CN1536989A - 促进全身健康 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及促进人和动物全身健康的方法，通过使用局部口腔组合物，该组合物包含安全有效量的宿主应答调节剂和与其混合的药学上可接受的载体，所述的组合物能有效地介导宿主对口腔中存在的牙周炎原体以及由这些病原体释放的毒素和内毒素和由这些口腔病原体引起的炎性细胞因子和介体的应答。

Description

促进全身健康
发明领域
本发明涉及促进和/或增强人和其它动物的全身健康或全身系统的健康，通过使用包含一种宿主-应答调节剂或其混合物的局部口腔组合物，其中宿主应答调节剂有效地介导宿主对口腔中存在的牙周炎原体和这些病原体释放出的毒素和内毒素以及这些病原体促进的炎性细胞因子和介体的应答。具体说，本发明涉及用本发明的组合物通过治疗和预防口腔疾病和症状，以降低以下疾病发展的危险性的方法：心血管病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、重度呼吸道感染、早产和低出生体重和相关的死亡率升高的危险。
发明背景
最近的研究表明，牙周炎(牙龈疾病)可能比早先所预料的对全身健康的威胁更严重。牙周炎，牙周炎的一种形式，是由牙龈缘上病原菌的聚集及其后对这些病原体的组织破坏性宿主应答导致的组织破坏的过程。牙周炎的存在会导致将细菌和/或细菌毒素释放到血流中。对血流中存在的这些细菌病原体和/或毒素的宿主应答会导致动脉粥样硬化(心脏病)的发展、增加早产的危险性、婴儿低体重；且可能对糖尿病、重度呼吸道疾病、中风和菌血症(血液中有细菌)的患者有严重威胁。
长期以来就知道细菌可能会影响心脏。现在的证据表明，患牙周炎、细菌介导的疾病的人比没有牙周炎的患者更易患心脏病，且致命性心脏病的危险明显高。在大部分发达国家中心脏病是导致死亡的主要原因，而牙周炎是人最常患的细菌介导的疾病之一，在50岁以上的人群中每3人就有1人患该病。因此，即使牙周炎对增加心脏病突发性仅是一般的影响，这种疾病的流行程度对整个人群中心脏病的危险性很显著。
一些理论可解释牙周炎和心脏病之间的关联。一种理论认为口腔细菌病原体通过发炎的牙龈进入血液，附着到冠状动脉(心血管)中的脂肪斑上，并形成小血块，而堵塞动脉。研究人员发现堵塞颈动脉并导致中风的脂肪斑中70％含有细菌。这些细菌40％来自口腔。冠状动脉病的特点为由于脂肪蛋白的堆积引起的冠状动脉壁的增厚。血块可阻碍正常的血流，限制心脏正常功能所需的养分和氧气量。这就可能导致心脏病发作。另一种可能是由牙周炎导致的全身炎性介体的变化增加动脉粥样硬化斑的形成，从而增厚动脉壁。
研究还表明，患糖尿病的人比不患糖尿病的人更易得牙周炎，且患牙周炎则使糖尿病患者更难控制血糖。已知患牙周炎会增加血糖，这就使身体与高血糖作用的时间过程增加，从而使糖尿病患者患糖尿病并发症的危险性增加。因此，控制牙周炎可帮助控制糖尿病。最近的研究(“具高脂血的II型糖尿病患者中牙龈发炎增加和附着物丧失″，牙周病学杂志，1999年11月)发现，控制不佳的II型糖尿病患者比控制好的糖尿病患者更易患牙周炎。另外，该研究还解释了为何糖尿病患者更易患严重的牙周炎。这项研究的结论为控制不佳的糖尿病患者与控制好的糖尿病患者和非糖尿病患者对牙龈上细菌斑的应答不同，可能是因为血清甘油三酸酯的提高。控制不佳的糖尿病患者的牙龈组织中有更多的有害蛋白(细胞因子)，导致牙龈的破坏性炎症。由此有益蛋白(生长因子)减少，干扰对感染的治疗应答。“未控制的糖尿病患者中增加的血清甘油三酸酯的水平似乎与更多的附着物丧失和探测深度相关，这是对牙周炎的检测标准”，本研究的首席研究员Christopher Culter博士说。
证据还显示，患牙周炎的妊娠妇女明显更易早产下低出生体重的婴儿。由牙周炎引起的炎症反应和/或血流中细菌病原体/毒素的存在是妊娠妇女关心的原因，因为她们对胎儿的健康有威胁。牙周炎的存在似乎阻碍胎儿的生长，通过将细菌毒素释放到妇女的血流中，到达胎盘而且通过增加全身的炎症介体(会促使早产)的水平干扰胎儿的发育。科学家们还认为，少量感染的存在可能会影响被伤害的细胞释放出炎性化学品(与那些用于流产的化学品类似)，可导致子宫颈扩张并使子宫收缩。估计这种早产低体重婴儿的危险性对患严重牙周炎的妇女而言至少高7.5倍，在妊娠中的发生率为5％，每年耗费57亿美元(Offenbacher S，J.Periodontol.1996年10月；67(10Suppl)：1103-13)。
研究还提出牙周炎可能会增加严重呼吸道疾病的危险，如肺炎、支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病。
VA外科纵行研究(DLS)和规范的衰老研究(NAS)检验了牙周炎与死亡率的关系，并得出结论为基线的牙周状况是死亡率的一个重要且独立的预测值。[Annals of Periodontology，3(1)，339-49，1998年7月]。该研究是在60年代中期进行的，对健康的男性进行研究并跟踪研究不止25年。发现平均全口腔ABL(牙槽骨损失，用根尖片的全口腔系列按Schei尺测定的)每增加20％，接受研究的对象的死亡危险性就增加51％。还发现死亡危险与牙周状况(由牙周探测深度临床测定)相关。发现人群中具有最深平均探测深度的对象有74％高危。
Michael Roizen医生(芝加哥大学内科医生和麻醉学家)认为保持牙齿和牙龈健康能延长人寿命6.4年。事实上，美国牙周病学学院(AAP)同意与服用维生素、戒烟和减少压力相比保持牙齿和牙龈健康对延长人的寿命而言是头等重要的。
牙周炎(“牙龈病”)是用于描述与腐蚀牙龈和其下支持牙齿的牙槽骨的那些疾病的广义术语。许多温血动物(如人和犬科)动物中都存在这种疾病，且包括一系列表现出各种症状的疾病，根据疾病的阶段或状况或患者的年龄各不相同。该术语用于最初在缘龈区域发生的且可能影响牙槽骨的任何炎性疾病。牙周炎影响牙周组织，而牙周组织覆盖和支持牙齿周围的组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)。两种常见的牙周炎是牙龈炎(牙龈炎症)和牙周炎(牙周韧带的炎症，表现为牙槽骨的进行性吸收、牙齿的活动性增加和老龄牙齿的掉牙)。炎症和变性症状的组合称为综合牙周炎。其它用于各种牙周炎的术语为“青少年牙周炎”、“急性坏死溃疡性龈炎”和“牙槽脓溢”。
牙周炎可包括一种或多种以下的症状：牙龈的炎症、牙周袋的形成、牙周袋的出血和/或出脓、牙槽骨的吸收、牙松动和牙缺失。一般认为牙周炎是由牙齿表面上和牙周袋中形成的牙斑中通常存在的细菌导致的或与其相关。因此，已知的治疗牙周炎的方法通常包括使用抗菌药和/或抗炎药。
牙槽骨的吸收是从支持牙齿的特殊骨骼结构损失骨组织。这种吸收有许多原因，包括(但不限制于)拔牙、骨手术、牙周翻瓣手术、植牙、刮牙和根石平整后的自然重建，和牙周炎的发展。
牙周炎是导致成年人掉牙的主要原因。牙周炎导致的掉牙自35岁起就成为主要问题，但估计在15岁以前每5人就约有4人患有牙龈炎，每10人中有4人患牙周炎。用洁牙剂刷牙齿获得良好的口腔卫生可以降低牙周炎的发生率，但未必能防止或消除它的发生。这是因为微生物引起并发展牙周炎。因此，为了预防或治疗牙周炎，必须采用不同于简单机械洗擦的一些方法来抑制这些微生物。为了实现这个目的，大量研究致力于开发治疗性的洁牙剂、漱口水和有效抑制这些微生物的治疗牙周炎的方法。
其它研究致力于含有药剂如抗炎药的口腔护理组合物。牙周组织的破坏主要是由宿主对牙周组织和牙龈沟中的细菌的反应介导的间接影响引起的。细菌代谢产物引发白细胞趋化性，从而导致细菌攻击位点上炎性细胞的聚集。另外，细菌代谢产物引发白细胞(尤其是单核白细胞)产生炎性介体。其中有局部病介体，如花生四烯酸的代谢产物，如白细胞三烯、前列腺素和血栓素。已发现在组织和牙槽骨的代谢和破坏中前列腺素特别重要。事实上，已发现在牙周组织中前列腺素的产生是牙周组织中牙槽骨损失的重要介体；牙周被破坏的患者牙龈组织和牙缝液体中前列腺素E2的浓度增加。前列腺素和血栓素是从花生四烯酸通过酶促串联反应形成的，第一步为由称为环加氧酶的酶促进的环氧合作用。抑制环加氧酶会抑制前列腺素的形成，从而减少牙槽骨的损失，而且事实上已发现某些环加氧酶抑制剂，尤其是非甾体抗炎药，如吲哚美辛和氟比洛芬，能显著减少牙槽骨的吸收。
然而，如R.C.Williams和S.Offenbacher在Periodontology 2000，第23卷第9-12页(2000年6月)中所述，至今没有研究验证牙周治疗对全身疾病的有益效果的结论。作者进一步报道没有一种牙周治疗方法是为改善全身健康所特别设计的。
本发明的发明人发现含有宿主应答调节剂或其混合物的局部口腔组合物能有效促进和/或提高人和其它动物的全身健康。因此本发明涉及含有一种或多种宿主应答调节剂的局部口服组合物，和用这些局部口腔组合物促进和/或提高人和其它动物全身健康的方法。
如上所述，没有一个已有技术公开或表明，通过在口腔中局部使用牙周治疗组合物促进人和动物的全身健康。美国专利No.5,875,798和5,875,799，都是1999年3月2日授权给Petrus的，他们分别公开了掺杂或涂有锌盐的牙签和牙线。含锌的牙签和牙线制剂通过牙周组织将量足以治疗全身疾病的锌离子吸收入血流用于治疗全身疾病。共同享有的WO 97/47292、WO 98/17237和WO98/17270涉及预防或控制感冒和类似疾病(如流感)的方法，通过在易患感冒的对象的牙龈或口腔粘膜组织施用口服组合物。这些共同待批申请中公开的口服组合物分别含有作为活性剂的H2-拮抗剂、葡糖酸亚锡和柠檬酸锌盐。美国专利No.5,830,511和6,004,587(Mullerat等)公开了食用动物(如鸡、火鸡和猪)全身施用含有卤化物和卤氧化物的pH-缓冲的氧化还原-稳定的组合物，尤其是通过动物的饮用水。据说这种组合物形成自由基卤氧化物中间体，其在动物中产生免疫刺激作用，从而增加它们抵抗可能的感染的能力、增加食品利用率、降低死亡率、减少氮的排泄和整体增强健康。以上所有参考文献都全部纳入作为参考。
发明概述
本发明涉及通过使用含有安全和有效量的与药学上可接受的载体混合的宿主应答调节剂的局部口腔组合物促进和增强人和其它动物的全身健康，所述组合物能有效地调节宿主对口腔中存在的牙周炎原体，以及由这些病原体释放的毒素和内毒素和由这些口腔病原体促进的炎性细胞因子和介体的应答。
发明详述
本发明涉及通过使用局部口腔组合物促进人和其它动物的全身健康，该组合物包含安全和有效量的与药学上可接受的载体混合的宿主应答调节剂，所述的组合物能有效地调节宿主对口腔中存在的牙周炎原体，以及由这些病原体释放的毒素和内毒素和由这些口腔病原体促进的炎性细胞因子和介体的应答。本发明还涉及使用这些组合物的方法，包括将安全、有效量的宿主-应答调节剂局部施用于口腔。较佳地，宿主应答调节剂选自：H2-拮抗剂、抗炎药(包括环加氧酶抑制剂和脂肪氧合酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、抗氧化剂和细胞氧化还原态调节剂、NF-kB活化的抑制剂、维生素和维持宿主应答平衡的关键营养物以及它们的混合物。
本文所用的“全身健康”指全身系统的健康，包括主要全身疾病发生的危险性的降低，这些疾病包括心血管病、中风、糖尿病、重度呼吸道感染、早产和低出生体重(包括产后神经/发育功能的紊乱)和相关的死亡率的增加。
本文所用的“口腔疾病或病症”指口腔中的疾病，包括牙周炎、牙龈炎、牙周炎、牙周变性、成年人和青少年性牙周炎、和口腔内组织的其它炎症、龋齿、坏死的溃疡性牙龈炎、由这些疾病引发的疾病(如口腔恶臭或呼吸恶臭)，和其它疾病如疱疹性损害、和可能由以下牙科操作后发生的感染：骨手术、拔牙、牙周翻瓣手术、植牙、和刮牙以及根石平整。同样包括的是牙槽感染、牙脓肿(如颌蜂窝炎、颌骨髓炎)、急性坏死溃疡性牙龈炎(即Vincent氏感染)、感染性口炎(即颊粘膜的急性炎症)、和走马疳(即坏疽性口炎或走马疳)。在Finegold著《人类疾病中的厌氧菌》(Anaerobic Bacteria in Human Disease)，第4章，第78-104页和第6章，第115-154页(Academic Press，Inc.，NY，1977)(本文将它们全部纳入作为参考)中更充分地公开了口腔和牙齿感染。本发明的组合物和治疗方法对治疗或预防牙周炎(牙龈炎和/或牙周炎)和由其引起的呼吸恶臭特别有效。
本文所用的“局部口腔组合物”指一种制品，其普通的使用方法并非是吞咽后用于特殊的治疗药的全身施用的目的，而是滞留在口腔中一段足够接触所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间，以到达口腔内活性的目的。
本文所用的“安全和有效量”指在对口腔的硬和软组织是安全的同时，足以提高所需效果的量。安全和有效量的宿主应答调节剂根据以下各情况而变化：所治疗的具体病症、接受治疗的患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗持续时间、并行治疗的特性、所用宿主应答调节剂的特定形式和施用宿主应答调节剂离子的特定载体。
本文所用的术语“包含”指本发明的组合物中可联合使用各种其它成分，只要列出的材料发挥了它们预计的功能。
本文所用的术语“载体”指合适的载体(包括赋形剂和稀释剂)，应是药学上可接受的且可用于本发明的口腔组合物。
