CN102272080A - β磷酸甘油的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供β磷酸甘油及其盐的制备方法。特别是，本发明提供高纯度β磷酸甘油的高效合成方法。

Description

β磷酸甘油的合成方法
技术领域
本发明一般涉及一种β磷酸甘油及其盐(例如，甘油2-磷酸二钠盐水合物)的合成方法。特别是，所述方法提供了一种高纯度β磷酸甘油(被产品的α异构体少量污染)的合成方法。
背景技术
化学品磷酸甘油(也称为甘油磷酸酯)具有各种生理和治疗作用，这使得其对制药业很有价值。事实上，据估计，消费者对磷酸甘油的需求，特别是甘油2-磷酸二钠盐水合物(BGP)在2007年和2010年之间预计将增加两倍，当前的需求超过该产品的工业供给能力。
现有技术中BGP的制备方法不能满足这种产品的高需求，主要由于该产品一般形成为异构体化合物(含有α和β异构体)和无机盐杂质(一般为磷酸盐和氯化物)的混合物。如果买方要求纯β异构体，他们被迫分离该异构体，这是高度劳动密集的，由于对重复纯化的需要。重复纯化可导致高达50％的产品损失。此外，除去无机杂质，尤其是磷，同样是困难的。实现高纯度BGP的产品纯化，一般是通过重复结晶达到的，并导致产品的进一步损失以及最终买方的较高成本。鉴于目前的局限性，需要有一种高纯度BGP的高效合成方法。
发明概述
本发明提供一种从相应的甘油或保护的甘油化合物中制备高纯度β磷酸甘油的方法。
一方面，本发明包括一种包含式(VI)的化合物的制备方法。所述方法根据以下反应方案包括：(a)使包含式(I)的化合物与包含Rp的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物；(b)在质子受体存在下，使所述包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(c)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(d)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(e)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：
Figure BPA00001405539200021
其中：
Rp是保护基团；
Z是卤素；以及
M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。
本发明的另一方面包括一种包含式(VI)的化合物的制备方法。所述方法根据以下反应方案包括：(a)在质子受体存在下，使包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(b)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(c)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(d)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：
Figure BPA00001405539200031
其中：
Rp是保护基团；
Z是卤素；以及
M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。
以下对本发明的其他方面与特性进行详细说明。
发明详述
本发明提供一种高纯度β磷酸甘油及其盐的高效制备方法。β磷酸甘油及其盐(例如，甘油2-磷酸二钠盐水合物)产品通常包含大于约99重量％的化合物的β-异构体。所述方法在其过程中能防止杂质形成和/或有效去除杂质。
(I)由甘油合成β磷酸甘油
本发明的一方面提供一种采用甘油作为原料的β磷酸甘油或其盐[即，包含式(VI)的化合物]的合成方法。为了说明起见，反应方案1描述了根据本发明的这方面由包含式(I)的化合物制备包含式(VI)的化合物：
反应方案1：
其中：
Rp是保护基团；
Z是卤素；以及
M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。
(a)步骤A：化合物(I)转化成化合物(II)
一般而言，制备化合物(II)基体材料与反应方案1所述的化合物(I)相对应。步骤A包括根据反应方案1将所述包含式(I)的化合物与包含Rp的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物。所述包含式(II)的化合物包含在分子α位和γ位的保护基团(Rp)。
此处所使用的术语“保护基团”是指一种能够保护氧原子的基团，其中保护基团，在使用保护进行反应之后，可以除去，而不会干扰分子的其余部分。合适的保护基团的非限制性实例包括酰基(例如，特戊酰基(即，2，2二甲基丙酰基)、金刚酰基、甲酰氧基、乙酰基(即，乙酰基)、丙酰基、丁酰基、戊酰基等)；苄基和取代苄基(例如，苄氧基、菜酰基等)；醚(例如，烯丙基、三苄基(三苯甲基或Tr)、对甲氧苄基(PMB)、对甲氧苯基(PMP)等)；缩醛(例如，甲氧甲基(MOM)、β甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、硫代二甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基硅烷基乙氧甲基(SEM)等)；酯(例如，苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯等)；硅醚(例如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、三苯甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等)。各种保护基团及其合成可在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999的“有机合成的保护基团”中找到。优选的保护基团包括酰基、苄基和取代苄基。在优选实施例中，所述保护基团可以是特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、菜酰基和乙酰基。在一个典型实施例中，所述保护基团可以是特戊酰基。
