JP2002540146A - 神経細胞分化を促進するための環状グリセロリン酸とその類似体を含む医薬組成物 - Google Patents

神経細胞分化を促進するための環状グリセロリン酸とその類似体を含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 環状グリセロリン酸とその類似体（ＣＧ）は、標的細胞中で神経促進活性を示すことが証明される。そのような活性には、ニューロン伸長の促進、神経増殖の促進、脳の疾患部分でのドーパミン要求性支持環境の提供、神経変性と神経レスキューの予防がある。ＣＧのこれらの活性は、これらを種々の疾患（特に限定されないが、精神分裂病、痴呆のような精神症状、または学習障害を引き起こす障害を含む）の治療に有用なものにする。さらにこれらのＣＧは、神経変性症状（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、有害な環境因子への暴露または機械的損傷により発生する症状の治療に有用である。ＣＧはまた、１次神経変性症状に罹っている個体を治療して追加の神経中の２次変性の出現（「神経レスキュー」）を予防または低減させるために使用することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、グリセロリン酸とその類似体を含む医薬組成物、および神経関連症
状および疾患の治療に関する。
【０００２】 （先行技術） 以下は、本発明の背景をよりよく理解するための文献のリストである。
【０００３】 Boyd, R. K., De Freitas, A. S. W., Hoyle, J., McCulloch, A. W., McInnes.
A. G., Rogerson, A. and Walter, J. A., J. Biol. Chem., 262: 12406-12408 (1987).
Clarke, N. and Dawson, R. M. C., Biochem. J., 216: 867-874 (1976). Dawson, R. M. C., Ann. Rept. Progr. Chem. 55: 365, (1958). Dawson, R. M. C., Freinkel, N., Jungalwala, F. B. and Clarke, N., Bioche
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M., ホスホリパーゼによる環状リソホスファチジン酸へのリソリン脂質の変換
、D. J. Biol. Chem., 271: 953-957 (1996). Hagg, T. and Varon, S., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 90: 6315-6319, (1993
). Kennedy and Weiss, J. Biol. Chem., 222: 193 (1956). Knusel, B., et al.,. Neurosci.. 10: 558-570, (1990). Knusel, et al., Proc. Natl., Acad. Sci. USA, 88: 961-965 (1991). Leloir, L. F., Biochem. Biophys., J., 33: 186 (1951). Linn, L. F. H., etal., Science, 260: 1130-1134 (1993). Markham, R. and Smith, J. D., Biochem. J., 52: 552- (1952). Shinitzky, M., Friedman, P. and Haimovitz, R., ホスファチジルグリセロー
ルへのホスホリパーゼＣの作用による１，３−環状グリセロリン酸の生成、J.Bi
ol. Chem., 268: 14109-14115 (1993). Su, B., Kappler, F., Szwergold, B. S. and Brown, T. R., Cancer Res., 53:
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(1955).
【０００４】 （発明の背景） リン脂質代謝の主要な成分であるＬ−α−グリセロリン酸（αＧＰ）（ケネデ
ィ（Kennedy）とワイス（Weiss）、１９５６）は、多くの生物組織中に豊富に存
在する（ドーソン（Dawson）、１９５８）。β−グリセロリン酸（βＧＰ）は、
リン脂質の酵素的（ウキタ（Ukita）ら、１９５５）およびアルカリ性（クラー
ク（Clarke）とドーソン（Dawson）、１９７６）加水分解の生成物であり、環状
ホスホジエステル中間体１，２−環状グリセロリン酸（１，２ｃＧＰ）を介して
生成される（ウキタ（Ukita）ら、１９５５；クラーク（Clarke）とドーソン（D
awson）、１９７６）。１．２ｃＧＰは、藻類（ボイド（Boyd）ら、１９８７）
ならびにヒトの癌組織（スー（Su）ら、１９９３）で検出されている。同様に、
αＧＰは原則として、環状型の１，３−環状グリセロリン酸（１，３ｃＧＰ）を
取る。この化合物は、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）のホスホリパーゼＣ
加水分解の中間体として形成され（シニツキー（Shinitzky）ら、１９９３）、
さらに加水分解されてαＧＰに変換されることが証明されている。
【０００５】 生物学的に最も重要な６員環の環状リン酸は、サイクリックＡＭＰである。サ
イクリックＡＭＰの環は、実際は１，３ｃＧＰ骨格の誘導体である。生物系で検
出された他の環状リン酸には、グルコース環状ホスホジエステル（レロアー（Le
loir）、１９５１）、２’，３’−環状ホスホジエステル（マークハム（Markha
m）とスミス（Smith）、１９５２）、リボフラビン−４’，５’−環状ホスホジ
エステル（フォレスト（Forrest）とトッド（Todd）、１９５０）、ミオイノシ
トール−１，２−環状ホスホジエステル（ドーソン（Dawson）ら、１９７１）お
よび環状リソホスファチジン酸（フリードマン（Friedman）ら、１９９６）があ
る。
【０００６】 広範に研究されているサイクリックＡＭＰとサイクリックＧＭＰ以外は、他の
生物学的環状リン酸には具体的な生物学的活性は割り当てられていない。
【０００７】 脳のアーカス（arcas）の変性やニューロンの欠失により生じるいくつかの障
害および疾患がある。そのような疾患の１つの例は、パーキンソン病（ＰＤ）の
ような神経変性疾患である。そのような疾患には、しばしばドパミン産生ニュー
ロンの変性が関与する。現在の治療法は主に、薬剤（これは最初は症状が緩和す
るが、徐々にその効力を失う）による、ドーパミン受容体の継続的刺激を目的と
する。さらに、このような薬剤は、そのような疾患に特徴的なドーパミン作用性
ニューロンの進行性変性を防ぐことができない。
【０００８】 神経増殖因子（ＮＧＦ）、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、表皮増殖
因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子、脳由来増殖因子およびグリア由来神経