除非特别指出，本文所用的“洁牙剂”指牙膏、牙粉和牙用凝胶制剂。
在一优选方法中，用本发明的组合物治疗和预防口腔疾病和病症(包括牙周炎)，从而提高和促进所治疗个体的全身健康，可由以下健康指数或生物标记证明：
1)降低心脏病发作、中风、糖尿病、重度呼吸道感染、低出生体重婴儿和产后神经/发育功能紊乱及与相关死亡率的增加；
2)降低脂肪动脉纹、动脉粥样硬化斑、斑形成的发展、动脉粥样硬化斑上纤维状帽的变薄、动脉粥样硬化斑的破裂及随后的血凝块；
3)降低颈动脉(内膜)的壁厚度(如用超声方法判断)；
4)降低血液和全身循环与口腔病原体和/或它们毒性成分的接触，尤其是降低血液中口腔细菌的含量、降低动脉斑、动脉结构和/或远器官(如心脏、肝、胰、肾)中发现的脂多糖(LPS)和/或口腔病原体和/或它们的成分；
5)降低下呼吸道与吸入的细菌病原菌的接触，以及随后的肺炎的发展和/或慢性阻塞性肺病的恶化；
6)降低循环的血细胞比容、血红蛋白、白细胞计数和/或血小板计数的变化；
7)降低炎性介体/细胞因子如TNF-α、IL-6、CD-14和IL-1的血液/血清水平失调的发生率；
8)降低急性期反应物包括C-反应蛋白、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶和触珠蛋白的血液/血清水平失调的发生率；
9)降低代谢紊乱的血液/血清标记物，包括高半胱氨酸、糖基化的血红蛋白、8-异-PGF-2α和尿酸的失调的发生率；
10)降低葡萄糖代谢紊乱(通常由受损的葡萄糖耐量测试、空腹血糖水平的增加和空腹胰岛素水平的异常判断)的发生率；和
11)降低血液脂肪(尤其是血液或血清胆固醇、甘油三酯、LDL、HDL、VLDL、载脂蛋白B和/或载脂蛋白A-1)水平的失调。
不希望束缚于理论，据信本发明的组合物促进全身健康，通过调节身体对口腔病原菌、相关的细菌毒素和内毒素以及由这些病原菌促进的炎性调节剂和细胞因子的应答。本发明的组合物能有效地治疗和预防口腔中存在的细菌介导的疾病，如牙菌斑、牙龈炎、牙周炎和疱疹性损害，以及可能由以下牙科操作后发生的感染：骨手术、拔牙、牙周翻瓣手术、植牙、和刮牙以及根石平整。通过控制口腔中存在的细菌介导的疾病和病症，从而预防或将病原菌和相关的有害物质(包括毒素和内毒素)蔓延入血流和身体的其它部位减少到最低程度。
据信口腔感染可以导致全身感染。细菌可以从口腔扩散到血流和身体的其它部位，因此会威胁人的健康。最近的研究发现牙周炎会发展成许多严重的疾病，包括心脏病、糖尿病、重度呼吸道疾病和早产、低体重婴儿。
已知慢性口腔感染会产生细菌毒素和炎性细胞因子的生物负担，而这会引发和加剧动脉粥样硬化和血栓。另外，从动脉硬化斑中分离出一种已知的牙周炎原体-牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)。牙周炎还表现出引发菌血病和血栓栓塞，例如心肌梗塞在菌血病后可能会发生；中风。已证明与口腔疾病相关的细菌，血链球菌和牙龈卟啉单胞菌会导致血小板在接触这些细菌后聚集。由这种细菌-引发的血小板聚集会形成栓塞，而这会引起急性心肌梗塞或中风。
据信牙周炎，一种普通形式的牙周炎是由牙根表面(如生物膜)上存在的少量革兰氏阴性菌引起的。生物膜的定义为“含彼此粘附和/或与粘附于表面或接触面的包封基质的细菌群体”。专家们最近总结出在这些生物膜中有三种细菌，均为革兰氏阴性菌和厌氧菌，导致大部分牙周炎。它们是牙龈卟啉单胞菌(Porphyromnoas gingivalis)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides.forsythus)和伴放线菌素放线杆菌(Actinobacillus.actinomycetemcomitans)，后者最常发现于新生的牙周炎中。生物膜中的细菌释放出富含脂多糖(LPS)的小泡。细菌和细菌物质(尤其是LPS)穿过接合的和(牙周)袋上皮进入结缔组织和血管，引发和维持免疫炎症。血液和血清中的所有成分都穿透结缔组织。在牙周组织中出现B-和T-淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞。LPS与单核细胞和巨噬细胞反应，激活细胞合成大量促炎细胞因子(包括IL-1、TNFα、PGE2)和基质金属蛋白酶(MMP)。MMP破坏牙龈的结缔组织和牙周韧带；IL-1、TNFα和PGE2显示介导骨骼破坏。牙周炎可能以几种方式提高全身疾病的易感性。生物膜的LPS和活的革兰氏阴性菌和发炎的牙周组织的细胞因子可能进入病原体量的循环。
本发明的一个方面涉及用于人和其它动物的局部口腔组合物，包括治疗性清洗液，尤其是漱口水，以及洁牙剂如牙膏、牙用凝胶、牙粉；无研磨剂的凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂(包括薄荷糖)；牙用溶液(包括灌洗液)；牙用工具(如牙线和磨牙带)和宠物护理产品(包括营养补充剂、食品、饮用水添加剂、咀嚼物或玩具)，所述的组合物包含：
(a)安全有效量的，较佳地为最小有效量的，宿主-应答调节剂；和
(b)药学上可接受的局部口腔载体。
其中宿主应答调节剂选自：H2-拮抗剂、抗炎药(包括环加氧酶抑制剂和脂肪氧合酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、抗氧化剂和细胞氧化还原调节剂、NF-kB活化的抑制剂、维生素和维持宿主应答平衡的关键营养物以及它们的混合物。
                       宿主应答调节剂
本发明包括在本发明的组合物和方法中作为基本成分的宿主应答调节剂。
H2-拮抗剂
可在本发明的口腔护理组合物中使用组胺-2(H-2或H2)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)。如本文所述，选择性H-2拮抗剂是封阻H-2受体但不具备明显封阻组胺-1(H-1或H1)受体的化合物。选择性H-2拮抗剂刺激各种器官(如肠和支气管)的平滑肌收缩；这种效果可由低浓度的美吡拉敏(一种典型的抗组胺药)抑制。已确定参与这些美吡拉敏-敏感组胺应答的药理受体是H-1受体(Ash，A.S.F.& H.O.Schild，Brit.J.Pharmacol Chemother.，第27卷(1996)，第427页。组胺还刺激胃的酸分泌(Loew，E.R.& O.ChLoew，E.R.& O.Chickering，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，第48卷(1941)，第65页)，增加心脏速率(Trendelenburg，U.，J.Pharmacol.，第130卷(1960)，第450页)，并抑制大鼠的子宫收缩(Dews，P.B.& J.D.P.Graham，Brit.J.Pharmacol.Chemother.，第1卷(1946)，第278页)；美吡拉敏及其相关药物不能对抗这些作用。用于口腔护理组合物或物质的H-2拮抗剂是那些封阻参与美吡拉敏非敏感性非H-1(H-2)组胺应答的受体、且不封阻参与美吡拉敏敏感性组胺应答的受体的H-2拮抗剂。
选择性H-2拮抗剂是那些在传统临床前H-2拮抗剂功能的测试中通过它们的效能发现为H-2拮抗剂的化合物。选择性H-2拮抗剂被鉴定为在那些对H-2受体功能特异性依赖的筛选模型中对组胺介导的影响有竞争性或非竞争性抑制剂作用，但在那些对H-2受体功能依赖性的筛选模型中缺乏明显组胺拮抗剂活性的那些化合物。具体说，这包括由Black，J.W.，W.A.M.Duncan，C.J.Durant，C.R.Ganellin和E.M.Parsons在《组胺H-2受体的定义和拮抗作用》，Nature，第236卷(1972年4月21日)，第385-390页(Black)中定义为：用如Black所述在体外试验中右主动脉自发性搏动的豚鼠和在体内试验中分泌胃酸的大鼠进行测试显示为H-2拮抗剂，但如Black所述在体外试验中回肠收缩的豚鼠或在体内试验中胃肌收缩的大鼠进行测试时，显示相对于H-2拮抗剂活性而言缺乏显著H-1拮抗剂活性的化合物。优选的选择性H-2拮抗剂表现为在上述H-1试验中在合理的剂量时无明显的H-1活性。典型的合理剂量水平为在上述H-2试验中抑制90％组胺的最低剂量水平，较佳地抑制99％组胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的在美国专利No.5,294,433和5,364,616(Singer等，分别于1994年3月15日和1994年11月15日授权给宝洁公司)中公开的化合物，其中选择性H-2拮抗剂宜选自：甲腈咪胍、乙炔替丁、甲胺呋硫、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌法替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比斯芬替、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、RFG-8813、FRG-8701、英普咪丁、L-643728和HB-408。特别优选的是甲腈咪胍(SKF-92334)，即N-氰基-N’-甲基-N”-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)硫代)乙基)胍：
甲腈咪胍还公开于Merck index，第11版(1989)，第354页(登记号2279)和《医生的案头参考》(Physicians’Desk Reference)，第46版(1992)，第2228页。相关的优选H-2拮抗剂包括丁咪胺和甲硫咪胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的咪唑基甲基硫乙基炔基胍，公开于美国专利No.4,112,234(1978年9月5日授权于Crenshaw和Luke)。优选的是丙炔替丁(BL-5641，BL-5641A)。N-氰基-N’-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)硫代)乙基)-N”-2-丙炔基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的氨基烷基呋喃衍生物，公开于美国专利No.4,128,658(1978年12月5日授权于Price，Clitherow和Bradshaw)。特别优选的是甲胺呋硫，尤其是它的盐酸盐(AH-19065)。甲胺呋硫是N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺：甲胺呋硫还公开于Merck Index，第11版(1989)，第1291页(登记号2279)和《医生的案头参考》，第1063页。相关优选的化合物包括羟甲基甲胺呋硫、甲胺呋硫柠檬酸铋(GR-122311、GR-122311X)和AH-18801、N-氰基-N’-(2-(((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N”-甲基胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的咪唑和噻唑的胍衍生物，公开于美国专利No.4,165,377(1979年8月21日授权于Jones和Yellin)。优选的是ICIA-5165、N-(4-(2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)丁基)-N’-氰基-N”-甲基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的咪唑和噻唑的衍生物，公开于美国专利No.4,165,378(1979年8月21日授权于Gilman、Wardleworth和Yellin)。优选的是硫替丁(ICI-125211)、N-2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-A-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-氰基-N”-甲基胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N”-氰基胍和1，1-二氨基-2-(取代的)-乙烯化合物的N-炔基-N’(ω-((5-取代的-2-呋喃基)烷基硫代)烷基)-衍生物，公开于美国专利No.4,203,909(1980年5月20日授权于Algieri和Crenshaw)。优选的是ORF-17578、N-2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-2-丙炔基-1-乙二胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的取代的嘧啶化合物，公开于美国专利No.4,234,588(1980年11月18日授权于Brown和Ife)。