CN104163827A - 一种β-磷酸甘油钠的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种β-磷酸甘油钠的合成方法，以丙三醇为初原料，与特戊酰氯酯化得到1,3-二特戊酸甘油酯，1,3-二特戊酸甘油酯与三氯氧磷反应得到2-（（二氯磷酰基）氧基）丙烷-1,3-二基双（2,2-二甲基丙酸酯），水解，与氢氧化钠反应得β-磷酸甘油钠。本发明的这种β-磷酸甘油钠的合成方法，相比于传统的合成方法，第一步反应后的产品收率可达57.5～58%，第二步反应后的产品收率可达58～59%，第三步反应后的产品收率可达50～61%，产品收率高，产品纯度可达96～98%；本发明的方法投料比的设定，使得反应充分完全，为得到最大的收率比提供了保证。

Description

一种β-磷酸甘油钠的合成方法

技术领域

本发明涉及一种β-磷酸甘油钠的合成方法，属于化学合成领域。 

背景技术

β-磷酸甘油钠也叫β-甘油磷酸钠，作为营养药，是α- 甘油磷酸钠与β- 甘油磷酸钠的混合物。其中，β- 甘油磷酸钠是药效部分，而α- 甘油磷酸钠并不具备药物活性，目前现有合成工艺生产的β- 甘油磷酸钠含量较低。β- 甘油磷酸钠主要用于合成泛酸和泛酸钙、肌肽、帕米膦酸钠、巴柳氮等，在医药、饲料、食品等领域应用广泛。一般的，市场上现有产品中β- 甘油磷酸钠含量为30-35％。 

目前，公开过一种β－磷酸甘油及其盐类的的合成方法，合成方法比较笼统，且主要以合成β－磷酸甘油的步骤为主，具体实施中遇到的困难较多。中国专利CN 101851252 A公开了一种磷酸甘油钠的制备方法，通过（1）成盐反应：磷酸与碳酸钠反应主要生成磷酸二氢钠、二氧化碳，（2）酯化反应：磷酸二氢钠与甘油反应主要生成双酯甘油磷酸钠，（3）水解反应：双酯甘油磷酸钠与氢氧化钠生成甘油磷酸钠和甘油。但是这个方法制备的磷酸甘油钠中虽然β- 甘油磷酸钠含量达到了50％，但是同时包含了α- 甘油磷酸钠，是两者混合物，还需要进行分离提纯，步骤繁琐。 

因此，急需研究一种安全、简单、收率高、产品纯度高的只含有β-磷酸甘油钠的合成方法，来满足β-磷酸甘油钠的生产需要。 

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业化生产的一种β-磷酸甘油钠的合成生产方法。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种β-磷酸甘油钠的合成方法，其创新点在于：以丙三醇为初原料，与特戊酰氯酯化反应得到1,3-二特戊酸甘油酯，1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂反应得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯，2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应得β-磷酸甘油钠。 

进一步的，所述以丙三醇为初原料与特戊酰氯的酯化反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：丙三醇：叔丁基甲醚：碱性有机物：特戊酰氯=1～1.2：3：2：2，将丙三醇，叔丁基甲醚置于反应瓶中，搅拌3～8分钟后，控制温度在﹣2～8℃，加入碱性有机物后，逐滴加入特戊酰氯，在﹣2～8℃搅拌反应4～4.5h，反应结束后，加入V(盐酸)：m（丙三醇）=1.8～2:1的6mol/L的盐酸，搅拌30～35min，然后用V(盐酸)：m（丙三醇）=5.5～6.5:1的6mol/L的盐酸分两次洗涤、用V(饱和碳酸氢钠)：m（丙三醇）=2.5～3.5:1的饱和碳酸氢钠溶液分两次洗涤，再用V(水)：m（丙三醇）=2.5～3.5:1的水分两次洗涤，采用m(硫化钠)：m（丙三醇）=0.5～1:1硫化钠干燥，最后蒸除得到产品1,3-二特戊酸甘油酯。 

以丙三醇为初原料与特戊酰氯的酯化反应的反应式： 

进一步的，所述1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂的反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：1,3-二特戊酸甘油酯：乙胺：甲基叔丁基醚：氯化剂：水=1～1.2：3：1：25～30，将1,3-二特戊酸甘油酯置于50ml三角瓶中，加入乙胺和甲基叔丁基醚，控制温度在﹣2～8℃边搅拌边逐滴加入氯化剂 ，滴加结束后在﹣2～8℃温度下搅拌2h，搅拌结束后置于室温下进行反应，设置反应时间为12～12.8h，反应停止后，加水搅拌30min，控制温度在40℃以下蒸除甲基叔丁基醚，将余液放入萃取装置中使用  V(正已烷)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=14～18:1的正已烷分3次萃取，然后用V(甲醇)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=8～10:1的甲醇萃取正已烷层，合并甲醇与水层，温度在65～70℃以下蒸除甲醇，加入V(乙酸乙酯)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=3～5:1的乙酸乙酯，然后用V(饱和食盐水)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=10～12:1的饱和食盐水分两次萃取乙酸乙酯层，最后用m(无水硫化钠)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=3～5:1的无水硫酸钠干燥，温度在75～80℃以下蒸除溶剂得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯。

