JP2009035556A - ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents
ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009035556A JP2009035556A JP2008209104A JP2008209104A JP2009035556A JP 2009035556 A JP2009035556 A JP 2009035556A JP 2008209104 A JP2008209104 A JP 2008209104A JP 2008209104 A JP2008209104 A JP 2008209104A JP 2009035556 A JP2009035556 A JP 2009035556A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- group
- alkyl
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C1(C(CC2)N(C(c3ccccc3)c3ccccc3)C2C1)O* Chemical compound *C1(C(CC2)N(C(c3ccccc3)c3ccccc3)C2C1)O* 0.000 description 1
- ZAKQPADBOZDXFM-MOSHPQCFSA-N N/C=C(/C1(CC(CC2)N(C(c3ccccc3Cl)c(cccc3)c3Cl)C2C1)O)\N Chemical compound N/C=C(/C1(CC(CC2)N(C(c3ccccc3Cl)c(cccc3)c3Cl)C2C1)O)\N ZAKQPADBOZDXFM-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 1
- OTLIHEVKNOQXJR-UHFFFAOYSA-N NCC1C=CC=NC1C1(CC(CC2)N(C(c3ccccc3Cl)c(cccc3)c3Cl)C2C1)O Chemical compound NCC1C=CC=NC1C1(CC(CC2)N(C(c3ccccc3Cl)c(cccc3)c3Cl)C2C1)O OTLIHEVKNOQXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
(背景)
本発明は、ノシセプチンレセプタORL−1アゴニストである8−(ビス−(ハロフェニル)メチル)−3−ヘテロアリール−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オールおよびそれらの誘導体に関し、これらは、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する際に有用である。これらの化合物を含有する製薬組成物、および請求化合物と、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置する他の薬剤との組合せを含有する製薬組成物もまた、開示されている。
本発明は、ノシセプチンレセプタORL−1アゴニストである8−(ビス−(ハロフェニル)メチル)−3−ヘテロアリール−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オールおよびそれらの誘導体に関し、これらは、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する際に有用である。これらの化合物を含有する製薬組成物、および請求化合物と、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置する他の薬剤との組合せを含有する製薬組成物もまた、開示されている。
8−(ビス−(ハロフェニル)メチル)−3−ヘテロアリール−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オールは、一般に、具体的ではないが、米国特許第6,262,066 B1号およびWO 01/07050にて、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する際に有用であるとして開示されている。本発明の化合物は、特許文献1および特許文献2の選択発明に相当する。
米国特許第6,262,066号明細書
国際公開第01/07050号パンフレット
(発明の要旨)
本発明の化合物は、式Iにより表わされるか、それらの薬学的に受容可能な塩である:
本発明の化合物は、式Iにより表わされるか、それらの薬学的に受容可能な塩である:
R1は、HまたはC1〜C6アルキルである;
R2およびR3は、別個に、−CH3、−OCH3、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される;
R4は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R6、−(CH2)n−NHSO2R5、−(CH2)n−NH(CH2)2NR5R6、−(CH2)n−NHC(O)NR5R7、−(CH2)n−NH(CH2)2OR5および1−ピペラジニルからなる群から選択される;
nは、0、1、2または3である;
R5およびR6は、別個に、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される;そして
R7は、H、C1〜C3アルキルまたはアミノ(C1〜C3)アルキルである。
他の局面では、本発明は、式Iの少なくとも1種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する製薬組成物に関する。
本発明の化合物は、このORL−1レセプタのアゴニストであり、従って、他の局面では、本発明は、痛み、不安、咳、喘息、アルコール乱用または鬱病を処置する方法に関し、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する。
他の局面では、本発明は、咳を処置する方法に関し、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する:(a)式1の少なくとも1種の化合物;および(b)咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置する有効量の1種またはそれ以上の追加薬剤であって、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される:抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H3阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABABアゴニスト。
さらに他の局面では、式1の少なくとも1種の化合物および1種またはそれ以上の追加薬剤を含有する製薬組成物に関し、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される:抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H3阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABABアゴニスト。
本発明は、以下を提供する。
(項目1)
次式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで、
Rは、R 4 −ヘテロアリールまたは
である;
R 1 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
R 2 およびR 3 は、別個に、−CH 3 、−OCH 3 、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される;
R 4 は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−(CH 2 ) n −OR 5 、−(CH 2 ) n −NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHSO 2 R 5 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHC(O)NR 5 R 7 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 OR 5 および1−ピペラジニルからなる群から選択される;
nは、0、1、2または3である;
R 5 およびR 6 は、別個に、HおよびC 1 〜C 3 アルキルからなる群から選択される;そして
R 7 は、H、C 1 〜C 3 アルキルまたはアミノ(C 1 〜C 3 )アルキルである、
化合物。
(項目2)
Rが、2−ピリミジニル、5−エチル−2−ピリミジニル、4−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル、2−ピリジルまたは6−メトキシ−2−ピリジルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、Hまたは−CH 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、2−クロロであり、そしてR 3 が、2−クロロである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
。
(項目6)
次式により表わされる、化合物:
。
(項目7)
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、製薬組成物。
(項目8)
以下を含有する、製薬組成物:治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物;治療有効量の1種またはそれ以上の追加薬剤;および薬学的に受容可能な担体であって、ここで、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される:抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニスト。