包含式(I)的化合物与保护剂的摩尔比可能而且会是变化的。一般而言，包含式(I)的化合物与保护剂的摩尔比范围可能为约1∶0.1至约1∶10，或较优选为约1∶1至约1∶5。在一个典型实施例中，包含式(I)的化合物与保护剂的摩尔比范围可能为约1∶2至约1∶3。
一般而言，步骤A的反应可能是在约-30□至约30□的温度范围内进行一段时间，足以将相当一部分包含式(I)的化合物转化成包含式(II)的化合物。在一个实施例中，所述温度范围可能为约-20□至约10□。在一个优选实施例中，所述温度范围可能为约-10□至约5□。
此外，步骤A一般是在有机溶剂存在下进行。合适的有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳香烃、酯、醚、酮以及其组合等。也可能用到特定的有机溶剂，包括，例如，乙腈、苯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚和叔丁基甲基酮、氯苯、三氯甲烷、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲笨以及其组合。在一个优选实施例中，所述有机溶剂是叔丁基甲醚。
步骤A也可能在质子受体的存在下进行。一般而言，质子受体具有一个介于约7和约13之间的pKa，优选为介于约8和约10之间。可能采用的典型质子受体包括，但不限于，硼酸盐(例如，Na3BO3)、二和三元碱式磷酸盐(例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳酸氢盐(例如，NaHCO3、KHCO3及其混合物等)、氢氧化盐(例如，NaOH、KOH及其混合物等)，碳酸盐(例如，Na2CO3、K2CO3及其混合物等)、有机碱(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N，N-二甲基氨基吡啶及其混合物等)，有机缓冲剂(例如，N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、N-(2-乙酰胺基)-亚氨基二乙酸(ADA)、N，N-双(2-羟乙基)氨基乙酸(BICINE)、3-(环己胺)-1-丙磺酸(CAPS)、2-(环己胺)乙磺酸(CHES)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)、2-(4-吗啉基)乙磺酸(MES)、4-吗啉丙磺酸(MOPS)、1，4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)、[(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)、2-[(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)，盐和/或其混合物等)以及其组合。在一个优选实施例中，所述质子受体是吡啶。
任选地，如实例详述，通过步骤A反应形成的反应混合物，可通过添加适当的试剂去除未反应的保护剂和/或质子受体进行淬灭处理。
此外，高纯度BGP的制备是取决于使脱保护化合物的α异构体量减少到最低。这是通过确保包含式(II)的化合物的主要组成为β异构体(即，1，3-脱保护化合物)而不是α异构体(即，1，2-脱保护化合物)来实现的。一般而言，高水平的β异构体有助于防止下游杂质的形成，并减少形成增加成本以及降低效率的杂质的需要。一般而言，脱保护化合物的α异构体按包含式(II)的化合物的重量计包含约20％以上。在另一个实施例中，脱保护化合物的α异构体按包含式(II)的化合物的重量计包含约15％以上。在另一个实施例中，脱保护化合物的α异构体按包含式(II)的化合物的重量计包含约10％以上。在一个优选实施例中，脱保护化合物的α异构体按包含式(II)的化合物的重量计包含约5％以上。在一个典型实施例中，脱保护化合物的α异构体按包含式(II)的化合物的重量计包含约4％以上、3％以上、2％以上或1％以上。一般而言，确保所述反应从不超过0□有助于防止异构体化。
(b)步骤B：化合物(II)转化成化合物(III)
一般而言，制备化合物(III)的基体材料与反应方案1所述的化合物(II)相对应。本发明的步骤B包括在质子受体存在下将所述包含式(II)的化合物与包含卤素基团(Z)的磷酸化剂接触，以形成包含式(III)的化合物。
磷酸化剂导致向有机化合物中添加磷酸盐或取代磷酰基。一般而言，磷酸化剂是一种包含选自由O＝P(Z)(X)2和P(Z)n组成的组的式的化合物，其中O是氧；P是磷；Z是卤素，X是独立地选自由Z和{-}OR组成的组；以及变量n是一个3至5的整数。此外，{-}OR包含与烃基或取代烃基(R)键合的一个氧(O)。优选地，R是一个低级烷基或取代烷基；一个低级烯基或取代烯基；或一个芳基或取代芳基。在实施例中，其中磷酸化剂包括P(Z)n，所述反应进一步包括氧化反应步骤。所属技术领域的普通技术人员熟悉合适的氧化剂。
合适的磷酸化剂的非限制性实例包括三氯氧磷(POCl3)、三氟氧磷(POF3)、三溴氧磷(POBr3)、三碘氧磷(POI3)、氯磷酸二甲酯(POCl(OCHs)2)、氯磷酸二乙酯(POCl(OCH2CH3)2)、氯磷酸二丙酯(POCl(OCH2CH2CH3)2)、氯磷酸二丁酯(POCl(O(CH2)3CH3)2)、氯磷酸二戊酯(POCl(O(CH2)4CH3)2)、氯磷酸二己酯(POCl(O(CH2)5CH3)2)、氯磷酸二庚酯(POCl(O(CH2)6CH3)2)、三氯化磷(PCl3)、三溴化磷(PBr3)、三碘化磷(pI3)、三氟化磷(PF3)、五氯化磷(PCl5)、五氟化磷(PF5)、五溴化磷(PBr5)、五碘化磷(PI5)。在一个优选实施例中，所述磷酸化剂是三氯氧磷。
