醇（MeOH)、醋酸乙酯（EtOAc)、二異丙基酿胺經（LDA)、三乙胺（Et3N)及N,N_二甲基甲醯胺（DMF) 。將室溫縮寫成RT » . 製備作用1 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮，氫氯酸鹽

將氯基甲酸α-氯乙酯（15·4公克，108毫莫耳）逐滴加入在〇ec 下在二氯乙烷（200毫升）中的托品酮（1〇公克，71.84毫莫耳） <洛液中'將反應加熱至回流經2小時。將溶劑蒸發，以產生棕色殘餘物。將殘餘物溶解在MeOH (200毫升）中，並將其加熱至回流經2小時。將Me〇H蒸發，並攪拌在Et〇Ac 中的固體，過濾，收集固體及以醚清洗’以得到產物 -11 -

1317360 公克）。使用未進一步純化之粗產物。1H NMR (CDC13) δ 4.45 (S, br，2Η)，3.35 (dd，2Η)，2.58 (d，2Η)，2.49 (dd, 2Η)，2.0 (m, 2Η) » 製備作9 雙（2-氯苯基）_溴基甲虎

丧驟1 ：將NaBH4 (1.5公克’ 39·82毫莫耳）加入在室溫下在MeOH (40毫升）中的2,2’_二氯基一笨甲酮（5公克，19·9毫莫耳）之溶液中及授拌2小時。以Η2〇中止反應’以1當量HC1中和及除去MeOH。將殘餘物以Et0Ac萃取’以食鹽水清洗，經MgS04 乾燥及濃縮，以得到成為白色固體之預期化合物（5公克），在以下的步驟反應中使用未純化之該化合物。 lH NMR (CDC13) δ 7.45 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 2.58 (d，1H, OH) » 步騾2 ：將在CthCh中的步驟1之產物（20.36公克，80.47毫莫耳）在0°C下以SOBr2 (30.11公克，144.85毫莫耳）處理及將其在室溫下攪拌隔夜。以冰及NaHC03 (水性）中止反應，以ch2C12 萃取，乾燥及過濾。以除去溶劑產生預期的溴化物（23.6 公克）。' NMR (CDC13) δ 7.6 (d，2H)，7.4 (d，2H)，7.13 (m，4H)，7.0 (s，1H)。製備作用3 8-[雙（2-氣苯基）甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_酮 -12· 1317360 ⑻ 第091132573號專乘中文說明書替換頁(9専年

1示，本案修正後是否變更戋實赁内將在無水CH3CN (410毫升）中的製備作用1之產物（26公克，161毫莫耳）及製備作用2之產物（53公克，168毫莫耳）與 K2C03 (110公克，796毫莫耳）之混合物加熱至80〇C經80小時。'將反應混合物冷卻至室溫及過滤。將溶劑蒸發，並將固體以閃蒸管柱色層分離法（4%，7% EtOAc/己烷）純化，以獲得預期的化合物。1H NMR (CDC13) δ 7.9 (d, 2H), 7·3 (m，4H)， 7.2 (m, 2H), 5.7~(s, 1H), 3.35 (s, br, 2H), 2.7 (dd, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (d，2H)，1.65 (dd，2H)。實例1 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3_(2-嘧啶基）-8-氮雜雙環 [3·2_ 1]辛-3-醇

步,，驟,.1 : 2 -三丁基錫喊咬根據聖杜杉（Sandosham)等人之 Tetrahedron (1994)，50, 275-284說明的程序製備該化合物。以在THF (230毫升）中的二異丙胺（25毫升，ι78毫莫耳）及n_BuLi (2 5莫耳濃度，70毫升 ’ 175毫莫耳）製備新鮮的lda。以在THF (30毫升）中的氫化三丁錫（142毫升，156毫莫耳）之溶液在〇°c下逐滴處理LDA 溶液’並在加完之後，再攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻 -13- 1317360 (9) 第0911325ρΐΤ專利申請案'•一 . 中文說明.替羲頁抄2年1J月）.牙換頁

至-78°C，逐滴加入在THF (100毫升）中的2-氣基嘧啶（15公克，131毫莫耳）之溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌3小時，接著允許反應混合物經30分鐘的時間溫熱至〇°C。將反應混合物倒在飽和水性NH4C1上及以EtOAc萃取。將有機

層合併’乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生成為淺黃色油之預期化合物。1H NMR (CDC13) δ 8.65 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.6 (m, 6H), 1.3 (m, 6H), 1.1 (m, 6H), 0.85 (t, 9H)。步驟2 ：

將114111^(在-己烷中的2.5莫耳濃度，16.5毫升，41.2毫莫耳）逐滴加入在-78°C下在THF (80毫升）中的步驟1之產物（15 公克，40.6毫莫耳）的溶液中，並將反應在該溫度下維持45 分鐘。將在THF (30毫升）中的製備作用3之產物（6公克，16.7 毫莫耳）的溶液逐滴加入該溶液中，並將反應混合物在-78^ 下再攪拌3小時。將反應混合物經1.5小時的時間溫熱至室溫。將反應混合物倒在飽和水性NH4C1上及以EtOAc萃取。將有機層合併’乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化’以產生成為淺白色固體之標題化合物^ 1H NMr (CDC13)<5 8.75 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7-15 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.86 (s, 1H, OH), 3.20 (m, br, 2H)} 2.60 (dd，2H)，2.40 (dd，2H), 2.24 (m，2H)，1.68 (d，2H)。 Ψ M 2 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(5-乙基-2-喊啶基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇 -14- 1317360(10) 第091132^73^專利申'請f 中文說明煎92年.11月)^換貪

步驟1 : 5 -乙基-2-三丁基錫喊淀

使用以實例1之步驟1說明的程序，使用LDA、氫化三丁錫（23.8公克，81.78毫莫耳）及2-氯基-5-乙，基嘧啶（1〇公克， 70毫莫耳）獲得預期的化合物（6公克^ iHNmr(CDC13)S 8.55 (s，2H), 2.60 (q，2H)，1.55 (m，6H)，1.35 (m，6H)，1·25 (t，3H)，1.15 (t，6H)，0.85 (t，9H)。步驟2 ： - 將11-8111^(2_5莫耳濃度，6.5毫升，16.33毫莫耳）逐滴加入在-78t下在THF中的步驟1之產物（5.9公克，14.85毫莫耳）的溶液中，並將反應在_78。匚下維持3〇分鐘。將製備作用3 之產物（5.34公克，14.85毫莫耳）加入其中。將反應混合物緩慢溫熱至室溫及在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入飽和水性NI^Cl中及以Et0Ac萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化’以產生成為白色固體之標題化合物。4 NMR (CDCl3)占 8 6 (s，2H)，8 〇 (d，2h), 7-25 (m> 4H), 7.15 (m, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.85 (s, 1H, OH), 3.2 (s, br, 2H)，2.65 (q，2H)，2.60 (d，2H), 2.4〇 (m，2H)，2 25 (叫 2h),丄 65 ⑷ 2H), 1.30 (t, 3H) 〇實例3 M雙（2-氯苯基）甲基]_3-[4-(1_六氫井基）_2_喃淀基]_8氮雜雙環[3.2.1]辛-3_醇 -15· 1317360 00 第091132573號專利申請案中文說明書S- I年片 ^頁1