优选的是鲁匹替丁(SKF-93479)，即2-((2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-双氧铀)甲基)硫代)乙基)氨基-5-，((6-甲基-3-哌啶基)甲基)-4(1H)-嘧啶酮；和多奈替丁(SKF-3574)，即5-((1，2-二氢-2-氧-4-哌啶基)甲基-2-((2-(((5-(二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)氨基)-4(1H)-嘧啶酮。同样优选的是相关化合物：SKF-93828，即2-((2-(5-((4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶基)甲基)硫代)乙基)氨基)-5-(2-甲基-5-哌啶基)嘧啶-4-酮；和SKF-93996，即SKF-93828的2-(4-(4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶基)丁基氨基)类似物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-氨基-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑衍生物，公开于美国专利No.4,276,297(1981年6月30日授权于Lipinski)。优选的是3-氨基-5-(2-(乙基氨基)-4-哌啶基)-1，2，4-三唑。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的胍基噻唑化合物，公开于美国专利No.4,283,408(1981年8月11日授权于Hirata，Yanagisawa，Ishii，Tsukamoto，Ito，Isoaura和Takeda)。优选的是法莫替丁(YM-1170，MK-208)，即3-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)A-噻唑基)甲基)硫代)N-氨基磺酰基)丙烷咪酰胺(propanimidamide)。法莫替丁还公开于Merck Index，第11版(1989)，第617页(登记号2279)和《医生的案头参考》，第1524页。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的苯氧基丙胺，公开于美国专利No.4,293,557(1981年10月6日授权于Shibata，Itaya，Yamakoshi，Kurata，Koizumi，Tarutani，Sakuma和Konishi。优选的是罗沙替丁(Hoe-062，TZU-9368)，即2-羟基-N-(3-(3-(1-哌啶基(piperidinyl)甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺；和乙酸罗沙替丁(哌法替丁，Hoe-760，TZU-0460)，即2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺。乙酸罗沙替丁还公开于Merck Index，第11版(1989)，第1316页(登记号8252)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的1，2，4-三唑-3，5-二胺衍生物，公开于美国专利No.4,318,913(1982年3月9日授权于Clitherow，Bradshaw，Mackinnon，Price，Martin-Smith和Judd)。优选的是兰替丁(AH-22216)，即1-甲基-N5-(3-(3(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。同样优选的是相关化合物AH-21201和AH-21272。
选择性H-2甲基包括符合上述标准的3-(羟基或氨基)-4-取代的氨基)-和3，4-二(取代的氨基)-1，2，5-硫代二唑基-1-氧化物和1，1-二氧化物，公开于美国专利No.4,374,248(1983年2月15日授权于Crenshaw和Algieri)。优选的是BL-6548(ORF-17910)，即N-(3-(3-((4-甲基-1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-hia二唑-3，4-二胺1-氧化物；和BMY-25271，即N-(2-(((5-(二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-1，2，5-硫代二唑-3，4-二胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-胍基-4-杂芳基噻唑，公开于美国专利No.4,374,843(1983年2月22日授权于LaMattina和Lipinski)。优选的是唑替丁(CP-57361-01)，即(4-(2-甲基-1H-咪唑基-4-基)-2-噻唑基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N-烷基-N’-((2-氨基烷基)-4-噻唑基甲基)硫代烷基)胍、硫代脲、乙二胺和相关化合物，公开于美国专利No.4,375,547(1983年3月1日授权于Ploch)。优选的是尼扎替丁(LY-139037，ZL-101)，即N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺。尼扎替丁还公开于Merck Index，第11版(1989)，第1052页(登记号6582)和《医生的案头参考》，第46版(1992)，第1246页。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的咪唑基苯基脒，公开于美国专利No.4,386,099(1994年5月31日授权于Cereda，Donetti，Soldato和Bergamaschi)。优选的是咪芬替丁(DA-4577)，即N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N’-(1-甲基乙基)甲烷咪酰胺。咪芬替丁及其二盐酸盐还公开于MerckIndex，第11版(1989)，第973页(登记号6108)。
选择性H2-拮抗剂包括符合上述标准的1-(取代的氨基)-2-(氨基或取代的氨基)环丁烯-3，4-二酮，公开于美国专利No.4,390,701(1983年6月28日授权于Algieri和Crenshaw)。优选的是BMY-25368(SKF-94482)，即3-氨基-4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基-3-环丁烯-1，2-二酮及其盐酸盐。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-(羟基或氨基)-4-(取代的氨基)-和3，4-二(取代的氨基)-1，2，5-硫代二唑-1-氧化物，1，1-二氧化物，公开于美国专利No.4,394,508(1983年7月19日授权于Crenshaw和Algiere)。优选的是BL-6341A(BMY-26539)，即(4-(((2-((4-氨基-1，2，5-硫代二唑-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)-胍，S-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的环烷基氨基衍生物，公开于美国专利No.4,427,685(1984年1月24日授权于Stemp)。优选的是N-(2-(((5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-环-辛基-2-硝基-1，1’-乙二胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的醇胍衍生物，公开于美国专利No.4,451,463(1984年5月29日授权于Large)。优选的是ICI-162846，即3-((亚氨基((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氨基)-1H-吡唑-1-戊酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的烟酸1-氧化物的硫代烷基酰胺，公开于美国专利No.4,474,790(1984年10月2日授权于Nisato和Boveri)。优选的是雷索替丁(CM-57755)，即N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-3-吡啶羧基酰胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的苯并稠合的杂环化合物，公开于美国专利No.4,490,527(1984年12月25日授权于Schiehser和Strike)。优选的是Wy-45727，即N-(2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺1，1-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N-取代的烟酰胺1-氧化物化合物，公开于美国专利No.4,514,408(1985年4月30日授权于Nisato和Boveri)。优选的是SR-58042，即(N-(3-(3-(3-甲基)哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)-3-吡啶羧基酰胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-(氨基或取代的氨基)-4-(取代的氨基)-1，2，5-硫代二唑，公开于美国专利No.4,528,377和4,600,779(分别于1985年7月9日和1986年7月15日授权于Crenshaw和Algieri)。优选的是BMY-25405，即N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-硫代二唑-3，4-二胺一氢氯化物
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的三唑胺衍生物，公开于美国专利No.4,536,508(1985年8月20日授权于Clitherow，Price，Bradshaw，Martin-Smith，Mackinnon，Judd和Hayes。优选的是洛克替丁(AH-23844)，即1-甲基-5-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-1H-1，2，4-三唑-3乙醇。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的胍基-杂环-苯基脒，公开于美国专利No.4,548,944和4,645,841(分别于1985年10月22日和1987年2月24日授权于Bietti，Cereda，Donetti，Soldato，Giachetti和Micheletti)。优选的是DA-4634，即(4-(3-(((甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-2-噻唑基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-取代的4-苯基咪唑化合物的脒衍生物，公开于美国专利No.4,649,150(1987年3月10日授权于Bietti，Cereda，Donetti，Giachetti和Pagani。优选的是比芬替丁(DA-5047)，即N-(1-甲基乙基)-N’-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)乙烷咪酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的三唑胺化合物，公开于美国专利No.4,670,448(1987年6月2日授权于Clitherow，Bradshaw，Mackinnon，Judd，Bays，Hayes和Pearce)。优选的是舒福替丁(AH-25352)，即1-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的嗍脒，公开于美国专利No.4,728,755(1988年3月1日授权于Foguet，Anglada，Costello，Sacristan和Ortiz)。优选的是乙溴替丁(FI-3542)，即N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-苯磺酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的1，3，4-噻二唑衍生物，公开于美国专利No.4,738,960(1988年4月19日授权于Schickaneder，Heter，Wegner，Schunack，Szelenyl，Postius和Ahrens)。