TWI727584B - 抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物以及芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途 - Google Patents

抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物以及芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途 Download PDF

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Abstract

提供一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其包括：芹菜素(apigenin)；以及木犀草素(luteolin)，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-25:1，或該芹菜素與該木犀草素的莫耳比為約1.5-25:1。又，該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。

Description

抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物以及芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途
本揭露係關於含有芹菜素(apigenin)與木犀草素(luteolin)之協同組成物，且特別關於含有芹菜素與木犀草素之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，以及芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途。
皮膚疾病為全球最常見的疾病，在健康照護支出中，皮膚相關的醫療支出也高達25%。
皮膚疾病可分成四大類，分別為皮膚炎（例如，過敏性和接觸性）、癌症（例如，黑色素瘤）、免疫疾病（例如，乾癬）以及感染性皮膚疾病（例如，細菌，真菌和病毒感染）。
目前已有文獻指出，黃酮類化合物如芹菜素(apigenin)及木犀草素(luteolin)具有抑制細胞增生與抗發炎活性，但兩者之交互作用仍不明確。
因此，目前期望可獲得含有芹菜素(apigenin)與木犀草素(luteolin)之協同組成物，以可提供療效較佳但使用劑量可較低之藥物，並可應用於皮膚疾病或發炎疾病之相關治療。
本揭露提供一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，包括：芹菜素(apigenin)；以及木犀草素(luteolin)，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-25:1，或該芹菜素與該木犀草素的莫耳比為約1.5-25:1。又，該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。
本揭露還提供一種芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-25:1，或芹菜素與木犀草素的莫耳比為約1.5-25:1。又，其中該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。
本揭露也可提供一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎的方法，包括將上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，投予至需要其之一個體。
本揭露也可提供一種治療皮膚疾病及/或發炎疾病的方法，包括將上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，投予至需要其之一個體。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
本揭露可提供一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其可為可包括，但不限於，芹菜素(apigenin)與木犀草素(luteolin)的一種協同組成物。
於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素可對於抑制皮膚細胞增生、抗發炎等，或前述之任意組合具有協同作用，但不限於此。
於本揭露中所述之「具有協同作用」，可意指，針對一特定生理或醫藥目的，複數種成分經過CalcuSyn軟體分析其組合，確認其組合之組合係數(combination index, CI)小於1者(Ting-Chao Chou; Cancer Res; 70(2) January 15, 2010)，又，或者可意指，在總使用含量或濃度相同情況下，相較於複數種成分皆單獨存在下，複數種成分之組合針對一特定生理或醫藥目的具有較佳之功效，但不限於此。
在一實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎是否具有協同作用，係以芹菜素與木犀草素兩者之組合的組合係數來評估。
又，上述之皮膚細胞的例子，可包括，但不限於，角質細胞、皮膚纖維母細胞等，但不限於此。此外，上述之發炎可包括，但不限於，免疫細胞，如巨噬細胞參與之發炎反應等。
於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的重量比可為約1.5-25:1，例如，約1.5-20:1、約1.5-15:1、約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-25:1、約2-20:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約1.9:1、約2:1、約3:1、約4:1、約4.7:1、約5:1、約9:1、約9.4:1、約10:1、約12:1、約15:1、約18.8:1、約19:1、約20:1、約25:1等。或者，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的重量比可為約1.5-25:1，例如，約1.5-20:1、約1.5-15:1、約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-25:1、約2-20:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約12:1、約15:1、約20:1、約25:1等，但不限於此。