(項目9)
咳、痛み、不安、喘息、鬱病またはアルコール乱用を処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目10)
咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するために、1〜3種の追加薬剤をさらに包含し、該追加薬剤が、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニストからなる群から選択される、項目9に記載の使用。
(項目1)
次式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで、
Rは、R 4 −ヘテロアリールまたは
である;
R 1 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
R 2 およびR 3 は、別個に、−CH 3 、−OCH 3 、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される;
R 4 は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−(CH 2 ) n −OR 5 、−(CH 2 ) n −NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHSO 2 R 5 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHC(O)NR 5 R 7 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 OR 5 および1−ピペラジニルからなる群から選択される;
nは、0、1、2または3である;
R 5 およびR 6 は、別個に、HおよびC 1 〜C 3 アルキルからなる群から選択される;そして
R 7 は、H、C 1 〜C 3 アルキルまたはアミノ(C 1 〜C 3 )アルキルである、
化合物。
(項目2)
Rが、2−ピリミジニル、5−エチル−2−ピリミジニル、4−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル、2−ピリジルまたは6−メトキシ−2−ピリジルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、Hまたは−CH 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、2−クロロであり、そしてR 3 が、2−クロロである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
。
(項目6)
次式により表わされる、化合物:
。
(項目7)
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、製薬組成物。
(項目8)
以下を含有する、製薬組成物:治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物;治療有効量の1種またはそれ以上の追加薬剤;および薬学的に受容可能な担体であって、ここで、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される:抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニスト。
(項目9)
咳、痛み、不安、喘息、鬱病またはアルコール乱用を処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目10)
咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するために、1〜3種の追加薬剤をさらに包含し、該追加薬剤が、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニストからなる群から選択される、項目9に記載の使用。
(発明の詳細な説明)
上記式1を参照すると、本発明の好ましい化合物は、R2およびR3がフェニル環の2位置にあるものである。また、R2およびR3の各々について同じハロ原子が選択される化合物も好ましい。R2がクロロであり、そしてR3がクロロである化合物は、さらに好ましく、R2が2−クロロであり、そしてR3が2−クロロである化合物は、最も好ましい。
上記式1を参照すると、本発明の好ましい化合物は、R2およびR3がフェニル環の2位置にあるものである。また、R2およびR3の各々について同じハロ原子が選択される化合物も好ましい。R2がクロロであり、そしてR3がクロロである化合物は、さらに好ましく、R2が2−クロロであり、そしてR3が2−クロロである化合物は、最も好ましい。
また、RがR4−ヘテロアリールである化合物も好ましく、ここで、このヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはインドリルであり、特に、2−ピリジルまたは2−ピリミジニルである。R4の好ましい定義には、水素、(C1〜C6)アルキル、−OR5および1−ピペラジニルがある。Rのさらに好ましい定義には、2−ピリミジニル、5−エチル−2−ピリミジニル、4−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル、2−ピリジルおよび6−メトキシ−2−ピリジルがある。
R1は、好ましくは、Hまたは−CH3であり、Hは、さらに好ましい。
以下の個々の化合物は、特に好ましい:
式Iの化合物に好ましい適用は、咳の処置である。
本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で定義したとおりである:
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ヘテロアリールとは、5個または6個の原子の環式芳香族基または9個〜10個の原子の二環式基を意味し、これらは、1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、これは、別個に、O、SまたはNから選択され、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有するが、但し、この環は、隣接酸素および/またはイオウ原子を含有しない。窒素原子は、N−オキシドを形成できる。全てのレギオ異性体(regioisomer)が考慮され、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルがある。典型的な六員環ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのN−オキシドがある。典型的な五員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルがある。二環式基は、典型的には、ベンゾ融合環系であり、これは、上で命名したヘテロアリール基から誘導され、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルがある。このへテロアリール基は、1個〜4個のR4基で置換でき、ここで、該ヘテロアリール基内で利用できる置換可能な炭素原子または窒素原子のいずれかは、必要に応じて、別個に、置換され得る。
本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体)形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物(ラセミ混合物を含めて)の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。
ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)を使って形成された塩もまた、考慮される。
ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩(例えば、酸付加塩)を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基(例えば、アミノ基)を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希釈塩基水溶液(例えば、希釈NaOH水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある程度、ある種の物理的特性(例えば、極性溶媒中での溶解性)について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。
このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると考えられる。
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の出発物質または当該技術分野で公知の方法により調製される出発物質のいずれかから、公知方法により調製できる。
式Ia(ここで、R1は、Hである)の化合物を調製する典型的な方法は、式IIの8−[ビス−(ハロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オンをヘテロアリールのリチウム誘導体と反応させる工程を包含する:
式IIの出発物質は、以下の反応図式に従って、調製できる:
式IIの化合物は、塩基(例えば、K2CO3)の存在下にて、溶媒(例えば、CH3CN)中で、80℃で、ピペリジン誘導体IIIをジフェニル−ブロモメタン誘導体IVでアルキル化することにより、調製できる。式IIIおよびIVの化合物は、公知であるか、公知方法により調製できる。
例示される本発明の化合物およびそれらの調製出発物質は、開示範囲を限定すると解釈すべきではない。
以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で表示する略語で呼ばれる:テトラヒドロフラン(THF);エタノール(EtOH);メタノール(MeOH);酢酸エチル(EtOAc);リチウムジイソプロピルアミド(LDA);トリエチルアミン(Et3N)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)。室温は、RTと略す。