栄養因子（クヌセル（Knusel B.）ら、１９９０；クヌセル（Knusel）ら、１９
９１；リン（Linn）ら、１９９３）などの多くの増殖因子が、インビトロでドー
パミン作用性ニューロンの生存と分化を刺激する。パーキンソン病の誘発を含む
動物モデルでは、ＧＤＮＦ（トマック（Tomac, A.）ら、１９９５）や毛様体神
経栄養因子（ＣＮＴＦ）（ハッグ（Hagg, T.）とバロン（Varon）、１９９３）
のような因子で治療すると、誘発された動物は、行動が改善し、ドーパミン産生
経路免疫反応性の重要な酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）が増加す
る。
【０００９】 化合物とその略語のリスト 以下の化合物（その式は、付録Ａに記載する）を、その略語とともに明細書に
記載する：
【００１０】 １． １，３環状グリセロリン酸 − １，３ｃＧＰ ２． １，２環状グリセロリン酸 − １，２ｃＧＰ ３． ３−アシル１，２環状グリセロリン酸（環状リソホスファチジン酸）
− ｃ−ｌｙｓｏＰＡ ４． フェニル１，３ｃＧＰ − Ｐ−１，３ｃＧＰ ５． フェニル１，２ｃＧＰ − Ｐ−１，２ｃＧＰ ６． １，３環状プロパンジオールリン酸 − １，３ｃＰＰ ７． １，２環状プロパンジオールリン酸 − １，２ｃＰＰ ８． フェニル１，３ｃＧＰ − Ｐ−１，３ｃＰＰ ９． フェニル１，２，環状プロパンジオールリン酸 − Ｐ−１，２，ｃＰ
Ｐ １０． 環状ジヒドロキシアセトンリン酸 − ｃＤＨＡＰ １１． フェニル環状ジヒドロキシアセトンリン酸 − Ｐ−ｃＤＨＡＰ
【００１１】 用語集 以下は、上記および以下の説明と請求の範囲で使用されるいくつかの用語の説
明である：
【００１２】 ＣＧ − 本発明で使用される環状グリセロリン酸とその類似体。 神経細胞分化の促進 − この用語は、本発明で使用されるＣＧが、神経細胞
に接触後に細胞の神経細胞への成熟を引き起こす能力に関する。そのような活性
は、以下の例に記載のような多くのインビトロおよびインビボの測定法の１つに
より評価される。インビトロ測定法の一例は、神経細胞に分化することができる
細胞（例えば、ＰＣ１２細胞）を試験化合物の存在下で増殖させ、神経の伸長を
顕微鏡観察により測定することである。例えばインビボ測定法は、ドーパミン作
用性ニューロンが傷害された動物を試験化合物で処理し、運動および四肢のふる
えのパラメータを試験し、試験動物中のドーパミン作用伝達に関連する分子のｉ
ｎ ｓｉｔｕ 測定を行う。
【００１３】 試験細胞 − 神経細胞に成熟する能力を有する任意の細胞。そのような細胞
の非限定例は、ＰＣ１２および原始脳細胞である。 類似体 − 本発明の環状グリセロリン酸の１つから得られ、かつそれが得ら
れる環状リン酸の活性を実質的に維持する任意の化合物に関し、例えば、デオキ
シ類似体、および環状グリセロリン酸のフェニルエステルがあり、好ましくはデ
オキシ類似体である。
【００１４】 実質的に維持する − この用語は、それが得られる環状グリセロリン酸によ
る活性を、ある程度促進する類似体の能力に関する。この類似体の活性は、活性
が環状グリセロリン酸の活性レベルの３０％またはそれ以上、好ましくは５０％
またはそれ以上、さらに好ましくは７０％またはそれ以上、最も好ましくは９０
％またはそれ以上である時、実質的に維持されていると見なされる。
【００１５】 有効量 − 本発明の方法は、好ましくない症状の予防を目的とする場合、「
有効量」という用語は、投与された時、該症状の出現を予防する活性化合物の量
を意味すると見なされる。そのような症状（例えば、神経変性症状）の予防は、
例えば疾患を発症する性向が高い個体で疾患の何らかの症状が出現する前に、ま
たは神経損傷後に予想される神経レスキューの治療のために組成物が使用される
時に、そのような症状を予防することが必要である。組成物および方法が、進行
中の好ましくない症状の治療を目的とする場合、「有効量」という用語は、治療
された症状および関連兆候の増強を緩和または予防するのに有効な、活性化合物
の量を意味する。
【００１６】 神経促進活性 − この用語は、本発明で使用されるＣＧに接触すると、標的
細胞中で促進される種々の神経関連活性を包含する。そのような活性には、特に
限定されないが、疾患脳中のドーパミン作用性支持環境の供給、神経変性および
神経レスキューの予防がある。
【００１７】 予防または治療 − 障害および疾患の予防という用語は、本発明において、
障害および疾患を発症する性向が高い個体のそのような障害および疾患の出現確
率を低下させ、そのような疾患が発症する時関連する症状の程度を低下させるか
、またはその出現を完全に予防することを意味する。 本発明においてそのような障害または疾患の治療は、障害または疾患に関連す
る兆候を緩和し、そのような兆候の程度を低減させるかまたは完全に排除するこ
とを意味する。
【００１８】 （発明の要約） 本発明において驚くべきことに、１，２ｃＧＰ、１，３ｃＧＰ、およびこれら
の類似体のいくつかは、短時間のインキュベーション後に培養ＰＣ１２副腎腫瘍
細胞のニューロン伸長を促進することができることが、見いだされた。
【００１９】 すなわち本発明は、その第１の態様において、標的細胞中の神経細胞分化を促
進する医薬組成物であって、薬剤学的に許容される担体と、活性成分として一般
式Ｉ （式中、 Ｙは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、か
つｍは０〜３であり； Ｘは、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ−、ＣＨ2Ｏアシル、または−ＣＨ2アシル
であり；そして Ｒは、Ｈ、陽イオン、アルキル、または随時置換されたアリールである） の化合物とを含む、上記組成物を提供する。
【００２０】 本明細書において「アルキル」という用語は、約１〜約２４個の炭素原子、例
えば好ましくは約３〜約２０個の炭素原子、最も好ましくは約５〜約１５個の炭
素原子を有するアルキル基を意味し；「アシル」という用語は、脂肪族の飽和ま
たは不飽和Ｃ1〜Ｃ24アシル基、好ましくは偶数の炭素原子を有するアシル基、
最も好ましくは天然の脂肪酸から得られるアシル基、例えばアセチル、ブリリル
、カプロイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリスチル、パルミト
イル、およびステアロイルから選択される飽和脂肪族アシル基、またはパルミト
レイル、オレイル、リンレイル、およびリシノレイルから選択される不飽和脂肪
族アシル基を意味し；「アリール」という用語は、モノ−またはポリ−炭素環式
アリール基、最も好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンおよび／またはヒド
ロキシにより随時置換されたフェニルを意味する。Ｒは任意の生理学的に適切な
陽イオンであり、好ましくはＮａ+である。
【００２１】 ある実施態様において、Ｙは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、ＸはＨであり、ＲはＨ
またはフェニルである。この実施態様において、組成物は、１，３環状グリセロ
リン酸（１，３ｃＧＰ）またはフェニル１、３環状グリセロリン酸（Ｐ−１，３
ｃＧＰ）を含む。
【００２２】 別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＸはＨであり、ＲはＨま