在一實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素可對於抑制皮膚細胞增生具有協同作用。於此實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的重量比可為約1.5-15:1，例如，約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約1.9:1、約2:1、約3:1、約4:1、約4.7:1、約5:1、約9:1、約9.4:1、約10:1、約12:1、約15:1等。或者，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的莫耳比可為約1.5-15:1，例如，約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約12:1、約15:1等，但不限於此。
在另一實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素可對於抗發炎具有協同作用。於此實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的重量比可為約1.5-25:1，例如，約1.5-20:1、約1.5-15:1、約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-25:1、約2-20:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約1.9:1、約2:1、約3:1、約4:1、約4.7:1、約5:1、約9:1、約9.4:1、約10:1、約12:1、約15:1、約18.8:1、約19:1、約20:1、約25:1等。或者，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的莫耳比可為約1.5-25:1，例如，約1.5-20:1、約1.5-15:1、約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-25:1、約2-20:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約12:1、約15:1、約20:1、約25:1等，但不限於此。
在又另一實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素可對於抑制皮膚細胞增生與抗發炎皆具有協同作用。於此實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的重量比可為約1.5-15:1，例如，約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約1.9:1、約2:1、約3:1、約4:1、約4.7:1、約5:1、約9:1、約9.4:1、約10:1、約12:1、約15:1等。或者，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的莫耳比可為約1.5-15:1，例如，約1.5-12:1、約1.5-10:1、約2-15:1、約2-12:1、約2-10:1、約1.5:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約10:1、約12:1、約15:1等，但不限於此。
在一實施例中，上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，除了芹菜素與木犀草素，還可更包括一藥學上可接受之媒劑、載體或鹽類，但不限於此。於此一實施例中，於上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物中，芹菜素與木犀草素的總含量可為約0.1-20 wt%，例如0.2-15 wt%、0.3-10 wt%、0.5 wt%、1 wt%、1.5 wt%、2 wt%、2.5 wt%、3 wt%、4 wt%、5 wt%，但不限於此。
藥學上可接受之媒劑可做為活性成分之稀釋劑、分散劑或載體。藥學上可接受之媒劑可包括常在皮膚護理產品中使用的材料，如水、液體或固體軟化劑、矽酮油、乳化劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑、粉末、噴射劑與類似物。
媒劑可佔上述組合物之80-99.9wt%，例如，95-99.5 wt%，並可以在沒有其它佐劑的存在下構成組合物的其餘部份。
此外，前述之所有組成物於一實施例中皆可製作成一皮膚塗劑型式包括，但不限於，乳劑、膏劑、凝膠、噴劑、化妝水、洗髮水或幕斯等。一般來說，皮膚噴劑可由噴霧狀共聚物所組成，例如，聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯及其類似物，且其可具有化妝水之功能。皮膚凝膠的製備方法與噴劑類似，但其為凝膠狀且無乙醇的存在，可附著於皮膚上。皮膚幕斯為利用壓力釋放泡沫。皮膚乳劑為一疏水性或親水性乳劑、膏劑、凝膠、潤膚劑、噴劑、塗劑、皮膚調理水、洗髮水或幕斯。另外，更可添加適合的成份至皮膚乳劑，此額外添加的成份包括凡士林、蠟、羊毛脂、矽、微脂體、蔬菜、礦物油、增塑劑、香料、防腐劑、促滲透劑、pH值調整劑或其他適合用於局部皮膚的成份。此額外的成份可濕潤皮膚，穩定活性化合物，增加前述組合物-皮膚的接觸，進而提升局部區域的濃度，並控制組合物的釋放。
又，前述組成物也可更包括其它特殊的皮膚受益活化物，如防曬劑及皮膚淡化劑。媒劑也可以進一步包括如抗氧化劑、香料、遮光劑、防腐劑、著色劑及緩衝液之類的佐劑。
藥學上可接受之載體可包括，但不限於溶劑、分散媒(dispersion medium)、套膜(coating)、抗菌與抗真菌試劑與一等滲透壓與吸收延遲(absorption delaying)試劑等與藥學投予相容者。對於不同的給藥方式，可利用一般方法將藥學組合物配置成劑型(dosage form)。
又，上述藥學上可接受之鹽類可包括，但不限於鹽類包括無機陽離子，例如，鹼金屬鹽類，如鈉、鉀或胺鹽，鹼土金族鹽類，如鎂、鈣鹽，含二價或四價陽離子之鹽類，如鋅、鋁或鋯鹽。此外，也可是為有機鹽類，如二環己胺鹽類、甲基-D-葡糖胺，胺基酸鹽類，如精胺酸、離胺酸、組織胺酸、麩胺酸醯胺。
上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的例子可包括，但不限於，一醫藥組成物或一保健組成物。
本揭露中所述之醫藥組成物或保健組成物，可以非口服、口服、經由吸入噴霧(inhalation spray)或藉由植入貯存器(implanted reservoir)的方式。非口服可包括塗擦於皮膚任一部位或所需部位、皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)動脈(intraarterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)注射以及灌注技術。
口服成分的形式可包括，但不限定於，藥錠、膠囊、乳劑(emulsions)、水性懸浮液(aqueous suspensions)、分散液(dispersions)與溶液。