(調製例1)
(8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩)
(8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩)
2,2’−ジクロロベンゾフェノン(5g、19.9mmol)のMeOH(40ml)溶液に、RTで、NaBH4(1.5g、39.82mmol)を加え、そして2時間攪拌する。その反応をH2Oでクエンチし、1N HClで中和し、そのMeOHを除去する。その残留物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、所望化合物(5g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程の反応で使用した。
工程1の生成物(20.36g、80.47mmol)を、CH2Cl2中にて、0℃で、SOBr2(30.11g、144.85mmol)で処理し、それを、RTで、一晩攪拌する。その反応を氷およびNaHCO3(水溶液)でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そして濾過する。溶媒を除去して、所望臭化物(23.6g)を得る。
Sandoshamら、Tetrahedron(1994)、50、275〜284)で記述された手順に従って、この化合物を調製する。THF(230ml)中のジイソプロピルアミン(25ml、178mmol)およびn−BuLi(2.5M、70ml、175mmol)から、LDAを調製する。このLDA溶液を、0℃で、水素化トリブチルスズ(142ml、156mmol)のTHF(30mL)溶液に滴下し、そして添加が完了した後、さらに15分間攪拌する。その反応混合物を−78℃まで冷却し、2−クロロピリジン(15g、131mmol)のTHF(100ml)溶液を滴下し、この反応混合物を、−78℃で、3時間攪拌し、次いで、この反応混合物を、30分間にわたって、0℃まで暖める。この反応混合物を飽和NH4Clに注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、所望生成物を得る。
工程1の生成物(15g、40.6mmol)のTHF(80ml)溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で2.5M、16.5ml、41.2mmol)を加え、その反応物を、この温度で、45分間維持する。この溶液に、工程3の生成物(6g、16.7mmol)のTHF(30ml)溶液を滴下し、その反応混合物を、−78℃で、さらに3時間攪拌する。この反応混合物を、1.5時間にわたって、RTまで暖める。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡白色固形物として、表題化合物を得る。
実施例1、工程1で記述した手順を使用して、LDA、水素化トリブチルスズ(23.8g、81.78mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(10g、70mmol)を使用し、所望化合物(6g)を得る。
工程1の生成物(5.9g、14.85mmol)のTHF溶液に、−78℃で、n−BuLi(2.5M、6.5ml、16.33mmol)を加え、その反応物を、−78℃で、30分間維持する。これに、調製例3の生成物(5.34g、14.85mmol)を加える。その反応混合物を、ゆっくりとRTまで暖め、そしてRTで、一晩攪拌する。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物を得る。
実施例1、工程1で記述した手順を使用して、LDA、水素化トリブチルスズ(10.8g、37.2mmol)および2,4−ジクロロピリミジン(5.2g、34.9mmol)を使用し、所望化合物(6.3g)を得る。
工程1の生成物(6.3g、16.2mmol)のTHF(30ml)溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で2.5M、8.0ml、20.0mmol)を加え、その反応物を、この温度で、30分間維持する。これに、調製例3の生成物(4.0g、11.1mmol)を加える。その反応混合物を、ゆっくりとRTまで暖め、そしてRTで、一晩攪拌する。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色発泡体として、表題化合物を得る。
工程2の生成物(25mg、0.05mmol)のEtOH(4ml)溶液に、RTで、ピペラジン(20mg、0.23mmol)を加える。その反応混合物を、80℃で、一晩攪拌する。抽出し精製して、表題化合物(20mg)を得る。
5−ブロモピリジン(450mg、2.77mmol)および調製例3の生成物(1g、2.77mmol)のTHF(5ml)溶液に、THF(5ml)中で予め冷却し(ドライアイス)新たに調製したLDA(2.77mmol)を滴下し、そしてRTで、一晩攪拌する。その反応を氷H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物(187mg)を得る。
工程2:
工程1の生成物(22mg)を、CH3OH−EtOAc(1:1、10mL)およびNH3/CH3OH(7N、1mL)中で、リンドラー触媒の存在下にて、1atmで、2時間水素化し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得る。
工程1の生成物(22mg)を、CH3OH−EtOAc(1:1、10mL)およびNH3/CH3OH(7N、1mL)中で、リンドラー触媒の存在下にて、1atmで、2時間水素化し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得る。
(1,1−ジメチルエチル[2−[[[[6−[8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−イル]−2−ピリジニル]メチル]アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]カーバメート)
CH3OH中の6−ブロモ−2−ピリジンカルボキシルアルデヒド(5.32g、28.58mmol)に、0℃で、NaBH4(1.46g、38.58mmol)を加え、そして0℃で、1時間攪拌し、CH2Cl2(60mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、所望化合物を得る。
工程2:2−ブロモ−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)ピリジン
工程1の生成物(5.54g、29.46mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロライド(4.97g、32.99mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に、RTで、イミダゾール(3.01g、44.19mmol)を加え、そして一晩攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程1の生成物(5.54g、29.46mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロライド(4.97g、32.99mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に、RTで、イミダゾール(3.01g、44.19mmol)を加え、そして一晩攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程3:8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
THF(5ml)中の工程2の生成物(3.29g、10.88mmol)に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、7.2ml、11.49mmol)を加え、そして1時間攪拌する。−78℃で、THF(14ml)中の調製例3の生成物(1.84g、5.11mmol)を加え、そして0℃までゆっくりと暖める(約2時間)。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
THF(5ml)中の工程2の生成物(3.29g、10.88mmol)に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、7.2ml、11.49mmol)を加え、そして1時間攪拌する。−78℃で、THF(14ml)中の調製例3の生成物(1.84g、5.11mmol)を加え、そして0℃までゆっくりと暖める(約2時間)。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程4:8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(6−ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
工程3の生成物(2.34g、4.01mmol)のTHF(30ml)溶液に、RTで、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.1g、8.04mmol)を加え、そして一晩攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程3の生成物(2.34g、4.01mmol)のTHF(30ml)溶液に、RTで、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.1g、8.04mmol)を加え、そして一晩攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程5:3−[6−(アジドメチル)−2−ピリジニル]−8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