たはフェニルである。この実施態様において組成物は、環状ジヒドロキシアセト
ンリン酸（ｃＤＨＡＰ）またはフェニル環状ジヒドロキシアセトンリン酸（Ｐ−
ＤＨＡＰ）を含む。
【００２３】 さらなる実施態様において、Ｙは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは０であり、Ｘは
−ＣＨ2ＯＨ−であり、ＲはＨまたはフェニルである。この実施態様において組
成物は、１，２環状グリセロリン酸（１，２ｃＧＰ）またはフェニル１、２環状
グリセロリン酸（Ｐ−１，２ｃＧＰ）を含む。
【００２４】 さらなる実施態様において、Ｙは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは０であり、Ｘは
Ｃ1〜Ｃ24アルキル、好ましくは−ＣＨ3であり、Ｒは陽イオンまたはフェニルで
ある。この実施態様において組成物は、１，２環状プロパンジオールリン酸（１
，２ｃＰＰ）またはフェニル１、２環状プロパンジオールリン酸（Ｐ−１，２ｃ
ＰＰ）を含む。
【００２５】 さらに実施態様において、Ｙは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは１であり、ＸはＣ 1 〜Ｃ24アルキル、好ましくは−ＣＨ3であり、Ｒは陽イオンまたはフェニルであ
る。この実施態様において組成物は、１，３環状プロパンジオールリン酸（１，
３ｃＰＰ）またはフェニル１、３環状プロパンジオールリン酸（Ｐ−１，３ｃＰ
Ｐ）を含む。
【００２６】 さらに別の実施態様において、Ｙは−（ＣＨ2）m−であり、ｍは０であり、Ｘ
はＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ24）アシル、好ましくはオレイルであり、Ｒは陽イオンである
。この実施態様において組成物は、３−アシル−１，２環状グリセロリン酸（環
状リソホスファチジン酸 − ｃ−ｌｙｓｏＰＡ）を含む。
【００２７】 本発明で使用されるＣＧは、多くのニューロン促進活性（特に限定されないが
、ニューロン伸長（outgrowth）の促進、神経増殖の促進、脳の疾患部分でのド
ーパミン要求性支持環境の提供、神経変性と神経レスキューの予防を含む）の１
つを示す。これらのすべての活性は、ニューロン促進活性の範囲に含まれる。
【００２８】 すなわち本発明はまた、薬剤学的に許容される担体と、活性物質としての上記
一般式Ｉの化合物を含む、神経活性を促進する医薬組成物を提供する。
【００２９】 上記方法の１つまたはそれ以上で神経細胞分化と神経活性を促進する本発明の
医薬組成物の能力は、これらを種々の疾患の治療に極めて有用なものとする。す
なわち本発明はまた、神経細胞分化および／または神経活性を促進することによ
り予防または治療することができる障害と疾患の予防または治療のための、薬剤
学的に許容される担体と、活性成分として上記一般式Ｉの化合物とを含む医薬組
成物を提供する。
【００３０】 そのような疾患は、例えば学習障害を引き起こす、精神分裂病または痴呆のよ
うな精神障害である。
【００３１】 さらに本発明の医薬組成物はまた、ドーパミン作用性神経細胞への傷害を含む
神経変性症状の治療に使用される。そのような症状の例は、アルツハイマー病（
ＡＤ）またはパーキンソン病（ＰＤ）である。
【００３２】 本発明の範囲内にある追加の神経変性症状は、有害な環境因子（例えば、有害
な化学物質）への個体の暴露により発生するもの、または機械的損傷により発生
する神経変性症状（例えば、有害な外部因子との目の接触から発生する視神経の
傷害）などである。
【００３３】 さらに、神経の１次変性後に、変性した神経の近傍に存在する追加の神経は、
２次変性を受ける。１次神経変性症状に罹っている個体の治療は、変性神経の近
傍に存在する追加の神経中の２次変性の出現を予防または低減させる。そのよう
な治療（「神経レスキュー」と呼ぶ）はまた、本発明の範囲内にある。
【００３４】 さらに別の態様において本発明は、標的細胞を適切な時間、上記一般式Ｉの化
合物の有効量に接触させることを含む、標的細胞の神経細胞分化の促進を誘発す
る方法を提供する。
【００３５】 適切な時間は、本発明の組成物がその活性を示すことを可能にする時間である
。その時間は、本明細書に記載の任意の方法により、各組成物と標的細胞につい
て、当業者により容易に決定される。典型的には、かつＮＧＦのような神経細胞
に影響を与えるいくつかの公知に因子と比較して、本発明で使用されるＣＧがそ
の作用を示すために標的細胞と接触しているべき必要な時間は、非常に短い（数
分）。
【００３６】 本発明の追加の態様において、上記一般式Ｉの化合物の有効量を必要な個体に
投与することを含んでなる、個体の神経活性を促進するための方法が提供される
。
【００３７】 必要な個体に上記一般式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含んでな
る、神経細胞分化および／または神経活性を促進することにより予防または治療
することができる障害および疾患の予防または治療方法もまた、提供される。
【００３８】 本発明の方法は、上記作用が有用な（すなわち、ＣＧの作用が、治療される症
状または疾患の好ましくない兆候を緩和または低減する）種々の障害および疾患
の治療に使用される。これらの症状または疾患は、例えば特に限定されないが、
精神分裂病または痴呆のような精神障害、学習障害を招く障害、アルツハイマー
病またはパーキンソン病のような神経変性障害であり、神経損傷後の神経レスキ
ューの予防または治療のためである。
【００３９】 （発明の詳細な説明） 環状グリセロリン酸は、リン脂質の酵素分解により生成し、これは多くの場合
、５または６員環の環状グリセロリン酸を与える。本発明はその範囲に、リン脂
質の酵素分解により生成するそのような環状グリセロリン酸、ならびに合成で生
成されるものの両方を含む。５未満または７以上の炭素原子環を有するＣＧも、
その範囲に含まれる。
【００４０】 本発明で使用される環状グリセロリン酸およびその類似体は一般に、リン酸エ
ステルの合成について当該分野で公知の方法の任意の１つを使用して合成される
。典型的には本発明の環状リン酸を調製するために使用される具体的な方法は、
以下に具体的に記載される（例を参照）。
【００４１】 本発明のこれらの環状グリセロリン酸の類似体もまた、本発明の範囲に含まれ
、典型的にはデオキシ類似体ならびに１，３環状リン酸のフェニルエステルであ
る。これらの類似体はまた、当該分野で公知の任意の方法により酵素法または合
成により調製される。
【００４２】 活性成分以外に医薬組成物はまた、当該分野で公知の担体の１つから選択され
る担体を含有してもよい。担体の性質は、投与の目的の型、および組成物が使用
される適応症に依存するであろう。組成物はまた、多くの追加の成分（例えば、
希釈剤、滑沢剤、結合剤、保存剤など）を含んでよい。
【００４３】 本発明の組成物は、任意の適切な方法により投与される。投与の好適なモード
は、静脈内、局所的または経口投与であるが、他の投与モードを使用することが
有利なこともある。
【００４４】 典型的には本発明の医薬組成物は、治療される個体の体重１kg当たり約１mg〜
約１０mgの活性物質を含有する。
【００４５】 本発明の組成物は典型的には、単一のＣＧを含有するが、２つまたはそれ以上