步@ 1 : 4-氯基-2-三丁基錫嘧啶使用以實例1之步驟1說明的程序，使用LDA、氫化三丁錫（10.8公克’ 37.2毫莫耳）及2,4-二氯基嘧啶（5·2公克，34.9 毫莫耳）獲得預期的化合物（6 3公克）。iH NMR (CDC13) δ 8.52 (d，1Η)，7.18 (d，1Η)，1.58 (m，6Η)，1.30 (q，6Η)，1.18 (t, 6Η)，0.86 (t，9H)。 - 步2: 8_[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(4-氯基-2-嘧啶基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇將n-BuLi (2.5莫耳濃度，8·0毫升，20.0毫莫耳）逐滴加入在-78 C下在THF (30毫升）中的步驟1之產物（6.3公克，16.2 當莫耳）的溶液中，並將反應在該溫度下維持3〇分鐘。將製備作用3之產物（4.〇公克，U1毫莫耳）加入其中。將反應混合物緩慢溫熱至室溫及在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入飽和水性NH4C1中及以Et〇Ac萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生成為淺棕色泡沫之標题化合物。iH NMR (CDC13) δ 8.61(d，1H)， 7.93(d，2H)，7.25 (m，5H)，7_12 (m，2H)，5.65 (s，1H)，4.33 (s，1H，〇H)，3.18 (s，br，2H)，2.58 (dd，2H)，2.33 (m，2H)，2.13 (m，2H)， 1-65 (d，br，2H)。步驟3 ： -16- 1317360 ⑼ 第09113251T號專对申諝案一中文說明書替換頁(92年11月）

將六氫峨喷(20毫克，0.23‘莫$ )石又表一.宣—遠：卞在EtOH (4 毫升）中的步驟2之產物（25毫克，0.05毫莫耳）的溶液中。將反應混合物在8(TC下攪拌隔夜。以萃取及純化產生標題化合物（20毫克）。4 NMR (CDC13) δ 8.24 (d, 1H)，7_93 (d，2H), 7.26 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.67 (s, br 4H), 3.15 (s, br, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.59 (dd, 2H), 2.34 (m, 2H)，2.17 (m，2H), 1.57 (d，br, 2H)。

8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(2-吡啶基）-8-氮雜雙環 " [3.2.1]辛-3-醇

將n-BuLi (在己烷中的2.5莫耳濃度，1.5毫升，3.8毫莫耳）逐滴加入在-78°C下在THF (1毫升）中的2-溴基吡啶（0.50公克，3_10毫莫耳）之溶液中及攪拌1小時。將在THF (1.5毫升）中的製備作用3 (0_ 5公克，1.4毫莫耳）之溶液逐滴加入其中，並在將反應混合物在-78°C下再攪拌3.5小時。將反應混合物經1小時的時間溫熱至〇°C，將反應混合物倒入飽和水性NHWl中及以EtOAc萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生成為淡黃色固體之標题化合物（400毫克）。NMR (CDC13) δ 8.49 (d，1H)，7_92 (d，2H)，7.76 (t，1H)，7·61 (d, 1H), 7.28 (m, 4H)，7.16 (m，3H), 5·65 (s, 1H), 5.54 (s, 1H, OH), 3.18 (s, br, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (dd, -17- 1317360 (13) 第091132573 $專利.申請案中文說明書替掮頁逆2年11月）

渙頁 2Η), 2.21 (m, 2H), 1.72 (d, br, 2Hp 實例5 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(6-甲氧基-2-吡啶基）-8-氮雜雙環 [3.2. 1]辛-3-醇

OMe

將n-BuLi (在己烷中的2.5莫耳濃度，1.5毫升，3.8毫莫耳）逐滴加入在-78-°C下在THF (2毫升）中的2-溴基-6- f氧基吡啶（700毫克，3._7毫莫耳）之溶液中及攪拌0.5小時。將在THF (3毫升）中的製備作用3 (600毫克，1.7毫莫耳）之溶液逐滴加入其中，並在將反應混合物-78°C下再攪拌1小時。將反應混合物經2.5小時的時間溫熱至0°C，將反應混合物倒入飽和水性NH4C1中及以EtOAc萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生標題化合物 (0.5公克）。4 NMR (CDC13) δ 7.90 (d，2H)，7.65 (t，1H)，7.31 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.15 (s, 1H, OH), 3.96 (s, 3H), 3.17 (s, br, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.74 (d，br，2H)。實例6 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-甲氧基-3-(2-嘧啶基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷

-18- 1317360 _ ⑼ 將在THF (3毫升）及DMF (1毫升）中的實例1之產物（3〇〇毫克，0.68毫莫耳）以NaH (30毫克’ 0.75毫莫耳）在〇。(：下處理 30分鐘。加入CH31及將反應混合物溫熱至高達室溫《在攪拌隔夜之後，以H20中止反應混合物，以EtOAc萃取，以食鹽水清洗，乾燥及濃縮。將所得殘餘物以管柱色層分離法純化’以獲得標;題化合物（0.25公克）。NMR (CDC13) δ 8.77 (d，2Η)，7.83 (d，2Η)，7.27 (d，2Η)，7.18 (m，3Η)，7.10 (t，2Η)，5.54 (s，1H)，3.15 (s，br，2H)，2.99 (s，3H)，2.38 (dd，2H)，2.12 (m，6H)。實例7 8-[雙（2-氯苯基）甲基]吡唑-5-基）-8-氮雜雙環 [3.2. 1]辛-3-醇

將甲醛（37重量。/。，1.5毫升，50毫莫耳）加入在室溫下在水（4毫升）中的吡唑（〇 68公克，1〇毫莫耳）中，在室溫下攪摔隔夜。以CH2C12萃取，乾燥（Na2S04)及濃縮，以得到卜羥甲基吨唑。將在THF中新鮮製備的LDA (2.63毫莫耳）加入在 -78°C下在THF (2毫升）中的1-羥甲基吡啶（129毫克’ 1.31毫莫耳）之溶液中，在-2〇°C下攪拌40分鐘及冷卻至-78°C。將在THF (3毫升）中的製備作用3之產物（236毫克，0.65毫莫耳）的溶液逐滴加入其中，並在將反應混合物下再攪拌2 小時°將反應混合物溫熱至室溫及攪拌隔夜。將反應混合物倒入飽和水性NH4C1中及以醚萃取。將有機層合併’乾 -19-

1317360 (15) 燥，過濾及濃縮。將殘餘物以製備性薄層色層分離法及 HPLC純化，以產生標題化合物（25毫克）。lH NMR (CDC13) δ 8.2 (s, br, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.20 (t, 2H), 6.2 (s, br, 1H), 5.9 (s, 1H), 3.2 (s, br, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.41 (dd, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.95 (d, 2H)。 , 實例8 8-[雙（2-氣苯基）曱基]-3-(1-甲基吡唑-5-基）-8-氮雜雙環