工程4の生成物(404mg、0.86mmol)に、0℃で、ジフェニルホスホリルアジド(272mg、0.99mmol)および1,8−ジアザビシクロ−[5,4,0]ウンデク−7−エン(150mg、0.99mmol)を加え、20分間攪拌し、RTまで暖め、次いで、50℃で、1時間攪拌する。RTまで冷却し、そして一晩攪拌する。その反応をH2Oおよび飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。
工程4の生成物(404mg、0.86mmol)に、0℃で、ジフェニルホスホリルアジド(272mg、0.99mmol)および1,8−ジアザビシクロ−[5,4,0]ウンデク−7−エン(150mg、0.99mmol)を加え、20分間攪拌し、RTまで暖め、次いで、50℃で、1時間攪拌する。RTまで冷却し、そして一晩攪拌する。その反応をH2Oおよび飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。
工程6:3−[6−(アミノメチル)−2−ピリジニル]−8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
CH3OH(1ml)中の7N NH3の存在下にて、EtOAcおよびCH3OHの混合物中の工程5の生成物(279mg)の懸濁液に、リンドラー触媒(44mg)を加える。その混合物を、1atmで、1.5時間水素化し、セリットで濾過し、NH3/CH3OH(3.5N)で洗浄し、そして濃縮して、所望化合物を得る。
CH3OH(1ml)中の7N NH3の存在下にて、EtOAcおよびCH3OHの混合物中の工程5の生成物(279mg)の懸濁液に、リンドラー触媒(44mg)を加える。その混合物を、1atmで、1.5時間水素化し、セリットで濾過し、NH3/CH3OH(3.5N)で洗浄し、そして濃縮して、所望化合物を得る。
工程7:
工程7の生成物(157mg、0.335mmol)のトルエン(10ml)溶液に、RTで、アルゴン下にて、トリホスゲン(34.8mg、0.117mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(222mg、1.675mmol)を加える。120℃まで加熱し、そして2.5時間攪拌する。RTまで冷却し、N−Boc−エチレンジアミン(65mg、0.42mmol)を加え、そして一晩攪拌する。その反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。
工程7の生成物(157mg、0.335mmol)のトルエン(10ml)溶液に、RTで、アルゴン下にて、トリホスゲン(34.8mg、0.117mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(222mg、1.675mmol)を加える。120℃まで加熱し、そして2.5時間攪拌する。RTまで冷却し、N−Boc−エチレンジアミン(65mg、0.42mmol)を加え、そして一晩攪拌する。その反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。
(N−(2−(アミノエチル)−N’−[[6−[8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−イル]−2−ピリジニル]メチル]尿素)
(実施例17)
(3−[3−(アミノエチル)−2−ピリジニル]−8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール)
(3−[3−(アミノエチル)−2−ピリジニル]−8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール)
2−ブロモ−3−ピリジンカルボン酸(5.63g、27.89mmol)およびEt3N(2.96g、29.28mmol)のトルエン(150ml)溶液に、RTで、クロロギ酸エチル(3.17g、29.28mmol)を加え、そして1時間攪拌し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をTHF(93ml)に溶解し、−78℃で、LiAlH4(1.11g、29.28mmol)のTHF(37mmol)懸濁液に滴下し、そして30分間攪拌する。その反応を飽和NHCl4でクエンチし、RTで、1時間攪拌し、セリットで濾過し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程2:2−ブロモ−3−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)ピリジン
実施例15の工程2の手順に従って、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−メチルピリジン(3.66g、19.48mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロライド(5.87g、38.97mmol)およびイミダゾール(3.31g、48.71mmol)を加えて、所望化合物(6.38g)を得る。
実施例15の工程2の手順に従って、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−メチルピリジン(3.66g、19.48mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロライド(5.87g、38.97mmol)およびイミダゾール(3.31g、48.71mmol)を加えて、所望化合物(6.38g)を得る。
工程3:8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(3−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール
実施例15の工程3の手順に従って、工程2の生成物(6.38g、21.1mmol)、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、14.5mL、21.1mmol)および調製例3の生成物(7.60g、21.1mmol)を使用して、所望生成物を得る。
実施例15の工程3の手順に従って、工程2の生成物(6.38g、21.1mmol)、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、14.5mL、21.1mmol)および調製例3の生成物(7.60g、21.1mmol)を使用して、所望生成物を得る。
工程4:8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(3−ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール
実施例15の工程4の手順に従って、工程3の生成物(12.3g、21.1mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(11g、42.2mmol)を使用して、所望生成物を得る。
実施例15の工程4の手順に従って、工程3の生成物(12.3g、21.1mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(11g、42.2mmol)を使用して、所望生成物を得る。
工程5:3−[3−(アジドメチル)−2−ピリジニル]−8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
実施例15の工程5の手順に従って、工程4の生成物(95.2mg、0.213mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(67.4mg、0.245mmol)および1,8−ジアザビシクロ−[5,4,0]ウンデク−7−エン(52.96mg、0.32mmol)を使用して、少ない方の生成物として、所望生成物を得る。
実施例15の工程5の手順に従って、工程4の生成物(95.2mg、0.213mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(67.4mg、0.245mmol)および1,8−ジアザビシクロ−[5,4,0]ウンデク−7−エン(52.96mg、0.32mmol)を使用して、少ない方の生成物として、所望生成物を得る。
工程6:
実施例15の工程6の手順に従って、工程5の生成物(69mg)およびリンドラー触媒(7mg)を使用して、表題化合物を得る。
実施例15の工程6の手順に従って、工程5の生成物(69mg)およびリンドラー触媒(7mg)を使用して、表題化合物を得る。
CH2Cl2(20ml)中の4−アミノ−2−ブロモピリジン(1.00g、5.79mmol)、Et3N(1.75g、17.37mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.90g、8.69mmol)を、RTで、一晩攪拌する。CH2Cl2(10ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られる。
工程2:ジメチルエチル[2−[8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ−3.2.1]−オクト−3−イル]−4−ピリジニル]カーバメート
THF(2.7ml)中の工程1の生成物(237mg、0.87mmol)に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、1.12ml、1.81mmol)を加え、そして2時間攪拌する。−78℃で、THF(1ml)中の調製例3の生成物(337mg、0.94mmol)を加え、そして3時間攪拌し、RTまで暖め、そして一晩攪拌する。飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
THF(2.7ml)中の工程1の生成物(237mg、0.87mmol)に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、1.12ml、1.81mmol)を加え、そして2時間攪拌する。−78℃で、THF(1ml)中の調製例3の生成物(337mg、0.94mmol)を加え、そして3時間攪拌し、RTまで暖め、そして一晩攪拌する。飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