而塗擦之局部使用的形式可包括軟膏、乳劑、液劑、凝膠等，但不限於此。
在一特定實施例中，上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物可為一醫藥組成物。於此特定實施例中，該醫藥組成物可為局部給藥劑型，其中該局部給藥劑型可包括軟膏、乳劑、液劑或凝膠等，但不限於此。又，於此特定實施例中，上述醫藥組成物可包括，但不限於，一治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物，但不限於此。另外，上述治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物的例子，可包括，但不限於，治療乾癬之醫藥組成物、治療過敏性或接觸性皮膚炎之醫藥組成物等。
基於前述，本揭露還可提供一種芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途。於本揭露之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途中，芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。
又，對於本揭露之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途所涉及之芹菜素與木犀草素之所有相關說明，可參見前方本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的說明段落中，關於芹菜素與木犀草素的相關敘述，因此不於此進行贅述。
在一實施例中，於本揭露之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途中，一藥學上可接受之媒劑、載體或鹽類也可被使用於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的製備。
而關於藥學上可接受之媒劑、載體或鹽類之相關說明，則同樣可參見前方本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的說明段落中之相關敘述，因此不於此進行贅述。
再者，在上述本揭露之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途中之所製備之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎的組成物，其所有相關說明，可參見前方本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的說明段落中的所有說明，但不限於此。
另外，基於前述，本揭露還可提供一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎的方法。上述方法可包括，但不限於，將任一上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，投予至需要其之一個體。
又，基於前述，本揭露也可提供一種治療皮膚疾病及/或發炎疾病的方法。上述方法可包括，但不限於，將任一上述本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，投予至需要其之一個體。
於此所述之皮膚疾病，可包括，但不限於，乾癬、過敏性或接觸性皮膚炎等。
於本揭露中所述之個體，可包括，但不限於脊椎動物。上述脊椎動物可以包括魚類、兩棲類、爬蟲類、鳥類或哺乳動物，但不限於此。 哺乳動物的例子可包括，但不限於，人、猩猩、猴子、牛、馬、驢、狗、貓、兔子、天竺鼠、大鼠、小鼠等。 在一實施例中，所述之個體可為人類。
再者，關於在本揭露之所有治療方法中之組成物的投予方式，可參見前方本揭露之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的說明段落中之相關敘述，因此不於此進行贅述。
實施例
1. 對於角質細胞（HaCaT細胞）增生之抑制率的測定
1-1. 方法
以二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide, DMSO)為溶劑來配製具不同濃度之芹菜素與的測試樣本與具不同濃度之木犀草素測試樣本。進行9個批次之試驗，分別為批次1至批次9。於每批次之試驗具有6個獨立之試驗。
各獨立之試驗中，測定特定濃度之芹菜素測試樣本與特定濃度之木犀草素測試樣本對於角質細胞之增生的抑制率，並測定此特定濃度之芹菜素測試樣本與此特定濃度之木犀草素測試樣本之組合對於角質細胞之增生的抑制率。各獨立試驗之間，所採用之芹菜素測試樣本的濃度不同，而所採用之木犀草素測試樣本的濃度也不同，但芹菜素測試樣本與木犀草素測試樣本兩者之莫耳比或重量比相同。
又，每批次之試驗之間，芹菜素測試樣本與木犀草素測試樣本兩者之莫耳比或重量比不相同。
試驗操作如下所述：
將5×103 的角質細胞株，HaCaT細胞接種於96孔培養盤中，之後將其置於37℃及5% CO2 培養箱中以培養隔夜，將此時間點(T0)之細胞數量作為細胞增生基準點。
於隔夜培養後，對培養盤中細胞加入待測樣品（參見表1，對照組之細胞係僅經二甲基亞碸處理）以共同培養48小時 (T48)。之後移除培養盤中之上清液。
移除上清液後，對細胞加入50 μL MTT溶液(0.5 mg/mL; Life Technologies Cat. No. M-6494)，接著將培養盤置於37℃及5% CO2 培養箱中培養1.5小時。然後，對培養盤中之細胞加入150 μL DMSO (J.T.Baker, Cat. No. 9224-03)並搖盪5分鐘。
之後，以連續波長微孔盤分析儀測量培養盤之各孔洞之於波長570 nm之吸光值，並透過下列公式計算細胞增生抑制率
細胞增生抑制率= T48對照組570 nm -T48實驗組570 nm )/ (T48對照組570 nm -T0對照組570 nm )。
1-2. 結果
各待測樣品之細胞增生抑制率如下方表1所示。
表1、各待測樣品之細胞增生抑制率
批次 1 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 0.94:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
100/27.02 1.032 100/28.62 1.009 100+100 1.087
50/13.51 0.722 50/14.31 0.677 50+50 0.982
25/6.76 0.292 25/7.16 0.446 25+25 0.578
12.5/3.38 0.122 12.5/3.58 0.172 12.5+12.5 0.238
6.25/1.69 0.000 6.25/1.79 0.009 6.25+6.25 0.029
3.125/0.84 0.000 3.125/0.89 0.000 3.125+3.125 0.000
 