步骤B一般是在质子受体存在下进行。一般而言，质子受体具有一个介于约7和约13之间的pKa，优选为介于约8和约10之间。可能采用的典型质子受体包括，但不限于，硼酸盐(例如，Na3BO3)、二和三元碱式磷酸盐(例如，Na2HPO4和Na3PO4)，碳酸氢盐(例如，NaHCO3、KHCO3及其混合物等)、氢氧化盐(例如，NaOH、KOH及其混合物等)，碳酸盐(例如，Na2CO3、K2CO3及其混合物等)、烷基胺碱(例如，三乙胺、三甲胺、三丁胺、二乙胺和二异丙基乙胺)、有机碱(例如，吡啶、N-甲基吗啡啉、N，N-二甲基氨基吡啶及其混合物)、有机缓冲剂(例如，N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、N-(2-乙酰胺基)-亚氨基二乙酸(ADA)、N，N-双(2-羟乙基)氨基乙酸(BICINE)、3-(环己胺)-1-丙磺酸(CAPS)、2-(环己胺)乙磺酸(CHES)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)、2-(4-吗啉基)乙磺酸(MES)、4-吗啉丙磺酸(MOPS)、1，4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)、[(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)、2-[(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)，盐和/或其混合物等)以及其组合。在一个优选实施例中，所述质子受体可能是三乙胺、三甲胺、三丁胺或吡啶。
步骤B一般是在有机溶剂存在下进行。在一些实施例中，有机溶剂可能是从所述反应的步骤A中带入。合适的有机溶剂包括，但不限于，烷烃和取代烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳香烃、酯、醚、酮以及其组合等。也可能用到特定的有机溶剂，包括，例如，乙腈、苯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚和叔丁基甲基酮、氯苯、三氯甲烷、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲苯以及其组合。在一个优选实施例中，所述有机溶剂是叔丁基甲醚。
包含式(II)的化合物与磷酸化剂的摩尔比可能而且会是变化的。一般而言，包含式(II)的化合物与磷酸化剂的摩尔比范围可能为约1∶0.1至约1∶10。在另一个实施例中，包含式(II)的化合物与磷酸化剂的摩尔比范围可能为约1∶0.5至约1∶5。在另一个实施例中，包含式(II)的化合物与磷酸化剂的摩尔比范围可能为约1∶0.8至约1∶2。在一个典型实施例中，包含式(I)的化合物与磷酸化剂的摩尔比范围可能为约1∶1至约1∶1.1。
一般而言，步骤B的反应可能是在约-30□至约30□的温度范围内进行一段时间，足以将相当一部分包含式(II)的化合物转化成包含式(III)的化合物。在一个实施例中，所述温度范围可能为约-20□至约10□。在一个优选实施例中，所述温度范围可能为约-10□至约5□。一般而言，确保所述反应从不超过0□，从而最小程度减少副产物的形成。
以上所提供的温度范围一般保持足够长的时间，以使得试剂进行反应。在最初的搅拌后，步骤B可能进一步包括在步骤C开始之前剩余反应的升温阶段。一般而言，所述反应被加热到的温度范围可能为约5□至约35□。在一个优选实施例中，所述温度范围可能为约15□至约30□。
(c)步骤C：化合物(II)转化成化合物(III)
一般而言，制备化合物(IV)的基体材料与反应方案1所述的化合物(III)相对应。本发明的步骤C包括在质子受体存在下将包含式(III)的化合物与水接触，以形成包含式(IV)的化合物。
包含式(III)的化合物的溶液中所添加的水，按整个反应混合物重量计一般被认为在至少约10％至约80％范围之内。在一个优选实施例中，所述水在反应混合物中的存在量范围可能为至少约20％至约40％。然而，过量的水可用于反应混合物的高效且安全的淬灭，以确保有效去除杂质。步骤C反应的温度范围可能为约5□至约35□。在一个优选实施例中，所述温度范围可能为约20□至约35□。如前述步骤，确保反应混合物不超过一定的温度(例如，在此步骤为约35□)有助于防止杂质的形成。
此外，步骤C一般进一步包括第一分配步骤，其中添加水会导致有机相和水相的形成。有机相包含有包含式(IV)的化合物，水相包含杂质，如HZ。第一分配步骤包括通过除去混合物的水层从反应混合物中去除杂质。从水层分离的主要杂质之一是Hz，如反应方案1所示。如上所述，HZ包含与卤素或包含式{-}OR的基团键合的氢。包含HZ的化合物可能包括，但不限于氯化氢、氟化氢、溴化氢、碘化氢、甲醇、乙醇、丙醇或通过氢与{-}OR基团键合形成的任何醇。在一个优选实施例中，其中磷酸化剂是三氯氧磷(POCl3)，HZ是氯化氢。随后，利用所述技术领域已知的技术分离水层。第一分配步骤通过加入更多的水和去除水相可能会重复，直至反应混合物具有的pH值为约4以上，较优选为约5以上。在一个优选实施例中，去除水层后，包含有包含式(IV)的化合物的有机层，具有的pH值为约5以上。
步骤C可能进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤。所述分配步骤将反应混合物分为含有包含式(IV)的化合物的极性烃溶剂相和含有反应过程的至少一种有机副产物的非极性烃溶剂相。非极性烃溶剂相可能包括步骤A反应混合物中的有机杂质，例如，包含式(I)的三重保护化合物。非极性烃溶剂可能包括，但不限于烷烃和取代烷烃溶剂(包括环烷烃)、芳香烃、酯、醚、酮以及其组合等。可能用到特定的非极性烃溶剂，包括，例如，苯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、叔丁基甲基酮、氯苯、三氯甲烷、氯甲烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甘醇、氟苯、庚烷、己烷、异丁基甲基酮、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基四氢呋喃、乙酸戊酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、甲笨以及其组合。在一个优选实施例中，所述非极性烃溶剂可能是庚烷、己烷、戊烷、辛烷或环戊烷。在一个典型实施例中，所述非极性烃溶剂是庚烷。
