JPH07285912A - 新規化合物ａｍ５２２１ - Google Patents
新規化合物ａｍ５２２１Info
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- JPH07285912A JPH07285912A JP8027694A JP8027694A JPH07285912A JP H07285912 A JPH07285912 A JP H07285912A JP 8027694 A JP8027694 A JP 8027694A JP 8027694 A JP8027694 A JP 8027694A JP H07285912 A JPH07285912 A JP H07285912A
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- Japan
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- compound
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- formula
- agent
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表す）で表される
新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩、およびそのフィア
ロセファラ属に属する微生物による製造法。 【効果】 優れたＮＧＦ産生促進作用を示し、例えばア
ルツハイマ−型老年性痴呆症治療剤、ハンチントン舞踏
症治療剤、糖尿病性末梢神経障害治療剤、末梢神経損傷
治療剤、脊髄損傷治療剤および筋萎縮性側索硬化症治療
剤として、また脳代謝改善剤あるいは、末梢神経障害改
善剤として有用である。
新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩、およびそのフィア
ロセファラ属に属する微生物による製造法。 【効果】 優れたＮＧＦ産生促進作用を示し、例えばア
ルツハイマ−型老年性痴呆症治療剤、ハンチントン舞踏
症治療剤、糖尿病性末梢神経障害治療剤、末梢神経損傷
治療剤、脊髄損傷治療剤および筋萎縮性側索硬化症治療
剤として、また脳代謝改善剤あるいは、末梢神経障害改
善剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は神経成長因子（Nerve Gr
owth Factor:以下「ＮＧＦ〕ということがある）産生促
進作用を有する新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩およ
びその製造法並びに該化合物を有効成分とする神経成長
因子産生促進剤に関する。
owth Factor:以下「ＮＧＦ〕ということがある）産生促
進作用を有する新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩およ
びその製造法並びに該化合物を有効成分とする神経成長
因子産生促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＮＧＦは試験管内で神経細胞を分化させ
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
るほか、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると、
記憶や学習能力が高まり、また脳虚血によってニュ−ロ
ンが死滅するのを防ぐ作用があることが知られている
［ＥＰ公開第０１２１３３８号公報明細書；J.Neurosc
i.,6 巻、2155ペ−ジ、1986年；Brain Res., 293 巻、3
05 ペ−ジ、1985年；Science, 235巻、214 ペ−ジ、198
6年；Proc.Natl.Acad.Sci,USA, 83巻、9231ペ- ジ、198
6年］。
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
るほか、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると、
記憶や学習能力が高まり、また脳虚血によってニュ−ロ
ンが死滅するのを防ぐ作用があることが知られている
［ＥＰ公開第０１２１３３８号公報明細書；J.Neurosc
i.,6 巻、2155ペ−ジ、1986年；Brain Res., 293 巻、3
05 ペ−ジ、1985年；Science, 235巻、214 ペ−ジ、198
6年；Proc.Natl.Acad.Sci,USA, 83巻、9231ペ- ジ、198
6年］。
【０００３】アルツハイマ−型老年性痴呆症において
は、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核のコ
リン作動性ニュ−ロンの殆どが死滅し失われていること
が多くの症例で確認されているが、この神経細胞の生存
や分化に、ＮＧＦが必須であることが多くの研究者らに
よって明らかにされている［老年精神医学、3 巻、751
ペ−ジ、1986年；ファルマシア、22巻、147 ペ−ジ、19
86年］。また、ランス・オルソンらの報告（1991年アル
ツハイマ−病治療のシンポジウム）では、実際にアルツ
ハイマ−病で痴呆症状の出ている患者の脳にネズミから
採ったＮＧＦを３ケ月で計６．６ｍｇ直接注入したとこ
ろ、症状が改善されたことが確認されている。
は、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核のコ
リン作動性ニュ−ロンの殆どが死滅し失われていること
が多くの症例で確認されているが、この神経細胞の生存
や分化に、ＮＧＦが必須であることが多くの研究者らに
よって明らかにされている［老年精神医学、3 巻、751
ペ−ジ、1986年；ファルマシア、22巻、147 ペ−ジ、19
86年］。また、ランス・オルソンらの報告（1991年アル
ツハイマ−病治療のシンポジウム）では、実際にアルツ
ハイマ−病で痴呆症状の出ている患者の脳にネズミから
採ったＮＧＦを３ケ月で計６．６ｍｇ直接注入したとこ
ろ、症状が改善されたことが確認されている。
【０００４】また、ハンチントン舞踏症患者の脳の線条
体では、ＧＡＢＡ作動性神経細胞の脱落と共にコリン作
動性神経細胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内因性
コリン作動性神経細胞にも作用することが知られている
［Science, 234巻、1341ペ−ジ、1986年］。さらに、Ｎ
ＧＦは中枢神経のみならず末梢の知覚、交感神経系の栄
養因子として働き神経の再生に必須の因子である[Physi
ol. Rev., 60巻、1284頁、1980年]。糖尿病性末梢神経
障害患者では血清中のＮＧＦ量の低下がみられ、また動
物実験においてＮＧＦを投与することにより、糖尿病性
末梢神経障害の病態を改善することが知られている [Ac
ta Neurol. Scand.81 巻、402 頁、1990年；Brain Re
s., 634 巻、７頁、1994年] 。また、動物実験において
ＮＧＦが切断した神経の再生に有効であることから、Ｎ
ＧＦは末梢神経損傷の治療に使用できると考えられてお
り[Exp. Neurol., 105巻、162 頁、1989年] 、さらに脊
髄損傷および筋萎縮性側索硬化症等の治療にも使用でき
ると考えられている。
体では、ＧＡＢＡ作動性神経細胞の脱落と共にコリン作
動性神経細胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内因性
コリン作動性神経細胞にも作用することが知られている
［Science, 234巻、1341ペ−ジ、1986年］。さらに、Ｎ
ＧＦは中枢神経のみならず末梢の知覚、交感神経系の栄
養因子として働き神経の再生に必須の因子である[Physi
ol. Rev., 60巻、1284頁、1980年]。糖尿病性末梢神経
障害患者では血清中のＮＧＦ量の低下がみられ、また動
物実験においてＮＧＦを投与することにより、糖尿病性
末梢神経障害の病態を改善することが知られている [Ac
ta Neurol. Scand.81 巻、402 頁、1990年；Brain Re
s., 634 巻、７頁、1994年] 。また、動物実験において
ＮＧＦが切断した神経の再生に有効であることから、Ｎ
ＧＦは末梢神経損傷の治療に使用できると考えられてお
り[Exp. Neurol., 105巻、162 頁、1989年] 、さらに脊
髄損傷および筋萎縮性側索硬化症等の治療にも使用でき
ると考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＮＧＦを実際に人の治
療に用いるには、大量のＮＧＦを安定的に産生させる製
造方法が必要であるが、従来特に好ましい方法は知られ
ていない。また、ＮＧＦの分子量（モノマ−で 13000、
ダイマ- で 26000の蛋白質）が大きいために血管を通し
て脳内あるいは末梢神経組織に送り込むためには、特殊
な技術も必要になることや、プロテア−ゼにより分解さ
れるなどの問題点があるため、ＮＧＦを投与するよりも
生体内でのＮＧＦの産生を促進する物質を投与し、ＮＧ
Ｆの生合成を促進し、その結果、中枢機能障害および末
梢機能障害を改善することが好ましいとも考えられる。