批次 2 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =2:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1.9:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
100/27.02 1.051 50/14.31 0.752 100+50 1.087
50/13.51 0.756 25/7.16 0.538 50+25 0.946
25/6.76 0.407 12.5/3.58 0.350 25+12.5 0.520
12.5/3.38 0.157 6.25/1.79 0.196 12.5+6.25 0.298
6.25/1.69 0.058 3.125/0.89 0.051 6.25+3.125 0.156
3.125/0.84 0.037 1.5625/0.45 0.113 3.125+1.5625 0.129
 
批次 3 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =5:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 4.7:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
100/27.02 1.031 20/5.72 0.556 100+20 1.049
50/13.51 0.753 10/2.86 0.319 50+10 0.799
25/6.76 0.397 5/1.43 0.137 25+5 0.400
12.5/3.38 0.172 2.5/0.72 0.043 12.5+2.5 0.187
6.25/1.69 0.050 1.25/0.36 0.028 6.25+1.25 0.099
3.125/0.84 0.000 0.625/0.18 0.019 3.125+0.625 0.023
 
批次 4 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =10:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 9.4:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
100/27.02 1.035 10/2.86 0.066 100+10 1.043
50/13.51 0.719 5/1.43 0.008 50+5 0.801
25/6.76 0.319 2.5/0.72 0.000 25+2.5 0.315
12.5/3.38 0.089 1.25/0.36 0.000 12.5+ 1.25 0.106
6.25/1.69 0.000 0.625/0.18 0.000 6.25+ 0.625 0.000
3.125/0.84 0.000 0.3125/0.09 0.004 3.125+0.3125 0.000
 
批次 5 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =20:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 18.8:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
100/27.02 1.103 5/1.43 0.033 100+5 1.069
50/13.51 0.771 2.5/0.72 0.000 50+2.5 0.761
25/6.76 0.362 1.25/0.36 0.000 25+1.25 0.326
12.5/3.38 0.183 0.625/0.18 0.043 12.5+ 0.625 0.162
6.25/1.69 0.111 0.3125/0.09 0.140 6.25+ 0.3125 0.016
3.125/0.84 0.023 0.15625/0.04 0.114 3.125+0.15625 0.000
 