工程3:
工程2の生成物(48.4mg、0.087mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液に、RTで、LiAlH4(エーテル中で1M、0.26ml、0.26mmol)を加え、そして還流状態で、一晩攪拌する。室温まで冷却し、LiAlH4(エーテル中で1.0M、0.2ml)を加え、そして還流状態で、5時間攪拌する。その反応をH2O(0.05ml)、NaOH水溶液(15%、0.1ml)およびH2O(0.05ml)でクエンチする。EtOAcで希釈し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
工程2の生成物(48.4mg、0.087mmol)のジオキサン(0.5ml)溶液に、RTで、LiAlH4(エーテル中で1M、0.26ml、0.26mmol)を加え、そして還流状態で、一晩攪拌する。室温まで冷却し、LiAlH4(エーテル中で1.0M、0.2ml)を加え、そして還流状態で、5時間攪拌する。その反応をH2O(0.05ml)、NaOH水溶液(15%、0.1ml)およびH2O(0.05ml)でクエンチする。EtOAcで希釈し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
THF(150ml)中の2,6−ジブロモピリジン(12.2g、51.5mmol)に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、26.8ml、42.92mmol)を加え、そして2時間攪拌する。−78℃で、THF(50ml)中の調製例3の生成物(9.28g、25.75mmol)を加え、そして3時間攪拌し、RTまで暖め、そして一晩攪拌する。飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
工程2:1,1−ジメチルエチル[2−[6−[8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−イル]−2−ピリジニル]アミノエチル]カーバメート
110℃で、封管中にて、3.5時間にわたって、工程1の生成物(64.5mg、0.128mmol)、N−Boc−エチレンジアミン(123mg、0.77mmol)およびピリジン(12mg、0.154mmol)を攪拌する。RTまで冷却し、N−Boc−エチレンジアミン(0.3ml)を加え、そして140℃で、一晩加熱する。RTまで冷却し、その反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
110℃で、封管中にて、3.5時間にわたって、工程1の生成物(64.5mg、0.128mmol)、N−Boc−エチレンジアミン(123mg、0.77mmol)およびピリジン(12mg、0.154mmol)を攪拌する。RTまで冷却し、N−Boc−エチレンジアミン(0.3ml)を加え、そして140℃で、一晩加熱する。RTまで冷却し、その反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
工程3:
工程2の生成物(11mg、0.018mmol)のCH2Cl2溶液に、RTで、24時間にわたって、(エーテル中で1N、0.36ml)を加える。HCl(エーテル中で1N、0.36ml)を加え、RTで、1時間攪拌する。他のHCl(エーテル中で1N、0.36ml)を加え、そして30℃で、24時間攪拌する。濃縮し、エーテルで処理し、そして濾過して、白色固形物として、表題化合物を得る。ESI−MS497.1(100、M+)。
工程2の生成物(11mg、0.018mmol)のCH2Cl2溶液に、RTで、24時間にわたって、(エーテル中で1N、0.36ml)を加える。HCl(エーテル中で1N、0.36ml)を加え、RTで、1時間攪拌する。他のHCl(エーテル中で1N、0.36ml)を加え、そして30℃で、24時間攪拌する。濃縮し、エーテルで処理し、そして濾過して、白色固形物として、表題化合物を得る。ESI−MS497.1(100、M+)。
(実施例20)
(8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール
(8−[ビス(2−クロロフェニル)メチル]−3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−オール
式Iの化合物のORL−1レセプタアゴニスト活性およびそれらの咳および呼吸に対する効果は、以下の試験により測定される。
(ノシセプチン結合アッセイ)
ORL−1レセプタを発現するCHOレセプタ細胞膜調製物(2mg)を、緩衝液(これは、50mM HEPES(pH7.4)、10mM NaCl、1mM MgCl2、2.5 mM CaCl2、1mg/mlウシ血清アルブミンおよび0.025%バシトラシンを含有する)中にて、[125I][Tyr14]ノシセプチンの濃度を変えて(3〜500pM)、インキュベートした。多数の研究にて、緩衝液(50mMトリス−HCl(pH7.4)、1mg/mlウシ血清アルブミンおよび0.025%バシトラシン)にて、アッセイを実行した。試料を、室温(22℃)で、1時間インキュベートした。この膜に結合した放射標識リガンドを、Brandellセルハーベスターを使用して、GF/Bフィルター(これは、0.1%ポリエチレンイミンに予浸した)で収穫し、そして5mlの冷蒸留水で、5回洗浄した。1μMノシセプチンの存在下で実行した類似のアッセイにより、平行して、非特異的結合を決定した。全てのアッセイ点は、全結合および非特異的結合を2回実行した。
ORL−1レセプタを発現するCHOレセプタ細胞膜調製物(2mg)を、緩衝液(これは、50mM HEPES(pH7.4)、10mM NaCl、1mM MgCl2、2.5 mM CaCl2、1mg/mlウシ血清アルブミンおよび0.025%バシトラシンを含有する)中にて、[125I][Tyr14]ノシセプチンの濃度を変えて(3〜500pM)、インキュベートした。多数の研究にて、緩衝液(50mMトリス−HCl(pH7.4)、1mg/mlウシ血清アルブミンおよび0.025%バシトラシン)にて、アッセイを実行した。試料を、室温(22℃)で、1時間インキュベートした。この膜に結合した放射標識リガンドを、Brandellセルハーベスターを使用して、GF/Bフィルター(これは、0.1%ポリエチレンイミンに予浸した)で収穫し、そして5mlの冷蒸留水で、5回洗浄した。1μMノシセプチンの存在下で実行した類似のアッセイにより、平行して、非特異的結合を決定した。全てのアッセイ点は、全結合および非特異的結合を2回実行した。
Kiの計算は、当業者に周知の方法を使用して、行った。
本発明の化合物について、Ki値は、0.6〜30nMの範囲であることが判明したが、10nM未満のKi値を有する化合物が好ましい。
いくつかの代表的な化合物のKi値を、以下の表で示す:
(咳研究)
ノシセプチンアゴニストの効果は、Bolserら、British Journal
of Pharmacology(1995)114,735〜738の方法に従って、モルモット(guinea pig)において、カプサイチンで誘発した咳で評価する(また、McLeodら、British Journal of Pharmacology(2001)132,1175〜1178を参照)。このモデルは、潜在的な鎮咳薬の活性を評価する広く使用されている方法である。一晩絶食したオスHartleyモルモット(350〜450g,Charles River,Bloomington,MA,USA)を12”×14”の透明チャンバに入れる。これらの動物をエアロゾル化カプサイチン(300μm、4分間)(これは、ジェット噴霧器で製造した)(Puritan Bennett,Lenexa,KS,USA)に晒して、咳の反射を誘発させた。各モルモットを、カプサイチンに1回だけ晒した。このチャンバ内に置いたマイクロフォンにより、咳の回数を検出し、訓練を受けた監視員が検証した。このマイクロフォンからの信号を、咳の回数を記録するポリグラフに中継した。ビヒクル(メチルセルロース1mg/kg、p.o.)または試験化合物のいずれかを、エアロゾル化カプサイチンの2時間前に与えた。陽性コントロールとして、バクロフェン(3mg/kg、p.o.)の鎮咳活性もまた、試験した。
ノシセプチンアゴニストの効果は、Bolserら、British Journal
of Pharmacology(1995)114,735〜738の方法に従って、モルモット(guinea pig)において、カプサイチンで誘発した咳で評価する(また、McLeodら、British Journal of Pharmacology(2001)132,1175〜1178を参照)。このモデルは、潜在的な鎮咳薬の活性を評価する広く使用されている方法である。一晩絶食したオスHartleyモルモット(350〜450g,Charles River,Bloomington,MA,USA)を12”×14”の透明チャンバに入れる。これらの動物をエアロゾル化カプサイチン(300μm、4分間)(これは、ジェット噴霧器で製造した)(Puritan Bennett,Lenexa,KS,USA)に晒して、咳の反射を誘発させた。各モルモットを、カプサイチンに1回だけ晒した。このチャンバ内に置いたマイクロフォンにより、咳の回数を検出し、訓練を受けた監視員が検証した。このマイクロフォンからの信号を、咳の回数を記録するポリグラフに中継した。ビヒクル(メチルセルロース1mg/kg、p.o.)または試験化合物のいずれかを、エアロゾル化カプサイチンの2時間前に与えた。陽性コントロールとして、バクロフェン(3mg/kg、p.o.)の鎮咳活性もまた、試験した。
(呼吸測定)