療に用いるには、大量のＮＧＦを安定的に産生させる製
造方法が必要であるが、従来特に好ましい方法は知られ
ていない。また、ＮＧＦの分子量（モノマ−で 13000、
ダイマ- で 26000の蛋白質）が大きいために血管を通し
て脳内あるいは末梢神経組織に送り込むためには、特殊
な技術も必要になることや、プロテア−ゼにより分解さ
れるなどの問題点があるため、ＮＧＦを投与するよりも
生体内でのＮＧＦの産生を促進する物質を投与し、ＮＧ
Ｆの生合成を促進し、その結果、中枢機能障害および末
梢機能障害を改善することが好ましいとも考えられる。
【０００６】そこでこれらの要求を満足する有用なＮＧ
Ｆの産生促進物質の探索が試みられているが、従来知ら
れているＮＧＦ産生促進活性を有する薬剤として、エピ
ネフィリン、ノルエピネフィリンおよびド−パミンなど
のカテコ−ルアミン類が挙げられる。しかし、これらの
化合物はホルモン物質であり、生体内でのホルモンの量
的バランスを崩し副作用を伴う可能性があることから、
製造したＮＧＦ中に微量に混じっていても好ましくな
く、ＮＧＦの精製に十分の検討が必要となる問題があ
る。また、これらのＮＧＦ産生促進剤を体内に投与し
て、体内でＮＧＦの産生を促進する場合にはさらに大き
な問題となり、実用上、未だ満足できる薬剤は見いださ
れていない。
Ｆの産生促進物質の探索が試みられているが、従来知ら
れているＮＧＦ産生促進活性を有する薬剤として、エピ
ネフィリン、ノルエピネフィリンおよびド−パミンなど
のカテコ−ルアミン類が挙げられる。しかし、これらの
化合物はホルモン物質であり、生体内でのホルモンの量
的バランスを崩し副作用を伴う可能性があることから、
製造したＮＧＦ中に微量に混じっていても好ましくな
く、ＮＧＦの精製に十分の検討が必要となる問題があ
る。また、これらのＮＧＦ産生促進剤を体内に投与し
て、体内でＮＧＦの産生を促進する場合にはさらに大き
な問題となり、実用上、未だ満足できる薬剤は見いださ
れていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
理由により、ＮＧＦの産生を促進する低分子化合物を探
索した結果、静岡県藤枝市で採取した茶畑土壌から新た
に分離したフィアロセファラ（ Phialocephala )属に属
する糸状菌Ｍ５２２１株が培養物中にＮＧＦ産生促進作
用を有する新規化合物ＡＭ５２２１を生産していること
を見出し、本発明を完成した。
理由により、ＮＧＦの産生を促進する低分子化合物を探
索した結果、静岡県藤枝市で採取した茶畑土壌から新た
に分離したフィアロセファラ（ Phialocephala )属に属
する糸状菌Ｍ５２２１株が培養物中にＮＧＦ産生促進作
用を有する新規化合物ＡＭ５２２１を生産していること
を見出し、本発明を完成した。
【０００８】即ち本発明は、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒは水素原子、又はメチル基を表
す）で表される新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩およ
びその製造法に関する。なお、本発明の新規化合物ＡＭ
５２２１においては、上記式中、Ｒがメチル基のものを
化合物ＡＭ５２２１Ａ，水素原子のものを化合物ＡＭ５
２２１Ｂという。
す）で表される新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩およ
びその製造法に関する。なお、本発明の新規化合物ＡＭ
５２２１においては、上記式中、Ｒがメチル基のものを
化合物ＡＭ５２２１Ａ，水素原子のものを化合物ＡＭ５
２２１Ｂという。
【００１１】本発明のＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２
１Ｂは下記の構造式および物理化学的性状を有する。ＡＭ５２２１Ａ （ａ）構造式 下記式（II）で表されると推定される。
１Ｂは下記の構造式および物理化学的性状を有する。ＡＭ５２２１Ａ （ａ）構造式 下記式（II）で表されると推定される。
【００１２】
【化３】
【００１３】（ｂ）外観 橙色針状結晶 （ｃ）比旋光度 〔α〕D 23 ＋２９．６°（ｃ＝０．５，メタノ−ル） （ｄ）分子式 Ｃ15Ｈ14Ｏ6 （ｅ）ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）+ （ｆ）元素分析 計算値（％）（Ｃ15Ｈ14Ｏ6 に対して） Ｃ，６２．０６；Ｈ，４．８６ 実測値（％） Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．９６ （ｇ）溶解性 メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
メチルスルホキシドに可溶；水、ヘキサンにほとんど溶
けない。 （ｈ）呈色反応 ヨウ素蒸気反応、過マンガン酸カリウム脱色反応に陽性
を示し、ニンヒドリン反応に陰性を示す。 （ｉ）紫外部吸収スペクトル λMeOH or 0.01N HCl −MeOH max ｎｍ（ε）；２２０
（３５６００）、２７０（１４４００），２９３（６４
００），４３３（４１００）λ0.01N NaOH-MeOH max ｎ
ｍ（ε）；２３３（２７４００），２５４（１４７０
０），２９３（１６１００），５１７（４８００） （ｊ）赤外部吸収スペクトル 有意なシグナルは次の通りである。
メチルスルホキシドに可溶；水、ヘキサンにほとんど溶
けない。 （ｈ）呈色反応 ヨウ素蒸気反応、過マンガン酸カリウム脱色反応に陽性
を示し、ニンヒドリン反応に陰性を示す。 （ｉ）紫外部吸収スペクトル λMeOH or 0.01N HCl −MeOH max ｎｍ（ε）；２２０
（３５６００）、２７０（１４４００），２９３（６４
００），４３３（４１００）λ0.01N NaOH-MeOH max ｎ
ｍ（ε）；２３３（２７４００），２５４（１４７０
０），２９３（１６１００），５１７（４８００） （ｊ）赤外部吸収スペクトル 有意なシグナルは次の通りである。
【００１４】３４００、１６４０、１６２０、１５０
０、１４６０、１４１０、１３３０、１２７０、１１８
０、１１００、１０５０ｃｍ-1 ＫＢｒ錠剤中で測定した赤外部吸収スペクトルを図１に
示す。 （ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル ｄ6 −ジメチルスルホキシド中で測定した 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ）を図２に示す。 （ｌ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 中、δｐｐｍ） ケミカルシフトは次の通りである． ２０．５（ｑ），２８．８（ｔ），５５．３（ｑ），６
１．５（ｄ），９２．５（ｄ），１０７．４（ｄ），１
０７．８（ｓ），１０８．１（ｄ），１３３．２
（ｓ），１３８．７（ｓ），１４３．３（ｓ），１６
３．５（ｓ），１６４．７（ｓ），１８３．１（ｓ），
１８５．３（ｓ） （ただし、ｓはシングレット、ｄはダブレット，ｔはト
リプレット、ｑはカルテットをそれぞれ示す。） （ｍ）塩基性、中性、酸性の区別 酸性物質 （ｎ）ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５９ 東京化成社製、シリカゲルスポットフ
ィルムｆ使用展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／
メタノ−ル／酢酸（１０：１０：２：０．１）ＡＭ５２２１Ｂ （ａ）構造式 下記式（III ）で表されると推定される。
０、１４６０、１４１０、１３３０、１２７０、１１８
０、１１００、１０５０ｃｍ-1 ＫＢｒ錠剤中で測定した赤外部吸収スペクトルを図１に
示す。 （ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル ｄ6 −ジメチルスルホキシド中で測定した 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ）を図２に示す。 （ｌ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 中、δｐｐｍ） ケミカルシフトは次の通りである． ２０．５（ｑ），２８．８（ｔ），５５．３（ｑ），６
１．５（ｄ），９２．５（ｄ），１０７．４（ｄ），１
０７．８（ｓ），１０８．１（ｄ），１３３．２
（ｓ），１３８．７（ｓ），１４３．３（ｓ），１６
３．５（ｓ），１６４．７（ｓ），１８３．１（ｓ），
１８５．３（ｓ） （ただし、ｓはシングレット、ｄはダブレット，ｔはト
リプレット、ｑはカルテットをそれぞれ示す。） （ｍ）塩基性、中性、酸性の区別 酸性物質 （ｎ）ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５９ 東京化成社製、シリカゲルスポットフ
ィルムｆ使用展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／
メタノ−ル／酢酸（１０：１０：２：０．１）ＡＭ５２２１Ｂ （ａ）構造式 下記式（III ）で表されると推定される。
【００１５】
【化４】