与水混溶的极性烃溶剂可能包括任何一种极性非质子溶剂或极性质子溶剂。合适的非质子溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙腈、二乙氧基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基丙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲氧基甲烷、双(2-甲氧基乙基)醚、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，4-二氧六环、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基乙基酮、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷以及其组合。此外，合适的质子溶剂实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇，仲丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、水以及其组合。在一个优选实施例中，所述极性烃类溶剂可能是乙醇、甲醇、丙醇或乙腈。在一个典型实施例中，所述极性烃类溶剂是甲醇。
与水混溶的极性烃溶剂一般与水结合以产生包含水浓度为约1％至约25％的极性烃溶剂的溶剂。在一个优选实施例中，所述极性烃溶剂中的水浓度范围可能为约5％至约15％。
杂质的去除是本发明方法的重要一步，因为杂质(如Hz或其它副产物)不仅影响最终产品的纯度，而且它们在步骤D和E中可能与试剂发生反应，进一步降低所述方法的纯度和效率。基于这些原因，所述反应混合物中的副产物浓度在步骤D开始之前，优选为约10％以下。在一个优选实施例中，所述反应混合物中的副产物浓度在步骤D开始之前，可能为约5％以下。
(d)步骤D：化合物(IV)转化成化合物(V)
一般而言，制备化合物(V)的基体材料与反应方案1所述的化合物(IV)相对应。本发明的步骤D包括在质子受体存在下将所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触，以形成包含式(V)的化合物。
金属离子(M)可能是族IA金属离子、族IIA金属离子或过渡金属离子。优选金属离子的非限制性实例包括钠、钾、锂、钙、镁、钙、铁、锰、铜和锌。在一个典型实施例中，所述金属离子是钠。
一般而言，包括至少一种金属离子的质子受体具有一个介于约7和约13之间的pKa，优选为介于约8和约10之间。可能采用的典型质子受体包括，但不限于，金属硼酸盐(例如，Na3BO3)、金属二和三元碱式磷酸盐(例如，Na2HPO4和Na3PO4)，金属碳酸氢盐(例如，NaHCO3、KHCO3及其混合物等)、金属氢氧化物(例如，NaOH、KOH、CaOH、Fe(OH)2、Cu(OH)2、Zn(OH)2及其混合物等)，金属碳酸盐(例如，Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、CaCO3、MnCO3、FeCO3、CuCO3、ZnCO3及其混合物等)或其组合。在一个优选实施例中，所述质子受体可能是金属硼酸盐、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或金属氢氧化物。在另一个优选实施例中，所述质子受体可能是金属氢氧化物。在一个典型实施例中，所述质子受体可能是氢氧化钠。
添加到步骤D反应混合物中的质子受体量可能而且会是变化的。一般而言，向所述反应混合物中添加质子受体以提高其pH值。一般而言，步骤D反应混合物的pH值可能为约9以上。在一个优选实施例中，所述步骤D反应混合物的pH值可能为约11以上。在一个典型实施例中，所述反应混合物的pH值范围可能为约11至约12。在优选实施例中，所述质子受体的浓度范围一般可能为约20％至约80％(w/v)。在一个优选实施例中，所述质子受体的浓度范围可能为约40％至约60％(w/v)。
此外，步骤D一般包括将反应混合物的温度提高到约40□至约100□。在一个优选实施例中，所述步骤D反应混合物的温度范围可能为约60□至约80□。
(e)步骤E：化合物(V)转化成化合物(VI)
一般而言，制备化合物(VI)的基体材料与反应方案1所述的化合物(V)相对应。本发明的步骤E包括将所述包含式(V)的化合物脱保护，以形成一种包含式(VI)的化合物。脱保护一般是指从包含式(V)的化合物中解离保护基团。脱保护反应可能包括能够从包含式(V)的化合物中解离保护基团的任何化学方法，所属技术领域的普通技术人员将会明白，存在许多可能的反应类型，这取决于步骤A选择的保护基团。在一个优选实施例中，脱保护反应包括保护基团的水解作用或氢解作用。
在完成反应后，所述反应混合物可冷却至温度范围为约-20□至约40□，以促进产品的分离。在一个优选实施例中，所述温度范围可能为约-10□至约10□，一旦反应混合物冷却，可能进行过滤(例如，通过使用一个1-3微米的polypad)，以去除杂质。所属技术领域的普通技术人员将会明白，可用于分离包含式(VI)的化合物的其他方法。最终的产品可能会被洗涤，干燥，并通过所属技术领域已知的合适方法进行分析。
包含式(VI)的化合物的产量可能是变化的。一般情况下，所述化合物的产量可能为至少约30％。在一个优选实施例中，所述化合物的产量可能为至少约40％。
此外，包含式(VI)的化合物的β异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约85％以上。在另一个实施例中，包含式(VI)的化合物的β异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约95％以上。在一个优选实施例中，包含式(VI)的化合物的β异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约99％以上。在另一个实施例中，包含式(VI)的化合物的β异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约99.9％以上。