[3.2.1]辛-3-醇

將NaH(9.84毫克，0.246毫莫耳）加入在0°C下在THF中的實例8 (70毫克，0· 164毫莫耳）之溶液中及攪拌30分鐘。加入CH3I (34. 89毫克，0.246毫莫耳），溫熱至室溫及攪拌隔夜。以飽和水性NH4C1中止反應，以EtOAc萃取，乾燥（Na2S04) ，過滤及濃縮。將殘餘物以製備性薄層色層分離法純化，以產生標題化合物（51毫克）。4 NMR (CDC13) δ 7·85 (d，2H)， 7.3 (m, 6H), 7.15 (t, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s，br, 2H), 2.6 (s，1H)，2.2-2.4 (m, 6H)，1.85 (d，2H)。實例9 8-[雙（2-氣苯基）甲基]-3-(1-甲基-1H-啕哚-2-基）-8-氮雜雙- 環[3.2.1]辛-3-醇

-20- 1317360 (16) 第09113257f~號李利申請案.〜一… 中文說明書终构頁(¾年11月）將 n-BuLi (在己烷中的 l_64''nr^'T~07^~?ril 〇 51 毫莫耳）逐滴加入在-20°C下在THF (2毫升）中的丨_甲基吡啶（67毫克，0.51毫莫耳）之溶液中，溫熱至室溫，攪拌3 5小時及冷卻至-78°C。將在THF (2毫升）中的製備作用3之產物（们毫克’ 0.26毫莫耳）的溶液加入其中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌1 · 5小時。將反應混合物倒入飽.和水性nh4q中以EtOAc萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物>、製備性薄層色層分離法純化’以產生標題化合物（5毫克。4 NMR (CDC13) δ 7.80 (d，2H)，7·60 (d, 1H)，7.05.7.35 (m，9叫) 6.45 (s，1H)，5J5 (s，1H)，3.20 (s，br, 2H)，2.55 (dd, 2H)，2 15 ’ s, 4H)，2.1 (d，2H)。實例If)

8-[雙（2-氯苯基）曱基]-3-(1-甲基-1H-咪唑_2-基）_8_氮雜雙I

[3·2·1]辛-3 -醇

i 將11-6111^(在己烷中的2.5莫耳濃度，〇6〇毫升，15〇毫耳）逐滴加入在-78°C下在THF (2毫升）中的丨_甲基味嗅（〇莫公克’ 1.88¾莫耳）之i液中及攪拌ι·5小時。將在ΤΗρ 升）中的製備作用3之產物（〇.20公克，〇·55毫墓关斗）的溶液琢滴加入其中’並將反應混合物在-78t下再授样2小時反應混合物溫熱至室溫隔夜，將反應混合物牌 *八鲍和水枝 NH4C1中及以EtOAc萃取。將有機層合併，乾燥久，晨縮。解 -21· 1317360 (17) 第〇9ii3257fl*i：利申請案中文說明書_^(92年11月)

殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生浹固體之標題化合物（80毫克）。巾 NMR (CDC13) δ 7.79 (d, 2H), 7 27 (d，2H), 7.18 (t，2H)，7.10 (t，2H), 6.63 (d，2H)，5.48 (s，1Η)，3·74 (s, 3H), 3.08 (br s’ 2H), 2.45 (d，2H)，2.14 (m, 4H), 1.81 (d，2H)。實例11 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(3-噠嗪基Κ8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇

將n-BuLi (在己烷中的2.5莫耳濃度，4.8毫升，12.0毫莫耳）逐滴加入在-78°C下在THF (40毫升）中的2,2,6,6-四甲基六氫毗啶（1.67公克，11.9毫莫耳）之溶液中及攪拌0.5小時。將反應混合物溫熱至0。(：經〇· 5小時。將反應混合物冷卻至-78°C，逐滴加入在THF (5毫升）中的噠嗪（0.94公克，11·7 毫莫耳）之溶液，並將反應混合物在_78°C下攪拌15分鐘。將在THF (5毫升）中的製備作用3之雇物（1·0公克，2. 8毫莫耳）的溶液逐滴加入其中，並將反應混合物在_78t下再攪拌1小時。將反應混合物溫熱至室溫隔夜。將反應混合物倒入飽和水性NH4C1中及以EtOAc萃取。將有機層合併’乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化’以產生標題化合物（300毫克）。4 NMR (CDC13) δ 9.1〇 (dd，1H)，7.87 (d，2H)， 7.81 (dd, 1H), 7.53 (dd，1H)，7.29 (d，2H)，7.26 (t，2H)，7.14 (t， 2H)，5.62 (s，1H)，4_71 (br s, 1H)，3.20 (br s，2H)，2.38 (m，4H), • 22· 1317360 (18) 第09113^7¾號專利申請案中文說明1書#換I (92年Π J,)…- 2·23 (m, 2H)，1.80 (d, 2H)。實例12 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(2-吡嗪基）-8-氮雜雙環 [3·2_ 1]辛-3-醇

將n-BuLi (在己烷中的1.7莫耳濃度，6.0毫升，10.2毫莫耳）逐滴加入在_-50°C下在二乙醚（20毫升）中的碘基吡嗪（1.0 公克，4.9毫莫-耳）之溶液中及攪拌0.5小時。將在THF (4毫升）中的製備作用3之產物（1.0公克，2.8毫莫耳）的溶液逐滴加入其中，並將反應混合物在-50°C下再攪拌1.5小時。將反應混合物溫熱至室溫隔夜。將反應混合物倒入飽和水性 NH4C1中及以EtOAc萃取。將有機層合併，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生標題化合物（400毫克）。4 NMR (CDC13) δ 8.96 (s，1H), 8.47 (m，2H)，7.89 (d，2H), 7.29 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.20 (br s, 2H)，2·37 (m，4H)，2.22 (m，2H), 1.76 (d, 2H)。青例13 8-[雙（2-氯苯基）曱基]-3-(4-嘧啶基）-8-氮雜雙環 [3.2. 1]辛-3-醇

-23- 1317360 一-.-.—.—-—— (19) 第09113!57友號專利申請案 … 中文說明書替换頁(92年11月·）一… 步驟1: 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(5-溴基-4-嘧啶基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇將在THF (5毫升）中預冷卻（乾冰）之新鮮製備的LDA (2.77 毫莫耳）逐滴加入在THF (5毫升）中的5-溴基嘧啶（450毫克，2·77毫莫耳）與製備作用3之產物（1公克，2.77毫莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌隔夜。以冰-ϋ20中止反應，以 EtOAc萃取，乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生預期的化合物（187毫克）。步騾2 ： -- 將在 CH3OH-EtOAc (1:1，10 毫升）及 NH3/CH3OH (7 當量，1 毫升）中的步驟1之產物（22毫克）在林德拉（Lindlar)觸媒的存在下在1大氣壓下經2小時氫化，過濾及濃縮，以產生標題化合物。1H NMR (CDC13) δ 9.15 (s，1H)，8.70 (d，1H), 8.00 (m， 2H), 7.80 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.19 (t, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.15 (br s，2H)，2.50 (dd，2H), 2.25 (m, 4H), 1.65 (d, 2H)。實例14 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(5-溴基-2-吡啶基）-8-氮雜雙環 [3.2. 1]辛-3-醇