【００１６】（ｂ）外観 橙色針状結晶 （ｃ）比旋光度 〔α〕D 23 ＋３０．０°（ｃ＝０．５，メタノ−ル） （ｄ）分子式 Ｃ14Ｈ12Ｏ6 （ｅ）ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）+ （ｆ）元素分析 計算値（％）（Ｃ14Ｈ12Ｏ6 に対して） Ｃ，６０．８７；Ｈ，４．３８ 実測値（％） Ｃ，６０．６５；Ｈ．４．５０ （ｇ）溶解性 メタノ−ル、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
メチルスルホキシドに可溶；水、ヘキサンにはほとんど
溶けない。 （ｈ）呈色反応 ヨウ素蒸気反応、過マンガン酸カリウム脱色反応に陽性
を示し、ニンヒドリン反応に陰性を示す。 （ｉ）紫外部吸収スペクトル λMeOH or 0.01N Hcl− MeOH max ｎｍ（ε）；２１９
（３３３００），２７０（１３５００），２９３（６２
００），４３２（３８００） λ0.01N NaOH− MeOH max ｎｍ（ε）；２３２（２５８
００），２５５（１３５００），２９３（１５４０
０），５１７（４６００） （ｊ）赤外部吸収スペクトル 有意なシグナルは次の通りである。
メチルスルホキシドに可溶；水、ヘキサンにはほとんど
溶けない。 （ｈ）呈色反応 ヨウ素蒸気反応、過マンガン酸カリウム脱色反応に陽性
を示し、ニンヒドリン反応に陰性を示す。 （ｉ）紫外部吸収スペクトル λMeOH or 0.01N Hcl− MeOH max ｎｍ（ε）；２１９
（３３３００），２７０（１３５００），２９３（６２
００），４３２（３８００） λ0.01N NaOH− MeOH max ｎｍ（ε）；２３２（２５８
００），２５５（１３５００），２９３（１５４０
０），５１７（４６００） （ｊ）赤外部吸収スペクトル 有意なシグナルは次の通りである。
【００１７】３４００、１６５０、１６１０、１４９
０、１４６０、１４００、１３３０、１２９０、１１８
０、１０８０、１０１０ｃｍ-1 ＫＢｒ錠剤中で測定した赤外部吸収スペクトルを図３に
示す。 （ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル ｄ6 −ジメチルスルホキシド中で測定した 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ）を図４に示す。 （ｌ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ，δｐｐｍ） ケミカルシフトは次の通りである。
０、１４６０、１４００、１３３０、１２９０、１１８
０、１０８０、１０１０ｃｍ-1 ＫＢｒ錠剤中で測定した赤外部吸収スペクトルを図３に
示す。 （ｋ） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル ｄ6 −ジメチルスルホキシド中で測定した 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ）を図４に示す。 （ｌ）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ，δｐｐｍ） ケミカルシフトは次の通りである。
【００１８】２１．１（ｑ），２９．３（ｔ），６１．
０（ｄ），８５．３（ｄ），１０７．７（ｄ），１０
８．２（ｓ），１０８．３（ｄ），１３３．６（ｓ），
１４１．４（ｓ），１４２．９（ｓ），１６３．８
（ｓ），１６５．０（ｓ），１８３．７（ｓ），１８
６．１（ｓ） （ただし、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはト
リプレット、ｑはカルテットをそれぞれ示す。） （ｍ）塩基性、酸性、中性の区分 酸性物質 （ｎ）ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４ 東京化成社製、スポットフィルムシリ
カゲルｆ使用展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／
メタノ−ル／酢酸（１０：１０：２：０．１） 本発明に係わるＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂ
は、上記した構造及び物理化学的性状を有するナフトキ
ノン骨格を有する化合物である。
０（ｄ），８５．３（ｄ），１０７．７（ｄ），１０
８．２（ｓ），１０８．３（ｄ），１３３．６（ｓ），
１４１．４（ｓ），１４２．９（ｓ），１６３．８
（ｓ），１６５．０（ｓ），１８３．７（ｓ），１８
６．１（ｓ） （ただし、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはト
リプレット、ｑはカルテットをそれぞれ示す。） （ｍ）塩基性、酸性、中性の区分 酸性物質 （ｎ）ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４ 東京化成社製、スポットフィルムシリ
カゲルｆ使用展開溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／
メタノ−ル／酢酸（１０：１０：２：０．１） 本発明に係わるＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂ
は、上記した構造及び物理化学的性状を有するナフトキ
ノン骨格を有する化合物である。
【００１９】分子式Ｃ15Ｈ14Ｏ6 またはＣ14Ｈ12Ｏ6 を
有するナフトキノン系化合物として５，８−ジメトキシ
−１，４−ナフトキノン−６−カルボン酸エチルエステ
ルありいはその類縁体が報告されている（特開昭６０−
１６９４３９号公報）が、５位に２−ハイドロキシプロ
ピル基を有する化合物は知られておらず、ＡＭ５２２１
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂとは明らかに区別される。従っ
てＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂは、従来未知の
新規化合物であることが確認された。
有するナフトキノン系化合物として５，８−ジメトキシ
−１，４−ナフトキノン−６−カルボン酸エチルエステ
ルありいはその類縁体が報告されている（特開昭６０−
１６９４３９号公報）が、５位に２−ハイドロキシプロ
ピル基を有する化合物は知られておらず、ＡＭ５２２１
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂとは明らかに区別される。従っ
てＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂは、従来未知の
新規化合物であることが確認された。
【００２０】本発明のＡＭ５２２１は、塩にすることが
でき、そのような塩としては好適にはナトリウム塩、カ
リウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩、あ
るいは水酸化アンモニウム等で処理したアンモニウム塩
などを挙げることができる。本発明は、またフィアロセ
ファラ（Phialocephala)属に属するＡＭ５２２１生産菌
を培養し、その培養物よりＡＭ５２２１を採取すること
を特徴とするＡＭ５２２１の製造法に関する。
でき、そのような塩としては好適にはナトリウム塩、カ
リウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩、あ
るいは水酸化アンモニウム等で処理したアンモニウム塩
などを挙げることができる。本発明は、またフィアロセ
ファラ（Phialocephala)属に属するＡＭ５２２１生産菌
を培養し、その培養物よりＡＭ５２２１を採取すること
を特徴とするＡＭ５２２１の製造法に関する。
【００２１】フィアロセファラ属に属する化合物ＡＭ５
２２１生産菌の好ましい例示としては、フィアロセファ
ラ・フミコ−ラ（Phialocephala humicola) Ｍ５２２１
（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）が挙げられる。このファ
アロセファラ・フミコ−ラＭ５２２１の菌学的性状は以
下の通りである。
２２１生産菌の好ましい例示としては、フィアロセファ
ラ・フミコ−ラ（Phialocephala humicola) Ｍ５２２１
（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）が挙げられる。このファ
アロセファラ・フミコ−ラＭ５２２１の菌学的性状は以
下の通りである。
【００２２】（１）各培地における生育状態 （ａ）ポテト・グルコ−ス寒天培地。 ２５℃で１４日間培養した場合、集落の大きさは直径４
２−４５ｍｍとなり、菌叢は薄くビロード状、３−４重
の輪紋を生じ、中央部はやや盛り上がり、周辺部は全縁
である。集落の色は中央部は灰色 grey 、周辺部に向か
うに従い褐灰色brownish grey（４Ａ２）やオリ−ブ褐
色 olive brown（４Ｄ３）と濃い色となり、周辺部は黒
色 blackである。集落の裏面は黒色 blackで、紫白色 p
urplishwhite （１４Ａ２）の可溶性色素を培地中に産
生する。浸出液は産生しない。３７°Ｃでは生育しな
い。
２−４５ｍｍとなり、菌叢は薄くビロード状、３−４重
の輪紋を生じ、中央部はやや盛り上がり、周辺部は全縁
である。集落の色は中央部は灰色 grey 、周辺部に向か