优选的是HE-30-256，即1-(3-(3-(哌啶基甲基)苯氧基)丙基氨基)-5-吡啶-2-亚磺酰胺基-1，3，4-噻二唑。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的乙二胺和胍衍生物，公开于美国专利No.4,738,983(1988年4月19日授权于Emig，Scheffler，Thiemer和Weischer)。优选的是D-16637，即N-(2-(((5-(((三环(2.2.1.0)庚-3-基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺HCl。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的4-氨基甲基-吡啶基-2-氧衍生物，公开于美国专利No.4,912,101和4,977,267(分别于1990年3月27日和12月11日授权于Hirakawa，Kashiwaba，Matsumoto，Hosoda，Sekine，Isowa，Yamaura，Sekineland Nishikawa)。优选的是FRG-8813，即N-(4-(4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧)-(Z)-2-丁烯基)-2-(糠基亚磺酰)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的烷基酰胺衍生物，公开于美国专利No.4,837,316(1989年6月6日授权于Sekine，Hirakawa，Kashiwaba，Yamaura，Harada，Katsuma，Matsumoto，Sekine和Isowa)。优选的是FRG-8701，即N-(3-(3-哌啶基甲基)苯氧基)丙基-2-(糠基亚磺酰)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N，N’-二取代的胍，公开于英国专利No.1,531,237(1978年11月8日授权于Durant，Ganellin和Parsons)。优选的是英普替丁。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3，4-二氨基-1，2，5-噻二唑化合物，公开于Baldwin，Bolhofer，Lumma，Amato，Karady和Weinstock的欧洲专利申请No.0,040,696(于1981年12月2日出版)。优选的是L-643728，即4-氨基-3-(2-(5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基甲基硫代)乙基氨基)-5-乙氧基羰基-异噻唑基)-1，1-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-取代的氨基-4(1H)-嘧啶酮衍生物，公开于Yangaisawa，Ohta，Takagi和Takeuchi的欧洲专利申请No.0,186,275(1986年7月2日出版)。优选的是HB-408，即5-丁基-6-甲基-2-(3-(3-(哌啶基甲基)苯氧基)丙基氨基)嘧啶-4(1H)-酮。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Hoffman，J.M.Pietruszkiewicz，C.N.Habecker，B.T.Phillips，W.A.Bolhofer，E.J.Cragoe，M.L.Torchiana，W.C.Lummma and J.J.Baldwin，《组胺H-2受体抑制剂的构象要求：与甲腈咪胍和硫替丁相关的亚苯基类似物的结构-活性研究》，J.Med.Chem.，第26卷(1983)，第140-144页。优选的是L-643441，即N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑)-3，4-二胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Borchers，V.A.，H.Engler，I.Szelenyi和W.Schunack，“N，N”-双咪达唑取代的硫脲、氰胍和2-硝-1，1-乙二胺的合成和H2-抗组胺作用”，Arzeim，Forsch，第32卷(1982)，第1509-1512页。优选的是N-氰基-N’，N”-二(2-((5-甲基-4-咪唑基)甲基硫代)乙基)胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Elz，V.S.和W.Schunak，“英普米丁类似物氰胍的H2-拮抗剂作用”，Arzneim.-Forsch.，第38(1)卷，No.1(1988)，第7-10页。优选的是N-氰基-N’-(2-(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基)乙基)-1-N”-(2-((5-甲基咪唑-4-基)甲基硫代)乙基)胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Borella，L.，J.Russell，T.J.Rimele，D.Grimes，A.Failli和G.N.Mir，“作用持续时间中等的强效新型组胺H-2受体拮抗剂的抗分泌和抗溃疡活性”，Arzneim，Forsch.，第38(1)卷，No.3(1988)，第366-372页。优选的是AY-29315，即4-(二甲基氨基)-N-(2-((4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)1，2，5-噻二唑-3-基)氨基)乙基)丁酰胺S-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Muramatsu，M.，Y.Isobe，I.Arai，H.Hirose-Kijima，C.Usuki-Ito，H.Nagai，H.Aihara和S.Otomo，“新型H-2受体拮抗剂3-氨基-4-(4-(4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基氧基)-顺式-2-丁烯基氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸对胃酸分泌和溃疡的作用”，Arzneim.Forsch.，第40(1)卷，No.1(1990)，第49-54页。优选的是IT-066，即3-亚氨基-4-(4-(4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基氧基)-顺式-2-丁烯基氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Katz，L.B.，A.J.Tobia和D.A.Shriver，“ORF-17583、其他组胺H-2受体拮抗剂和奥美拉唑对大鼠和狗的胃酸分泌状态的作用”，The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，第242卷(1987)，第437-442页。优选的是ORF-17583(BL-6217)，即N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Nielsen，S.T.，P.Dove，G.Palumbo，A.Sandor，C.Buonato，G.Schiehser，A.Santilli和D.Strike，“两种作为胃酸分泌抑制剂的H-2受体拮抗剂”，Fed.Proc.，第43卷(1984)，Abst.No.4617。优选的是Wy-45086，即N-(3-(3-((1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-3-苯并异噻唑胺1，1-二氧化物；和Wy-45253，即N-(3-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基)丙基)-1，2-苯并异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物盐酸。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Goto，Y.，M.Yamada和T.Nagata，“新型H-2拮抗剂IK-82029的抗分泌活性对大鼠的组胺-2受体是特异性的”，Gastroenterology，第90卷(1986)，第1435页，IK-82029。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Tsuriya，Y.，H.Matsukawa，H.Aoky和M.Seye，“一种新型的组胺H-2受体拮抗剂2-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)-苯氧基)丙基)氨基-5-氨基-1，3，4-噻二唑(TSA)的药理学特性：与甲胺呋硫和甲腈咪胍相比”，JapanJ.Pharmacol.，第63卷(Suppl.)(1984)，第90P-91P。优选的是TAS，即N，N-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基丙基)氨基-5-氨基-1，3，4-噻二唑。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Oshita，M.，K.Morikawa，T.Aratani，H.Kato和Y.Ito，“对一种新型组胺H2-受体拮抗剂2-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基氨基)-4(3H)-喹唑啉酮(NO-794)的药理学研究”，Japan J.Pharmacol.，第42卷(1986)，第229-235页。优选的是NO-794，即2-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基-4(3H)-喹唑啉酮。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Nishida，A.，K.Miyata，I.Yanagisawa，M.Takeda，T.Kamato，H.Ito，H.Yuki，M.Yamano，R.Tsutsumi和K.Honda，“一种强且长效组胺H-2受体拮抗剂YM-14471对大鼠和狗胃酸分泌的作用”，Japan J.Pharmacol.，第55卷(Suppl 1)，(1991)Abstract P497)。优选的是YM-14471，即2-(2-(2-二氨基亚甲基氨基)噻唑-4-基甲基硫代)乙基)-5-(3-(二乙基氨基)丙基)-6-甲基-嘧啶-4(1H)-酮3盐酸。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Ueda，I.，K.Ishii，K.Shinozaki，M.Seiki，H.Arai和M.Hatanaka，“作为抗溃疡药的N-[3-{3-(1-哌啶基甲基)苯氧基}丙基]-2-(2-羟基-乙基硫代)乙酰胺和相关化合物的合成和药理学特性”，Chem.Pharm.Bull.，第38(11)卷(1990)，第3035-3041页。优选的是N-[3-{3-(1-哌啶基甲基)苯氧基}丙基]-2-(2-羟基乙基硫代)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Dialog File3128，Pharmaprojects Database登记号00015689，1991年3月21日，PJBPublication Ltd.，Richmond，Surrey，UK。优选的是Z-300。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Nelson，S.T.，“Wy-45662的H-2受体拮抗剂和胃酸抗分泌特性”，Agents and Actions，第19(3/4)卷(1986)，第158-163页。优选的是Wy-45662，即N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-噻吩并(3，4-d)异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的活性化合物，公开于Michael，J.D.，J.D.Coombes，S.J.Cousins，D.B.Norris，T.J.Rising，B.C.Ross和A.Steward，“4-烷基-1，2，4，6-噻三吖嗪1，1-二氧化物衍生物的合成：强效新型组胺H-2拮抗剂”，190th ACS(Chicago)，1985，MEDI 33。优选的是杜凡替丁(HUK-978)，即(4-(((2-((5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4，6-噻三吖嗪-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)胍S，S-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N-(3-(3-(1-哌啶基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)-异噻唑基-3-胺-1，1-二氧化物，公开于Santilli，A.A.，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2受体拮抗剂N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]噻吩并[3，4-d]异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物和相关衍生物的合成和抗胃酸分泌特性”，J.Med.Chem.，第31卷(1988)，第1479-1486页。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的FCE-23067，即2-胍-5-(N-异丙基氨基甲酰)-4，5，6，7-四氢噻唑(5，4-c)嘧啶。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的CRC-1970，即N-氰基-N’-甲基-N”-(2(((2-(((4-甲基-5-噁唑基)甲基)硫代)乙基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的RGW-2568(WHR-2568)，即N5-(3-((2，3-二氢-1-(1-哌啶基)-1H-茚-4-基)氧)丙基)-甲基-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