のＣＧを含めるかまたは同時投与してもよく、これらは次に、相乗的にまたは相
加的に作用して、神経変性症状を予防する。
【００４６】 本発明で使用されるＣＧは、その異性体型の任意の型で使用される（例えば、
付録Ａの合成１，３ｃＧＰを構成する４つの立体異性体を参照）。種々の目的の
ために、ある異性体が残りのものより好適である。
【００４７】 本発明においてＣＧは、単一の投与で投与されるか、またはある時間にわたっ
て繰り返し投与されてよい。
【００４８】 本発明の組成物はまた、治療される個体に追加の治療法と組合せて投与され、
例えば治療される症状は神経変性症状であり、組成物は、神経変性の治療のため
の現在入手できる薬剤または治療法（例えば、ドーパミン受容体刺激物質、Ｌ−
ドーパ、またはＮＧＦのような増殖因子とともに）と一緒に与えられる。そのよ
うな併用療法において、ＣＧは、最大の予防または治療効果を得るために、追加
の治療と同時にまたは異なる時間に投与してもよい。
【００４９】 例 本発明を、以下の非限定例に従い添付の図面を参照して説明する。
【００５０】 化学セクション 環状リン酸の合成 本発明の環状リン酸は、適当なジヒドロキシ化合物（ここで、Ｙは、−（ＣＨ 2 ）m−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＸはＨまたはアルキルである）と、オキシ塩化
リン（ＰＯＣｌ3）（ＲはＨである時）、またはアリール（例えばフェニル、ホ
スホロジクロリデート（ＲＯ−Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ2）（Ｒがアリールである時）と
の反応により調製される。
【００５１】 出発化合物中に１つまたはそれ以上のヒドロキシ基がある場合、すなわちＹが
−ＣＨ（ＯＨ）−であるかおよび／またはＸがＣＨ2ＯＨ−である場合、これら
のヒドロキシ基は、保護（例えば、ベンジル化）する必要があり、次にベンジル
基は、適当な触媒（例えば、ＰｔまたはＰｄ）の存在下で従来の接触水素化によ
り環化した後に除去される。
【００５２】 この反応は、無水溶媒（例えば、ジオキサンまたは塩化メチレン）中で等量の
求核性物質（例えばピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で行われる。最
終生成物（Ｒがアリールではない時）は通常、塩として得られる。
【００５３】 一連の新規５−および６−員環の合成を以下に示す。
【００５４】 例１：１，３環状グリセロリン酸（１，３ｃＧＰ）の合成 基本的にブクネア（Buchnea）（ブクネア（Buchnea）、１９７３）の方法を、
記載のように使用した。簡単に説明すると、２−ベンジルオキシ−１，３−プロ
パンジオール（アルドリッチ（Aldrich））を、塩化メチレン中の等量のオキシ
塩化リン（アルドリッチ（Aldrich））と反応させた。生じた２−ベンジル−１
，３ｃＧＰを、メタノール中のパラジウムブラックの触媒下で水素で処理して、
ベンジル残基を除去した。Ｂａ塩として単離された１，３ｃＧＰは、ペーパーク
ロマトグラフィー（ｎ−プロパノール：アンモニア：水 ６：３：１、Ｒｆ＝０
．５２）で純粋であった。
【００５５】 １，３ｃＧＰはまた、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）を記載のように（
シンイツキー（Shinitzky）ら、１９９３）ホスホリパーゼＣで切断して産生さ
れた。生成物は、ペーパークロマトグラフィーで示すように微量の約１０〜２０
％のα−ＧＰを有した。
【００５６】 例２：１，２環状グリセロリン酸（１，２ｃＧＰ）の合成 この化合物は既に記載されているように（クーゲル（Kugel, L）とハルマン（
Halmann, M.）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：４１２５−４１２８（１
９６７）調製した。β−グリセロリン酸（シグマ（Sigma））の二ナトリウム塩
をまず酸型に変換し、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（アルドリッチ（Al
drich））で環化した。Ｂａ塩として単離された生成物はペーパークロマトグラ
フィーで純粋であった。
【００５７】 例３：フェニル１，３環状グリセロリン酸（Ｐ−１，３ｃＧＰ）の合成 １，３ｃＧＰについて例１で記載した方法に従って、２−ベンジルオキシ−１
，３−プロパンジオールをフェニルホスホロジクロリデート（アルドリッチ（Al
drich））と反応させた。中間体のベンジル化生成物は、薄層クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン ３：２ Ｒf＝０．５８）で純粋であり、融点は１
３６℃であった。これをさらに例１のように水素化して、ベンジル残基を選択的
に除去した。得られたＰ−１，３ｃＧＰ（化合物III）はペーパークロマトグラ
フィー（前記）で純粋であり、Ｒf＝０．１５であり、融点は１１６℃であった
。
【００５８】 例４：１，３環状プロパンジオールリン酸（１，３ｃＧＰ）の合成 １，３−プロパンジオール（アルドリッチ（Aldrich））を等量のオキシ塩化
リンと反応させて１，３ｃＧＰを調製し、次にブワルダ（Buwalda）ら、１９９
７に記載のように精製した。生成物を遊離の酸として単離した（融点：９９〜１
００℃）。
【００５９】 32Ｐ標識１，３ｃＰＰ（１，３ｃＰ32Ｐ）を、32ＰＯＣｌ3を用いて調製した
。後者は、微量のＨ3 32ＰＯ4（アマシャム（Amersham））を、冷却した過剰のＰ
ＯＣｌ3（ノイハウス（Neuhaus）とコークス（Korkes）、１９５８）中に導入し
て得た。次に微量スケールで反応を進行させ、１，３ｃＰ32Ｐを、非標識１，３
ｃＰＰと同時結晶化して単離した。
【００６０】 例５：１，２環状プロパンジオールリン酸（１，２ｃＰＰ）の合成 １，２ｃＰＰを例４と同じ方法で、しかし１，２−プロパンジオール（アルド
リッチ（Aldrich））を使用して単離した。化合物をＢａ塩として単離し、ペー
パークロマトグラフィーでは純粋であった（ｎ−プロパノール：アンモニア：水
６：３：１、Ｒf＝０．５５）。
【００６１】 例６：フェニル１，３環状プロパンジオールリン酸（Ｐ−１，３ｃＰＰ）の合成 Ｐ−１，３ｃＰＰを例４の方法と類似の方法により、１，３−プロパンジオー
ルを乾燥ピリジン中の等量のフェニルホスホロジクロリデートと反応させて調製
した。生成物を、酢酸エチル−ヘキサンから２回結晶化し、融点は７２℃であっ
た。
【００６２】 例７：フェニル１，２環状グリセロリン酸（Ｐ−１，２ｃＧＰ）の合成 この新規化合物を、例３のように１−ベンジルオキシ−２，３−プロパンジオ
ールとフェニル−ＰＯ2Ｃｌ2とを反応させて調製し、次に選択的水素化によりベ
ンジル残基を除去した。エタノール−アセトンから結晶化を行い、生成物の融点
は９５℃であった。
【００６３】 例８：フェニル１，２環状プロパンジオールリン酸（Ｐ−１，２ｃＰＰ）の合成 この新規化合物を、例６のように１、２−プロパンジオールと乾燥ピリジン中
のフェニル−ＰＯ2Ｃｌ2とを反応させて調製した。酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化を行い、生成物の融点は６９℃であった。