うに従い褐灰色brownish grey（４Ａ２）やオリ−ブ褐
色 olive brown（４Ｄ３）と濃い色となり、周辺部は黒
色 blackである。集落の裏面は黒色 blackで、紫白色 p
urplishwhite （１４Ａ２）の可溶性色素を培地中に産
生する。浸出液は産生しない。３７°Ｃでは生育しな
い。
【００２３】（ｂ）麦芽エキス寒天培地。 ２５℃で１４日間培養した場合、集落の大きさは直径３
９−４２ｍｍとなり、薄く荒いビロ−ド状、放射状に５
−１０本の溝を生じ、周辺部は全縁。集落の色は中央部
は灰褐色 greyish brown (８Ｅ３）、周辺部は灰赤色 g
reyish red（７Ｂ３）である。集落の裏面の中央部は赤
褐色 reddish brown（８Ｅ５）、周辺部は淡橙色 light
orange （５Ａ４）や灰橙色 greyish orange （５Ｂ
４）。浸出液及び可溶性色素は産生しない。３７°Ｃで
は生育しない。
９−４２ｍｍとなり、薄く荒いビロ−ド状、放射状に５
−１０本の溝を生じ、周辺部は全縁。集落の色は中央部
は灰褐色 greyish brown (８Ｅ３）、周辺部は灰赤色 g
reyish red（７Ｂ３）である。集落の裏面の中央部は赤
褐色 reddish brown（８Ｅ５）、周辺部は淡橙色 light
orange （５Ａ４）や灰橙色 greyish orange （５Ｂ
４）。浸出液及び可溶性色素は産生しない。３７°Ｃで
は生育しない。
【００２４】（ｃ）ポテト・キャロット寒天培地。 ２５℃で１４日間培養した場合、集落の大きさは直径２
９−３８ｍｍとなり、菌叢は薄く、色は灰色 grey 、中
央部は気生菌糸の形成により粉状で、周辺部は全縁。集
落の裏面は灰色 grey 。浸出液及び可溶性色素は産生し
ない。３７°Ｃでは生育しない。
９−３８ｍｍとなり、菌叢は薄く、色は灰色 grey 、中
央部は気生菌糸の形成により粉状で、周辺部は全縁。集
落の裏面は灰色 grey 。浸出液及び可溶性色素は産生し
ない。３７°Ｃでは生育しない。
【００２５】（各培地における生育状態の色の表示はＫ
ｏｒｎｅｒｕｐ，Ａ．ａｎｄ Ｗａｎｓｃｈｅｒ，Ｊ．
Ｈ．１９７８．“Ｍｅｔｈｕｅｎ ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆｃｏｌｏｕｒ．３ｒｄ ｅｄ．”Ｅｙｒｅ Ｍｅｔ
ｈｕｅｎ，Ｌｏｎｄｏｎの表示に従った。） （２）生理的諸性状 Ｍ５２２１株は１０−３５．５°Ｃで生育可能で、最適
生育温度は２０−３４．５°Ｃである（ポテト・グルコ
ース寒天培地上で測定した）。また本菌株は、ｐＨ３−
８．５で生育可能で、最適生育ｐＨは４．５−８である
（ポテト・グルコース液体培地中で測定した）。
ｏｒｎｅｒｕｐ，Ａ．ａｎｄ Ｗａｎｓｃｈｅｒ，Ｊ．
Ｈ．１９７８．“Ｍｅｔｈｕｅｎ ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆｃｏｌｏｕｒ．３ｒｄ ｅｄ．”Ｅｙｒｅ Ｍｅｔ
ｈｕｅｎ，Ｌｏｎｄｏｎの表示に従った。） （２）生理的諸性状 Ｍ５２２１株は１０−３５．５°Ｃで生育可能で、最適
生育温度は２０−３４．５°Ｃである（ポテト・グルコ
ース寒天培地上で測定した）。また本菌株は、ｐＨ３−
８．５で生育可能で、最適生育ｐＨは４．５−８である
（ポテト・グルコース液体培地中で測定した）。
【００２６】（３）顕微鏡下における形態的特色 分生子柄は単生し、その長さは最大９００μｍまで伸
び、幅は３．８−８．０μｍで、基中菌糸より起立し、
滑面で３−１６個の隔壁を有する。分生子柄の基部は暗
褐色となり上方に向かうに従い淡褐色となる。メトレと
フィアライドは分生子柄の上方２０−４０μｍに形成さ
れる。メトレは通常２段、時として３段形成され、ほぼ
左右対称に分枝するが、時として不規則に分枝し、散開
しない。１段目のメトレは２−６本あり、長さは６．０
−１２μｍ、幅は２．７−４．０μｍであり、２段目の
メトレは２−４本あり、長さは４．０−１０μｍ、幅は
２．５−３．０μｍである。フィアライドは２段目のメ
トレの上に２−４本形成され、長さは７．０−１２μ
ｍ、幅は１．６−２．０μｍで、円筒形で、カラ−は形
成されない。分生子形成様式はフィアロフォア型であ
る。分生子は１細胞、滑面、卵形ないし楕円形で、長さ
は３．０−４．０μｍ、幅は２．０−２．３μｍであ
る。分生子は分生子柄の上部に粘質集塊を形成し連鎖し
ない。
び、幅は３．８−８．０μｍで、基中菌糸より起立し、
滑面で３−１６個の隔壁を有する。分生子柄の基部は暗
褐色となり上方に向かうに従い淡褐色となる。メトレと
フィアライドは分生子柄の上方２０−４０μｍに形成さ
れる。メトレは通常２段、時として３段形成され、ほぼ
左右対称に分枝するが、時として不規則に分枝し、散開
しない。１段目のメトレは２−６本あり、長さは６．０
−１２μｍ、幅は２．７−４．０μｍであり、２段目の
メトレは２−４本あり、長さは４．０−１０μｍ、幅は
２．５−３．０μｍである。フィアライドは２段目のメ
トレの上に２−４本形成され、長さは７．０−１２μ
ｍ、幅は１．６−２．０μｍで、円筒形で、カラ−は形
成されない。分生子形成様式はフィアロフォア型であ
る。分生子は１細胞、滑面、卵形ないし楕円形で、長さ
は３．０−４．０μｍ、幅は２．０−２．３μｍであ
る。分生子は分生子柄の上部に粘質集塊を形成し連鎖し
ない。
【００２７】（４）微生物の同定及び寄託 Ｍ５２２１株は完全世代が見られず、菌糸に隔壁がある
こと、鞭毛を持った遊走子を形成しないことから不完全
菌類（Deuteromycotina)に属する。菌糸および分生子柄
が褐色をしており、分生子柄が Penicillium 属様の形
態をしていることから Leptographium 属、Phialoceph
ala 属、Sprendocradia 属、Verticicladiella 属が考
えられた。本菌は分生子形成様式がフィアロフォア型で
あり、Leptographium 属はアネロフォア型、Verticicla
diella 属はシンポジュアル型で異なっており、フィア
ロフォア型の分生子形成様式を有する Phialocephala
属、Sprendocradia 属が考えられた (1)。Sprendocradi
a 属は明瞭な円筒形のカラ−を有し、分生子は連鎖する
が、本菌は分生子が連鎖せず、粘質集塊を形成すること
から Phialocephala 属に属する (1)。Phialocephala
属には現在１３種が知られているが、カラ−が形成され
ないことから P.gabalongii 、P.humicola、P.phycomyc
es の３種が考えられた (2)。 P.gabalongii はフィア
ライドがフラスコ型をしている点、P.phycomyces は分
生子柄の幅が９．４−２９μｍと広い点、フィアライド
の長さが１１−４０μｍと長い点が異なっていた (2)。
一方、本菌は分生子柄の大きさ、フィアライドの大き
さ、フィアライドの形、分生子の大きさ、分生子の形な
ど種々の特徴が P.humicola のそれらと良く一致してい
た (3)。
こと、鞭毛を持った遊走子を形成しないことから不完全
菌類（Deuteromycotina)に属する。菌糸および分生子柄
が褐色をしており、分生子柄が Penicillium 属様の形
態をしていることから Leptographium 属、Phialoceph
ala 属、Sprendocradia 属、Verticicladiella 属が考
えられた。本菌は分生子形成様式がフィアロフォア型で
あり、Leptographium 属はアネロフォア型、Verticicla
diella 属はシンポジュアル型で異なっており、フィア
ロフォア型の分生子形成様式を有する Phialocephala
属、Sprendocradia 属が考えられた (1)。Sprendocradi
a 属は明瞭な円筒形のカラ−を有し、分生子は連鎖する
が、本菌は分生子が連鎖せず、粘質集塊を形成すること
から Phialocephala 属に属する (1)。Phialocephala
属には現在１３種が知られているが、カラ−が形成され
ないことから P.gabalongii 、P.humicola、P.phycomyc
es の３種が考えられた (2)。 P.gabalongii はフィア
ライドがフラスコ型をしている点、P.phycomyces は分
生子柄の幅が９．４−２９μｍと広い点、フィアライド
の長さが１１−４０μｍと長い点が異なっていた (2)。
一方、本菌は分生子柄の大きさ、フィアライドの大き
さ、フィアライドの形、分生子の大きさ、分生子の形な
ど種々の特徴が P.humicola のそれらと良く一致してい
た (3)。
【００２８】よってＭ５２２１株を Phialocephala hum
icola と同定した。Ｍ５２２１株は特許手続上の微生物
の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に従い、通
商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され
た（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）。 参考文献 1) Wingfield,M.J.,van Wyk,P.S. and Wingfield,B.D.:
Reclassification ofbased on conidial development.