体重450〜550gのHartleyモルモットについて、研究を実行した。これらの動物を、水とリチウムを与えたこと以外は、一晩絶食した。これらのモルモットを全身ヘッドアウトプレチスモグラフに置き、動物の頭にゴム製カラーを付けて、モルモットとプレチスモグラフとの間の気密にした。このプレチスモグラフの壁にある1インチの穴を覆うワイヤメッシュスクリーンを横切る差圧として、気流を測定した。プリアンプ回路および肺機能コンピュータ(Buxco Electronics,Sharon,CT.,モデルXA)を使用して、この気流の信号を、容量に比例した信号に統合した。このプレチスモグラフにへッドチャンバを装着し、研究の持続期間にわたって、このヘッドチャンバを通って、加圧気体源(21%のO2、残りはN2)からの空気を循環させた。モルモットが循環空気を吸っている間、全ての呼吸測定を行った。
体重450〜550gのHartleyモルモットについて、研究を実行した。これらの動物を、水とリチウムを与えたこと以外は、一晩絶食した。これらのモルモットを全身ヘッドアウトプレチスモグラフに置き、動物の頭にゴム製カラーを付けて、モルモットとプレチスモグラフとの間の気密にした。このプレチスモグラフの壁にある1インチの穴を覆うワイヤメッシュスクリーンを横切る差圧として、気流を測定した。プリアンプ回路および肺機能コンピュータ(Buxco Electronics,Sharon,CT.,モデルXA)を使用して、この気流の信号を、容量に比例した信号に統合した。このプレチスモグラフにへッドチャンバを装着し、研究の持続期間にわたって、このヘッドチャンバを通って、加圧気体源(21%のO2、残りはN2)からの空気を循環させた。モルモットが循環空気を吸っている間、全ての呼吸測定を行った。
各動物からの容量信号をデータ受信/分析システム(Buxco Electronics,モデルXA)に送り、これは、呼吸ごとの一回換気量および呼吸数を計算した。これらの信号を、モニターで視覚的に表示した。一回換気量および呼吸数は、毎分の平均値として、記録した。
これらのモルモットを、このプレチスモグラフにて、30分間平衡させた。この30分間の最後に、ベースライン測定値を得た。次いで、これらのモルモットをプレチスモグラフから取り出し、試験化合物(10mg/kg、p.o.)、バクロフェン(3mg/kg、p.o.)またはメチルセルロースビヒクル偽薬(2mL/kg、p.o.)を経口投薬した。投薬直後、これらのモルモットをプレチスモグラフに入れ、そのヘッドチャンバと循環空気とを再連結し、処置の30分後、60分後、90分後および120分後に、呼吸変数(一回換気量(VT)、呼吸数(f)および毎分換気量(MV=VT×f))を測定した。この研究は、ACUCプロトコル#960103の下で、実行した。
式Iの3種の化合物のうちの1種は、本発明の方法(好ましくは、1方法)で投与できる。
本発明の化合物は、鎮咳活性を示し、それにより、これらは、哺乳動物の咳を抑制するのに有用となる。咳を処置する哺乳動物には、咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するために、1種またはそれ以上の追加薬剤と共に、式Iの少なくとも1種のノシセプチンレセプタORL−1アゴニストが投与され得、この追加薬剤は、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H3阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABABアゴニストからなる群から選択される。好ましくは、本発明の組合せは、式Iの1種の化合物と、1〜3種の追加薬剤、好ましくは、1〜2種の追加薬剤、さらに好ましくは、1種の追加薬剤を含有する。
抗ヒスタミン薬の非限定的な例には、以下が挙げられる:アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン(これはまた、SCH−34117としても、知られている)、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、ピキュマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。
ヒスタミンH3レセプタアンタゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる:チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イムペンタミン、ミフェチジン、S−ソプロミジン、R−ソプロミジン、SKF−91486、GR−175737、GT−2016、UCL−1199およびクロザピン。他の化合物は、公知方法により、H3レセプタでの活性を容易に評価できるが、これらの方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが挙げられ、これらの両方は、米国特許第5,352,707号で記述されている。他の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用するが、Westら、「Identification of Two−H3−Histamine Receptor Subtypes」、Molecular Pharmacology,Vol.38,pages 610〜613(1990)で記述されている。
「ロイコトリエン阻害剤」との用語は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害し、制限し、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。ロイコトリエン阻害剤の非限定的な例には、以下が挙げられる:モンテルカスト[R−(E)]−1[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)−エテニル]フェニル]−3[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]−メチル]シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩(これは、EP 0 480 717で記述されている);1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩(これは、WO 97/28797および米国特許第5,270,324号で記述されている);1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]−ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−l−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩(これは、WO
97/28797および米国特許第5、472、964号で記述されている);プランルカスト、N−[4−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド)(これは、WO 97/28797およびEP 173,516で記述されている);ザフィルルカスト、(シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチル−インドール−5−カーバメート)(これは、WO97/28797およびEP 199,543で記述されている);および[2−[[2(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(これは、米国特許第5,296,495号および日本特許JP08325265 Aで記述されている)。
97/28797および米国特許第5、472、964号で記述されている);プランルカスト、N−[4−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド)(これは、WO 97/28797およびEP 173,516で記述されている);ザフィルルカスト、(シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチル−インドール−5−カーバメート)(これは、WO97/28797およびEP 199,543で記述されている);および[2−[[2(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(これは、米国特許第5,296,495号および日本特許JP08325265 Aで記述されている)。
「5−リポキシゲナーゼ阻害剤」との用語は、5−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、制限し、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。5−リポキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例には、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ICI−D2318およびABT 761が挙げられる。
β−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる:アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ペルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリン。
キサンチン誘導体の非限定的な例には、テオフィリンがある。
α−アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例には、アリールアルキルアミン(例えば、フェニルプロパノールアミンおよび擬似エフェドリン)、イミダゾール(例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン)、およびシクロアルキルアミン(例えば、プロピルヘキセドリン)が挙げられる。
肥満細胞安定剤の非限定的な例には、ネドクロミルナトリウムがある。
鎮咳薬の非限定的な例には、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノールおよびノスカピンが挙げられる。
去痰薬の非限定的な例には、グアイフェネシンがある。
NK1、NK2およびNK3タキキニン受容体アンタゴニストの非限定的な例には、CP−99,994およびSR48968が挙げられる。
GABABアゴニストの非限定的な例には、バクロフェンおよび3−アミノプロピル−ホスフィン酸が挙げられる。