【００６４】 例９：環状ジヒドロキシアセトンリン酸（ｃＤＨＡＰ）の合成 この新規化合物を、ＰＯＣｌ3とジヒドロキシアセトンとを反応させて調製し
た。
【００６５】 ２０mlの新鮮な蒸留塩化メチレンに溶解した１．８ｇ（０．０１Ｍダイマーま
たは０．０２Ｍモノマー）ジヒドロキシアセトンダイマー分子量１８０。
【００６６】 ４mlのＭｅＣｌ2中の３．０７ｇ＝１．８７ml（０．０２Ｍ）の塩化ホスホリ
ルを、室温で溶液中にゆっくり加えた。溶液を１５時間還流した（溶液は黒かっ
た）。塩化メチレンを留去し、溶液に１００mlの９０％アセトン／水を加えた。
反応混合物を１８時間還流した。黒い溶液を室温で活性炭で処理し、ろ過した。
得られたわずかに黄色の溶液からアセトンと水を留去し、非常に良好な結晶化残
渣を１０mlのアセトンに溶解した。８０mlアセトン中の０．０１Ｍ ＢａＪ2を
溶液に加えると、環状ジヒドロキシアセトン−リン酸バリウム塩の良好な結晶が
析出し始めた。沈殿物を少量のアセトンで３回洗浄し、乾燥した。生成物を少量
の水に溶解しアセトンで析出させて清澄化した。生じた生成物は白色の結晶性粉
末であり、ペーパークロマトグラフィー（溶媒混合物：ｎ−プロパノール：ＮＨ 4 Ｈ2Ｏ ６：３：１）では、Ｒf−０．０５を示す。
【００６７】 例１０：フェニル環状ジヒドロキシアセトンリン酸（Ｐ−ｃＤＨＡＰ）の合成 この新規化合物を、フェニル−ＰＯ2Ｃｌ2と乾燥ピリジン中のジヒドロキシア
セトンと反応させて調製した。真空により溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで２
回抽出した。酢酸エチルを留去後、油状残渣を得た。
【００６８】 例１１：環状オレイルリソホスファチジン酸（ｃ−ｌｙｓｏＰＡ）の合成 これらの新規化合物を、オレイルリソホスファチジン酸（アバンチポーラーリ
ピッド（Avanti Polar Lipids））とジメチルスルホキシド中の過剰のジシクロ
ヘキシルカルボジイミドと反応させて調製した。生成物は油状物として出現した
。
【００６９】 生物学的セクション
【００７０】 材料と方法 不死ＰＣ１２細胞株は、ニューロン分化において最も研究されている系の１つ
である。神経増殖因子の存在下では、これらの細胞はニューロン細胞に分化する
。ラットのクロム親和性細胞腫に由来するＰＣ１２細胞を、１０％胎児牛血清、
５０μg/mlゲンタマイシン、および５mMグルタミンを補足したイーグル培地（Ｅ
Ｍ）中の単層として、５％ＣＯ2を入れた加湿インキュベーター中で３７℃で増
殖させた。培地を４日置きに交換し、細胞を８日置きに継代して、コンフルエン
トな単層を得た（２４ウェルプレート中で１．５×１０6／１０cmプレート、ま
たは１０5細胞／ウェル）。ＰＣ１２細胞は最初は丸い細胞であるが、神経増殖
因子（ＮＧＦ）の存在下で７日後は、神経を出してくる。ＮＧＦを除去すると、
神経は収縮し、細胞でアポトーシスの過程が始まる。
【００７１】 ラットでのＰＤの誘導 ケタミン＋キシラジンを腹腔内投与して、スプラーグ−ドーレイ（Sprague-Da
wley）（ＳＤ）ラット（体重２３０〜２５０ｇ）を麻酔し、その頭部を定位固定
枠に固定した。次に６ＯＨ−ＤＡ（８mg/４ml）を内側前脳束に注入して、片側
のドーパミン作用性末端を破壊した（フィトウッシ（Fitoussi, N.）ら、Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８５（２）：４０５−４１３）（１９９８）。疾患の出現
は、２〜３週以内に明らかであった。
【００７２】 ドーパミン作用切断は、ロータメーター試験（傷害した側のドーパミン受容体
のアップレギュレートに基づく）を使用して行動的に評価した。ＤＡアゴニスト
（アポモルフィン、０．２５mg/kg、皮下）の全身性投与は、片側のドーパミン
作用切断を受けたラットで回転を誘導する。
【００７３】 脳への環状グリセロリン酸と類似体の投与 アルゼット（ALZET）浸透圧ポンプ（アルゼット社（ALZET Corporation）、パ
ロアルト、カリホルニア州）を使用して、脳に環状リン酸を投与する。黒質線条
体病変（回転行動）の評価後、定位固定装置を使用してカニューレを、ラットの
洞房結節の内側に０．５mm埋め込んだ。環状リン酸を１μｌ/時間の速度で３ま
たは１４日間微量潅流した。
【００７４】 脳切開と抽出 ラットを断頭し、迅速に脳を取り出した。次に脳を氷上の脳鋳型に入れ、０．
５mmの連続的切片を切断し、冷却した顕微鏡スライド上に置いた。内径が１．１
mmのステンレスカニューレを使用して、以下の座標を使用して迅速に組織を打ち
抜いた：線条について１．５〜２．０mm；ＳＮについてＰ５．５〜５．０mm、お
よび所望の領域のほとんどを含む。組織試料を直ちに液体窒素で凍結させ、抽出
するまで−７０℃で保存した。抽出を行うには、打ち抜いたものを融解し、氷上
でＥＤＴＡ／エタノール（０．０２１％）を含有する過塩素酸溶液（０．１Ｍ）
０．５ml中で、プローブ音波処理（ソニファイアー（Sonifier）Ｂ−１２を用い
て８０ワットで５秒；ブランソン(Branson）、ダンブリー（Danbury）、ＣＮ）
した。タンパク質分析用に試料（１００μｌ）を取り、残りは遠心分離する（２
０００×ｇ、１０分、４℃）。生じた上清（組織抽出物）をろ過（０．４５μm
アクロディスク（Acrodisk）、ゲルマン（Gelman）；アンアーバー（Ann. Arbor
.）、ミシガン州）し、−７０℃に保存してから、ＥＬＩＳＡ分析でＩＬＳまた
はＧＤＮＦを測定するか、またはＨＰＬＣ分析で５−ＨＴと５−ＨＩＡＡ含量を
測定する。
【００７５】 ＧＤＮＦの評価 ＳＶＧ細胞と脳組織抽出物からのＧＤＮＦの放出と産生に及ぼす環状グリセロ
リン酸の作用を、以下のように測定する。細胞を、環状リン酸有りまたは無しで
１２、２４、および４８時間インキュベートする。遠心分離後上清を取り、ＥＬ
ＩＳＡキット（それぞれ、エンドゲン（ENDOGEN）、マサチューセッツ州、アメ
リカ合衆国、およびプロメガ（PROMEGA）、マジソン（マヂソン）、アメリカ合
衆国）を使用して、ＧＤＮＦについて分析する。
【００７６】 ＲＮＡの単離 トリリエージェント（登録商標）（Tri Reagent）（ベーリンガーマンハイム
（Boehringer Mannheim）、ドイツ）を使用して、培養細胞または組織抽出物か
ら総ＲＮＡを単離する。細胞を試薬中で溶解する（１０6細胞/ml試薬）。打ち出
した凍結組織を、ガラステフロン（登録商標）棒を使用して試薬と一緒にホモジ
ナイズする（５０mg組織/ml）。次にクロロホルムを加え、ホモジネートを遠心
分離して３つの相に分離する。水層を取る時は、界面または有機相を乱さないよ
うに注意する。ゲノムＤＮＡの混入を避けるために、イソプロパノールを加えて
水層からＲＮＡを沈殿させ、エタノールで洗浄し、ＤＥＰＣ処理水で可溶化する
。２６０nmと２８０nmで分光光度計でＲＮＡを測定し、使用するまで−８０℃で
保存する。
【００７７】 ３μgの総ＲＮＡ、１０mMのプライマーｄＴ（ベーリンガーマンハイム（Boehr
inger Mannheim）、ドイツ）および１mMのｄＮＴＰミックス（ベーリンガーマン
ハイム（Boehringer Mannheim）、ドイツ）を含有する２０μｌの反応容量で、
１本鎖ｃＤＮＡ鎖合成を行う。６５℃で２分加熱し再度４℃に冷却後、５０単位
のＭ−ＭｕＬＶ逆転写酵素と２０単位のＲＮＡｓｅインヒビター（ベーリンガー