1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂的反应的反应式： 

进一步的，所述2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯∶甲醇∶50%氢氧化钠=1～1.2：20～25：2，将2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯用甲醇溶解，用50%氢氧化钠溶液调节PH至12～13，稳定30～35min后，将溶液温度升至65～68℃后，加入m(50%氢氧化钠)：m（2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯）=0.4～0.5:1 50%氢氧化钠，过滤得到白色粉末，室温下在含水5%的甲醇中漂浮1～1.2h，过滤得到白色产物β-磷酸甘油钠。

2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应的反应式： 

进一步的，所述碱性有机物为4-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶或吡啶。

进一步的，所述氯化剂为三氯氧磷或氯化亚砜。 

有益效果：本发明的这种β-磷酸甘油钠的合成方法，相比于传统的合成方法，第一步反应后的产品收率可达57.5～58%，第二步反应后的产品收率可达58～59%，第三步反应后的β-磷酸甘油钠产品收率可达50～61%，产品收率高，产品纯度可达96～98%；本发明的方法投料比的设定，使得反应充分完全，为得到最大的收率比提供了保证；本发明方法原料价廉，易得，反应条件温和，产物收率高，产物中不含α－甘油磷酸钠，整个合成步骤中，不需柱层析进行分离纯化，操作简便，设备投资少，成本低，因此本发明合成方法是适宜于工业化大规模生产的方法。 

具体实施方式

下面的实施列可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。 

实施例1

   丙三醇为初原料与特戊酰氯的酯化反应：

将丙三醇（2.0243g，0.0217mmol），叔丁基甲醚8ml置于反应瓶中，搅拌数分钟后，控制温度在5℃，加入吡啶（3.4761g，0.0441mmol），逐滴加入特戊酰氯（5.3241g，0.0441mmol）在5℃搅拌反应4h。反应结束，加入6mol/L盐酸4ml，搅拌30分钟，用6mol/L盐酸（6ml×2）洗涤，饱和碳酸氢钠溶液（3ml×2）洗涤，用水（3ml×2）洗涤，NaSO₄干燥，蒸除溶剂，得产品1,3-二特戊酸甘油酯3.203g，产率57.1%。

1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂的反应： 

将上一步产品（2.83g，0.01mol）置于50ml三颈瓶中，加入1.31g乙胺和(3ml 0.029mol)甲基叔丁基醚，搅拌控制温度在5℃，逐滴加入三氯氧磷(1.53g 0.01mol)。滴毕，在5℃下搅拌2h后，置于室温下反应12h。停止反应，加入5ml水，搅拌30min，控制温度在40℃以下，蒸除甲基叔丁基醚，用正己烷（15ml×3）萃取三次。用甲醇萃取正己烷层，合并甲醇与水层，蒸除甲醇加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水（15ml×2）萃取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯1.82g，产率53.5%。

2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应： 

将上一步产物(3.89g，0.0115mol)加入10ml甲醇配制溶液，用50%氢氧化钠溶液调pH至12，稳定30min后，将溶液温度升至65℃，加入50%氢氧化钠（1.84g.0.023mol），过滤，得到白色粉末，室温下在含水5%的甲醇中漂浮1h，过滤得到白色产物1.25g，产率50.4%。

实施例2

丙三醇为初原料与特戊酰氯的酯化反应：

将丙三醇（2.0702g，0.0225mmol），叔丁基甲醚8ml置于反应瓶中，搅拌数分钟后，控制温度在5℃，加入吡啶（3.4761g，0.0441mmol），逐滴加入特戊酰氯（5.3241g，0.0441mmol）在5℃搅拌反应4h。反应结束，加入6mol/L盐酸4ml，搅拌30分钟，用6mol/L盐酸（6ml×2）洗涤，饱和碳酸氢钠溶液（3ml×2）洗涤，用水（3ml×2）洗涤，NaSO₄干燥，蒸除溶剂，得产品1,3-二特戊酸甘油酯3.523g，产率60.6%。