Trans.Br.Mycol.Soc. 89: 509-520,1987 2) Onofri,S. and Zucconi,L.: Two new species of th
e genus Phialocephala. Mycotaxon 20: 185-195, 1984 3) Jong,S.C. and Davis,E.E.: Phialocephala humicol
a, a new hyphomycete. Mycologia 64: 1351-1356, 19
72 ＡＭ５２２１化合物の生産は単に説明を目的として挙げ
ただけの本明細書記載の特定の微生物の使用に限定され
るものではないことを理解すべきである。この発明は記
載の微生物からＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−
Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミノプ
リン等の変異処理により取得できる人工変異株ならびに
自然変異株を含めてＡＭ５２２１化合物を生産しうる全
ての変異株の使用をも包含するものである。本発明に係
わるＡＭ５２２１化合物は、Phialocephala 属に属する
該物質生産菌（例えば Phialocephala humicola Ｍ５２
２１株）を資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養培地中
に接種し、好気的条件下で培養することにより（例え
ば、振盪培養、通気攪拌培養等）、生産せしめることが
できる。
icola と同定した。Ｍ５２２１株は特許手続上の微生物
の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に従い、通
商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され
た（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）。 参考文献 1) Wingfield,M.J.,van Wyk,P.S. and Wingfield,B.D.:
Reclassification ofbased on conidial development.
Trans.Br.Mycol.Soc. 89: 509-520,1987 2) Onofri,S. and Zucconi,L.: Two new species of th
e genus Phialocephala. Mycotaxon 20: 185-195, 1984 3) Jong,S.C. and Davis,E.E.: Phialocephala humicol
a, a new hyphomycete. Mycologia 64: 1351-1356, 19
72 ＡＭ５２２１化合物の生産は単に説明を目的として挙げ
ただけの本明細書記載の特定の微生物の使用に限定され
るものではないことを理解すべきである。この発明は記
載の微生物からＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−
Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミノプ
リン等の変異処理により取得できる人工変異株ならびに
自然変異株を含めてＡＭ５２２１化合物を生産しうる全
ての変異株の使用をも包含するものである。本発明に係
わるＡＭ５２２１化合物は、Phialocephala 属に属する
該物質生産菌（例えば Phialocephala humicola Ｍ５２
２１株）を資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養培地中
に接種し、好気的条件下で培養することにより（例え
ば、振盪培養、通気攪拌培養等）、生産せしめることが
できる。
【００２９】炭素源としては、グルコース、デキストリ
ン、シュークロース、フラクトース、グリセリン、澱
粉、麦芽糖、糖蜜等が単独または混合物として用いられ
る。窒素源としては、大豆粉、綿実粉、コーンスティー
プリカー、肉エキス、ペプトン、小麦胚芽、酵母エキ
ス、オートミール、グルテンミール、魚粉、アンモニウ
ム塩（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、
リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ酸等が単独また
は混合物として用いられる。必要ある場合には、例えば
次のような無機塩類を添加してもよい：塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、マ
グネシウム塩、銅塩、コバルト塩、鉄塩、亜鉛塩、マン
ガン塩等。また培地の発泡の著しい時には、必要に応じ
て液体パラフィン、動物油、鉱物油、シリコン等を添加
してもよい。
ン、シュークロース、フラクトース、グリセリン、澱
粉、麦芽糖、糖蜜等が単独または混合物として用いられ
る。窒素源としては、大豆粉、綿実粉、コーンスティー
プリカー、肉エキス、ペプトン、小麦胚芽、酵母エキ
ス、オートミール、グルテンミール、魚粉、アンモニウ
ム塩（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、
リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ酸等が単独また
は混合物として用いられる。必要ある場合には、例えば
次のような無機塩類を添加してもよい：塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、マ
グネシウム塩、銅塩、コバルト塩、鉄塩、亜鉛塩、マン
ガン塩等。また培地の発泡の著しい時には、必要に応じ
て液体パラフィン、動物油、鉱物油、シリコン等を添加
してもよい。
【００３０】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養または通気培養等のいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は本ＡＭ５２２１化合物生産菌が本化合物を生産する
範囲内で適宜変更しうるが、通常は２０−３４℃、好ま
しくは２８℃前後で培養するのがよい。好ましい培地の
ｐＨは５−８の範囲で、培養時間は培養条件や培養量に
よって異なるが、通常は１日−８日間である。培養物か
ら目的とするＡＭ５２２１化合物を採取するには、微生
物の生産する代謝物の培養物から採取するのに通常使用
される分離手段が適宜利用される。ＡＭ５２２１化合物
は主として培養濾液中に存在するので、培養濾液より通
常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又
は吸着若しくは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過
法等を単独または組み合わせて行うことにより精製でき
る。また高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグ
ラフィーなども抽出精製に利用することができる。
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養または通気培養等のいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は本ＡＭ５２２１化合物生産菌が本化合物を生産する
範囲内で適宜変更しうるが、通常は２０−３４℃、好ま
しくは２８℃前後で培養するのがよい。好ましい培地の
ｐＨは５−８の範囲で、培養時間は培養条件や培養量に
よって異なるが、通常は１日−８日間である。培養物か
ら目的とするＡＭ５２２１化合物を採取するには、微生
物の生産する代謝物の培養物から採取するのに通常使用
される分離手段が適宜利用される。ＡＭ５２２１化合物
は主として培養濾液中に存在するので、培養濾液より通
常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又
は吸着若しくは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過
法等を単独または組み合わせて行うことにより精製でき
る。また高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグ
ラフィーなども抽出精製に利用することができる。
【００３１】ＡＭ５２２１化合物の分離精製は上記のよ
うに既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次のよう
にしてもよい。まず培養液を遠心分離し、遠心上清液を
得る。得られた上清液を酸性ｐＨ条件下で酢酸エチル，
ブタノ−ル等の有機溶媒で抽出し、塩基性ｐＨ条件下で
上記有機溶媒抽出液から水に転溶し、更に酸性ｐＨ条件
下で溶媒抽出することにより抽出精製することができ
る。抽出液は濃縮し、濃縮残査をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン、ベンゼン、クロロホルム、メタ
ノ−ル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、水等の混合溶媒
で溶出し、目的画分を集め濃縮後、更にシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、ヘキサン、クロロホルム、メタノ−
ル、酢酸等の混合溶媒で溶出し、目的画分を集め濃縮
後、減圧乾燥することによりＡＭ５２２１化合物が得ら
れる。
うに既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次のよう
にしてもよい。まず培養液を遠心分離し、遠心上清液を
得る。得られた上清液を酸性ｐＨ条件下で酢酸エチル，
ブタノ−ル等の有機溶媒で抽出し、塩基性ｐＨ条件下で