反之，包含式(VI)的化合物的α异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约15％以下。在另一个实施例中，包含式(VI)的化合物的α异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约5％以下。在另一个实施例中，包含式(VI)的化合物的α异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约1％以下。在一个优选实施例中，包含式(VI)的化合物的α异构体按包含式(VI)的化合物的重量计包含约0.1％以下。
(II)由1，3-二保护的甘油合成β磷酸甘油
本发明的另一个方面包括一种采用1，3-二保护甘油作为原料的包含式(VI)的化合物的合成方法。也就是说，步骤A，如反应方案1所示，是可选的。因此，包含式(II)的脱保护化合物是作为原料提供。合适的保护基团的实例如以上(1)(a)中详述。在一些实施例中，市售二醋精(即甘油二乙酸酯)、1，3-甘油二苄基酯或1，3-甘油二苄氧基酯(即1，3-二苄氧基-2-丙醇)可作为原料。交替方法，因此，开始步骤B，如上详述。
定义
为方便理解发明，一些术语定义如下：
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“酰基”，是指通过从有机羧酸的COOH基团中去除羟基而形成的基团，例如，RC(O)，其中R是R1、R1O-、R1R2N-，或R1S-、R1是烃基、杂取代烃基或杂环，R2是氢、烃基或取代烃基。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“酰氧基”，是指通过氧连接键(O)与如上所述的酰基键合，例如，RC(O)O-，其中R定义为与术语“酰基”连接。
此处所使用的术语“烷基”，是优选为主链中含有1至8个碳原子的低级烷基，且多达20个碳原子。它们可能是直链或支链或环，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和己基等。
此处所使用的术语“烯基”，描述了优选为主链中含有2至8个碳原子的低级烯基，且多达20个碳原子。它们可能是直链或支链或环，并包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和己烯基等。
此处所使用的术语“炔基”，描述了优选为主链中含有2至8个碳原子的低级炔基，且多达20个碳原子。它们可能是直链或支链或环，并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基和己炔基等。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“芳香族的”，是指任选取代的同素环或杂环芳基。这些芳基优选为环部分含有6至14个碳原子的单环、二环或三环基。术语“芳香族”包含以下定义的“芳基”和“杂芳基”。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“芳基”或“芳基的”，是指任选取代的同素环或杂环芳基，优选为环部分含有6至12个碳原子的单环或二环基，如苯基、联苯基、萘基、取代苯基、取代联苯基或取代萘基。苯基和取代苯基是优选的芳基。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“卤素”或“卤代”，是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指除碳原子和氢原子之外的原子。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“杂环”或“杂环的”，是指至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的、完全饱和或未饱和的、单环或二环的、芳香族或非芳香族的基团，优选为每个环中具有5或6个原子。杂环基团优选为环中含有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并通过碳或杂原子与分子的剩余部分键合。典型的杂环基团包括以下所述的杂芳基。典型的取代基包括以下基团的一个或多个：烃基、取代烃基、羟基、保护羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、胺基、氨基、氰基、缩酮基、缩醛基、酯基和醚基。
此处单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“杂环”，是指至少一个环中含有至少一个杂原子的任选取代的芳基，优选为每个环中具有5或6个原子。所述杂环基团优选为环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并通过碳或杂原子与分子的剩余部分健合。
此处所使用的术语“烃”或“烃基”，描述了仅仅由元素碳和氢组成的有机化合物或自由基。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基。这些基团包括由其他脂肪族或环烃基团(如、烷芳基、烯芳基和炔芳基)取代的烷基、烯基、炔基和芳基。除非另有说明，这些基团优选为包括1至20个碳原子。
此处所描述的术语“取代烃基”是指至少一个非碳原子取代的烃基，包括其中杂原子(如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子)取代主链的基团。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、羟基、保护羟基、酰基、酰氧基、硝基、胺基、氨基、硝基、氰基、缩酮基、缩醛基、酯基和醚基。
在介绍本发明的元素或其优选实施例时，冠词“a”、“an”和“所述”的目的是表示一个或多个元素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在具有包容性，意味着有可能有所列元素之外的其他元素。
