UA74055C2 - 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders - Google Patents
8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders Download PDFInfo
- Publication number
- UA74055C2 UA74055C2 UA2003098662A UA2003098662A UA74055C2 UA 74055 C2 UA74055 C2 UA 74055C2 UA 2003098662 A UA2003098662 A UA 2003098662A UA 2003098662 A UA2003098662 A UA 2003098662A UA 74055 C2 UA74055 C2 UA 74055C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mesylate
- pharmaceutical composition
- treatment
- dopamine
- receptor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 6
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується нового похідного фенілпіперазину формули (І) в- о)The invention relates to a new phenylpiperazine derivative of the formula (I) c- o)
ТЕTHAT
ГУ (ню -GU (nu -
М шкM school
М СНО: нM SNO: n
У заявці Мо РСТ/ЕР 00/08090 (ще не опублікованій) йдеться про групу нових фенілпіперазинів. Сполуки цієї групи мають високу спорідненість як до рецептора допаміну О 2 так і до сайту повторного засвоєння серотоніну. Ця комбінація є корисною для лікування шизофренії та інших психічних розладів, бо дозволяє 12 повніше виліковувати всі симптоми хвороби (наприклад, позитивні та негативні симптоми).Application Mo PCT/ER 00/08090 (not yet published) refers to a group of new phenylpiperazines. The compounds of this group have a high affinity for both the dopamine O2 receptor and the serotonin reuptake site. This combination is useful in the treatment of schizophrenia and other mental disorders, because it allows 12 to more fully treat all symptoms of the disease (eg, positive and negative symptoms).
Ці сполуки виявляють активність в якості антагоністів рецепторів допаміну Ю 5, бо здатні потенційно придушувати викликану апоморфіном лазальну поведінку у мишей. Вони також виявляють активність як інгібітори повторного засвоєння серотоніну, бо стимулюють спричинену 5-ГТФ поведінку у мишей.These compounds are active as dopamine Y5 receptor antagonists, as they are able to potentially suppress apomorphine-induced lasing behavior in mice. They also show activity as serotonin reuptake inhibitors because they stimulate 5-HTP-induced behavior in mice.
Ці сполуки діють у терапевтичних моделях, чутливих до клінічно значущих антипсихотиків (наприклад, у 20 реакції обумовленого уникання; Мап дег Неудеп 85 Вгайтога. Вепам.Вгаійп Кевз., 1988. 31: 61-67)| та антидепресантів або анксіолітиків |(наприклад. придушення спричиненої стресом вокалізації: мап дег Роеї! еї аІ., Рвуспорпаптасоїіоду. 1989, 97:147-148).These compounds act in therapeutic models sensitive to clinically significant antipsychotics (eg, in 20 conditioned avoidance reactions; Map deg Neudep 85 Vgaytoga. Vepam. Vgaiip Kevz., 1988. 31: 61-67)| and antidepressants or anxiolytics | (for example, suppression of stress-induced vocalization: map deg Roei! ei aI., Rvusporpaptasoiido. 1989, 97:147-148).
На протилежність до клінічно значущих антагоністів рецептора допаміну Юо описані речовини майже не посідають схильності викликати каталепсію в гризунів, отже, менш вірогідні спричинені ними екстрапірамідальні с 25 бічні явища, ніж у існуючих антипсихотичних засобів. Ге)In contrast to the clinically significant antagonists of the dopamine receptor, the described substances have almost no tendency to cause catalepsy in rodents, therefore, extrapyramidal side effects caused by them are less likely than with existing antipsychotic drugs. Gee)
Здатністю інгібувати повторне засвоєння серотоніну, притаманною цим сполукам, можна пояснити їхню лікувальну дію, виказану на моделях поведінки, чутливих або до антидепресантів, або до анксіолітиків.The ability to inhibit the reuptake of serotonin, inherent in these compounds, can explain their therapeutic effect, shown in behavioral models sensitive to either antidepressants or anxiolytics.
Ці сполуки можна застосовувати для лікування вражень або хвороб центральної нервової системи, спричинених розладами допамінергійних або серотонергійних систем, наприклад, таких, як агресивність, непокій, о 30 аутизм, запаморочення, депресія, розлади розпізнавання або пам'яті, хвороба Паркінсона, а в першу чергу ою шизофренія та інші психічні розлади.These compounds can be used to treat lesions or diseases of the central nervous system caused by disorders of the dopaminergic or serotonergic systems, for example, such as aggression, restlessness, autism, vertigo, depression, recognition or memory disorders, Parkinson's disease, and primarily schizophrenia and other mental disorders.