1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂的反应： 

将上一步产品（3.11g，0.011mol）置于50ml三颈瓶中，加入1.31g乙胺和(3ml 0.029mol)甲基叔丁基醚，搅拌控制温度在5℃，逐滴加入三氯氧磷(1.53g 0.01mol)。滴毕，在﹣2～8℃下搅拌2h后，置于室温下反应12h。停止反应，加入5ml水，搅拌30min，控制温度在40℃以下，蒸除甲基叔丁基醚，用正己烷（15ml×3）萃取三次。用甲醇萃取正己烷层，合并甲醇与水层，蒸除甲醇加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水（15ml×2）萃取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯2.14g，产率57.2%。

2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应： 

将上一步产物(4.02g，0.0119mol)加入10ml甲醇配制溶液，用50%氢氧化钠溶液调pH至12，稳定30min后，将溶液温度升至65℃，加入50%氢氧化钠（1.84g.0.023mol），过滤，得到白色粉末，室温下在含水5%的甲醇中漂浮1h，过滤得到白色产物1.38g，产率53.9%。

Claims (6)

1.一种β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：以丙三醇为初原料，与特戊酰氯酯化反应得到1,3-二特戊酸甘油酯，1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂反应得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯，2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应得β-磷酸甘油钠。

2.根据权利要求1所述的β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：所述以丙三醇为初原料与特戊酰氯的酯化反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：丙三醇：叔丁基甲醚：碱性有机物：特戊酰氯=1～1.2：3：2：2，将丙三醇，叔丁基甲醚置于反应瓶中，搅拌3～8分钟后，控制温度在﹣2～8℃，加入碱性有机物后，逐滴加入特戊酰氯，在﹣2～8℃搅拌反应4～4.5h，反应结束后，加入V_盐酸：M_丙三醇=1.8～2:1的6mol/L的盐酸，搅拌30～35min，然后用V_盐酸：M_丙三醇=5.5～6.5:1的6mol/L的盐酸分两次洗涤、用V_{饱和碳酸氢钠}：M_丙三醇=2.5～3.5:1的饱和碳酸氢钠溶液分两次洗涤，再用V_水：M_丙三醇=2.5～3.5:1的水分两次洗涤，采用M_硫化钠：M_丙三醇=0.5～1:1硫化钠干燥，最后蒸除得到产品1,3-二特戊酸甘油酯。

3.根据权利要求1所述的β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：所述1,3-二特戊酸甘油酯与氯化剂的反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：1,3-二特戊酸甘油酯：乙胺：甲基叔丁基醚：氯化剂：水=1～1.2：3：1：25～30，将1,3-二特戊酸甘油酯置于50ml三角瓶中，加入乙胺和甲基叔丁基醚，控制温度在﹣2～8℃边搅拌边逐滴加入氯化剂 ，滴加结束后在﹣2～8℃温度下搅拌2h，搅拌结束后置于室温下进行反应，设置反应时间为12～12.8h，反应停止后，加水搅拌30min，控制温度在40℃以下蒸除甲基叔丁基醚，将余液放入萃取装置中使用V_正已烷：M_{1,3-二特戊酸甘油酯}=14～18:1的正已烷分3次萃取，然后用V_甲醇：M_{1,3-二特戊酸甘油酯}=8～10:1的甲醇萃取正已烷层，合并甲醇与水层，温度在65～70℃以下蒸除甲醇，加入V_乙酸乙酯：M_{1,3-二特戊酸甘油酯}=3～5:1的乙酸乙酯，然后用V_{饱和食盐水}：M_{1,3-二特戊酸甘油酯}=10～12:1的饱和食盐水分两次萃取乙酸乙酯层，最后用M_{无水硫化钠}：M_{1,3-二特戊酸甘油酯}=3～5:1的无水硫酸钠干燥，温度在75～80℃以下蒸除溶剂得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯。

4.根据权利要求1所述的β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：所述2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后与氢氧化钠水溶液反应为首先准备原料和试剂，原料和试剂的投料摩尔比为：2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯∶甲醇∶50%氢氧化钠=1～1.2：20～25：2，将2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯用甲醇溶解，用50%氢氧化钠溶液调节PH至12～13，稳定30～35min后，将溶液温度升至65～68℃后，加入M_{50%氢氧化钠}：M_{2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯}=0.4～0.5:1的50%氢氧化钠，过滤得到白色粉末，室温下在含水5%的甲醇中漂浮1～1.2h，过滤得到白色产物β-磷酸甘油钠。

5.根据权利要求2所述的β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：所述碱性有机物为4-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶或吡啶。

6.根据权利要求3所述的β-磷酸甘油钠的合成方法，其特征在于：所述氯化剂为三氯氧磷或氯化亚砜。