批次 6 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:2 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:2.1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.720 100/28.62 0.942 50+100 0.986
25/6.76 0.487 50/14.31 0.578 25+50 0.737
12.5/3.38 0.013 25/7.16 0.422 12.5+ 25 0.388
6.25/1.69 0.000 12.5/3.58 0.185 6.25+ 12.5 0.172
3.125/0.84 0.000 6.25/1.79 0.006 3.125+6.25 0.000
1.5625/0.42 0.000 3.125/0.89 0.000 1.5625+3.125 0.000
 
批次 7 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:5 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:5.3
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
20/5.40 0.404 100/28.62 1.078 20+100 1.118
10/2.70 0.247 50/14.31 0.701 10+50 0.717
5/1.35 0.087 25/7.16 0.551 5+25 0.546
2.5/0.68 0.128 12.5/3.58 0.375 2.5+12.5 0.329
1.25/0.34 0.083 6.25/1.79 0.190 1.25+ 6.25 0.106
0.625/0.17 0.080 3.125/0.89 0.086 0.625+3.125 0.039
 
批次 8 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:10 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:10.6
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
10/2.70 0.183 100/28.62 1.000 10+100 1.008
5/1.35 0.104 50/14.31 0.636 5+50 0.649
2.5/0.68 0.089 25/7.16 0.507 2.5+25 0.512
1.25/0.34 0.101 12.5/3.58 0.335 1.25+12.5 0.327
0.625/0.17 0.090 6.25/1.79 0.138 0.625+6.25 0.133
0.3125/0.08 0.043 3.125/0.89 0.052 0.3125+3.125 0.036
 
批次 9 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:20 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:21
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
5/1.35 0.032 100/28.62 1.037 5+100 0.987
2.5/0.68 0.032 50/14.31 0.620 2.5+50 0.601
1.25/0.34 0.046 25/7.16 0.478 1.25+ 25 0.456
0.625/0.17 0.021 12.5/3.58 0.301 0.625+12.5 0.263
0.3125/0.08 0.039 6.25/1.79 0.110 0.3125+6.25 0.068
0.15625/0.04 0.014 3.125/0.89 0.042 0.15625+3.125 0.031
2. 對於發炎之抑制率（抗發炎活性）的測定
2-1 方法
以二甲基亞碸為溶劑來配製具不同濃度之芹菜素與的測試樣本與具不同濃度之木犀草素測試樣本。進行9個批次之試驗，分別為批次1至批次9。於每批次之試驗具有6個獨立之試驗。
各獨立之試驗中，測定特定濃度之芹菜素測試樣本與特定濃度之木犀草素測試樣本之對於發炎的抑制率，並測定此特定濃度之芹菜素測試樣本與此特定濃度之木犀草素測試樣本之組合之對於發炎的抑制率。各獨立試驗之間，所採用之芹菜素測試樣本的濃度不同，而所採用之木犀草素測試樣本的濃度也不同，但芹菜素測試樣本與木犀草素測試樣本兩者之莫耳比或重量比相同。
又，每批次之試驗之間，芹菜素測試樣本與木犀草素測試樣本兩者之莫耳比或重量比不相同。
將5×104 的巨噬細胞株，RAW264.7細胞種接種於96孔培養盤中，之後將其置於37℃及5% CO2 培養箱中以培養隔夜。
於隔夜培養後將上清液去除，對細胞加入脂多醣(lipopolysaccharide, LPS) (50 ng/mL)與待測樣品（參見表2，誘導組之細胞以脂多醣與二甲基亞碸處理，對照組之細胞係僅經二甲基亞碸處理）以反應24小時。
之後將培養盤中各孔洞的上清液移至新的培養盤並分別與Griess reagent (Promega, Cat. No. G2930)反應，然後藉由以連續波長微孔盤分析儀測量培養盤之各孔洞之於波長540 nm的吸光值來評估一氧化氮(Nitric oxide, NO)之含量，並透過下列公式計算抗發炎活性
抗發炎= (誘導組540 nm -實驗組540 nm )/ (誘導組540 nm –對照組540 nm )。
2-2. 結果
各待測樣品之抗發炎活性如下方表2所示。
表2
批次 1 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 0.94:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.999 50/14.31 0.999 50+50 0.999
25/6.76 0.787 25/7.16 0.841 25+25 0.999
12.5/3.38 0.481 12.5/3.58 0.563 12.5+12.5 0.910
6.25/1.69 0.263 6.25/1.79 0.372 6.25+6.25 0.502
3.125/0.84 0.070 3.125/0.89 0.214 3.125+3.125 0.199
1.5625/0.42 0.011 1.5625/0.45 0.001 1.56+1.56 0.001
 