已详细描述本发明后，在不脱离本发明所附权利要求中定义的范围下的可能修改和变化是显而易见的。
实例
通过以下实例显示了本发明的优选实施例。所属技术领域的普通技术人员应该明白，根据本发明人所发现的代表技术以及所述实例中所披露的技术在本发明实施中起着重要作用，从而可被视为构成其实施的优选模式。然而，所属技术领域的普通技术人员根据本发明，应该明白所披露的具体实施例可以作出许多变化，在不背离本发明精神和范围下仍然可以得到相似或类似的结果。
例1：β磷酸甘油的实验室规模制备
根据以下反应方案制备β磷酸甘油，其中Rp是保护基团：
Figure BPA00001405539200151
以下实例是设计为在实验室内运行的资格，以测试所述反应。吡啶和叔丁基甲醚(tBME)中的1kg甘油与2.4kg 2，2-二甲基丙酰氯在-5□至0□的温度范围内发生反应，但从不超过0□。反应完成后，经气相色谱法(GC)验证，通过添加6N盐酸(HCl)对悬浮液进行淬灭处理。随后，悬浮液用6N的盐酸另外洗涤2次，以确保除去过量的吡啶。然后使用GC对悬浮液进行测试，以验证剩余1％以下的初始吡啶。在接下来的步骤中，用水以及1N碳酸氢钠洗涤tBME溶剂层，最后再用水洗涤一次。随后，将有机层共沸蒸馏至含水量为0.2％以下。蒸馏过程通过3次使用tBME，以实现这一结果。
接下来，将0.7kg三乙胺添加到前述方法所得的冷却(-5□)tBME溶液中。然后，将0.84kg磷酰氯(也称为三氯氧磷)添加到所述溶液中。所述温度在(-5)□至0□之间波动，但从未超过0□。将悬浮液在(-5)□至0□之间的冷却温度下搅拌2小时后，将其升温至反应完成的25□，这大约需要12小时，并通过薄层色谱(TLC)进行验证。
在接下来的步骤中，使用5kg水对悬浮液进行淬灭处理，并保持温度范围为30□至35□，以确保该悬浮液不超过35□。随后，悬浮液在使用之前用另外的5kg水洗涤。接下来，通过蒸馏方法将所述溶剂(主要为tBME)更换为庚烷。通过两次另外的使用正庚烷后，经气相色谱验证，tBME浓度为1％以下。随后，通过添加3L水浓度为5％的甲醇从庚烷层中除去感兴趣的产品(1，3-二特戊酰基磷酸甘油)。然后通过与两个5kg庚烷接触对含有该产品的甲醇层进行萃取，以确保该产品不被三特戊酸酯杂质污染。通过TLC和氢核磁共振(H NMR)验证，所述三特戊酸酯杂质水平为5％以下。
经验证，所述三特戊酸酯浓度为5％以下，用50％氢氧化钠处理甲醇水溶液，以将其pH值水平升高到12至13之间。在pH值趋于稳定约30分钟后，将悬浮液温度升高到65□，并保持pH值水平在12至13之间。将另外量的50％氢氧化钠添加到悬浮液中以除去1位和3位的保护酰基基团。通过H NMR监测所述反应，直至其被认为是完成的。
一旦通过H NMR完成验证，将所述悬浮液冷却至0□，并通过1-3微米polypad对其进行吸滤过滤。随后，在2□至5□下进行过滤，以提高过滤速度。将滤液进行干燥和分析，产生1.5kg粗品。将所述粗品在4.75kg甲醇和0.25L水(甲醇中含有5％水)于室温下悬浮1小时。最后，再将悬浮液产品通过1-3微米polypad进行吸滤过滤，干燥，并分析，以产生1.45kg产品。
因此，根据上述方法1kg甘油反应，以产生1.45kg高纯度的市售β磷酸甘油(甘油2-磷酸二钠盐水合物)。
例2：β磷酸甘油的大规模制备
进行以下实例是为了测试所述方法在大规模上的效率。首先，吡啶和tBME中的12.7kg甘油与38.1kg 2，2-二甲基丙酰氯(特戊酰基氯)发生反应。进行反应，并保持温度范围为-5□至0□，以确保该温度不会升高至0□以上。反应完成后，经气相色谱法(GC)验证，通过添加6N盐酸(HCl)对悬浮液进行淬灭处理，随后，悬浮液用6N的盐酸另外洗涤3次，以除去过量的吡啶。经气相色谱验证，一旦吡啶浓度为1％以下，用水和1N碳酸氢钠洗涤剩余的tBME溶剂层。通过3次使用tBME将水层进行共沸蒸馏至浓度为0.2％以下。
在接下来的步骤中，将12.9kg TEA添加到前述方法所得的冷却(-5□)tBME溶液中。随后，将18.45kg三氯氧磷缓慢添加到所述悬浮液中，并确保所述温度范围保持在-5□至0□。在将所述悬浮液搅拌2小时后，经TLC验证，将其加热至剩余反应(约13小时)的25□。
在完成后，使用42kg水在温度范围为30□至35□内对所述悬浮液进行淬灭处理。随后，使用30-45kg对反应悬浮液进行另外3个循环的淬灭处理。在接下来的步骤中，通过蒸馏方法将所述tBME更换为正庚烷。在初期蒸馏后，进一步使用庚烷2次，得到剩余tBME浓度为1％以下。然后，使用54L水浓度为5％的甲醇从庚烷层中萃取所述产品。使用庚烷萃取包含产品和三特戊酸酯杂质的甲醇水层另外2次(每个萃取循环由约26-28kg庚烷组成)，以进一步去除三特戊酸酯杂质。经TLC验证，三特戊酸酯杂质均为5％以下，过滤所述溶液，以除去溶液的混浊度。
接下来，使用50％氢氧化钠对包含所述产品和5％以下三特戊酸酯杂质的甲醇水层进行处理，直至所述pH值水平升高到12至13。然后，将所述悬浮液加热至65□，并保持pH值范围在12至13内。当pH值降低至12以下时，将另外50％氢氧化钠用于恢复溶液至所需的pH值范围内。通过用于反应完成的H NMR监测所述反应，完成后冷却至0□。
一旦所述悬浮液达到0□时，通过离心机进行过滤、烘干，并分析。分离总量为28.9kg的粗品，随后，使用58kg甲醇和8L水在室温下悬浮约5小时。通过Nutsche压力过滤器过滤经处理的产品，干燥，并分析，以产生20.6kg产品。
因此，根据上述方法12.7kg甘油的反应，产生20.6kg的β磷酸甘油(甘油2-磷酸二钠盐水合物)。

Claims (61)

1.一种包含式(VI)的化合物的制备方法，所述方法根据以下反应方案包括：
(a)使包含式(I)的化合物与包含Rp的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物；
(b)在质子受体存在下，使所述包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；
(c)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；