选择性还H-2拮抗剂包括符合上述标准的以下化合物：5，6-取代的4-嘧啶酮化合物，公开于Spengler，J.P.K.Wegner和W.Schunack，“H2-抗组胺药20，在含有4-嘧啶酮部分的H2-受体拮抗剂中的结构-活性关系”，Agentsand Actions，第14卷，No.3/4(1984)，第566-568页；3-和2-吲哚衍生物，公开于Tecle，H.，L.Robichaud，和C.F.Schwender，“潜在的组胺H2-受体封阻剂：作为甲腈咪胍的互变异构形式的固定化类似物的3-和2-吲哚衍生物”，J.Med.Chem.，第24卷(1981)，第1095-1097页；苄基组胺化合物，公开于Emmett，J.G.，G.J.Durant，C.R.Ganellin，A.M.Roe和J.L.Turner，“潜在的组胺H2-受体拮抗剂4苄基组胺”，J.Med.Chem.，第25卷(1982)，第1168-1174页；(咪唑基苯基)胍、咪唑基苄脒和(咪唑基苯基)甲酰胺化合物，公开于Donetti，A.，E.Cereda，E.Bellora，A.Gailazzi，C.Bazzano，P.Vanoni，P.Del Soldato，R.Micheletti，F.Pagani和A.Giachetti，“(咪唑基苯基)甲酰胺：一种新结构的强组胺H2受体拮抗剂”，J.Med.Chem.，第27卷(1984)，第380-386页；N-氰基和N-氨基甲酰基脒衍生物，公开于Yanagisawa，I.，Y.Hirata和Y.Ishii，“组胺H2受体拮抗剂.1.N-氰基和N-氨基甲酰基脒衍生物的合成及其生物活性”，J.Med.Chem.，第27卷(1984)，第849-857页；二芳基哌啶基化合物公开于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina和L.A.Hohnke，“二芳基哌啶基竞争性组胺H2受体拮抗剂中的假对称性和生物等排性”，J.Med.Chem.，第28卷(1985)，第1628-1636页；甲腈咪胍类似物，公开于Young，R.C.，G.J.Durant，J.C.Emmett，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，H.D.Prain和M.L.Roantree，“与甲胍咪胍类似物的H2受体组胺拮抗剂活性有关的偶极矩”，J.Med.Chem.，第29卷(1986)，第44-49页；二芳基咪唑基和三唑基化合物公开于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina P.J.Oates，“二芳基咪唑基和三唑基竞争性组胺H2-受体拮抗剂的生物异构型表型设计”，J.Med.Chem.，第29卷(1986)，第2154-2163页；甲腈咪胍的两性离子类似物公开于Young，R.C.，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，M.L.Roantree和Z.Tashma，“作为H2受体拮抗剂的甲腈咪胍的两性离子类似物”，J.Med.Chem.，第30卷(1987)，第1150-1156页；N-取代的噻吩并(3，4-d)异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物和类似物公开于Santilli，A.A.，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2-受体拮抗剂N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物和相关衍生物的合成和抗胃酸分泌特性”，J.Med.Chem.，第31卷(1988)，第1479-1486页；嘧啶和还原的嘧啶类似物公开于El-Badry，O.M.和E.E.Knaus，“作为组胺H2-受体拮抗剂的嘧啶和还原的嘧啶”，Eur.J.Med.-Chem.Ther.，第20卷，No.5(1985)，第403-407页；嘧啶和还原的嘧啶类似物公开于El-Badry，O.M.和E.E.Knaus，“作为组胺H2-受体拮抗剂的嘧啶和还原的嘧啶”Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，第20卷，No.5(1985)，第409-413页；二氨基呋喃化合物公开于Sorba，G.，R.Calvino，A.Defilippi，A.Gasco和M.Orsetti，“潜在的组胺H2-受体拮抗剂：二氨基呋喃，一种新的脲等效基团”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，第20卷，No.6(1985)，第571-574页；包含5(6)取代的苯并咪唑部分的甲胺呋硫类似物公开于Sorba，G.，A.Garrone，A.Serafino，A.Gasco和M.Orsetti，“潜在的组胺H2-受体拮抗剂：含2-氨基-5(6)-取代的-苯并咪唑部分的甲胺呋硫类似物”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，第21卷，No.5(1986)，第391-395页；甲腈咪胍和英普咪丁同类物公开于Sterk，G.J.，H.Van Der Goot H.Timmerman，“组胺能化合物研究VI：甲腈咪胍和英普咪丁同类物的合成和结构-活性关系”，Eur.J.Med.Chem.，第22卷(1987)，第427-432页；甲腈咪胍的吡啶和还原的吡啶类似物公开于El-Badry，O.M.，E.E.Knaus和J.H.McNeill，“作为组胺H2受体拮抗剂的甲腈咪胍的吡啶和还原的吡啶类似物”，Euro.J.Med.Chem.，第22卷(1987)，第579-582页；N’-取代的硫脲、氰基胍和二硫代草酰胺化合物公开于Barzen，R.和W.Schunack，“N，N’-取代的硫脲，氰胍和二硫代草酰胺的合成和H2-抗组胺作用”，Arch.Pharm，.(Weinheim)，第314卷(1981)，第617-622页；“乙烯酮-N，N-乙缩醛具有H2-抗组胺作用的”，第315卷(1982)，第680-684页；胍噻唑化合物公开于Trumm，V.K.-A.和W.Schunack，“具有H2-抗组胺作用的胍噻唑”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.，第33(1)卷，No.2(1983)，第188-190页，和Spengier，V.J.-P和W.Schunack，“具有H2-抗组胺作用的外消旋噻唑”，Arzneim-Forsch./Drug Res.，第33(1)卷，No.3(1983)，第377-380页；N，N’-二杂芳基取代的氰基胍和2-硝基-1，1-乙二胺化合物公开于Borchers，V.A.，S.Postius，I.Szelenyi和W.Schunack，“N，N’-二杂芳基取代的氰茎胍和2-硝茎-1，1-二乙胺的合成和H2-抗组胺作用”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.，第34(II)卷，No.7(1984)，第751-754页。
本文将上述所有公开H-2拮抗剂和测试H-2和H-1拮抗剂的方法的专利和其他参考文献都纳入作为参考。
如果存在，H-2拮抗剂的量通常为本发明组合物重量的约0.001％-20％，较佳地为约0.01％-15％，更佳地为约0.1％-10％，最佳地为约1％-5％。除甲腈咪胍以外，优选的H-2拮抗剂还包括甲胺呋硫、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。
抗炎药
在本发明的口腔组合物中可存在抗炎药。抗炎药可包括(但并非限制于)：脂肪氧合酶抑制剂，如去甲二氮愈创木酯酸；环加氧酶抑制剂，如氟比洛芬和三氯生；和非甾类抗炎药，如阿斯匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿斯匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬钠酸、罗非考昔、塞莱考昔和它们的混合物。如果存在，抗炎药的含量通常约为本发明组合物重量的约0.001％-约5％。酮咯酸的描述见USRE 036,419(1999年11月30日)、US5,785,951(1998年7月28日)和US 5,464,609(1995年11月7日)。本文将它们全部纳入作为参考。
金属蛋白酶抑制剂
在本发明的口腔组合物中还可包含金属蛋白酶抑制剂。金属蛋白酶(MP)是经常作用于细胞内基质的酶，因此其参与组织破坏和重建。MP的实例包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明胶酶和人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白聚糖酶和相关的酶被认为在介导许多疾病(包括牙周炎)的症状中起重要作用。在许多文献中讨论了MP抑制剂的潜在治疗指示，包括治疗：类风湿性关节炎(Mullins，D.E.，等，Biochim.Biophys.Acta.(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.，等，Drug of the Future(1990)15：495-508)；肿瘤细胞的扩散(ibid，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年出版)，Reich，R.，等48 Cancer Res.3307-3312(1988)和组织的各种溃烂或溃疡性病症。例如，会在角膜中患溃疡性病症，由碱灼伤引起或因为感染了绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴、单纯型疱疹和牛痘病毒。有金属蛋白酶活性不良特征的其它实例包括牙周炎、大疱性表皮松解症、发烧、炎症和巩膜炎(DeCicco等，WO 95/29892，1995年11月9日出版)。
用于本发明的金属蛋白酶抑制剂可包括(但并非限制于)异羟肟酸衍生物、次膦酸酰胺和含杂原子的环状和非环状结构，如以下文献中公开的：US6,015,912(2000年1月18日)；美国专利No.5,830,915(1998年11月3日)；US 5,672,598(1997年9月30日)；和US 5,639,746(1997年6月17日)和WO99/52868；WO 99/06340；WO 98/08827；WO 98/08825；WO 98/08823；WO 98/08822；WO 98/08815；和WO 98/08814(都授权于宝洁公司)，本文将它们全部纳入作为参考。
如果存在，金属蛋白酶抑制剂通常至少占组合物重量的约0.001％。
其它宿主-应答调节剂
细胞氧化还原态调节剂包括抗氧化剂，如N-乙酰基半胱氨酸和棓酸；抗氧化酶诱导剂，如茴香脑-二硫酮、奥提普拉、PDTC和吲哚-3-甲醇；多酚，如表-没食子儿茶素棓酸酯和姜黄素；和营养物及维生素，如辅酶Q10、吡咯喹啉醌(PQQ)、维生素C、E和A、叶酸、C和E的组合和锌盐。
NF-kB活化的抑制剂包括咖啡酸苯乙酯和蜂胶制剂。
                         其它治疗药