將BuLi (在己烷中的1.6莫耳濃度，1.59毫升，2.54毫莫耳 )加入在-78°C下在甲苯（13毫升）中的2,5-二溴基吡啶（501毫克，2. 12毫莫耳）中及攪拌2小時。在-78°C下加入在甲苯（2

1317360 (2〇) 毫升）中的製備作用3之產物（501毫克’ 2.12毫莫耳）及攪拌3 小時。溫熱至室溫，以飽和水性NH4C1中止’以CH2C12萃取，乾燥及濃縮。將殘餘物以製備性薄層管柱色層分離法及 HPLC純化，以得到標題化合物。1H NMR (CDC13) δ 8.59 (s， 1Η), 7.85 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.19 (t, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.85 (s, 1H),)3..20 (br s, 2H), 2.15-2.40 (m，4H)，1.75 (d，2H)

實例15 [2-[[[[[6-[8-[雙（2-氣苯基）甲基]-3羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛-3-基]-2-吡啶基]甲基]胺基]羰基]胺基]乙基]胺基甲酸 1,1-二甲基乙酯

將如31{4(1.46公克，38.58毫莫耳）加入在0。(：下在（：113〇11 中的6-溴基-2-吡啶羧醛（5.32公克，28.58毫莫耳）中及在(TC 下攪拌1小時’以CHaCl2萃取，經Na2S04乾燥及濃縮，以得到預期的化合物。 f 2-溴基-6-(特丁基二甲基甲矽氧基甲基）吡啶將咪嗅（3.01公克，44. 19毫莫耳）加入在室溫下在CH2Cl2 (60毫升）中步驟1之產物（5 54公克，29·46毫莫耳）與特丁基二甲基甲矽烷氯（4. 97公克，32. 99毫莫耳）之溶液中，並攪拌隔夜。將反應混合物過濾及濃縮過濾物。將殘餘物以色 -25- 1317360(21) 層分離法純化，第ΡΤ1325731 專利歹讀棄一-中文謝明書:替換頁(½年η.硪買以得到預期的化合物。

之Ai_. 8-[雙（2-氯苯基）甲基卜3_(6_(特丁基二甲基甲矽氧基甲基）-2-吡喊基）-8-氮雜雙環[3·2.1]辛_3_醇將n-BuLi (在己烷中的1.6莫耳濃度，7 2毫升，u 49毫莫耳）加入在-78t下在THF (5毫升）中的步驟2之產物（3.29公克1〇.88笔莫耳）中及揽拌1小時。在_78。0下加入在丁财（14 毫升）中的製備作用3之產物（ι_84公克，5 u毫莫耳）及緩慢溫熱至0T：(〜2小時）。以飽和水性NH4C1中止反應混合物，以EtOAc萃取，，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以得到-預期的化合物。 8-[雙（2-氯苯基）甲基]_3_(6_羥甲基）_2吡啶基）_8•氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-醇將氟化四丁基銨（2.1公克，8.04毫莫耳）加入在室溫下在 THF (30毫升）中的步驟3之產物（2.34公克，4 〇1毫莫耳）的溶液中及授拌隔夜。以飽和水性NaHC〇3中止反應混合物，以EtOAc萃取’經NadCU乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化’以得到預期的化合物。童ϋ 3-[6-(疊氮甲基）_2-吡啶基]-8-[雙（2-氯苯基）甲基]_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇將二苯基磷醯疊氮化物（272毫克，〇99毫莫耳）及丨，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7_烯（150毫克，099毫莫耳）加入在（)。(：下的步驟4之產物（404毫克’ 0.86毫莫耳）中，攪拌2〇分鐘，溫熱至室溫及接著在5(TC下攪拌1小時。冷卻至室溫及擾拌隔夜。以仏0及飽和水性NHfl中止反應，以ch2C12萃取 •26-

1317360 ㈤，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以得刮預期的化合物° 步驟6 = 3-[6-(胺基甲基）-2-吡啶基]-8-[雙（2-氣苯基）曱基]_8_ 氮雜雙環-[3·2.1]辛_3_醇將林德達觸媒（44毫克）加入在CH3〇H (1毫升）中的7當量 NH3的存在下夺>Et0A(^ CH3〇H之混合物中的步驟5之產物 (279毫克）的懸浮液中。將混合物在1大氣壓下經1.5小時氫化，經C鹽過濾’以N^/CHWH (3.5當量）清洗及濃縮，以得到預期的化合物。步驟7 : 將三光氣（34. 8毫克’ 0.117毫莫耳）及二異丙基乙胺（222 毫克，1_675毫莫耳）加入在室溫及在或氣下在甲苯（1〇毫升）中的步驟6之產物（157毫克，0.335毫莫耳）的溶液中。加熱至120 C及檀拌2.5小時。冷卻至室溫’加入n_b〇c_乙撐-二胺（65毫克，0.42¾莫耳）及攪拌隔夜。以飽和水性nh4ci中止反應，以EtOAc萃取，經NaJO4乾燥及漠縮。將殘餘物以製備性薄層色層分離法純化，以得到標題化合物。lH NMR (CDC13) δ 7.9 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 5.25 (b s, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m，4H), 2.15-2.45 (m，6H)，i 65 (d，2H)。實例16 _ N-(2-(胺基乙基[雙（2_氣苯基）甲基]·3·經基_8_氮雜雙環[3.2.1]-辛-3-基]-2-吡啶基]甲基]尿素 •27- 1317360 ,3)

將HC1 (在醚中的1當量，1.0毫升）加入在室溫下在CH2C12 及CH3OH中的實例15 (53毫克）之溶液中，並攪拌，直到 LC-MS顯示實例}5已完全消耗為止，以得到成為氫氣酸鹽之標題化合物。ESI-MS 554. 1 (100, M+)。

實例17 3-[3-(胺基甲基）-2-吡啶基]-8-[雙（2-氯苯基）甲基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇

步驟1 : 2-溴基-3-羥曱基吡啶將氣基甲酸乙酯（3. 17公克，29.28毫莫耳）加入在室溫下在甲苯（150毫升）中的2-溴基-3-吡啶羧醛（5.63公克，27.89毫莫耳）與Et3N (2.96公克，29.28毫莫耳）之溶液中，並攪拌1 小時，過濾及濃縮。將殘餘物溶解在THF (93毫升）中，逐滴加入在-78t下在THF (37毫升）中的LiAlH4 (1. 11公克， 29.28毫莫耳）之懸浮液中及攪拌30分鐘。以飽和水性NH4C1 中止反應，在室溫下攪拌1小時，經C鹽過濾，以EtOAc萃取，經Na2S04乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生預期的化合物。步驟2 : 2-溴基-3-(特丁基二甲基甲矽氧基甲基）吡啶 -28- 1317360 (24) 第0911^.73號專利申請案. 中文說替換頁(92年11月） 1.11. η-------—"**· ""