(d)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及
(e)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：
Figure FPA00001405539100011
其中：
Rp是保护基团；
Z是卤素；以及
M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(I)与所述保护剂的摩尔比为约1∶2至约1∶3，并且所述步骤A的反应在有机溶剂存在下、在约-10℃至约5℃的温度下进行。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(II)的化合物的α异构体的量为所述包含式(II)的化合物的量的小于约5重量％。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述磷酸化剂选自由由O＝P(Z)(X)2和P(Z)n组成的组，其中Z是卤素；X独立地选自由Z和{-}OR组成的组；R选自由烃基或取代烃基组成的组；以及变量n是3至5的整数。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述磷酸化剂是三氯氧磷；并且所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1∶1至约1∶1.1，并且所述步骤B的反应在不超过约0□的温度下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15℃至约30□的温度。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，并且所述反应在约20℃至约35℃的温度下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的pH大于约5。
12.如权利要求11所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式(IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体选自由金属氢氧化物、金属碳酸氢盐和金属碳酸盐组成的组。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的pH大于约11。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体包含浓度为约40％至约60％的氢氧化钠，并且所述反应在约60□至约80□的温度下进行。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述脱保护反应包括通过选自由水解和氢解组成的组的方法从所述包含式(V)的化合物中除去Rp基团。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物通过下列方式从所述反应混合物中分离：添加包含在醇中的约5％至约15％水的溶剂，接着所述反应混合物过滤。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组，所述化合物(I)与所述保护剂的摩尔比为约1∶2至约1∶3，所述步骤A的反应是在约-10℃至约5℃的温度下进行；所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组；所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1∶1至约1∶1.1，所述步骤B的反应是在不超过约0□的温度下进行；所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15℃至约30℃；所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，所述反应是在约20℃至约35℃的温度下进行；所述步骤D的质子受体是以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的pH大于约11，所述反应是在约60℃至约80℃的温度下进行；以及所述步骤E包括选自由水解和氢解组成的组的方法。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的pH大于约5。
23.如权利要求22所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式(IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、菜酰基和乙酰基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述步骤A中添加的有机溶剂是叔丁基甲醚；所述步骤C的第二分配步骤的非极性烃溶剂是庚烷，以及所述步骤C的第二分配步骤的极性烃溶剂是甲醇。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基和苄氧基组成的组。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、菜酰基和乙酰基组成的组。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的产量为至少约40％。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的β异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的大于约99重量％。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的α异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的小于约1重量％。