已确认在一些治疗形式中，可在同一送递系统中使用治疗药的混合物，以获得最佳效果。因此，例如，本发明的组合物可包含其它药剂，如抗菌剂/抗菌斑药、生物膜抑制剂、抗生素；镇痛剂和局部麻醉剂；牙脱敏药和遮臭剂。在单一送递系统中宿主应答调节剂可与一种或多种这些试剂联合提供效力。
抗菌斑药可包括(但并非限制于)：亚氯酸盐离子剂；三氯生；5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，如The Merck Index，第11版(1989)，第1529页(登记号9573)美国专利No.3,506,720和欧洲专利申请No.0,251,591(BeechamGroup，PLC，1988年1月7日出版)中所述；洗必泰(Merck Index，no.2090)、阿来西定(Merck Index，no.222)；海克替丁(Merck Index，no.4624)；血根碱(Merck Index，no.8320)；苯扎氯铵(Merck Index，no.1066)；水杨酰替苯胺(Merck Index，no.8299)；溴化度米芬(Merck Index，no.3411)；氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)(Merck Index，no.2024)；氯化四癸基吡啶鎓(TPC)；氯化N-四癸基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；奥替尼丁；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶衍生物；乳链球菌肽制剂；锌离子试；亚锡离子剂；香精油(包括百里酚、水杨酸甲酯、桉树脑、薄荷醇)和上述抗菌斑药的类似物和盐。如果存在，抗菌斑药通常至少为本发明组合物重量的约0.01％。
生物膜抑制剂预防细菌粘附、在口腔中定居或成熟后进入生物膜(特征为细菌彼此粘附和/或与粘附于表面或接触面)。因此这些试剂有效地控制介导牙周炎和其它口腔感染的细菌群。生物膜抑制剂的实例包括呋喃酮(furanone)、细胞壁溶解酶，如溶菌酶、斑基质抑制剂如葡聚糖酶和突变酶(mutanase)，和肽如细菌素、histatin、防御素(defensin)和天蚕抗菌肽。
其它任选的治疗药包括：抗生素，如沃格孟汀、羟氨苄青霉素、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素或氯林肯霉素；牙用脱敏剂，如氯化锶、硝酸钾、氟化亚锡或氟化钠；遮臭剂，如薄荷油或叶绿素；局部麻醉剂，如利多卡因或苯坐卡因；营养物，如氨基酸、必需脂肪、和矿物质；和过氧化物，如过氧化脲。
                         药学上可接受的载体
本文所用的“药学上可接受的载体”指合适的载体，包括一种或多种相容的固态或液态填充稀释剂、赋形剂或胶囊化物质，均适用于局部口腔施用。对本发明的组合物和方法而言，本文所用的“相容”指组合物的成分能彼此混合，而不会发生降低组合物稳定性和/或效力的相互反应。
本发明的载体可包括牙膏(包括凝胶和用于龈下施用的凝胶)、漱口水、口腔喷雾剂、牙用溶液包括漱口液、口香糖和锭剂(包括薄荷糖)的普通和常规成分，以下将进一步详述。
基本根据将组合物引入口腔的方法确定所用的载体的选择。如果要用于牙膏(包括牙用凝胶等)，则选择“牙膏载体”，如Benedict的美国专利No.3,988,433(本文将其纳入作为参考)所述(如研磨剂、起泡剂、粘合剂、保湿剂、香精和甜味剂等)。如果要用于漱口水，则选择“漱口水载体”，如Benedict的美国专利No.3,988,433(如水、香精和甜味剂等)。同样，如果要用于口腔喷雾剂，则选择“口腔喷雾剂载体”，如果要用于锭剂，则选择“锭剂载体”(如糖基料)，糖基料公开于Grabenstetter等的美国专利No.4,083,955(本文将其纳入作为参考)；如果要用于口香糖，则选择“口香糖载体”，公开于Grabenstetter等的美国专利No.4,083,955(本文将其纳入作为参考)。如果要用于袋剂，则选择“袋剂载体”(如袋剂包、香精和甜味剂)。如果要用于龈下凝胶(将活性剂送递到牙周袋或牙周袋的周围)，则选择“龈下凝胶载体”，如美国专利No.5,198,220(Damani，1993年3月3日出版，P&G)No.5,242,910(Damani，1993年9月7日公开的，P&G)中所公开的，本文将它们全部纳入作为参考。适合制备本发明的组合物的载体是本领域熟知的。对它们的选择根据其它考虑因素如口味、成本和保质期等。
本发明的优选组合物可以洁牙剂的形式，如牙膏、牙用凝胶或牙粉。牙膏和牙用凝胶的成分通常包含一种或多种牙用研磨剂(约10％-50％)、表面活性剂(约0.5％-10％)、增稠剂(约0.1％-5％)、保湿剂(约10％-55％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、色素(约0.01％-0.5％)和水(约2％-45％)。这种牙膏或牙用凝胶还可包含一种或多种抗龋齿药(约0.05％-0.3％，如氟离子)和抗结石药(约0.1％-13％)。当然牙粉则基本不含液体成分。
本发明的其它优选的组合物是无研磨剂的凝胶，包括龈下凝胶，其通常包含增稠剂(约0.1％-20％)、保湿剂(约10％-55％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、色素(约0.01％-0.5％)和水。本发明的组合物可包含抗龋齿药(约0.05％-0.3％，如氟离子)和抗牙石药(约0.1％-13％)。
本发明的其它优选组合物是漱口水，包括口腔喷雾剂。这些漱口水和口腔喷雾剂的成分通常包括一种或多种水(约45％-95％)、乙醇(约0％-25％)、保湿剂(约0％-50％)、表面活性剂(约0.01％-7％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)、和色素(约0.001％-0.5％)。这些漱口水和口腔喷雾剂还可包含一种或多种抗龋齿药(约0.05％-0.3％)。
本发明的其它优选组合物是牙用溶液，包括灌洗液。这些牙用溶液的成分通常包括一种或多种水(约90％-99％)、防腐剂(约0.01％-0.5％)、增稠剂(约0％-5％)、香精(约0.04％-2％)、甜味剂(约0.1％-3％)和表面活性剂(约0％-5％)。
口香糖组合物通常包含一种或多种树胶基料(约50％-99％)、香精(约0.4％-2％)和甜味剂(约0.01％-20％)。
本文所用的术语“锭剂”包括：薄荷糖、片剂、锭剂、微胶囊、和包括冻干形式的速溶固体形式(块状物、薄片、薄膜、片剂)和包括压片形式的速溶固体形式。本文所用的术语“速溶固体形式”指将固体制剂置于口腔中后，这种固体制剂在低于60秒内溶解，较佳地在约15秒以内，更佳地在约5秒内。速溶固态形式公开于共同待批的美国专利No.08/253,890,1994年6月3日，Brideau；美国专利No.4,642,903；美国专利No.4,946,684；美国专利No.4,305,502；美国专利No.4,371,516；美国专利No.5,188,825；美国专利No.5,215,756；美国专利No.5,298,261；美国专利No.3,882,228；美国专利No.4,687,662；美国专利No.4,642,903。本文将所有这些专利都纳入作为参考。
锭剂包括在有香味的基料中含治疗药的盘形固体。基料可以是硬糖、用甘油处理的明胶或糖与胶浆混合从而具备形状。这些剂型通常公开于《Remington：药剂学的科学和实践》(Remington：The Science and Practiceof Pharmacy)，第19版，第II卷，第92章，1995。锭剂(压片类型)通常包括一种或多种填充剂(可压缩的糖)、香精和润滑剂。本文的微胶囊类型公开于美国专利No.5,370,864，Peterson等，1994年12月6日，本文将其纳入作为参考。
另一方面，本发明包括掺入含一种或多种宿主应答调节剂的组合物的牙用工具。牙用工具包括与牙齿和口腔中其它组织接触的工具，所述的工具用安全有效量的宿主应答调节剂浸泡。这种牙用工具可以是浸泡过的纤维，包括牙线或磨牙带、牙孔片或带环片和聚合物纤维。牙线或磨牙带通常每cm材料包含至少约0.01mg宿主应答调节剂。牙用工具也可以是刺激牙周组织的牙用工具，如牙签或橡皮头。
可包含在本发明组合物中的载体或口腔护理赋形剂的类型及它们的非限制性实例为：
研磨剂
用于本发明组合物的局部口腔载体中的牙用研磨剂包括许多不同材料。所选的材料必须与感兴趣组合物相容且不会过度磨损牙质。合适的研磨剂包括如二氧化硅(包括凝胶和沉淀物)、不溶的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、和树脂研磨材料，如尿素和甲醛的缩合产物。
可用于本发明组合物的其它类型的研磨剂是美国专利No.3,070,510(授予Cooley & Grabenstetter，1962年12月25日)热固化聚合的树脂。合适的树脂包括，如蜜胺、酚醛树脂、尿素、蜜胺-尿素、蜜胺-甲醛、尿素-甲醛、蜜胺-尿素-甲醛、交联的环氧化物和交联的聚酯。也可使用研磨剂的混合物。
优选各种类型的氧化硅牙用研磨剂，因为它们独特的清洁牙齿和擦亮性能且不会过度磨损牙齿珐琅或牙质。通常本文的氧化硅研磨擦亮材料以及其它研磨剂的平均颗粒尺寸为约0.1-30微米，较佳地为约5-15微米。研磨剂可以是沉淀的氧化硅或氧化硅凝胶，如Parder等，美国专利No.3,538,230(1970年3月2日)和DiGiulio，美国专利No.3,862,307(1975年1月21日)所描述的氧化硅干凝胶，本文将这两篇专利都纳入作为参考。优选的是W.R.Grace &Company，Davison Chemical Division的商品名为“Syloid”的氧化硅干凝胶。同样优选的是J.M.Huber Corporation的商品名为Zeodent的沉淀氧化硅材料，尤其是商品名为Zeodent 119的氧化硅。在Wason的美国专利No.4,340,583(1982年7月29日)中对用于本发明牙膏的氧化硅牙用研磨剂的类型有更详细的描述。通常本文所述的牙膏组合物中的研磨剂的存在量为约6％-70％，以组合物重量计。较佳地，牙膏含有约10％-50％研磨剂，以组合物重量计。
特别优选的沉淀氧化硅是美国专利No.5,603,920(1997年2月18日)、No.5,589,160(1996年12月31日)、美国专利No.5,658,553(1997年8月19日)、美国专利No.5,651,958(1997年7月29日)中公开的氧化硅，以上专利都授权于宝洁公司。本文将这些专利都纳入作为参考。
可以使用研磨剂的混合物。本文将所有上述关于牙用研磨剂的专利都纳入作为参考。本发明洁牙剂组合物中研磨剂的总量范围为约6％-70％重量；牙膏宜包含约10％-50％研磨剂，以组合物重量计。本发明的溶液、口腔喷雾剂、漱口水和无研磨剂的凝胶组合物通常都不含研磨剂。
起泡剂(表面活性剂)
合适的起泡剂是那些相当稳定的在宽pH范围能形成泡沫的起泡剂。起泡剂包括非离子、阴离子、两性、阳离子、两性离子、合成的去垢剂和其混合物。许多合适的非离子和两性表面活性剂公开于美国专利No.3,988,433(Benedict)、美国专利No.4,051,234(1997年9月27日)，和许多合适的非离子表面活性剂公开于Agricola等的美国专利No.3,959,458(1976年5月25日)，本文将它们全部纳入作为参考。
a)非离子和两性表面活性剂
用于本发明组合物的非离子表面活性剂可以广泛地定义为将烯化氧(天然亲水的)与有机疏水化合物(可以是天然脂族的或烷基-芳族的)缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括波洛沙姆(商品名为Pluronic)、聚氧乙烯山梨聚糖酯(商品名为Tween)、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚的聚乙烯氧化缩合物、氧化丙烯和乙二胺的反应产物与环氧乙烷缩合衍生的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这些材料的混合物。
用于本发明的两性表面活性剂可广义地定义为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团是直链或支链的，其中脂族取代基中的一个包含约8-10个碳原子，且其中一个脂族基团含有阴离子水溶性基团，如羰化物、磺化物、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。其它合适的两性表面活性剂是甜菜碱，尤其是古柯酰氨丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。
通常本发明组合物还包含非离子、两性表面活性剂，或非离子和两性表面活性剂的混合物，其中各含量为约0.025％-5％，较佳地为约0.05％-4％，更佳地为约0.1％-3％。
b)阴离子表面活性剂