批次 2 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =2:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1.9:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL)   抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.999 25/7.16 0.757 50+25 0.999
25/6.76 0.741 12.5/3.58 0.488 25+12.5 0.999
12.5/3.38 0.329 6.25/1.79 0.299 12.5+6.25 0.541
6.25/1.69 0.237 3.125/0.89 0.154 6.25+3.125 0.387
3.125/0.84 0.166 1.5625/0.45 0.058 3.125+1.5625 0.221
1.5625/0.42 0.020 0.78/0.22 0.001 1.56+0.78 0.127
 
批次 3 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =5:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 4.7:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.995 10/2.86 0.803 50+10 0.999
25/6.76 0.938 5/1.43 0.490 25+5 0.978
12.5/3.38 0.579 2.5/0.72 0.051 12.5+2.5 0.740
6.25/1.69 0.202 1.25/0.36 0.001 6.25+1.25 0.445
3.125/0.84 0.009 0.625/0.18 0.001 3.125+0.625 0.228
1.5625/0.42 0.001 0.3125/0.09 0.001 1.56+0.3125 0.144
 
批次 4 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =10:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 9.4:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL)   抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.999 5/1.43 0.359 50+5 0.999
25/6.76 0.934 2.5/0.72 0.001 25+2.5 0.957
12.5/3.38 0.454 1.25/0.36 0.001 12.5+ 1.25 0.652
6.25/1.69 0.120 0.625/0.18 0.001 6.25+ 0.625 0.398
3.125/0.84 0.001 0.3125/0.09 0.001 3.125+0.3125 0.205
1.5625/0.42 0.001 0.15625/0.04 0.001 1.56+0.156 0.001
 
批次 5 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =20:1 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 18.8:1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.976 2.5/0.72 0.161 50+2.5 0.962
25/6.76 0.927 1.25/0.36 0.005 25+1.25 0.951
12.5/3.38 0.595 0.625/0.18 0.031 12.5+ 0.625 0.678
6.25/1.69 0.279 0.3125/0.09 0.098 6.25+ 0.3125 0.357
3.125/0.84 0.112 0.156/0.04 0.001 3.125+0.15625 0.145
1.5625/0.42 0.034 0.078/0.02 0.001 1.56+0.078 0.038
 
批次 6 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:2 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:2.1
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
50/13.51 0.999 100/28.62 0.999 50+100 0.989
25/6.76 0.972 50/14.31 0.999 25+50 0.999
12.5/3.38 0.594 25/7.16 0.896 12.5+ 25 0.990
6.25/1.69 0.289 12.5/3.58 0.671 6.25+ 12.5 0.761
3.125/0.84 0.074 6.25/1.79 0.408 3.125+6.25 0.452
1.5625/0.42 0.189 3.125/0.89 0.111 1.5625+3.125 0.149
 
批次 7 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:5 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:5.3
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
20/5.40 0.960 100/28.62 0.999 20+100 0.988
10/2.70 0.653 50/14.31 0.999 10+50 0.999
5/1.35 0.300 25/7.16 0.893 5+25 0.955
2.5/0.68 0.032 12.5/3.58 0.702 2.5+12.5 0.757
1.25/0.34 0.001 6.25/1.79 0.439 1.25+ 6.25 0.484
0.625/0.17 0.001 3.125/0.89 0.133 0.625+3.125 0.151
 