上記有機溶媒抽出液から水に転溶し、更に酸性ｐＨ条件
下で溶媒抽出することにより抽出精製することができ
る。抽出液は濃縮し、濃縮残査をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン、ベンゼン、クロロホルム、メタ
ノ−ル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、水等の混合溶媒
で溶出し、目的画分を集め濃縮後、更にシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、ヘキサン、クロロホルム、メタノ−
ル、酢酸等の混合溶媒で溶出し、目的画分を集め濃縮
後、減圧乾燥することによりＡＭ５２２１化合物が得ら
れる。
【００３２】本発明に係わるＡＭ５２２１化合物は文献
未公知の新規化合物であり、ヒトを含む動物細胞、動物
組織において、ＮＧＦ産生促進作用を示するＮＧＦ産生
促進剤であり、ヒトに投与した場合には、アルツハイマ
−型老年性痴呆症治療剤、ハンチントン舞踏症治療剤、
糖尿病性末梢神経障害治療剤、末梢神経損傷治療剤、脊
髄損傷治療剤および筋萎縮性側索硬化症治療剤として、
また脳代謝改善剤あるいは、末梢神経障害改善剤として
有用である。
未公知の新規化合物であり、ヒトを含む動物細胞、動物
組織において、ＮＧＦ産生促進作用を示するＮＧＦ産生
促進剤であり、ヒトに投与した場合には、アルツハイマ
−型老年性痴呆症治療剤、ハンチントン舞踏症治療剤、
糖尿病性末梢神経障害治療剤、末梢神経損傷治療剤、脊
髄損傷治療剤および筋萎縮性側索硬化症治療剤として、
また脳代謝改善剤あるいは、末梢神経障害改善剤として
有用である。
【００３３】本発明の化合物ＡＭ５２２１を神経成長因
子産生促進剤としてヒトに投与するにあたっては、自体
公知の方法に従って、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、注射剤、座剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物
に経口的もしくは非経口的に投与しうる。投与量は、対
象疾患の種類、症状、年齢および条件などにより差異は
あるが、通常は成人に対して１日０．１ｍｇから１００
０ｍｇ、好ましくは１ｍｇから３００ｍｇを投与するこ
とができる。
子産生促進剤としてヒトに投与するにあたっては、自体
公知の方法に従って、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、注射剤、座剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物
に経口的もしくは非経口的に投与しうる。投与量は、対
象疾患の種類、症状、年齢および条件などにより差異は
あるが、通常は成人に対して１日０．１ｍｇから１００
０ｍｇ、好ましくは１ｍｇから３００ｍｇを投与するこ
とができる。
【００３４】また、動物細胞、動物組織において、ＮＧ
Ｆを製造する場合においては、ＮＧＦを産生する能力の
ある細胞または組織を通常の培養方法で培養するに際
し、本発明の神経成長因子産生促進剤を添加すれば、Ｎ
ＧＦの産生量が増加するものである。ＮＧＦを産生する
能力のある細胞としては、例えばＬ−Ｍ細胞やヒト胎児
肝細胞が好ましい例として挙げられる。培養液の組成や
培養条件は通常使用されている公知の方法に従えばよ
い。
Ｆを製造する場合においては、ＮＧＦを産生する能力の
ある細胞または組織を通常の培養方法で培養するに際
し、本発明の神経成長因子産生促進剤を添加すれば、Ｎ
ＧＦの産生量が増加するものである。ＮＧＦを産生する
能力のある細胞としては、例えばＬ−Ｍ細胞やヒト胎児
肝細胞が好ましい例として挙げられる。培養液の組成や
培養条件は通常使用されている公知の方法に従えばよ
い。
【００３５】次に実施例、試験例を挙げて本発明をさら
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。
【００３６】
【実施例１】ＡＭ５２２１の醗酵生産 グルコース１％、デキストリン１％、イーストエキス
０．５％、カゼイン水解物０．５％、ＣａＣＯ3 ０．１
％、セライト１％の組成の培地（滅菌前ｐＨ６．５）を
５００ｍｌ容三角フラスコに各々１００ｍｌずつ分注
し、１１５℃で１５分間滅菌した。これらにフィアロセ
ファラ・フミコ−ラ（Phialocephala humicola) Ｍ５２
２１株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）の斜面培養物を各
々一白金耳ずつ接種し、ロ−タリーシェーカー（毎分２
００回転）で２６℃、７２時間培養した。
０．５％、カゼイン水解物０．５％、ＣａＣＯ3 ０．１
％、セライト１％の組成の培地（滅菌前ｐＨ６．５）を
５００ｍｌ容三角フラスコに各々１００ｍｌずつ分注
し、１１５℃で１５分間滅菌した。これらにフィアロセ
ファラ・フミコ−ラ（Phialocephala humicola) Ｍ５２
２１株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）の斜面培養物を各
々一白金耳ずつ接種し、ロ−タリーシェーカー（毎分２
００回転）で２６℃、７２時間培養した。
【００３７】次にグルコース２％、ペプトン１％、コー
ン・スティープ・リカー１％、リン酸一カリウム０．２
％、硫酸マグネシウム０．１％、ＦＳ−アンチフォーム
（Dow Corning K.K 社製）０．０２％からなる本培養培
地（滅菌前ｐＨ６．５）を調整しておき、この本培地２
００ｌを３００ｌ容ファーメンターに注入した。これを
１２０℃で２０分間滅菌した後、先に得た前培養物を
２．５ｌ接種し、２６℃で３日間培養した。攪拌は１５
０ｒｐｍ、通気量は２６０ｌ／分で行った。
ン・スティープ・リカー１％、リン酸一カリウム０．２
％、硫酸マグネシウム０．１％、ＦＳ−アンチフォーム
（Dow Corning K.K 社製）０．０２％からなる本培養培
地（滅菌前ｐＨ６．５）を調整しておき、この本培地２
００ｌを３００ｌ容ファーメンターに注入した。これを
１２０℃で２０分間滅菌した後、先に得た前培養物を
２．５ｌ接種し、２６℃で３日間培養した。攪拌は１５
０ｒｐｍ、通気量は２６０ｌ／分で行った。
【００３８】ＡＭ５２２１物質の抽出、精製 上記の培養方法で得られた培養物２００ｌをバスケット
遠心により菌体を除去し、培養上清液１８０ｌを得た。
この培養上清液に酢酸エチル９０ｌを加え、攪拌しなが
ら６Ｎ塩酸でｐＨ４．０とし、酢酸エチル抽出した。得
られた酢酸エチル層約９０ｌに水５０ｌを添加し攪拌し
ながら６Ｎアンモニア水でｐＨ９とし、活性画分を水層
に転溶させた。得られた水層は、塩酸でｐＨ４．０に調
整し酢酸エチル２５ｌで抽出した。得られた酢酸エチル
層はロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧下、濃縮して約３
００ｍｌとした。次いで予めｎ−ヘキサン−酢酸エチル
−酢酸（６：４：０．０５）の混合溶媒にて作製したシ
リカゲルカラム（４ｌ）に付し、同混合溶媒で展開し、
５００ｍｌずつ分画した。分画フラクションは、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル−酢酸（５：５：０．０５）の展開
系を用いたシリカゲル薄層（ＴＬＣ）に付し、Ｒｆ値
０．４５を示す画分Ｎｏ１６−Ｎｏ２５を集め減圧濃縮
するとＡＭ５２２１Ａの橙色粗粉末６００ｍｇが得られ
た。また、Ｒｆ値０．２１を示す画分Ｎｏ４３−Ｎｏ６
２を集め減圧濃縮するとＡＭ５２２１Ｂの橙色粗粉末１
３ｇが得られた。
遠心により菌体を除去し、培養上清液１８０ｌを得た。
この培養上清液に酢酸エチル９０ｌを加え、攪拌しなが
ら６Ｎ塩酸でｐＨ４．０とし、酢酸エチル抽出した。得
られた酢酸エチル層約９０ｌに水５０ｌを添加し攪拌し
ながら６Ｎアンモニア水でｐＨ９とし、活性画分を水層
に転溶させた。得られた水層は、塩酸でｐＨ４．０に調
整し酢酸エチル２５ｌで抽出した。得られた酢酸エチル
層はロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧下、濃縮して約３
００ｍｌとした。次いで予めｎ−ヘキサン−酢酸エチル
−酢酸（６：４：０．０５）の混合溶媒にて作製したシ
リカゲルカラム（４ｌ）に付し、同混合溶媒で展開し、
５００ｍｌずつ分画した。分画フラクションは、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル−酢酸（５：５：０．０５）の展開
系を用いたシリカゲル薄層（ＴＬＣ）に付し、Ｒｆ値
０．４５を示す画分Ｎｏ１６−Ｎｏ２５を集め減圧濃縮
するとＡＭ５２２１Ａの橙色粗粉末６００ｍｇが得られ
た。また、Ｒｆ値０．２１を示す画分Ｎｏ４３−Ｎｏ６
２を集め減圧濃縮するとＡＭ５２２１Ｂの橙色粗粉末１
３ｇが得られた。
【００３９】上記ＡＭ５２２１Ａ粗粉末６００ｍｇを少
量のクロロホルムに溶解し、予めｎ−ヘキサン−クロロ
ホルム−メタノ−ル−酢酸（１２：８：０．２：０．
１）の混合溶媒にて作製したシリカゲルカラム（３５０
ｍｌ）に付し、同混合溶媒で溶出を行い１８ｍｌずつ分
画した。ＡＭ５２２１Ａのみを含む画分Ｎｏ７６−Ｎｏ
１０８を集め減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、３倍容
のｎ−ヘキサンを添加し、室温に放置すると、橙色針状
結晶が生じた。これをグラスフィルタ−上に集め乾燥す
るとＡＭ５２２１Ａの単一な橙色針状結晶３５０ｍｇが
得られた。
量のクロロホルムに溶解し、予めｎ−ヘキサン−クロロ
ホルム−メタノ−ル−酢酸（１２：８：０．２：０．
１）の混合溶媒にて作製したシリカゲルカラム（３５０
ｍｌ）に付し、同混合溶媒で溶出を行い１８ｍｌずつ分
画した。ＡＭ５２２１Ａのみを含む画分Ｎｏ７６−Ｎｏ
１０８を集め減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、３倍容