依照實例15之步驟2的程序’使用2-溴基-3-經甲基，比啶 (3.66公克’ 19.48毫莫耳）、特丁基二甲基甲矽烷氯（5 87公克’ 38· 97毫莫耳）及咪唑（3·31公克，48.71毫莫耳）得到預期的化合物（6· 38公克）。步13: 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(3-(特丁基二甲基甲碎氧基甲基）-2-吡啶基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇依照實例15之步驟3的程序’使用步驟2之產物（6.38公克，21_1毫莫耳）、n-BuLi (在己烷中的1.6莫耳濃度，14.5毫升，21」毫莫耳）及製備作用3之產物（7.60公克，21.1毫莫耳）得到預期的化-合物。㈣4 : 8_[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(3-羥甲基）-2-吡啶基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇依照實例15之步驟4的程序，使用步驟3之產物（12.3公克 ’ 21·1毫莫耳）及氟化四丁基按（11公克，42.2毫莫耳）得到預期的化合物。 #雹·.5 : 3-[3_(疊氮甲基）-2-吡啶基]-8-[雙（2-氣苯基）甲基]_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇依照實例15之步驟5的程序，使用步驟4之產物（95.2毫克 0.213¾莫耳）、二苯基磷龜疊i化物（67.4毫克，〇.245毫莫耳）及1,8-二氮雜雙環[5,4,〇] Η--碳-7-晞（52.96毫克，0.32 毫莫耳）得到少量產物之預期化合物。步驟6 ：依照實例15之步驟6的程序’使用步驟5之產物（69毫克）及林德達觸媒（7毫克）產生標題化合物。1H NMR (CDC13) 8.40 -29- 1317360 (25)

第 09Π3Β73 號] 中文妹明％替換頁(92年11片广:叫 I

(d, 1H), 7.95 (d, 2H), 775 (d, 1H), 7.05-7.15 (m, 7H), 5.60 (s, 1H), 5-25 (b, s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.20 (s, br, 2H), 2.50 (dd, 2H), 2.3 (m, 4H), 1.75 (d，2H) » 實例1 8 8-[雙（2-氯苯基）甲基]-3-[4-(甲基胺基）-2-吡啶基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇

变驟L . 2-溴基-4-(特丁氧基幾基胺基）υ比淀將在CH/l2 (20毫升）中的4-胺基-2-溪基吡啶（i.oo公克， 5.79毫莫耳）、Et3N (1.75公克，17.37毫莫耳）與二碳酸二特丁酯（1.90公克，8.69毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌隔夜。以CH2C12 (10¾升）稀釋’以飽和水性NaHC03清洗，經MgS〇4 乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以得到預期的化合物。免: [2-[8-[雙（2-氣苯基）甲基]_3_羥基·8_氮雜雙環 [3.2_1]_辛_3_基]-4-1»比咬基]胺基甲酸二甲基乙醋將n-BuLi (在己烷中的1·6莫耳濃度，1ι12毫升，丨81毫莫耳）加入在_78°C下在THF (2.7毫升）中的步驟丄之產物（237毫克’ 0.87毫莫耳）中及檀拌2小時。在-78°c下加入在THF Q 毫升）中的製備作用3之產物（337毫克，〇 94毫莫耳）及攪拌3 小時，溫熱至室溫及攪拌隔夜。以飽和水性NH4C〖中止，以EtOAc萃取，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法 -30- 1317360

(26) 第卯TD2573號專利申請案中文說却書替換頁(92年11月事純化，以得到預期的產物β ^^3 : 辦"在二吟燒（0.5毫升）中的LiA1H4 (在醚中的1莫耳濃度， •26毫升，0.26毫莫耳）加入在室溫下在二崎烷（〇 5毫升）中白勺

‘觸2之產物（48.4毫克，〇·087毫莫耳）的溶液中及並在回机下攪拌隔夜。冷卻至室溫，加入UALIi4 (在醚中的莫耳濃度’ 0.2毫升）及在回流下攪拌5小時。以h2〇 (0.05毫升）、水性NaOH (15%，0.1毫升）及h2〇 (〇〇5毫升）中止反應，以

EtOAc稀釋，過·-濾及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化’以生產標題化合物。iH NMR (CDCl3) 8 1〇 (d, 1H)，7 95⑷ 2H), 7.05-7.15 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (d, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.20 (s, br, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.2 (m, br, 2H), 1.65 (d, 2H)〇 , ，實例19 (2-氯苯基）甲基] 3-[6-[(2-胺基乙基）胺基]_2_p比唉基]_8_[雙 -8-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-醇

2 P比唆基）-8-氮雜雙免ϋ 8_[雙（2-氯苯基）甲基]-3-(6-溴基環[3.2.1]-辛-3_醇將n-BuLi (在己烷中的！ 6莫耳濃度，％ 8毫升，μ* 耳）加入在-78°C下在THF (150毫升）中的2 6_二毛莫 / 1 Ο 〇八；t 5 —〉吳基p比淀 (12.2么克’ 51.5毫莫耳）中及攪拌2小時。仏L下加入在 -31 _

1317360 (27) THF (50毫升）中的製備作用3之產物（9.28公克，25.75毫莫耳）及攪拌3小時，溫熱至室溫及攪拌隔夜。以飽和水性NH4C1 中止’以EtOAc萃取’乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以得到預期的產物。步驟2 ·· [2-[6-[8-[雙（2-氣苯基）甲基；|_3羥基_8_氮雜雙環_ [3.2. 1]辛-3-基]-2-吡啶基]胺基乙基]胺基甲酸丨，1_二甲基乙酯將步驟1之產物（64.5毫克，0.128毫莫耳）、N-Boc-乙撐二胺（123毫克，0.77毫莫耳）與吡啶（12毫克，0.154毫莫耳）之溶液在密閉的管子中在11 〇°C下攪拌3.5小時。冷卻至室溫 ’加入N-Boc-乙撐二胺（0.3毫升）及在140。(：下加熱隔夜。冷卻至室溫，以ΗζΟ中止反應，以EtOAc萃取，乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以得到預期的產物。步驟3 ：將HC1 (在謎中的1當量’ 0.36毫升）加入在室溫下在CH2012 中的步驟2之產物（11毫克’ 0.018毫莫耳）之溶液中經24小時。加入HC1 (在醚中的1當量，0.36毫升）及在室溫下搜拌24 小時。再加入0_36毫升HC1 (在醚中的1當量）及在3(TC下授拌24小時。濃縮，以醚處理及過濾，以得到成為白色固體之標題化合物。ESI-MS 497.1 (100, M+) » 實例20 8-[雙（2-氣苯基）甲基]-3-(l，4,5,6-四氫-2-喊啶基）·8·氮雜雙環[3.2. 1]辛-3-醇