マンハイム（Boehringer Mannheim）、ドイツ）を加えて、反応を開始させる。
次に混合物を６０分間３７℃にする。反応容量５０μｌで、ｃＤＮＡについてＰ
ＣＲを行う。１本鎖ｃＤＮＡ（２μｌ）を、以下を含有するＰＣＲ混合物に加え
る：０．２mM ｄＮＴＰミックス（ベーリンガーマンハイム（Boehringer Mannh
eim）、ドイツ）、１mMずつのオリゴヌクレオチドプライマー（プライマーは、
公表されているＧＤＮＦ ｃＤＮＡ配列に従って設計した。５’−ＴＣＡＣＣＡ
ＧＡＴＡＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣ−３’｛５’｝および５’−ＴＡＣＡＴＣＣＡＣ
ＡＣＣＴＴＴＴＡＧＣＧ−３’｛３’｝、それぞれ塩基８１〜１０１と４６０〜
４８０に対応する）（バイオソース（Biosource）、カリホルニア州、アメリカ
合衆国）および２．５ＵのＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ベーリンガーマンハイム
（Boehringer Mannheim））。反応物にミネラル油を重層し、最初に９４℃で２
分間変性する。ＰＣＲは、９４℃で１分変性、５５℃で１分プライマーアニーリ
ング、および７２℃で１分プライマー伸長を４０サイクル行うようにプログラム
したエムジェイリサーチ（MJ Research）サーマルサイクラーを使用して行った
。４０サイクル終了後、反応混合物を７２℃に１０分間維持する。ＰＣＲ産物を
、臭化エチジウム含有２％アガロースゲルで電気泳動分析する。
【００７８】 脳中の細胞の生存の免疫組織化学的評価 実験の最後に、動物をケタミン＋キシラジン（腹腔内投与）で麻酔し、次に心
臓穿刺でＰＢＳ次に４％パラホルムアルデヒドにより潅流する。次に脳を取り出
し、４％パラホルムアルデヒドで２４時間、後固定し、次に２０％ショ糖に４８
時間移した。クリオスタットを使用して３５μmの組織切片を得て、２４ウェル
プレートのＰＢＳに入れた。切片を、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）に対す
る１次ウサギポリクローナル抗体（ケミコン（Chemicon）、カリホルニア州、ア
メリカ合衆国）または神経膠線維酸性蛋白質（ＧＦＡＰ）に対する１次マウスモ
ノクローナル抗体（ケミコン（Chemicon）、カリホルニア州、アメリカ合衆国）
を用いて、４℃で一晩インキュベートした。次に切片をＰＢＳで洗浄し、ＨＲＰ
結合２次抗体（ヒツジ抗ウサギまたは抗マウス）（ケミコン（Chemicon）、カリ
ホルニア州、アメリカ合衆国）でインキュベート（１時間）し、ＰＢＳで洗浄す
る。次に切片を発色物質ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）とインキュベートし、ヘ
マトキシリンで対染色し、光学顕微鏡でスクリーニングする。ＴＨの染色陽性は
、線条および黒質中のドーパミン作用性細胞の量（すなわち、ドーパミン作用性
細胞の生存）を示す。注入器官中のＧＦＡＰの染色陽性は、グリオーム突起を示
す。
【００７９】 微量透析 微量透析法は、小さい（直径５００μｍ）プローブを生きたラットの脳に埋め
込むことが必要である。埋め込みは、以下のようにラットに対して行う。ラット
をペントバルビタールで麻酔し、定位固定装置に入れ、定位固定座標に従って頭
蓋にドリルで穿頭術を行い、市販の微量透析プローブ（ＣＭＡ／３mm長を１０プ
ローブ、カットオフ値２０kD；カーネギーメディシン（Carnegie Mediciene）、
ウェストラファイエット（West Lafayette）、インディアナ州）を、線条に入れ
る。人工的脳脊髄液（ＣＳＦ；１４５mM ＮａＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ2、２
．７mM ＫＣｌ、１．０mM ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）を、プローブを介してゆ
っくり潅流する（１μｌ／分）。小分子は、人工ＣＳＦと脳組織の細胞外液の間
で分散する。ラットを２０〜２４時間回復させて、次に微量透析プローブの流出
液から透析液を採取する。透析液（３０分間隔に３０μｌ）を、ベースラインと
プローブを介してＤＡアンタゴニストの投与中に、保存剤として１５μｌのＥＤ
ＴＡ−エタノール（０．０２／１％）を含有するポリエステル管中に採取する。
採取した透析液を、ＨＰＬＣ分析を行うまで−７０℃に保存する。
【００８０】 組織抽出物と微量透析液中のモノアミンと代謝物の分析 凍結組織抽出物と微量透析液を融解し、酸化電位０．７０〜０．７８Ｖの電気
化学検出器（モデル４６０；ウォーターズ（Waters）；ミルフォード（Milford
）、マサチューセッツ州）に接続したＨＰＬＣ装置（アルテックスイオン対ウル
トラスフェア（Altex Ion Pair Ultrasphere）Ｃ１８、内径４．６mm、２５０mm
カラム No.２３５３３５）中に、直接注入する。移動相は、２リットルの水、
０．５５ｇの１−ヘプタンスルホン酸、０．２ｇのＥＤＴＡ、１６mlのトリエチ
ルアミン、１２mlの８５％リン酸、および８０mlのアセトニトリルからなり、０
．８ml／分でポンプで注入する。ＨＰＬＣにかけた各試料で、ＤＡ、ならびにそ
の代謝物ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）とホモバニリン酸（ＨＶＡ）
のレベルをこの方法で測定する。
【００８１】 結果 例１２ ＰＣ１２細胞を前記したように培養して増殖させ、細胞を３群に分け、各群の
増殖培地に以下のように異なる因子を４８時間加えた：
【００８２】 Ａ群 − αグリセロリン酸 Ｂ群 − ５０ng/mlの濃度の神経増殖因子（ＮＧＦ） Ｃ群 − １μＭの濃度の１，３ｃＧＰ。 上記培養物のそれぞれのニューロン増殖の速度を、顕微鏡写真で追跡し記録し
た。図１に示すように、αグリセロリン酸の存在下で細胞の増殖は、そのような
細胞中でニューロン伸長を促進しなかった（図１Ａ）が、ＮＧＦ（図１Ｂ）また
は１，３ｃＧＰ（図１Ｃ）の存在下で増殖させた細胞中では、そのようなニュー
ロン伸長が明らかに見られた。
【００８３】 例１３ 細胞を上記例１２に記載のように、同じ因子と明確な段階で増殖させ、細胞内
シグナル伝達タンパク質のレベルを、試験タンパク質に特異的な抗体を使用して
ウェスタンブロット法で評価した。
【００８４】 例１４ 細胞を上記のように増殖させ、群分けし、それぞれを以下の１つと一緒に増殖
させた： （Ａ）増殖培地 （Ｂ）αＧＰ （Ｃ）βＧＰ （Ｄ）１，３ｃＧＰ （Ｅ）
フェニル１，３ｃＧＰ （Ｆ）１，２ｃＧＰ （Ｇ）１，３ｃＰＰ （Ｈ）フェ
ニル１，３ｃＰＰ （Ｉ）ＮＧＦ
【００８５】 上記因子を３時間細胞に加え、その後これらを細胞から洗い流した。さらに細
胞を、上記因子を含まない増殖培地で増殖させた。細胞のニューロン伸長を追跡
し、上記因子で処理後７日目に顕微鏡写真を撮った。
【００８６】 図２に示すように上記条件下で、ニューロン伸長は、上記ＣＧとインキュベー
トした細胞でのみ見られた（図２Ｄ〜図２Ｈ）。線状グリセロリン酸でインキュ
ベートした細胞ではニューロン伸長は見られず（図２ＢとＣ）、上記条件下では
ＮＧＦは、神経生成を促進しなかった（図２Ｉ）。
【００８７】 例１５ ＰＣ１２細胞を上記したように増殖させ、上記例１４と同じ群に分けた。細胞