批次 8 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:10 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:10.6
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL)   抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
10/2.70 0.510 100/28.62 0.999 10+100 0.999
5/1.35 0.206 50/14.31 0.999 5+50 0.999
2.5/0.68 0.006 25/7.16 0.904 2.5+25 0.876
1.25/0.34 0.001 12.5/3.58 0.679 1.25+12.5 0.669
0.625/0.17 0.001 6.25/1.79 0.344 0.625+6.25 0.325
0.3125/0.08 0.001 3.125/0.89 0.089 0.3125+3.125 0.013
 
批次 9 ：芹菜素與木犀草素之莫耳比 =1:20 或芹菜素與木犀草素之重量比 = 約 1:21
芹菜素(µM)/芹菜素(µg/mL) 抑制率 木犀草素 (µM)/木犀草素(µg/mL) 抑制率 芹菜素(µM)+ 木犀草素(µM) 抑制率
2.5/0.68 0.149 50/14.31 0.983 2.5+50 0.974
1.25/0.34 0.065 25/7.16 0.942 1.25+ 25 0.925
0.625/0.17 0.065 12.5/3.58 0.870 0.625+12.5 0.884
0.3125/0.08 0.104 6.25/1.79 0.670 0.3125+6.25 0.686
0.156/0.04 0.002 3.125/0.89 0.265 0.15625+3.125 0.270
0.078/0.02 0.020 1.5625/0.45 0.049 0.078+1.56 0.001
實施例 3
芹菜素與木犀草素之協同作用的評估
於本試驗中，係採用CalcuSyn軟體(BIOSOFT)來分析芹菜素與木犀草素之協同作用。
Calcusyn軟體為目前常用之用以分析單藥物與多藥物之藥物劑量效應的分析軟體。Calcusyn軟體可用來分析藥物複合交互作用，並自動量化各種現象，如協同作用(synergism)與抑制作用(inhibition)。Calcusyn軟體能夠處理個別藥品與固定比例(constant-ratio)或非固定比例(on-constant-ratio)組合藥物的數據，並可藉由Calcusyn軟體所計算出之組合係數(combination index, CI) ( Chou and Talalay,Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984) 來評估組合藥物的交互作用。組合係數之計算公式如下： 組合係數=C1/IC1+C2/IC2
C1與C2分別為，當第一化合物與第二化合物以組合來分析時，第一化合物與第二化合物達成特定生理或醫藥目的之活性為50%（或75%，或90%）時的個別濃度；IC1和IC2分別為，當第一化合物與第二化合物被獨立地分析時，第一化合物與第二化合物達成特定生理或醫藥目的之活性為50%（或75%，或90%）時的個別濃度。
組合係數小於1，代表兩化合物對於特定生理或醫藥目的具有協同作用(synergistic effect)，組合係數等於1，代表兩化合物對於特定生理或醫藥目的具有相加作用(additive effect)，而組合係數大於1，代表兩化合物對於特定生理或醫藥目的具有拮抗作用(antagonistic effect)(Ting-Chao Chou; Cancer Res; 70(2) January 15, 2010)。
3-1. 芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生之協同作用的評估
3-1-1. 方法
將實施例1中之表1中所示9批次之試驗結果，分別以Calcusyn軟體分析，以計算出以不同比例組合之芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生之分別的組合係數。
3-1-2. 結果
以Calcusyn所計算出之以不同比例組合之芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生之分別的組合係數，如下方表3所示。
表3
測試樣品 (組合莫耳比) 組合係數 (Combination index; CI)
芹菜素 木犀草素 IC50 IC75 IC90
1 1 1.56 1.56 1.57
2 1 0.98 0.88 0.83
5 1 0.85 0.85 0.90
10 1 0.90 0.93 0.95
20 1 29.10 64.41 145.37
1 2 1.44 1.35 1.28
1 5 1.17 1.10 1.06
1 10 10.32 10.18 10.05
1 20 30.13 35.55 41.95
依據表3可知，當芹菜素與木犀草素的莫耳比在2-10:1時，芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生具有協同作用。相對於此，當芹菜素與木犀草素的莫耳比在1:1、20:1或1:2-20時，芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生並不具有協同作用，且甚至是產生拮抗作用。
3-2. 芹菜素與木犀草素對於抗發炎之協同作用的評估
3-2-1. 方法
將實施例2中之表2中所示9批次之試驗結果，分別以Calcusyn軟體分析，以計算出以不同比例組合之芹菜素與木犀草素對於抗發炎之分別的組合係數。
3-2-2. 結果
以Calcusyn所計算出之以不同比例組合之芹菜素與木犀草素對於抗發炎之分別的組合係數，如下方表4所示。
表4
測試樣品 (組合莫耳比) 組合係數 (Combination index; CI)
芹菜素 木犀草素 IC50 IC75 IC90
1 1 1.61 1.49 1.37
2 1 0.70 0.60 0.52
5 1 0.54 0.75 0.77
10 1 0.72 0.75 0.77
20 1 0.94 0.96 0.98
1 2 1.58 1.52 1.47
1 5 1.22 1.31 1.44
1 10 1.10 1.14 1.18
1 20 1.51 1.30 1.12
依據表4可知，當芹菜素與木犀草素的莫耳比在2-20:1時，芹菜素與木犀草素對於抗發炎具有協同作用。相對於此，當芹菜素與木犀草素的莫耳比在1:1或1:2-20時，芹菜素與木犀草素對於抗發炎並不具有協同作用，且甚至是產生拮抗作用。
3-3. 結論
由上述結果可清楚得知，在抑制皮膚細胞增生或抗發炎芹菜素與木犀草素方面，並非以任意比例組合之芹菜素與木犀草素皆可具有協同作用，而是必須在特定組合比例下，芹菜素與木犀草素材可發揮協同作用。而當芹菜素與木犀草素的莫耳比在約2-20:1時，芹菜素與木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎可具有協同作用。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無。
無。
無。