-32- I317360 (28) 第〇911》25H截專利申請案中文說明書鼙換頁(92年11月）

將雷氏（Raney)鎳加入在室-溫毫升）中的實例 1 (160毫克）之溶液中。加熱至8〇〇c及攪拌2〇小時過濾及濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法純化，以產生標題化合物。1HNMR(CDCl3)7_85(d，2H),7.25(m,4H)，7.15(t，2H)，5.55 (s, 1H), 3.40 (dd, 4H), 3.10 (s, br, 2H), 2.05-2.35 (m, 6H), 2.75 (q, 2H)，1.55 (d, 2H)。式I化合物展現比傳統的類鸦片受體大5〇倍的選擇性。 ORL-1焚體與傳統的類鴉片受體（即μ、<及δ)享有高程度的同系現象，但是ORL-1受體不以内源性類鴉片活化，並且内源性類稿片會活化ORL-1受體。已知作為鎮咳劑使用的可待因及其它的類鴉片會活化妙類鴉片受體，引起副反應’如呼吸抑制、便秘、耐受性及生理依賴性。〇RL_l受體激動劑不會活化妙類鴉片受體，並因此預期會引起比類鴉片更卓越的安全分布。由以下的試驗可以測量式I化合物的〇RL_i受體激動劑活性及彼等對咳嗽與呼吸的影響。痛啡肽結合檢定作用將表現ORL-1受體之CHO受體薄膜製品（2毫克）與不同濃度之[125l][Tyr14]痛啡肽（3-500皮莫耳濃度）在含有50毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4)、10毫莫耳濃度Naa、1毫莫耳濃度MgCl2 、2.5毫莫耳濃度〇&(：12、1毫克/毫升胎牛血清蛋白及〇.〇25% 桿菌肽之缓衝液中培育。在許多研究中，在5〇毫莫耳濃度 tris-HCl (pH 7.4)、1毫克/毫升胎牛血清蛋白及0 025%样菌肽之緩衝液中進行檢定作用。將樣品在室溫（22。(：）下培育1 -33- 1317360 (29) 第0>1W2573號專利申請案’ Ά 中文耆替換頁(92年lltJ一

小時。在預浸泡在〇.丨％聚乙撐亞胺中的Gf/b濾紙上使用 Brandell細胞收成器收成與薄膜結合的放射標記配體，並以5毫升冷蒸餾水清洗5次。同時以在1微莫耳濃度痛啡肽的存在下進行的類似檢定作用測定非特異性結合。重複進行所有的總及非特異性結合之檢定點。使用本技藝熟知的方法進行Ki計算。測得本發明的化合物之Ki值係在0.6至30毫微莫耳濃度之範圍内’以具有小於10毫微莫耳濃度之Ki值的化合物較佳。 .：在下表中展示許多以實ί 實例# Ki (毫微莫耳濃度） 1 6.2 2 7.6 3 4.0 4 4.0 6 5.4 說明的化合物之Ki值：實例# Ki ί毫微莫耳濃度） 8 6.0 11 7.0 12 2.0 14 1.3 使用 European Journal of Pharmacology. 336 (1997)第 233-242 頁說明的程序測定本發明化合物的激動劑活性。測得這些化合物的激動劑活性（EC5〇)係在20-200毫微莫耳濃度之範圍内。咳漱研究根據勃斯勒（Bolser)等人之 British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738 (也參考馬克里歐德（McLeod)等人之 British Journal of Pharmacology (2001s) 132，1175-1178)的方法， -34- 1317360 (30) 以辣椒素誘發天竺鼠第ρΐ132573號專利申請案_ 中月書替換頁(92年評估痛肽激動劑效應。該模式係一種廣泛用於評估有效力的止咳劑藥物活性之方法。將隔夜禁食的雄性Hartley天竺鼠（350-450公克，美國麻薩諸塞州布魯民頓市（Bloomington)查理士河（charies River))放入12英吋xl4英吋透明艙罩内。使動物曝露於以喷射型喷霧器（美國肯薩斯州莱尼克薩（Lenexa)之Puritan Bennett)產生的吸入之辣椒素中（300微莫耳濃度，經4分鐘），以誘出咳嗷反射。每一隻天竺鼠只曝露於辣椒素一次。以放入艙罩内的麥克風偵測及以有訓練的觀察家確認咳吸數。將麥克風信號以掃描器轉播’其提供咳嗷數記錄。在吸入辣椒素之前2小時提供或媒劑（甲基纖維素1毫升/公斤p 〇 )或試驗化合物。也測試作為正控制品之巴氯芬（baci〇fen)(3毫克/ 公斤P.O.)的止咳劑活性。呼吸測量在重f從450至550公克為範圍之雄性Hartley天竺鼠進行研究。將動物禁食隔夜’但是提供水及採取任食的方式。將天竺鼠放入頭在外的全身體積變化描記器内，並將橡膠環放在動物的頭上，以提供在天竺鼠與體積變化描記器之間的空氣密閉。以越過覆蓋在體積變化描記器壁中的1英时孔上的線網篩的差示壓力測量氣流。將氣流信號使用前置放大器電路及肺功能電腦（康乃狄格州沙朗（Shar〇n)之 Buxco Electronics，XA型）整合成與體積成比例之信號。將頭部艙罩附著於體積變化描記器，並在研究期間將來自壓縮氣體來源的空氣（21%02，其餘係n2)經頭部艙罩循環。 -35- (31) 1317360 在天竺鼠以該循環空氣崢吸的同時進行所有的呼吸測量。將來自每一隻動物的容量信號送入數據獲取/分析系統中（Buxco Electronics，ΧΑ5!)’計算以氣體交換呼吸為基礎之潮氣容量及呼吸速度。在監控器上以視覺顯示這些信號。將潮氣容量及呼吸速度以每分鐘的平均值記錄。允許天竺鼠在，體積變化描記器中以30分鐘達成平衡。在該3〇分鐘的期限結束時獲得基準線測量。接著自體積變化描記器取出天竺鼠’並接著經口服用試驗化合物(1〇毫克/ 么斤P.O.)巴氯分（3¾克/公斤p.o )或甲基纖維素媒劑安慰劑（2毫克/公斤p.o·)。在船—、元<·後立即將天竺鼠放入體積變化描記器内，再連接頭却k &伐Λ部艙罩及循環空氣，並在治療之後 30、60、90及120分鐘時，、目,,直守剔量呼吸變化（潮氣容量（ντ)、呼吸速度（f)及每分鐘之呼吸八丁次+容積（MV=VT X f))。在ACUC樣本 #960103下進行該研究。可以本發明的方法和又予一至三次式I化合物，以一次較佳。本發明的化合物展顼w 取兄止π活性，使彼有用於抑制哺乳類的咳嗷。可將至少一插々τ ' 2式I之痛啡肽受體0RL-1激動劑與一或多種用於治療咳漱、渦過敏或氣喘病徵候群之選自由抗組胺、5-脂肪氧合酶抑制添1 ^ t d、白三烯素抑制劑、Η3抑制劑、 β-腎上腺素能受體激動劑 l ^ A 黃嘌呤付生物、α -腎上腺素能受體激動劑、肥大細胎縫^ 包t疋劑、止咳劑、袪痰劑、NKt、 NK：2和NK：(速激肽受體杜抗劑及GABAb激動劑之添加劑一起投予欲治療咳漱之哺.r 巧礼類。本發明的結合物以包含一種 -36- mrnMm 1317360 (32) 式I化合物及1-3種添加劑較佳，以1-2種添加劑較佳，並以 1種添加劑更佳。非限制性的抗組胺實例包括：阿司咪唑（astemizole)、阿