のｎ−ヘキサンを添加し、室温に放置すると、橙色針状
結晶が生じた。これをグラスフィルタ−上に集め乾燥す
るとＡＭ５２２１Ａの単一な橙色針状結晶３５０ｍｇが
得られた。
【００４０】また、上記ＡＭ５２２１Ｂの粗粉末１３ｇ
を１ｌの酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサン２ｌを加
え、室温に２日間放置すると橙色針状結晶が生じた。こ
れをグラスフィルタ−上に集め、乾燥するとＡＭ５２２
１Ｂの単一な橙色針状結晶１０ｇが得られた。ナトリウム塩の作製 上記で得られたＡＭ５２２１Ｂの橙色針状結晶（５００
ｍｇ）をメタノ−ル（４０ｍｌ）に溶解し重炭酸ナトリ
ウム（１６７ｍｇ，１．１当量）、水（３０ｍｌ）を加
え、室温にて１０分攪拌した。その後、メタノ−ルを除
去し、凍結乾燥するとＡＭ５２２１Ｂナトリウム塩（５
７２ｍｇ）が赤色粉末として得られた。
を１ｌの酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサン２ｌを加
え、室温に２日間放置すると橙色針状結晶が生じた。こ
れをグラスフィルタ−上に集め、乾燥するとＡＭ５２２
１Ｂの単一な橙色針状結晶１０ｇが得られた。ナトリウム塩の作製 上記で得られたＡＭ５２２１Ｂの橙色針状結晶（５００
ｍｇ）をメタノ−ル（４０ｍｌ）に溶解し重炭酸ナトリ
ウム（１６７ｍｇ，１．１当量）、水（３０ｍｌ）を加
え、室温にて１０分攪拌した。その後、メタノ−ルを除
去し、凍結乾燥するとＡＭ５２２１Ｂナトリウム塩（５
７２ｍｇ）が赤色粉末として得られた。
【００４１】
【試験例１】ＡＭ５２２１のＮＧＦ産生促進活性 ＮＧＦ産生促進活性は、マウス結合組織由来の繊維芽細
胞樹立株Ｌ−Ｍ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ１．２）を用
い、Furukawaら( J.Biol.Chem. 261巻、6039頁、1986
年）の方法に準じて測定した。
胞樹立株Ｌ−Ｍ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ１．２）を用
い、Furukawaら( J.Biol.Chem. 261巻、6039頁、1986
年）の方法に準じて測定した。
【００４２】Ｌ−Ｍ細胞の培養には、０．５％バクトペ
プトン（ディフコ社製）、５０μｇ／ｍｌペニシリンＧ
カリウム塩（和光純薬社製）及び５０μｇ／ｍｌストレ
プトマイシン硫酸塩（和光純薬社製）を含有する１９９
培地（ＩＣＮバイオメディカルス社製）を用いた。Ｌ−
Ｍ細胞を２４穴培養プレ−ト（ファルコン社製）に各穴
１．８ｘ１０5 個播き、ＣＯ2 インキュベ−タ−中（３
７°Ｃ，５％ＣＯ2 ）で２日間培養し、コンフルエント
とした。培養液を除去後、０．５％牛血清アルブミン
（シグマ社製）含有１９９培地で細胞を一度洗浄した。
ＡＭ５２２１は、０．５％牛血清アルブミン含有１９９
培地に規定の濃度で含有させ、Ｌ−Ｍ細胞に処理した。
Ｌ−Ｍ細胞を４８時間ＣＯ2 インキュベ−タ−中で培養
した後、培養液を回収し、培養液中のＮＧＦを定量し
た。
プトン（ディフコ社製）、５０μｇ／ｍｌペニシリンＧ
カリウム塩（和光純薬社製）及び５０μｇ／ｍｌストレ
プトマイシン硫酸塩（和光純薬社製）を含有する１９９
培地（ＩＣＮバイオメディカルス社製）を用いた。Ｌ−
Ｍ細胞を２４穴培養プレ−ト（ファルコン社製）に各穴
１．８ｘ１０5 個播き、ＣＯ2 インキュベ−タ−中（３
７°Ｃ，５％ＣＯ2 ）で２日間培養し、コンフルエント
とした。培養液を除去後、０．５％牛血清アルブミン
（シグマ社製）含有１９９培地で細胞を一度洗浄した。
ＡＭ５２２１は、０．５％牛血清アルブミン含有１９９
培地に規定の濃度で含有させ、Ｌ−Ｍ細胞に処理した。
Ｌ−Ｍ細胞を４８時間ＣＯ2 インキュベ−タ−中で培養
した後、培養液を回収し、培養液中のＮＧＦを定量し
た。
【００４３】ＮＧＦは、酵素免疫測定法（ J.Neuroche
m, 40巻、734 ペ−ジ、1984年）により定量した。ポリ
スチレン製の９６穴プレ−トに抗マウスβＮＧＦ抗体
（ベ−リンガ−社製）溶液（０．３μｇ／ｍｌ，ｐＨ
９．６）を各穴７５μｌずつ分注し、室温で１時間放置
した。抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄した。標
準βＮＧＦ（和光純薬社製）溶液あるいは試料溶液５０
μｌを各穴に分注し、室温で６−８時間放置した。標準
βＮＧＦあるいは試料溶液を除去し各穴３回の洗浄を行
った後、β- galactosidase 標識抗βＮＧＦモノクロナ
−ル抗体（ベ−リンガ−社製）溶液（１００ｍＵ／ｍ
ｌ，ｐＨ７．０）５０μｌを各穴に分注し、４°Ｃで１
５−１８時間放置した。酵素標識抗体を除去し、３回の
洗浄を行った後、Chlorophenolred- β-D-galactopyran
oside（ベ−リンガ−社製）溶液（１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ
７．３）を各穴１００μｌずつ分注した。室温で２−３
時間放置後、５７０ｎｍの吸光度を測定した。標準曲線
よりＮＧＦ量を算出し、結果はＡＭ５２２１無処置細胞
の産生、分泌するＮＧＦ量に対する相対値で表した。
m, 40巻、734 ペ−ジ、1984年）により定量した。ポリ
スチレン製の９６穴プレ−トに抗マウスβＮＧＦ抗体
（ベ−リンガ−社製）溶液（０．３μｇ／ｍｌ，ｐＨ
９．６）を各穴７５μｌずつ分注し、室温で１時間放置
した。抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄した。標
準βＮＧＦ（和光純薬社製）溶液あるいは試料溶液５０
μｌを各穴に分注し、室温で６−８時間放置した。標準
βＮＧＦあるいは試料溶液を除去し各穴３回の洗浄を行
った後、β- galactosidase 標識抗βＮＧＦモノクロナ
−ル抗体（ベ−リンガ−社製）溶液（１００ｍＵ／ｍ
ｌ，ｐＨ７．０）５０μｌを各穴に分注し、４°Ｃで１
５−１８時間放置した。酵素標識抗体を除去し、３回の
洗浄を行った後、Chlorophenolred- β-D-galactopyran
oside（ベ−リンガ−社製）溶液（１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ
７．３）を各穴１００μｌずつ分注した。室温で２−３
時間放置後、５７０ｎｍの吸光度を測定した。標準曲線
よりＮＧＦ量を算出し、結果はＡＭ５２２１無処置細胞
の産生、分泌するＮＧＦ量に対する相対値で表した。
【００４４】ＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１ＢをＬ
−Ｍ細胞に適当濃度添加し測定した結果、ＡＭ５２２１
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂ何れも０．５μｇ／ｍｌの濃度
においては、無処置細胞に比べて２倍以上のＮＧＦを産
生誘導した。
−Ｍ細胞に適当濃度添加し測定した結果、ＡＭ５２２１
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂ何れも０．５μｇ／ｍｌの濃度
においては、無処置細胞に比べて２倍以上のＮＧＦを産
生誘導した。
【００４５】
【試験例２】座骨神経組織でのＮＧＦ産生促進活性 座骨神経でのＮＧＦ産生促進活性は、５週齢雄 Sprague
−Dawley系ラットから摘出した座骨神経を用い、Ikegam
i ら（Biomed. Res. 11 巻、61ペ−ジ、1990年）の方法
に準じて測定した。
−Dawley系ラットから摘出した座骨神経を用い、Ikegam
i ら（Biomed. Res. 11 巻、61ペ−ジ、1990年）の方法
に準じて測定した。
【００４６】エ−テル下でラットを殺した直後に座骨神
経の両対を摘出し、約２ｍｍの長さに細断した。これを
滅菌した１３７ｍＭ塩化ナトリウム、５．１ｍＭ塩化カ
リウム、１．６ｍＭリン酸２ナトリウム、５．６ｍＭグ
ルコ−ス含有の２５ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．
３）で３回洗浄した後、ＡＭ５２２１ＡまたはＡＭ５２
２１Ｂを含有する培地０．５ｍｌを入れた２４穴培養の
各穴に１０対分（約１５０ｍｇ湿潤重量）を入れ、ＣＯ
2 インキュベ−タ−中（３７°Ｃ、５％ＣＯ2）で２日
間培養した。この時用いた培地は、１０％牛胎児血清
（バイオシ−ラム社製）、５０μｇ／ｍｌペニシリンＧ
カリウム塩及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸
塩を含有する１９９培地を用いた。培養終了後、培養液
および座骨神経組織片を回収し、培養液中および組織片
中のＮＧＦ量を試験例１の方法のより定量した。尚、組
織片からのＮＧＦの抽出は、０．５ｍｌの上記トリス・
塩酸緩衝液を加えてポリトロンＰＴ１０−３５（ Kinem
atica GmbH Littau 社製）で磨砕することにより行っ
た。
経の両対を摘出し、約２ｍｍの長さに細断した。これを
滅菌した１３７ｍＭ塩化ナトリウム、５．１ｍＭ塩化カ
リウム、１．６ｍＭリン酸２ナトリウム、５．６ｍＭグ
ルコ−ス含有の２５ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．
３）で３回洗浄した後、ＡＭ５２２１ＡまたはＡＭ５２
２１Ｂを含有する培地０．５ｍｌを入れた２４穴培養の
各穴に１０対分（約１５０ｍｇ湿潤重量）を入れ、ＣＯ
2 インキュベ−タ−中（３７°Ｃ、５％ＣＯ2）で２日
間培養した。この時用いた培地は、１０％牛胎児血清
（バイオシ−ラム社製）、５０μｇ／ｍｌペニシリンＧ
カリウム塩及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸
塩を含有する１９９培地を用いた。培養終了後、培養液
および座骨神経組織片を回収し、培養液中および組織片
中のＮＧＦ量を試験例１の方法のより定量した。尚、組