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%〜約70%の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物)が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体)と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
好ましくは、この製薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
単位用量の製剤中での式Iの活性化合物の量は、特定の用途に従って、約0.1mg〜1000mg、さらに好ましくは、約1mg〜300mgで、変えられ得るかまたは調節され得る。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
本発明の化合物および/またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨1日投薬レジメンは、痛み、不安、鬱病、喘息またはアルコール乱用を軽減するために、2回〜4回に分割した用量で、10mg/日〜2000mg/日の範囲、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日の範囲であり得る。これらの化合物は、この投薬量範囲内で投与するとき、非毒性である。
式IのノシセプチンレセプタORL−1アゴニストを1種またはそれ以上の追加薬剤と組み合わせて投与するとき、式Iの化合物および追加薬剤は、別々に投与できるものの、好ましくは、組合せ剤形(例えば、単一錠剤)で投与される。これらの追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息の症状を軽減するのに有効な量、好ましくは、単位用量あたり、約0.1mg〜1000mg、さらに好ましくは、約1mg〜300mgで、投与される。典型的な推奨投薬レジメンは、2回〜4回の分割用量で、1mg〜2000mg/日、好ましくは、1〜1000mg/日である。他の薬剤の典型的な投薬量は、文献、例えば、The Physicians’s Desk Referenceから決定され得る。
以下は、本発明の化合物を含有する製薬剤形の例である。当業者は、このような剤形が1種またはそれ以上の追加活性成分を含有するするように容易に変形できることを認識している。本発明の範囲は、その製薬組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。
(製薬剤形実施例)
(実施例A−錠剤)
(実施例A−錠剤)
適当な混合機にて、品目番号1および2を、10〜15分間混合する。この混合物を品目番号3と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい(例えば、1/4”、0.63cm)に通して粉砕する。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号4と混合し、10〜15分間混合する。品目番号5を加え、1〜3分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。
(実施例B−カプセル)
適当な配合機にて、品目番号1、2および3を、10〜15分間混合する。品目番号4を加え、1〜3分間混合する。その混合物を、適当なカプセル化機械にて、適当なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
Claims (4)
- 薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の少なくとも1種の化合物を含有する、製薬組成物であって、該化合物が、次式:
により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Rは、R 4 −ヘテロアリールまたは
であり、ヘテロアリールは、5個または6個の原子の環式芳香族基または9個または10個の原子の二環式基を意味し、これらは、1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、O、SまたはNから選択される;
R 1 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
R 2 およびR 3 は、別個に、−CH 3 、−OCH 3 、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される;
R 4 は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−(CH 2 ) n −OR 5 、−(CH 2 ) n −NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHSO 2 R 5 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 NR 5 R 6 、−(CH 2 ) n −NHC(O)NR 5 R 7 、−(CH 2 ) n −NH(CH 2 ) 2 OR 5 および1−ピペラジニルからなる群から選択される;
nは、0、1、2または3である;
R 5 およびR 6 は、別個に、HおよびC 1 〜C 3 アルキルからなる群から選択される;そして
R 7 は、H、C 1 〜C 3 アルキルまたはアミノ(C 1 〜C 3 )アルキルである、
製薬組成物。 - 以下を含有する、請求項1に記載の製薬組成物:治療有効量の1種またはそれ以上の追加薬剤、ここで、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される:抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニスト。
- 咳、痛み、不安、喘息、鬱病またはアルコール乱用を処置するための、請求項1に記載の組成物。
- 咳、アレルギーまたは喘息の症状を処置するために、1〜3種の追加薬剤をさらに包含し、該追加薬剤が、抗ヒスタミン剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、H 3 阻害剤、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、NK 1 、NK 2 およびNK 3 タキキニン受容体アンタゴニストおよびGABA B アゴニストからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33328401P | 2001-11-07 | 2001-11-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003541761A Division JP4246066B2 (ja) | 2001-11-07 | 2002-11-06 | ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009035556A true JP2009035556A (ja) | 2009-02-19 |
Family
ID=23302135
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003541761A Expired - Fee Related JP4246066B2 (ja) | 2001-11-07 | 2002-11-06 | ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 |
JP2008209104A Withdrawn JP2009035556A (ja) | 2001-11-07 | 2008-08-14 | ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003541761A Expired - Fee Related JP4246066B2 (ja) | 2001-11-07 | 2002-11-06 | ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6727254B2 (ja) |
EP (1) | EP1442036B1 (ja) |
JP (2) | JP4246066B2 (ja) |
KR (1) | KR100596261B1 (ja) |
CN (1) | CN1252068C (ja) |
AR (1) | AR037211A1 (ja) |
AT (1) | ATE315566T1 (ja) |
BR (1) | BR0213907A (ja) |
CA (1) | CA2465871C (ja) |
CY (1) | CY1105208T1 (ja) |
DE (1) | DE60208724T2 (ja) |
DK (1) | DK1442036T3 (ja) |
EC (1) | ECSP045096A (ja) |
ES (1) | ES2256590T3 (ja) |
HK (1) | HK1063019A1 (ja) |
HU (1) | HUP0402329A2 (ja) |
IL (2) | IL161120A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04004276A (ja) |
MY (1) | MY126268A (ja) |
NO (1) | NO329026B1 (ja) |
NZ (1) | NZ532088A (ja) |
PE (1) | PE20030719A1 (ja) |
PL (1) | PL370269A1 (ja) |
RU (1) | RU2327698C2 (ja) |
TW (1) | TWI317360B (ja) |