を種々の因子と７日間連続にインキュベートした。ニューロン伸長を追跡し、次
に上記因子とインキュベーション後７日目に顕微鏡写真を撮った。
【００８８】 図３で明らかなように、ニューロン伸長は、種々の上記ＣＧとインキュベート
した細胞（図３Ｂ〜３Ｈ）ならびにＮＧＦの存在下で増殖させた細胞（図３Ｉ）
で見られたが、線状グリセロリン酸で増殖させた対照細胞では見られなかった（
図３Ａ）。
【００８９】 例１６ ＰＣ１２細胞をＮＧＦの存在下で、細胞のニューロン伸長を可能にする条件下
で培養増殖させた。次に細胞を洗浄してＮＧＦを除去し、培地をＮＧＦを含まな
い培地と交換した。次に細胞は収縮し、神経は分解する（傷害神経の近傍で観察
された遅延神経変性に類似）。この分解後、試験ＣＧを短時間培養物に加えて次
に洗浄するか、またはより長時間洗浄し、神経を「レスキューする」ＣＧの能力
を、ニューロン細胞への細胞の再分化を調べることにより評価する。
【００９０】 例１７ 上記材料と方法の部分に記載のようにラットの脳に６ＯＨ−ＤＡを注入して、
ラットのパーキンソン病を誘導する。
【００９１】 次にラットを、αおよびβ線状ＧＰでまたはＣＧで、局所的、経口的、または
上記のように浸透圧ポンプを使用して脳に直接投与して処理する。 線状ＧＰとＣＧの作用を、微量透析法を使用してかつ上記の方法により、Ｌ−
ＤＯＰＡ、ドーパミン（ＤＡ）、ドーパミン代謝物ＤＯＰＡＣとＨＶＡおよび増
殖因子ＧＤＮＦのｉｎ ｓｉｔｕ 産生を調べることにより評価する。上記の各因
子で処理したラットで、運動および四肢のふるえのパラメータを定量的に調べる
。
【００９２】 例１８ 視神経が傷害されたラットを、αおよびβ線状グリセロリン酸で、または上記
のＣＧで処理し、試験ラットの視覚応答および神経生成に及ぼす上記ＣＧの作用
を追跡する。
【００９３】 例１９ １，３ｃＧＰによる神経レスキューを試験するために、ＰＣ１２細胞を組織培
養培地で１４日間インキュベートした。この期間に、細胞を神経増殖因子（ＮＧ
Ｆ）の存在下で異なる期間増殖させるか、または１，３ｃＧＰの存在下で、異な
る期間増殖させた。神経分化と拡散を種々の細胞で調べた。
【００９４】 図４Ａから明らかなように、ＰＣ１２細胞を添加物の無い増殖培地で増殖させ
ると、ニューロン拡散は観察されなかった（対照）。ＮＧＦ（５０ng/ml）の存
在下で１４日間細胞を増殖させると、図４Ｂに見られるように完全なニューロン
分化が見られた。図４Ｃに見られるように、細胞をＮＧＦ（５０ng/ml）の存在
下で最初７日間増殖させ、次にＮＧＦ無しでさらに７日間培養すると、完全な神
経収縮が観察され、細胞の分化レベルが対照レベルに戻った。
【００９５】 ＰＣ１２細胞をＮＧＦ（５０ng/ml）の存在下で７日間増殖させ、残りの７日
間に２μＭ、４μＭ、または６μＭの１，３ｃＰＰ（それぞれ図４Ｄ、４Ｅ、お
よび４Ｆ）で培養すると、収縮からニューロンネットワーク（これは、ＮＧＦで
７日間インキュベートすると出現した）への部分的〜完全なレスキューが観察さ
れた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、対照としての線状αグリセロリン酸を含有する増殖培地（図１Ａ）、
５０ng/mlの濃度の神経増殖因子（図１Ｂ）、および１μＭの濃度の１，３環状
グリセロリン酸（１，３ＧＰ）（図１Ｃ）とともに、４８時間インキュベートし
た後のＰＣ１２細胞の写真を示す。図１Ｂと図１Ｃにニューロン伸長が明らかに
見られる。
【図２】 図２は、培地（対照）中で増殖させた（図２Ａ）か、線状αおよびβグリセロ
リン酸（それぞれ図２Ｂと２Ｃ）、環状グリセロリン酸と類似体１，３ｃＧＰ、
フェニル−１，３ｃＧＰ、１，２ｃＧＰ、１，３ｃＰＰ、およびフェニル−１，
３ｃＰＰ（それぞれ図２Ｄ〜図２Ｈ）、またはＮＧＦ（図２Ｉ）と３時間パルス
した、ＰＣ１２細胞の写真を示す。インキュベーション後、細胞を増殖培地で洗
浄し増殖させ、写真は、種々の因子で処理後７日目の細胞を示す。ニューロン伸
長は、上記環状グリセロリン酸と類似体（図Ｄ〜Ｈ）で処理したＰＣ１２細胞で
のみ見られる。
【図３】 図３は、対照培地（図３Ａ）、０．５μＭの濃度のαＧＰ（図３Ｂ）、βＧＰ
（図３Ｃ）、ＣＧ（１，３ｃＧＰ、フェニル−１，３ｃＧＰ、１，２ｃＧＰ、１
，３ｃＰＰ、およびフェニル−１，３ｃＰＰ（それぞれフェニル２Ｄ〜図２Ｈ）
）およびＮＧＦ（図３Ｉ）で、７日間処理したＰＣ１２細胞を示す写真を示す。
αまたはβＧＰ（それぞれ図３ＢとＣ）でインキュベート後はニューロン伸長は
観察されず、一方種々のＣＧ（図３Ｄ〜Ｈ）でインキュベートした細胞では程度
の異なるニューロン伸長が観察された。これらの条件下で、ＮＧＦ（図３Ｉ）で
増殖させた細胞には、広範なニューロン伸長が見られる。
【図４】 図４は、対照培地（４Ａ）、５０ng/mlのＮＧＦ（４Ｂ）で１４日間処理し、
５０ng/mlのＮＧＦで７日間処理し、次に洗浄し、ＮＧＦ（４Ｃ）の無い増殖培
地、または２μＭ、４μＭまたは６μＭの１，３ｃＰＰ（それぞれ４ｄ、４Ｅお
よび４Ｆ）でさらに７日間処理した、ＰＣ１２細胞を示す写真である。
【符号の説明】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１９日（２００１．４．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ 【要約の続き】

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬剤学的に許容される担体と、活性成分として一般式Ｉ （式中、 Ｙは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、か
    つｍは０〜３であり； Ｘは、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ−、ＣＨ2Ｏアシル、または−ＣＨ2アシル
    であり；そして Ｒは、Ｈ、陽イオン、アルキル、または随時置換されたアリールである） の化合物とを含む、標的細胞中の神経細胞分化を促進する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 薬剤学的に許容される担体と、活性成分として請求項１の一
    般式Ｉの化合物とを含む、神経活性を促進する医薬組成物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の医薬組成物であって、神経活性は、ニュー
    ロン伸長の促進、神経増殖の促進、脳の疾患部分でのドーパミン要求性支持環境
    の提供、神経変性と神経レスキューの予防よりなる群から選択される、上記医薬
    組成物。
  4. 【請求項４】 神経細胞分化および／または神経活性を促進することにより
    予防または治療することができる障害と疾患の予防または治療のための、薬剤学
    的に許容される担体と、活性成分として請求項１の一般式Ｉの化合物とを含む医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 障害および疾患は精神障害である、請求項４に記載の医薬組
    成物。
  6. 【請求項６】 精神障害は精神分裂病または痴呆である、請求項５に記載の