織片からのＮＧＦの抽出は、０．５ｍｌの上記トリス・
塩酸緩衝液を加えてポリトロンＰＴ１０−３５（ Kinem
atica GmbH Littau 社製）で磨砕することにより行っ
た。
【００４７】ＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂをラ
ット座骨神経組織に適当濃度添加し培養し測定した結
果、ＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂはいずれも
２．５μｇ／ｍｌの濃度においては、無処置組織に比べ
て培養液中で４倍以上、座骨神経組織中で２倍以上のＮ
ＧＦを産生誘導した。
ット座骨神経組織に適当濃度添加し培養し測定した結
果、ＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２２１Ｂはいずれも
２．５μｇ／ｍｌの濃度においては、無処置組織に比べ
て培養液中で４倍以上、座骨神経組織中で２倍以上のＮ
ＧＦを産生誘導した。
【００４８】
【試験例３】ＡＭ５２２１の急性毒性 急性毒性は、ＩＣＲ系マウス（雄）３匹を用いて、常法
に従って測定した。すなわちＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ
５２２１Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与して３日間観察
したが、何れの化合物も毒性は認められなかった。
に従って測定した。すなわちＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ
５２２１Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与して３日間観察
したが、何れの化合物も毒性は認められなかった。
【００４９】
【製剤例１】５ｇのＡＭ５２２１Ｂ、１６８ｇの乳糖お
よび１５ｇのトウモロコシ澱粉からペ−ストとともに顆
粒化し、これに１０ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇのステ
アリン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮錠剤機で圧
縮して、錠剤一錠当たりＡＭ５２２１Ｂ１０ｍｇを含有
する直径５ｍｍの錠剤４００個を製造した。
よび１５ｇのトウモロコシ澱粉からペ−ストとともに顆
粒化し、これに１０ｇのトウモロコシ澱粉と２ｇのステ
アリン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮錠剤機で圧
縮して、錠剤一錠当たりＡＭ５２２１Ｂ１０ｍｇを含有
する直径５ｍｍの錠剤４００個を製造した。
【００５０】以上から本発明の新規化合物ＡＭ５２２１
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂは、ＮＧＦ産生促進作用を示す
ことから脳代謝改善剤あるいは末梢神経障害改善剤とし
て有用である。
ＡおよびＡＭ５２２１Ｂは、ＮＧＦ産生促進作用を示す
ことから脳代謝改善剤あるいは末梢神経障害改善剤とし
て有用である。
【００５１】
【発明の効果】本発明はＡＭ５２２１ＡおよびＡＭ５２
２１Ｂを提供するものであるが、これらの物質は従来未
知の新規薬理活性物質であって、優れたＮＧＦ産生促進
作用を示すことから例えばアルツハイマ−型老年性痴呆
症治療剤、ハンチントン舞踏症治療剤、糖尿病性末梢神
経障害治療剤、末梢神経損傷治療剤、脊髄損傷治療剤お
よび筋萎縮性側索硬化症治療剤として、また脳代謝改善
剤あるいは、末梢神経障害改善剤として有用である。
２１Ｂを提供するものであるが、これらの物質は従来未
知の新規薬理活性物質であって、優れたＮＧＦ産生促進
作用を示すことから例えばアルツハイマ−型老年性痴呆
症治療剤、ハンチントン舞踏症治療剤、糖尿病性末梢神
経障害治療剤、末梢神経損傷治療剤、脊髄損傷治療剤お
よび筋萎縮性側索硬化症治療剤として、また脳代謝改善
剤あるいは、末梢神経障害改善剤として有用である。
【００５２】また本発明によって、微生物を利用する上
記物質の製法も確立された。
記物質の製法も確立された。
【図１】図１はＡＭ５２２１ＡのＫＢｒ錠剤中での赤外
部吸収スペクトルを示す。
部吸収スペクトルを示す。
【図２】図２はＡＭ５２２１ＡのＤＭＳＯ−ｄ6 中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示
す。
定した 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示
す。
【図３】図３はＡＭ５２２１ＢのＫＢｒ錠剤中での赤外
部吸収スペクトルを示す。
部吸収スペクトルを示す。
【図４】図４はＡＭ５２２１ＢのＤＭＳＯ−ｄ6 中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示
す。
定した 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示
す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表す）で表される
新規化合物ＡＭ５２２１又はその塩。 - 【請求項２】 フィアロセファラ属に属する化合物ＡＭ
５２２１生産菌を培養し、培養物より化合物ＡＭ５２２
１を採取することを特徴とする化合物ＡＭ５２２１の製
造法。 - 【請求項３】 請求項２記載のフィアロセファラ属に属
する化合物ＡＭ５２２１生産菌が、フィアロセファラ・
フミコ−ラＭ５２２１（ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７９）で
ある化合物ＡＭ５２２１の製造法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
神経成長因子産生促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8027694A JPH07285912A (ja) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | 新規化合物ａｍ５２２１ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8027694A JPH07285912A (ja) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | 新規化合物ａｍ５２２１ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07285912A true JPH07285912A (ja) | 1995-10-31 |
Family
ID=13713758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8027694A Withdrawn JPH07285912A (ja) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | 新規化合物ａｍ５２２１ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07285912A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003504405A (ja) * | 1999-07-21 | 2003-02-04 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク （セ エン エール エス） | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
| JP2004500873A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | アゴニスト抗−ｔｒｋ−ｃモノクローナル抗体 |
| JPWO2007125913A1 (ja) * | 2006-04-26 | 2009-09-10 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
-
1994
- 1994-04-19 JP JP8027694A patent/JPH07285912A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003504405A (ja) * | 1999-07-21 | 2003-02-04 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク （セ エン エール エス） | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
| JP4989830B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2012-08-01 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 脳によるグルタミン酸塩の放出に対して抑制効果を示す薬剤を製造するためのベータ−ナフトキノン誘導体の使用 |
| JP2004500873A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | アゴニスト抗−ｔｒｋ−ｃモノクローナル抗体 |
| JPWO2007125913A1 (ja) * | 2006-04-26 | 2009-09-10 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
| JP5695293B2 (ja) * | 2006-04-26 | 2015-04-01 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010703 |