扎他定（azatadine)、氮卓斯 >'丁（azelastine)、阿伐斯；丁（acrivastine) 、溴非尼臘明（brompheniramine)、仙特敏（certirizine)、撲爾敏（chlorpheniramin'e)、克立馬丁（clemastine)、赛克力（cyclizine) 、凱爾巴斯汀（carebastine)、赛庚丁（cyproheptadine)、卡比沙明 (carbinoxamine)、狄斯卡波艾索羅拉塔丁（descarboethoxyloratadine) (也是已知的SCH-34117)、多西拉敏（doxylamine)、二枚辛丁 (dimethindene)、依巴斯·;丁（ebastine) ' 依匹納斯汀（epinastine) 、艾福提瑞嗪（efletirizine)、菲索非納丁（fexofenadine)、經嗪 (hydroxyzine)、喘者錠（ketotifen)、諾納他丁（loratadine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、咪峻斯丨丁（mizolastine)、依奎它σ秦 (equitazine)、米安舍林（mianserin)、諾伯瑞斯；丁（noberastirie) 、美克洛B秦（meclizine)、去甲阿司咪峻（norastemizole)、皮庫馬斯特（picumast)、比拉明（pyrilamine)、抗胺蓴（prom.ethazine) 、特菲納丁（terfenadine)、去敏靈（tripelennamine)、提密拉斯汀 (temelastine)、異丁唤（trimeprazine)及曲普利丁（triprolidine)。非限制性的組胺Η3受體拮抗劑實例包括：硫代皮若麥德 (thioperamide)、因波密丁（impromidine)、布瑞麥密德 (burimamide)、可洛班波匹特（clobenpropit)、因潘它明 (impentamine)、密芬特丁（mifetidine)、S-索波密丁（sopromidine) 、R-索波密丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199 及氯氮平（clozapine)。以已知的方法測定其它的化合物在 -37-

1317360 (33) H3受體的活性，可輕易評估其它的化合物，包括天竺鼠腦膜檢定作用及天竺鼠迴腸收縮檢定作用，兩者均是美國專利申請案第5,352,707號說明的方法。另一個有用的檢定作用係利用老鼠腦膜，其係威斯特（West)等人在第38冊 "Identification of Two.-H3-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, _ .,610-613 頁（1990)說明的方法。 "白三烯素抑制劑"術語包括任何會抑制、壓抑、遲緩或以其它方式與白三烯素的作用或活性交互作用之試劑或化合物。非限制性的白三烯素抑制劑實例包括在EP 0 480 717說明的孟魯司特（montelukast)[R-(E)] -1 [ [ [ 1 -[3-[2-(7-氯基 -2-喳啉基）乙烯基]苯基]-3[2-(l-羥基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]-甲基]環丙烷醋酸及其鈉鹽、在WO 97/28797及美國專利申請案第5,270,324號說明的l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟基 -2-喳啉基）-乙烯基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫代）甲基環丙烷醋酸及其鈉鹽、在WO 97/28797及美國專利申請案第 5,472,964號說明的 l-(((l(R)-(3-(3-(2-(2,3-二氣基嘍嗯并 [3,2-b]-吡啶-5-基）-(E)-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）環丙烷醋酸及其鈉鹽、在W〇 97/28797 及 EP 173,516說明的普侖司特（pranlukast)N-[4-氧基 -2-(1Η-四也-5-基）-4^-1-苯并p比喃-8-基]-對-(4-苯基丁氧基）苯酿胺）、在WO 97/28797及EP 199,543說明的扎魯司特 (zafirlukast)(環戊基·3-[2-甲乳基[(鄰-甲尽基酿基）胺甲醯基]苄基]-1-甲基吲哚胺基甲酸醋）與在美國專利申請案第5,296,495號及日本專利申請案第JP08325265 Α號說明的 -38-

1317360 ㈣ [2-[[2(4-特丁基-2-吡唑基）-5-苯并呋喃基]氧代甲基]苯基] 醋酸。 "5-脂肪氧合酶抑制劑"或"5-L0抑制劑"術語包括會抑制、壓抑、遲緩或以其它方式與5-脂肪·氧合酶的酵素作用交互作用之試劑或化合物。非限制性的5-脂肪氧合酶抑制劑實例包括齊現與.(zileuton)、豆西班同（docebenone)、皮瑞波斯特（piripost)、ICI-D2318及 ABT 761。非限制性的β·腎上腺素能受體激動劑實例包括：沙丁胺醇（albuterol)、雙甲苯芊醇（bitolterol)、乙基異丙腎上腺素 (isoetharine) ' 馬它普提瑞醇（mataproterenol)、波布特醇 (perbuterol)、沙美特羅（salmeterol)、特布他林（terbutaline)、皮下注射異丙腎上腺素（isoproterenol)、黃麻素及腎上腺素 (epinephrine) 0 非限制性的黃嘌呤衍生物實例係茶鹼。非限制性的α-腎上腺素能受體激動劑實例包括芳烷基胺（例如，苯基丙醇胺及偽麻黃素（pseudephedrine)) '咪唆（例如，茶甲峻》林（naphazoline)、#至間吐》林（oxymetazoline)、四氫咬淋（tetrahydrozoline)及赛洛峻》林（xylometazoline))及環燒基胺（例如，丙基（甲環乙胺）(propylhexedrine))。非限制性的肥大細胞穩定劑實例係尼多酸納（nedocromil sodium) ° _ 非限制性的止咳劑實例包括可待因、右美沙芬 (dextromethorphan)、苯佐那醋（benzonatate)、咳寧（chlophedianol) 及諾斯卡品（noscapine)。 -39- 1317360 (35) 非限制性的祛痰劑實例係瓜芬那辛（guaifenesin)。 - 非限制性的NK,、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑實例包括 CP-99,994及 SR 48968 ° 非限制性的GABAb激動劑實例包括巴氣芬及3-胺基丙基次磷酸。為了以本發明說明的化合物製備醫藥組合物，故在醫藥 .·> 上可接受之載體可以是或固態或液態。固態劑型製品包括散劑、藥片、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑》散劑及藥片可由從約5至約70%之活性成份所組成的》在本技藝中已知適合的固態載體，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。可以使用藥片、散劑、扁囊劑及膠囊作為適合於口服投藥之固態劑型。為了製備栓劑，故可先將低熔融蠟，如脂肪酸甘油酯或椰子油之混合物熔融，並將活性成份以攪拌均勻分散。接著將熔融的均勻混合物倒入慣用的規格化模型中，允許冷卻及因此固化。液態劑型製品包括溶液、懸浮液及乳液。可以非經腸注射之水或水-丙二醇溶液作為實例說明。液態劑型製品也可以包括經鼻内投藥之溶液。適合於吸入的噴劑製品可以包括粉劑型的溶液及固體，可將其與在醫藥上可接受之載體（如惰性壓縮氣體）結合。也包括希望在使用之前旋即轉化成或以口服或以非經腸投藥之液態劑型製品的固態劑型製品。這些液態劑型包括溶液、检劑及乳液。 -40- 1317360 (36) 本發明的化合物也可以經皮膚輸送。皮膚用組合物可以採用乳膏、乳液、喷劑及/或乳液劑型，並可以包括在以該目的而言的本技藝中慣用的基質或貯器型式之皮膚用貼片。將本發明的化合物以口服投藥較佳。