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 精神障害は学習障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 ドーパミン作用性神経細胞への傷害が関与する神経変性症状
    の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 神経変性症状はアルツハイマー病である、請求項８に記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 神経変性症状はパーキンソン病である、請求項８に記載の
    医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 障害および疾患は、有害な環境因子への暴露または機械的
    損傷により発生する、請求項４に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 神経損傷後の神経レスキューの治療のための、請求項４に
    記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 活性成分は： i． １，３環状グリセロリン酸 − １，３ｃＧＰ； ii． １，２環状グリセロリン酸 − １，２ｃＧＰ； iii． ３−アシル１，２環状グリセロリン酸（環状リソホスファチジン酸）
    − ｃ−ｌｙｓｏＰＡ； iv． フェニル１，３ｃＧＰ − Ｐ−１，３ｃＧＰ； v． フェニル１，２ｃＧＰ − Ｐ−１，２ｃＧＰ； vi． １，３環状プロパンジオールリン酸 − １，３ｃＰＰ； vii． １，２環状プロパンジオールリン酸 − １，２ｃＰＰ； viii． フェニル１，３ｃＰＰ − Ｐ−１，３ｃＰＰ； ix． フェニル１，２環状プロパンジオールリン酸 − Ｐ−１，２，ｃＰＰ；
    x． 環状ジヒドロキシアセトンリン酸 − ｃＤＨＡＰ；および xi． フェニル環状ジヒドロキシアセトンリン酸 − Ｐ−ｃＤＨＡＰ よりなる群から選択される式Ｉの化合物である、請求項１〜１２のいずれか１項
    に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 標的細胞を適当な時間、請求項１の一般式Ｉの化合物の有
    効量に接触させることを含んでなる、標的細胞の神経細胞分化の促進を誘導する
    方法。
  15. 【請求項１５】 必要な個体に請求項１の一般式Ｉの化合物の有効量を投与
    することを含んでなる、個体の神経活性を促進する方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の方法であって、神経活性は、ニューロ
    ン伸長（outgrowth）の促進、神経増殖の促進、脳の疾患部分でのドーパミン要
    求性支持環境の提供、神経変性と神経レスキューの予防よりなる群から選択され
    る、上記方法。
  17. 【請求項１７】 必要な個体に請求項１の一般式Ｉの化合物の治療上有効量
    を投与することを含んでなる、神経細胞分化および／または神経活性を促進する
    ことにより予防または治療することができる障害および疾患の予防または治療方
    法。
  18. 【請求項１８】 障害および疾患は精神障害または疾患である、請求項１７
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 精神障害または疾患は精神分裂病または痴呆である、請求
    項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 精神障害は学習障害である、請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 障害および疾患は、神経変性障害または疾患である、請求
    項１７に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 神経変性障害または疾患はアルツハイマー病またはパーキ
    ンソン病である、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 障害および疾患は、個体の有害な環境因子への暴露または
    機械的損傷により発生する、請求項１７に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 神経損傷後の神経レスキューの治療のための、請求項１５
    に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 神経細胞分化を促進する医薬組成物の製造のための、一般
    式Ｉの化合物の使用： （式中、 Ｙは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、か
    つｍは０〜３であり； Ｘは、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ−、ＣＨ2Ｏアシル、または−ＣＨ2アシル
    であり；そして Ｒは、Ｈ、陽イオン、アルキル、または随時置換されたアリールである）。
  26. 【請求項２６】 神経活性を促進する医薬組成物の製造のための、一般式Ｉ
    の化合物の使用： （式中、 Ｙは、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、か
    つｍは０〜３であり； Ｘは、Ｈ、アルキル、−ＣＨ2ＯＨ−、ＣＨ2Ｏアシル、または−ＣＨ2アシル
    であり；そして Ｒは、Ｈ、陽イオン、アルキル、または随時置換されたアリールである）。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の使用であって、神経活性は、ニューロ
    ン伸長（outgrowth）の促進、神経増殖の促進、脳の疾患部分でのドーパミン要
    求性支持環境の提供、神経変性と神経レスキューの予防よりなる群から選択され
    る、上記使用。
  28. 【請求項２８】 神経細胞分化および／または神経活性を促進することによ
    り予防または治療することができる障害および疾患の予防または治療のための、
    請求項２５に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 障害および疾患は精神障害または疾患である、請求項２８
    に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 精神障害または疾患は精神分裂病または痴呆である、請求
    項２９に記載の使用。
  31. 【請求項３１】 精神障害は学習障害である、請求項２９に記載の使用。
  32. 【請求項３２】 障害および疾患は、神経変性障害または疾患である、請求
    項２８に記載の使用。
  33. 【請求項３３】 神経変性障害または疾患はアルツハイマー病またはパーキ
    ンソン病である、請求項３２に記載の使用。
  34. 【請求項３４】 障害または疾患は、個体の有害な環境因子への暴露または
    機械的損傷により発生する、請求項２８に記載の使用。
  35. 【請求項３５】 神経損傷後の神経レスキューのための、請求項２７に記載
    の方法。
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