34.一种包含式(VI)的化合物的制备方法，所述方法根据以下反应方案包括：
(a)在质子受体存在下，使包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；
(b)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；
(c)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及
(d)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：
Figure FPA00001405539100061
其中：
Rp是保护基团；
Z是卤素；以及
M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述磷酸化剂选自由由O＝P(Z)(X)2和P(Z)n组成的组，其中Z是卤素；X独立地选自由Z和{-}OR组成的组；R选自由烃基或取代烃基组成的组；以及变量n是3至5的整数。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述磷酸化剂是三氯氧磷；并且所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1∶1至约1∶1.1，并且所述步骤B的反应有机溶剂存在下、在不超过约0□的温度下进行。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15℃至约30□的温度。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，并且所述反应在约20℃至约35℃的温度下进行。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的pH大于约5。
43.如权利要求42所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式(IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂是选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
46.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体选自由金属氢氧化物、金属碳酸氢盐和金属碳酸盐组成的组。
47.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的pH大于约11。
48.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体包含浓度为约40％至约60％的氢氧化钠，并且所述反应在约60□至约80□的温度下进行。
49.如权利要求34所述的方法，其中所述脱保护反应包括通过选自由水解和氢解组成的组的方法从所述包含式(V)的化合物中除去Rp基团。
50.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组；所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1∶1至约1∶1.1，所述步骤B的反应是在不超过约0□的温度下进行；所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15℃至约30℃；所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，所述反应是在约20℃至约35℃的温度下进行；所述步骤D的质子受体是以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的pH大于约11，所述反应是在约60℃至约80℃的温度下进行；以及所述步骤E包括选自由水解和氢解组成的组的方法。
51.如权利要求50所述的方法，进一步包括当反应完成时，通过向步骤C的反应混合物中添加有机溶剂来进行第一分配步骤，以形成有机相和水相，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的pH大于约5。
53.如权利要求52所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式(IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述非极性烃溶剂是选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂是选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、菜酰基和乙酰基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述步骤B中添加的有机溶剂是叔丁基甲醚；所述步骤C的第二分配步骤的非极性烃溶剂是庚烷，以及所述步骤C的第二分配步骤的极性烃溶剂是甲醇。
57.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、菜酰基和乙酰基组成的组。
59.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的产量为至少约40％。
60.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的β异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的大于约99重量。
61.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的α异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的小于约1重量％。
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