醫藥製品係以> 單位劑型較佳。在這種劑型中，將製品再分成包括適當的活性組份量之單位劑量，例如，達到預期目的之有效劑量。根據特殊的應用，可將在單位劑量製品中的式I之活性化合物量從約0.1毫克改變或調整至1000毫克，以從約1毫克至300毫克更佳。

實際的使用劑量可依據病患的需要及欲治療之病況嚴重性而改變。適合於特殊情況的劑量測定係在本技藝熟悉的範圍内。通常先以比適宜的化合物劑量更少的低劑量開始治療。然後以少許的增量增加劑量，直到在這種情況下達到適宜的效果為止。為了方便起見，若必要，可將總日劑量在一天之内以比例分配及投藥。根據照料的臨床人員以考慮如年齡、病況及病患尺寸與欲治療之徵候群嚴重性之類的因素所做的判斷調節本發明的化合物及其在醫藥上可接受之鹽的量及頻率。典型的建議攝取劑量係以從10毫克至2000毫克/天之二至四次服用的口服投藥，以10至1000毫克/天較佳，以提供減緩的疼痛、憂慮症、抑费症、氣喘病或酒精中毒。在以該劑量範圍内投藥時的化合物不具毒性。 -41 - 1317360 (37)

在將式I之痛啡肽受體ORL-1激動劑與一或多種添加劑之結合物投藥時，則將式I化合物與添加劑（類）以結合劑型 (例如，單一藥片）投藥較佳，雖然可將彼等分開投藥。將添加劑以有效提供減緩咳嗷、過敏或氣喘病徵候群之劑量投藥，以每單位劑型計從約0. 1毫克至1000毫克較佳，以從約1毫克至300毫.克更佳。添加劑典型的建議攝取劑量係以從1毫克至2000毫克/天之二至至四次的服用量，以1至1000 毫克/天較佳。可自例如美國醫師處方手冊（Physicians's Desk Reference)的文獻測定其它試劑的典型劑量。以下係包括本發明化合物之醫藥劑型的實例。那些熟悉此項技藝者應認知的是可輕易修改這些劑型，以包括一或多種附加活性成份。不以所提供的實例限制本發明在其醫藥組合物觀點中的範圍。醫藥劑型實例實例A-藥片編號成份毫克/藥片毫克/藥片 1. 活性化合物 100 500 2. 乳糖USP 122 113 3. 食品級玉米澱粉，在純水中成為 10%糊狀物 30 40 4. 食品級玉米澱粉 45 40 5. 硬脂酸鎂 3 7 總計 300 700 -42-

1317360 (38) 製造方法 -

將第1與2項在適合的混合器中混合10-15分鐘。將混合物與第3項粒化。若必要，將潮濕的顆粒經由粗眼篩（例如， 1/4英吋，0.63公分）研磨。將潮濕的顆粒乾燥。若必要，篩選乾燥顆粒，並與第4項混合及混合10-15分鐘。加入第5 項及混合1 -3分鐘。將混合物壓縮成適當的尺寸及在適合的藥片機上壓縮。

實例B-膠囊編號成份毫克/膠囊毫克/膠囊 1. 活性化合物 100 500 2. 乳糖USP 106 123 3. 食品級玉米澱粉 40 70 4. 硬脂酸鎂NF 7 7 總計 253 700 製造方法

將第1、2與3項在適合的摻合器中混合10-15分鐘。加入第4項及混合1-3分鐘。將混合物在適合的封膠機上填充在適合的兩片硬膠囊内。雖然已結合上述特殊的具體實施例說明本發明，但是那些一般熟悉此項技藝者將會明白許多其替代物、修改及變化。計劃將所有的這些替代物、修改及變化歸屬在本發明的精神及範圍内。 -43-

Claims

1317360 弟091132573號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年η月) 1. 一種以下式代表的化合物，

或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R係R4-雜芳基或 R1係11或cvc^烷基； R2及R3係獨立選自由_CH3、_〇Ch3、氟基、氯基、溴基及峨基所構成的群組； R4係1至4個選自由η、鹵基、（c丨-C6)烷基、-CN、-CF3 ' -OCF3 ' -(CH2)n-〇R5 , _(CH2)n-NR5R6' -(CH2)n-NHS02R5 ' -(CH2)n-NH(CH2)2NR5R6. -(CH2)n-NHC(0)NR5R7' -(CH2)„-NH(CH2)2OR5 及1-六氫峨畊基所構成的群組之取代基； η係〇、1、2或 3 ; 齷本案修正後是否變 % 實 f 内宭 R5及R6係獨立選自由Η及Cl_C3_燒基所構成的群組；及 R係Η、CVCV烷基或胺基（Ci_C3)_烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係2-嘧啶基、 5乙基-2-»>密咬基、4_(丨_六氫吡畊基）_2_嘧啶基、2_吡啶基或6-甲氧基_2-峨啶基。 3 _根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係ii或-CH3。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係2-氯基及

1317360 R3係2-氯基_。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下所構成的群組

6. —種以下式代表的化合物：

7. —種用於治療咳漱、疼痛、憂慮症、氣喘病、抑鬱症或酒精中毒之醫藥組合物，其包含有效治療劑量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物，其與一種醫藥上可接受載體結合。 8. —種用於治療咳漱、疼痛、憂慮症、氣喘病、抑鬱症或酒精中毒之醫藥組合物，其包含：有效治療劑量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物、有效治療劑量之一或多種選自由：抗组胺、5-脂肪氧合酶抑制劑、白三烯素抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺素能受體激動劑、黃嘌呤衍生物、α -腎上腺素能受體激動劍、肥大細胞穩定劑

1317360 、止咳劑、-祛痰劑、NL、ΝΚ2和ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及GABAB激動劑所構成的群組之添加劑與在醫藥上可接受之載體。 9 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療咳嗽、疼痛、憂慮症、氣喘病、抑鬱症或酒精中毒。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其係與1-3種用於治療咳嗷、過敏或氣喘病徵候群之添加劑併用，該添加劑係選自由：抗組胺酸、5-脂肪氧合酶抑制劑、白三烯素抑制劑、H3#制劑、β -腎上腺素能受體激動劑、黃嘌呤衍生物、α -眘上腺素能受體激動劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、袪痰劑、Nl、ΝΚ2和ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及 GABAb激動劑所構成的群組0