Зараз встановлено, що мезилати сполук вищенаведеної формули мають особливо корисні якості у порівнянні о з вільною основою (тобто сполукою 89 у заявці ЕРО9202710.2) «ІIt has now been established that the mesylates of the compounds of the above formula have particularly useful qualities in comparison with the free base (i.e. compound 89 in the application ЕРО9202710.2) "I
Цей мезилат набагато краще, ніж вільна основа, розчиняється у воді і має добру біозасвоюваність. 3о Сполука має центр хіральності; винахід охоплює як рацемічну суміш, так і окремі енантіомери. вThis mesylate is much better than the free base, soluble in water and has good bioavailability. 3о The compound has a center of chirality; the invention covers both a racemic mixture and individual enantiomers. in
Сполуці можна надати форму, придатну до введення хворому, за допомогою відповідних способів з участю допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв.The compound can be given a form suitable for administration to a patient by suitable methods involving excipients such as liquid and solid carriers.
Вільну основу сполук можна приготувати, як описано у заявці ЕР 99202710.2. «The free base of the compounds can be prepared as described in EP application 99202710.2. "
Вільну основу можна перетворити на мезилат відомими способами одержання солей. З 40 Надалі винахід пояснюється на наступному прикладі. с ПрикладThe free base can be converted to the mesylate by known salt preparation methods. C 40 The invention is further explained by the following example. with Example
Із» 2,0г (4,7ммоля) вільної основи, одержаної згідно з заявкою ЕР 99202710.2 (сполука Мо89), суспендують у 4Омл метанолу. Суспензію підігрівають до 6б0еСб і протягом 2 хвилин додають розчин 0,45г (4,/ммоля) метансульфокислоти у 19мл метанолу. Одержують прозорий розчин. Після перемішування протягом 5 хвилин при 602 починається кристалізація. Розчин повільно охолоджують протягом 60 хвилин до 202 й перемішують їх при цій температурі ЗО хвилин. Далі провадять подальше охолодження до 0 оС протягом 6бО хвилин та т. перемішування 90 хвилин. Тверду фазу відокремлюють фільтрацією, промивають мл метанолу та сушать о протягом ночі при 502С під зниженим тиском. Вихід білого мезилату 2,17г (88960). с 50From" 2.0 g (4.7 mmol) of the free base, obtained according to the application EP 99202710.2 (compound Mo89), is suspended in 4 Oml of methanol. The suspension is heated to 6°C and a solution of 0.45 g (4./mmol) of methanesulfonic acid in 19 ml of methanol is added within 2 minutes. A clear solution is obtained. After stirring for 5 minutes at 602, crystallization begins. The solution is slowly cooled for 60 minutes to 202 and stirred at this temperature for 30 minutes. Further cooling to 0 oC is carried out for 6 minutes and stirring for 90 minutes. The solid phase is separated by filtration, washed with ml of methanol and dried overnight at 502C under reduced pressure. Yield of white mesylate 2.17g (88960). with 50
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2003098662A UA74055C2 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA1200610 | 2001-02-21 | ||
| UA2003098662A UA74055C2 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders |
| PCT/EP2002/001795 WO2002066473A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | 8’4-’3-(5-fluoro-1h-indol-3yl) propyl!-1-piperazynyl!-2-methyl-2h-1,4-benzoxazin -3 (4h)- one methanesulfonate with high affinity for the dopamine d 2 receptor and the serotonin reuptake site |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74055C2 true UA74055C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=35518875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003098662A UA74055C2 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA74055C2 (en) |
-
2002
- 2002-02-19 UA UA2003098662A patent/UA74055C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2010020432A8 (en) | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| US20020058666A1 (en) | 2-piperazinoalkylaminobenzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US20050209228A1 (en) | 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site | |
| JP2007530648A (en) | 3-((Hetero) arylsulfonyl) -8-((aminoalkyl) oxy) quinolines as 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of CNS disorders | |
| JP2020504156A (en) | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase | |
| WO2019034153A1 (en) | Chemical compound, pharmaceutical composition thereof, and use and application thereof | |
| CN101641350B (en) | Dibenzo[b, f][1, 4]oxazapine compounds | |
| WO2000018767A9 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2004512364A (en) | Sulfonamides for the treatment of central nervous system disorders | |
| AU2002250983A1 (en) | 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site | |
| UA74055C2 (en) | 8-{4-[3-(5-fluoro-1??-indol-3-yl)propyl]-piperazine-1-yl}-2-methyl-4??-benzo[1,4]oxazine-3-??n mesylate with a high affinity to receptor of dopamine d2 and site of repetitive assimilation of serotonin, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cns disorders | |
| ES2866324T3 (en) | Derivatives of 1- (1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden5-yl) -urea and similar compounds as activators of the KCNQ2-5 channel for the treatment of dysuria | |
| CN112759583B (en) | Quinoline derivative containing furyl and preparation method and application thereof | |
| WO2019109132A1 (en) | Isoxazolyl compounds as receptor modulating compounds and methods and uses thereof | |
| TWI316938B (en) | New phenylpiperazine derivative | |
| US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| EP0673934A1 (en) | Aminoalkyl benzothiazolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2717807A1 (en) | New amino-alkyl benzo-thiazoline-ones bind to sigma receptors |