本文所用的阴离子表面活性剂包括：烷基硫酸盐的水溶性盐，烷基中有8-20个碳原子(如烷基硫酸钠)；和具有8-20个碳原子的脂肪酸的磺化的甘油单酯的水溶性盐。十二烷基硫酸钠和椰子甘油单酯磺酸钠是该类型阴离子表面活性剂的实例。其它适合的阴离子表面活性剂是肌氨酸盐，如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、聚乙二醇单十二醚羧酸钠和月桂基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。本发明的组合物通常包含含量为约0.025％-9％，较佳地为约0.05％-7％，更佳地为约0.1％-5％的阴离子表面活性剂。
氟离子
本发明还可包含游离的氟离子。优选的游离氟离子可以由氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠提供。氟化钠是最优选的游离氟离子。Norris等的美国专利No.2,946,725(1960年7月26日)和Widder等的美国专利No.3,678,154(1972年7月18日)公开了这种盐等。本文将这些专利全部纳入作为参考。
本发明的组合物包含约50ppm-3500ppm，较佳地约500ppm-3000ppm游离氟离子。
增稠剂
在牙膏或凝胶的制备中，需要添加一些增稠剂向组合物提供所需的稠度，从而在使用过程中能提供所需的活性剂释放特性、提供保质期和提供组合物的稳定性等。优选的增稠剂是羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石(laponite)和纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。还可以使用天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍树胶。胶体硅酸镁铝或极细的氧化硅可用作增稠剂的一部分，进一步改善组合物的质地。
优选类型的增稠剂或胶凝剂包括：与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚或卡波姆交联的丙烯酸的均聚物。卡波姆可从B.F.Goodrich以Carbopol系列购得。特别优选的聚羧乙烯(Carbopol)包括Carbopol 934、940、941、956或它们的混合物。
用丙交酯和乙交酯单体的共聚物(分子量范围为约1,000-120,000(数均))作为“龈下凝胶载体”)，将活性剂送递到牙周袋或牙周袋周围。对这些聚合物的描述见美国专利No.5,198,220，Damani，1993年3月30日，P&G；No.5,242,910，Damani，1993年9月7日，P&G；和No.4,443,430，Mattei，1984年4月17日；本文将它们全部纳入作为参考。
增稠剂的用量为约0.1％-15％，较佳地为约2％-10％，更佳地为约4％-8％，以牙膏或凝胶组合物总重计。在口香糖、锭剂(包括薄荷糖)、袋剂、无研磨剂的凝胶和龈下凝胶中可使用较高的浓度。
保湿剂
本发明组合物的局部、口腔载体的其它任选成分为保湿剂。保湿剂用于防止牙膏组合物在与空气的接触后不会硬化，让口腔与组合物接触时有湿润感，且某些特殊的保湿剂能赋予牙膏组合物所需的香甜味。以纯保湿剂为基础，保湿剂通常占本发明组合物重量的约0％-70％，较佳地为约5％-25％。适用于本发明组合物的保湿剂包括可食用的多羟醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨糖醇和甘油。
香精和甜味剂
还可在组合物中添加香精。合适的香精包括：冬青油、薄荷油、留兰香油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香脑、甲基水杨酸盐、桉树脑、肉桂、1-薄荷基乙酸盐、洋苏草、丁子香酚、欧芹油、奥沙酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、墨角兰、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、肉桂醛甘油乙缩醛(也称为CGA)和它们的混合物。组合物中通常所用的香精含量为约0.001％-5％，以组合物重量计。
可用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、奇甜蛋白、阿斯巴特、D-色氨酸、二氢查尔酮、乙酰舒泛和磺环己氨基酸盐，尤其是磺环己氨基酸钠和糖精钠和它们的混合物。较佳地，组合物可含约0.1％-10％这些试剂，较佳地约0.1％-1％，以组合物重量计。
除香精和甜味剂外，还可将清凉剂、催涎剂、温热剂和麻木剂作为任选成分用于本发明的组合物。这些试剂在组合物中的存在量为约0.001％-10％，较佳地为约0.1％-1％，以组合物重量计。
清凉剂可以是任何繁多的材料。包括的材料为氨甲酰、薄荷醇、缩酮、二醇和它们的混合物。本发明组合物中优选的清凉剂是对甲烷氨甲酰如N-乙基-p-薄荷烷-3-氨甲酰(已知的可以“WS-3”购得)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(已知的可以“WS-23”购得)和它们的混合物。其它优选的清凉剂选自：薄荷醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇(已知为由Takasago制备的TK-10)、薄荷酮甘油缩醛(已知为Haarmann and Reimer制备的MGA)和薄荷基乳酸盐(已知为Haarmann and Reimer制备的Frescolat)。本文所用的术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体和它们的消旋混合物。TK-10的描述见美国专利No.4,459,425，Amano等，1984年7月10日。WS-3和其它试剂的描述见美国专利No.4,136,163，Watson等，1979年1月23日，本文将它们全部纳入作为参考。
本发明优选的催涎剂包括由Takasago制备的Jambu。优选的温热剂包括辣椒和烟酸酯如苄基烟酸。优选的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香花蕾油和乙醇。
抗牙石药
本发明还包括抗牙石剂，优选来自焦磷酸盐的焦磷酸离子源。用于本发明的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐和它们的混合物。优选非水合和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)。在本发明的组合物中，焦磷酸盐的存在形式可以为以下的三种形式之一：主要为溶解的，主要为不溶的，或溶解和不溶的焦磷酸盐的混合物。
主要含有溶解的焦磷酸盐的组合物指至少一种焦磷酸离子源以足以提供至少约1.0％游离焦磷酸根离子的量的组合物。游离焦磷酸离子的量为约1％-15％，较佳地为约1.5％-10％，更佳地为约2％-6％。游离焦磷酸离子可以各种质子化的状态存在，取决于组合物的pH。
主要含有不溶焦磷酸盐的组合物指含溶于组合物的总焦磷酸盐不高于约20％的组合物，较佳地为小于不溶于组合物约10％的总焦磷酸盐。在这些组合物中焦磷酸四钠盐是优选的。焦磷酸四钠可以是无水盐形式或十水合物形式，或以在洁牙剂组合物中稳定固态的任何其它类型。盐以其固体颗粒形式，可以是结晶状态和/或多孔状态，盐的颗粒尺寸宜足以小到美学上可接受且在使用过程中易溶。用于制备这些组合物的焦磷酸盐的量为控制任何牙垢的有效量，一般为约1.5％-15％，较佳地为约2％-10％，且最佳的为约3％-8％，以洁牙剂组合物的重量计。
组合物还可包含溶解和不溶的焦磷酸盐的混合物。可以使用上述的任一焦磷酸盐。
对焦磷酸盐更详尽的描述见Kirk & Othmer的《化学技术百科全书》(Encyclopedia of Chemical Technology)，第3版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)，本文将其纳入作为参考，包括Kirk & Othmer所引用的所有参考文献。
可替代焦磷酸盐或与其一起使用的其它试剂包括已知的材料，如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸脂和马来酸酐或马来酸与乙烯甲醚的共聚物(如Gantrez)，对其的描述见美国专利No.4,627,977，授予Gaffar等，本文将其纳入作为参考；以及，如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐(如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)和它们的混合物。
碱金属碳酸氢盐
本发明还可包含碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐溶于水，且除非稳定化，其易在含水系统中释放二氧化碳。碳酸氢钠(也称为小苏打)是优选的碱金属碳酸氢盐。本发明的组合物可包含约0.5％-30％，较佳地约0.5％-15％，更佳地为约0.5％-5％碱金属碳酸氢盐。
其它载体
制备商业适用的口腔组合物中所用的水宜为低离子含量和无有机杂质的。通常含有约5％-70％，较佳地为约20％-50％水，以组合物重量计。水的含量包括所添加的自由水和由其它材料(如山梨糖醇)引入的水。
也可在本发明的组合物中添加二氧化钛。二氧化钛是白色粉末，可增加组合物的不透明度。通常所含的二氧化钛为约0.25％-5％，以洁牙剂组合物重量计。
其它任选的试剂包括合成的阴离子聚羧酸，以其游离酸形式或部分，或较佳地完全中和的水溶性碱金属(如钾和优选的钠)或铵盐形式，公开于美国专利No.4,152,420(授予Gaffar)、美国专利No.3,956,480(授予Dichter等)、美国专利No.4,138,477(授予Gaffar)、美国专利No.4,183,914(授予Gaffar等)和美国专利No.4,906,456(授予Gaffar等)。优选的是1∶4-4∶1的马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的乙烯键不饱和单体(优选乙烯甲醚(甲氧基乙烯))的共聚物，分子量(M.W.)为约30,000-1,000,000。这些共聚物可从如Gantrez(AN 139(M.W.500,000)，A.N.119(M.W.250,000)购得，优选为GAF公司的S-97药用级(M.W.70,000)。
                          组合物的用途
用一些常规的方法，可将安全有效量的本发明的包含宿主应答调节剂的组合物局部施用于口腔的粘膜组织、口腔的牙龈组织和/或牙齿的表面，以治疗或预防上述口腔疾病或症状。例如，可用含有宿主应答调节剂的溶液(如漱口水，口腔喷雾剂)洗漱牙龈或粘膜组织；如果宿主应答调节剂包含在洁牙剂(如牙膏、牙用凝胶或牙粉)中，可让牙龈/粘膜组织或牙齿浸泡在液体和/或通过刷牙齿产生的泡沫中。其它非限制性实例包括：将无研磨剂的凝胶或膏体(含宿主应答调节剂)直接施用于牙龈或粘膜组织或施用于有或无下述口腔护理器具的牙齿上；咀嚼含有宿主应答调节剂的口香糖；咀嚼或吮吸含有宿主应答调节剂的片剂或锭剂。将宿主应答调节剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿上的优选方法是用漱口水洗漱和通过洁牙剂擦拭。局部将宿主应答调节剂施用于牙龈/粘膜组织和牙齿表面的其它方法对本领域技术人员而言是显然的。
本发明组合物中宿主应答调节剂的浓度取决于将宿主应答调节剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿上的组合物的类型(如牙膏、漱口水、锭剂、口香糖等)，取决于接触组织和牙齿的组合物的效力的差异，还取决于该组合物的一般使用量。浓度还可能取决于所治疗的疾病或症状。
较佳地，口腔使用的漱口水中宿主应答调节剂的浓度范围为约0.04％-0.4％，较佳地为约0.075％-0.2％，更佳地为约0.1％-0.2％，以组合物重量计。较佳地，当使用15ml漱口水时，本发明的漱口水组合物将3.75-22.5mg宿主应答调节剂送递到口腔。
口腔喷雾剂宜含有浓度为约0.15％-4％的宿主应答调节剂，较佳地为约0.2％-4％，更佳地为约0.75％-2％，以组合物重量计。
对洁牙剂(包括牙膏和牙用凝胶)和无研磨剂的凝胶而言，宿主应答调节剂的浓度为约0.4％-4.5％，较佳地为约0.75％-3％，更佳地为约1.5％-2％，以组合物重量计。
通常将口香糖和锭剂(包括薄荷糖)配制成独立单位剂量的组合物，当用于口腔时每单位剂量(即每份口香糖、锭剂、薄荷糖等)宜含有约0.1mg-12mg，较佳地约1mg-6mg宿主应答调节剂。