WO (1) | WO2003039469A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200403404B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018522020A (ja) * | 2015-07-31 | 2018-08-09 | アテヌア インコーポレイテッド | 鎮咳組成物及び方法 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040067950A1 (en) * | 1998-07-27 | 2004-04-08 | Schering-Plough Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
DE60329415D1 (de) | 2002-12-06 | 2009-11-05 | Purdue Research Foundation | Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe |
US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
WO2005089761A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Pfizer Limited | Combination for treating inflammatory diseases |
US7459556B2 (en) * | 2004-09-15 | 2008-12-02 | Schering-Plough Ltd. | Process for preparing substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ols |
DE102005016460A1 (de) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Grünenthal GmbH | Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit |
PE20071159A1 (es) * | 2005-10-31 | 2007-11-30 | Schering Corp | Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina |
DE102006046745A1 (de) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
UA99540C2 (ru) * | 2008-07-21 | 2012-08-27 | Пердью Фарма Л.П. | Замещенные мостиковым хиноксалином пиперидиновые соединения и их применение |
GB201004311D0 (en) | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
GB201115853D0 (en) | 2011-09-14 | 2011-10-26 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5352707A (en) | 1992-03-26 | 1994-10-04 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Method for treating airway congestion |
US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
TW590268U (en) * | 2000-08-08 | 2004-06-01 | Wistron Corp | Heat dissipating device |
-
2002
- 2002-11-05 AR ARP020104215A patent/AR037211A1/es unknown
- 2002-11-05 MY MYPI20024131A patent/MY126268A/en unknown
- 2002-11-05 PE PE2002001078A patent/PE20030719A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-05 TW TW091132573A patent/TWI317360B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 CA CA002465871A patent/CA2465871C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 DK DK02802860T patent/DK1442036T3/da active
- 2002-11-06 JP JP2003541761A patent/JP4246066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 EP EP02802860A patent/EP1442036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 MX MXPA04004276A patent/MXPA04004276A/es active IP Right Grant
- 2002-11-06 KR KR1020047006246A patent/KR100596261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 ES ES02802860T patent/ES2256590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 HU HU0402329A patent/HUP0402329A2/hu unknown
- 2002-11-06 RU RU2004117542/04A patent/RU2327698C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 WO PCT/US2002/035539 patent/WO2003039469A2/en active Search and Examination
- 2002-11-06 CN CNB028220226A patent/CN1252068C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 BR BR0213907-3A patent/BR0213907A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-06 PL PL02370269A patent/PL370269A1/xx unknown
- 2002-11-06 NZ NZ532088A patent/NZ532088A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-06 IL IL16112002A patent/IL161120A0/xx unknown
- 2002-11-06 US US10/288,976 patent/US6727254B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-06 AT AT02802860T patent/ATE315566T1/de active
- 2002-11-06 DE DE60208724T patent/DE60208724T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-28 IL IL161120A patent/IL161120A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-05 ZA ZA200403404A patent/ZA200403404B/en unknown
- 2004-05-06 EC EC2004005096A patent/ECSP045096A/es unknown
- 2004-06-04 NO NO20042294A patent/NO329026B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-07 HK HK04105875A patent/HK1063019A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 CY CY20061100498T patent/CY1105208T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-14 JP JP2008209104A patent/JP2009035556A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018522020A (ja) * | 2015-07-31 | 2018-08-09 | アテヌア インコーポレイテッド | 鎮咳組成物及び方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009035556A (ja) | ノシセプチンレセプタorl−1用の優れたリガンドとしてのヘテロアリール誘導体 | |
RU2237060C2 (ru) | Соединение, фармацевтическая композиция | |
US6455527B2 (en) | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
US7910603B2 (en) | 3-monosubstituted tropane derivatives as nociceptin receptor ligands | |
US6903123B2 (en) | Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor ORL-1 | |
AU2002363330B2 (en) | Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
AU2002363330A1 (en) | Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20111110 |