Claims (20)

  1. 一種抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，包括：芹菜素(apigenin)；以及木犀草素(luteolin)，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-25：1，或該芹菜素與該木犀草素的莫耳比為約1.5-25：1，且其中該芹菜素與該木犀草素對於抗發炎具有協同作用，或者，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-15：1，或該芹菜素與該木犀草素的莫耳比為約1.5-15：1，且其中該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用，其中該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該皮膚細胞包括角質細胞或皮膚纖維母細胞。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該發炎包括巨噬細胞參與之發炎反應。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物包括一醫藥組成物或一保健組成物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，更包括一藥學上可接受之媒劑、載體或鹽類。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該芹菜素與該木犀草素的總含量為約0.1-20wt%。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物為該醫藥組成物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該醫藥組成物為局部給藥劑型，其中該局部給藥劑型包括軟膏、乳劑、液劑或凝膠。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該醫藥組成物為一治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物，其中該治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物為一治療乾癬之醫藥組成物或一治療過敏性或接觸性皮膚炎之醫藥組成物。
  11. 一種芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-25：1，或該芹菜素與該木犀草素的莫耳比為約1.5-25：1，且其中該芹菜素與該木犀草素對於抗發炎具有協同作用，或者，其中該芹菜素與該木犀草素的重量比為約1.5-15：1，或該芹菜素 與該木犀草素的莫耳比為約1.5-15：1，且其中該芹菜素與該木犀草素對於抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎具有協同作用。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該皮膚細胞包括角質細胞或皮膚纖維母細胞。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該發炎包括巨噬細胞參與之發炎反應。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物包括一醫藥組成物或一保健組成物。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該組成物更包括一藥學上可接受之媒劑、載體或鹽類。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該芹菜素與該木犀草素的總含量為約0.1-20wt%。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物為該醫藥組成物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之芹菜素與木犀草素在 製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該醫藥組成物為局部給藥劑型，其中該局部給藥劑型包括軟膏、乳劑、液劑或凝膠。
  19. 如申請專利範圍第14項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該醫藥組成物為一治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之芹菜素與木犀草素在製備抑制皮膚細胞增生及/或抗發炎之組成物的用途，其中該治療皮膚疾病及/或發炎疾病的醫藥組成物為一治療乾癬之醫藥組成物或一治療過敏性或接觸性皮膚炎之醫藥組成物。
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