对本发明的促进全身健康的方法而言，是通过治疗和防止口腔的疾病或症状，优选将安全有效量的宿主应答调节剂施用于牙龈/粘膜组织和/或牙齿(例如，通过漱口水洗漱、直接用或不用装置施用无研磨剂的凝胶、用牙刷施用洁牙剂或牙用凝胶、吮吸或咀嚼锭剂或薄荷糖等)，宜维持至少约10秒，较佳地约20秒至10分钟，更佳地为约30秒至60秒。这种方法通常包括在如上接触后吐出大部分组合物。这种接触的频率宜为每周约一次到每天约四次，较佳地为每周约三次到每天约三次，更佳地为每天约一次到每天约两次。这种疗程范围通常为一天到终身。对具体的口腔护理疾病或症状而言，疗程取决于所治疗的口腔疾病或症状的严重程度、所采用的具体送递形式和患者对治疗的反应。如果需要送递到牙周袋(如治疗牙周炎)，可以用注射器或水注射装置将漱口水送递入牙周袋。这些装置是本领域技术人员已知的。这种类型的装置包括Teledyne公司的“Water Pik”。冲洗后，接受对象可以摇晃嘴中的漱口水，以覆盖舌背和其它牙龈和粘膜表面。除牙膏以外，还可将无研磨剂的凝胶、牙用凝胶等施涂到舌表面和口腔的其它牙龈和粘膜组织。
还可用电动机械装置，如计量器、靶向送递装置和清洁或综合的口腔卫生系统，将本发明的组合物送递到口腔中的组织和/或空间。
对治疗口腔组织伤口和协助组织再生而言，通过注射器和针或导管快直接插入需要治疗区域(如牙周龋洞)的液态龈下凝胶组合物是非常有用和方便的。优选的凝胶样液态组合物是那些在水性液体(如水或牙缝液体)存在下能转化成接近固相的凝胶样液态组合物，如通常在载体系统(包含聚(乳酰基-共-乙交酯)共聚物和溶剂如丙烯碳酸盐)中包含0.02％-6％活性剂的凝胶。从而将硬化的组合物保留在施用位置，由于聚合物载体经历水解作用的缓慢降解，以缓释形式从该组合物中连续释放出宿主应答调节剂和任何其它活性剂。
通常将宠物护理产品如食物、咀嚼物和玩具配制成每单位制品含有0.2mg-200mg宿主应答调节剂。将活性剂掺入相对柔软但强韧和耐久的材料中，如生皮、天然或合成纤维制成的绳和由尼龙、聚酯或热塑聚氨酯制成的聚合制品。用于动物咀嚼物、舔或咬制品时，亚氯酸盐和任何其它掺入的活性剂释放到动物的口腔、释放到唾液中，效果相当于擦拭或漱口。可以将宠物食品的实例配制成每次喂养或治疗过程提供0.2mg-200mg活性剂。可以将活性剂作为配料掺入食品(如粗碎的、半湿润的或罐装食品)或与食品混合。特别优选的食品实例包括趋向于增加食品在口腔中滞留时间的载体。例如，可将活性剂掺入趋向于粘附或附着牙齿的载体，从而一定数量的制品将保留在嘴中而不会被立即消化。还可将本发明的组合物掺入其它宠物护理制品中，包括营养补充剂和饮用水添加剂。
应该理解本发明不但涉及将本发明含有亚氯酸盐的组合物送递到人口腔的方法，而且还涉及将这些组合物送递到其它动物(如家庭宠物或其它家畜或关养的动物)的口腔的方法。其它动物包括如狗、猫或马。
对两相或多相组合物而言，当将相混合在一起后(通常在消费者使用之前)，上述活性剂的浓度代表活性剂的浓度。因此，含活性剂的相中的活性剂的浓度将根据要与该含活性剂的相混合的第二或其它相的量而变化，从而获得使用的最终产品。
以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
除非特别指出，本文所用的所有百分比都是以组合物重量计的。
                           实施例
通过用常规方法混合以下成分制备以下实施例：
                     实施例1和2洁牙剂
                                    实施例1          实施例2
成分                                (重量％)         (重量％)
山梨糖醇                            42.00            35.00
糖精钠                              0.40             0.40
FD&C蓝(1％溶液)                     --               0.05
沉淀氧化硅                          20.00            25.00
氟化钠                              0.24             0.24
香精                                1.00             1.50
烷基硫酸钠(27.9％溶液)              4.00             1.20
磷酸三钠                            1.45             --
磷酸钠                              0.59             --
聚羧乙烯940                         0.40             0.40
黄原胶                              0.50             0.70
二氧化钛                            1.00             --
甲腈咪胍                            2.00             --
咪芬替丁                            --               0.50
纯化水                              适量             适量
                               实施例3 口腔护理组合物
  成分   实施例3A   实施例3B   实施例3C   实施例3D   实施例3E   实施例3F
  酮咯酸氨基丁三醇   0.10   0.01
  甲腈咪胍   0.30
  法莫替丁   2.50
  尼扎替丁   4.00
  N-羟基-2-[[二苯基磷酰基](2-苯乙基)-氨基]-乙酰胺   3.00
  乙醇   12.00   15.00   12.00   10.00
  山梨糖醇   37.20   37.20
  聚乙二醇600   3.00   3.00
  甘油   10.00   12.00   19.00   19.00   10.00   12.00
  磷酸二氢钠   0.07   0.48   0.07
  糖精钠   0.08   0.08   0.17   0.17   0.08   0.050
  一碱价一水磷酸钠   2.03   1.82   5.00   5.00   2.03
  聚山梨酸酯80   0.33   0.33   0.33
  FD&C蓝(1％溶液)   0.02   0.02   0.05   0.04
  烷基硫酸钠   1.00   1.00   0.080
  羧甲基纤维素   0.30   0.30
  香精   0.15   0.15   0.90   0.90   0.15   0.10
  二氧化钛   0.50   0.50
  烘制氧化硅   2.00   2.00
  沉淀氧化硅   20.00   20.00
  氟化钠   0.24   0.24   0.05
  溴化度米芬   0.005
  氯化十六烷基吡啶鎓   0.045
  苯甲酸   0.05
  氢氧化钠(50％溶液)   0.20
  纯化水   适量   适量   适量   适量   适量   适量
                              实施例4
以下为置于牙周袋的一种控释聚合物组合物的实例：
成分                                       (重量％)
乙基纤维素，N22型(Hercules公司)              88
咪芬替丁                                     12
将乙基纤维素溶解于氯仿中，然后加入咪芬替丁。将得到的混合物置于玻璃板上。氯仿挥发后，从该板上取下残留的膜并切割成小片。
                            实施例5
混合以下材料制备置于牙周袋的油灰样控释组合物：
成分                                           (重量％)
硬脂酸钙                                         40
葡聚糖                                           29
蓖麻油                                           28
尼扎替丁                                         3
                            实施例6
将诊断患有牙周炎和急性期血清反应物C反应蛋白的全身血液水平明显高于正常血液水平的受试者组成临床试验组，分成两组，一组用安慰剂洁牙剂，一组使用含0.5％H-2拮抗剂甲腈咪胍的洁牙剂。受试者每天使用洁牙剂，共6个月。在进行研究治疗开始前分析血液样品作为基线，使用产品6个月后，急性期血清反应物C反应蛋白的含量测定显示：与安慰剂组相比，使用甲腈咪胍洁牙剂的受试者的C反应蛋白的血液含量明显降低。
                            实施例7
将诊断患有牙周炎且与血液LDL含量相关的载脂蛋白B的全身血液水平明显高于正常血液水平的受试者组成临床试验组，分成两组，一组用安慰剂洁牙剂，一组使用含0.35％H-2拮抗剂甲胺呋硫的洁牙剂。受试者每天使用洁牙剂，共6个月。在进行研究治疗开始前分析血液样品作为基线，使用产品6个月后，载脂蛋白B的含量测定显示：与安慰剂组相比，使用甲胺呋硫洁牙剂的受试者的载脂蛋白B的血液含量明显降低。
                       实施例8 龈下凝胶
成分 实施例8A 实施例8B
甲腈咪胍 10.0
甲胺呋硫 12.0
聚(乳酰基-共-乙交酯)/50∶50共聚物 30.0 20.0
丙烯碳酸盐 60.0  68.0
总计 100.0  100.0
首先用螺旋桨式混合器将共聚物溶解于丙烯碳酸盐中，以制备上述组合物。缓慢添加活性药粉末，混合入聚合物溶液至均匀。用注射器将得到的凝胶样液体注射到牙周袋或牙周袋周围或牙龈区域。
已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。

Claims (9)

1.一种促进人和其它动物全身健康的局部口腔组合物，其特征在于，所述的组合物包含安全有效量的宿主应答调节剂和药学上可接受的口腔载体，其中所述的宿主应答调节剂选自：H-2拮抗剂、抗炎药、金属蛋白酶抑制剂、抗氧化剂和细胞氧化还原态调节剂、维生素和维持宿主应答平衡的关键营养物、NF-kB活化的抑制剂以及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的促进人和其它动物全身健康的局部口腔组合物；其特征在于，所述的宿主应答调节剂是选自以下的H-2拮抗剂：甲腈咪胍、乙炔替丁、甲胺呋硫、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌法替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、RFG-881 3、FRG-8701、英普咪丁、L-643728、HB-408和它们的混合物。
3.如权利要求1所述的促进人和其它动物全身健康的组合物，其特征在于，所述的宿主应答调节剂是选自以下的抗炎药：阿斯匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿斯匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬钠酸、去甲二氢愈创木脂酸、三氯生和它们的混合物。
4.如权利要求1所述的促进人和其它动物全身健康的组合物，其特征在于，所述的宿主应答调节剂是选自以下的细胞氧化还原态调节剂：辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、表一没食子儿茶素棓酸酯、茴香脑-二硫酮和它们的混合物。
5.权利要求1-4任一所述的促进人和其它动物全身健康的组合物，其特征在于，所述的组合物包含选自以下的其它治疗药：抗菌药/抗菌斑剂、生物膜抑制剂、抗生素；镇痛剂和局部麻醉剂；牙用脱敏剂；遮臭剂；和它们的混合物。
6.权利要求1-5任一所述的组合物的用途，其特征在于，可用于制备促进人和其它动物全身健康的药物，所述的组合物适合施用于对象的口腔。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的组合物为选自以下的形式：漱口水、牙膏、牙用凝胶、牙粉、无研磨剂的凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂、牙用器具和宠物护理产品。
8.一种促进人和其它动物全身健康的方法，其特征在于，所述的方法包括对所述对象的口腔施用权利要求1-5任一所述的组合物。
9.如权利要求8所述的促进人和其它动物全身健康的方法，其特征在于，所述的组合物为选自以下的形式：漱口水、牙膏、牙用凝胶、牙粉、无研磨剂的凝胶、口香糖、口腔喷雾剂、锭剂、牙用器具和宠物护理产品。
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