JP7044392B2 - マラリアの治療のための化合物及び方法 - Google Patents
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Description
mは、0又は1であり、
nは、0、1又は2であり、
Aは、CH又はNであり、
Xは、非存在又は-C≡C-であり、
R1は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Yは、C1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2は、C1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは、非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は、独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;
R7は、ヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
であって、前記化合物が、表1の化合物1から30のいずれか1つの構造を有しない、化合物又は医薬上許容しうるその塩に関する。
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
AはCH又はNであり;
Xは非存在又は-C≡C-であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
YはC1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2はC1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;
R7はヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
を有する、治療上有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩;及び医薬上許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
AはCH又はNであり;
Xは非存在又は-C≡C-であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
YはC1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2はC1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;並びに
R7はヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
を有する、有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む。
nは0、1、2又は3であり;
Xは単結合、水素、-C≡C-、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、-Fで1置換されたフェニル若しくはハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
Yは-CH2-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-CH2CH2-、-S(O)2CH2-、-C(O)-又は-C(O)N(CH3)-であり;
R1はピリジニル、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-OCH3、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル;-CH3、-OCH3若しくはハロゲンで1置換されたフェニル、ハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
R2は-CF3、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル又は-CH3、-OCH3若しくはハロゲンで置換されたフェニルであり;
R3は水素、-C(O)OH又は-CH2-R4であり;
R4はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、-OCH2C(O)OH、-NH2、-C(O)OH、モルホリニル、-NHC(O)CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は-N(CH3)C(O)CH3である)による化合物又は医薬上許容しうるその塩を特徴とするが、ただし、上記化合物は、表1の化合物1から30のいずれか1つではない。
nは0、1、2又は3であり;
Xは単結合、水素、-C≡C-、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、-Fで1置換されたフェニル若しくはハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
Yは-CH2-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-CH2CH2-、-S(O)2CH2-、-C(O)-又は-C(O)N(CH3)-であり;
R1はピリジニル、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-OCH3、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル;-CH3、-OCH3若しくはハロゲンで1置換されたフェニル、ハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
R2は-CF3、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル若しくは-CH3で1置換されたフェニル、-OCH3又はハロゲンであり;
R3は水素、-C(O)OH又は-CH2-R4であり;
R4はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、-OCH2C(O)OH、-NH2、-C(O)OH、モルホリニル、-NHC(O)CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は-N(CH3)C(O)CH3である)による化合物又は医薬上許容しうるその塩及び医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
nは0、1、2又は3であり;
Xは単結合、水素、-C≡C-、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、-Fで1置換されたフェニル若しくはハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
Yは-CH2-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-CH2CH2-、-S(O)2CH2-、-C(O)-又は-C(O)N(CH3)-であり;
R1はピリジニル、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-OCH3、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル;-CH3、-OCH3若しくはハロゲンで1置換されたフェニル、ハロゲンで2置換されたフェニル又は非存在であり;
R2は-CF3、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル又は-CH3、-OCH3若しくはハロゲンで置換されたフェニル、であり;R3は水素、-C(O)OH又は-CH2-R4であり;
R4はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、-OCH2C(O)OH、-NH2、-C(O)OH、モルホリニル、-NHC(O)CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は-N(CH3)C(O)CH3である)による化合物又は医薬上許容しうるその塩を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであって、制限することは意図されないことを理解すべきである。さらに、本明細書に記述されるものと類似の、又は等価の任意の方法及び材料が、本発明の実施又は試験に使用されうるが、好ましい方法及び材料をここに記述する。
本発明の化合物は、異性体特異的合成、又は異性体混合物からの光学分割のいずれかにより個々の異性体として調製されうる。従来の光学分割(resolution)技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること(続いて、遊離塩基の分別再結晶及び再生)、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること(続いて、遊離酸の分別再結晶及び再生)、光学的に純粋な酸、アミン又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル又はアミドを形成すること(続いて、クロマトグラフィー分離及び不斉補助基の除去)、又は種々のよく知られているクロマトグラフィー方法を使用して出発材料又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することを含む。開示される化合物の立体化学が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、名付けられるか又は描かれる立体異性体は、他の立体異性体に比べて、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられる鏡像異性体は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられるジアステレオマーは、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%純粋である。光学的純度パーセントは、鏡像異性体の重量比、又は鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量とにわたる比である。重量によるジアステレオマー性の純度は、1つのジアステレオマーの重量比又は全てのジアステレオマーの重量にわたる比である。開示される化合物の立体化学が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、名付けられるか又は描かれる立体異性体は、他の立体異性体に比べて少なくとも60モル%、70モル%、80モル%、90モル%、99モル%又は99.9モル%分率純度である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられる鏡像異性体は、少なくとも60モル%、70モル%、80モル%、90モル%、99モル%又は99.9モル%分率純度である。単一のジアステレオマーが、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられるジアステレオマーは、少なくとも60モル%、70モル%、80モル%、90モル%、99モル%又は99.9モル%分率純度である。モル分率パーセント純度(Percent purity by mole fraction)は、鏡像異性体のモル比又は鏡像異性体のモルとその光学異性体のモルとにわたる比である。同様に、モルパーセント純度の分画は、ジアステレオマーのモル比又はジアステレオマーのモルとその異性体のモルとにわたる比である。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造により名付けられるか又は描かれ、化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のいずれかの鏡像異性体を包含し、その化合物又は混合物のラセミ体混合物は、対応する光学異性体に比べて、一方の鏡像異性体で富化されていると理解すべきである。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造により名付けられるか又は描かれ、2つ以上のキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない多くのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが、他方のジアステレオマーに比べて富化されているジアステレオマーの混合物、又は1つ若しくは複数のジアステレオマーが、他方のジアステレオマーに比べて、富化されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解すべきである。本発明は、これらの形態全てを包含する。
本明細書で使用される場合、用語 薬剤の「有効量」は、有益又は所望な結果、例えば臨床結果を達成するのに十分な量であり、それ自体「有効量」は、それが使用される内容物に依存する。例えば、抗マラリア剤である薬剤を投与する文脈で、有効量の薬剤は、例えば、1つ又は複数の症候又は状態の緩和又は改善;疾患、障害又は状態の程度(extent)の縮小;疾患、障害又は状態(condition)の安定化(すなわち、悪化していない)状態(state);疾患、障害又は状態の伝播を予防すること(例えば、肝臓を超えたプラスモジウム属感染の伝播を予防すること、全身性疾患を予防すること、マラリアの症候性ステージを予防すること、プラスモジウム属感染の樹立を予防すること及び/又は蚊に戻る伝達を予防することによる疾患のさらなる伝播を予防すること);疾患、障害又は状態の進行を遅延すること又は低減すること;疾患、障害又は状態の改善又は緩和;並びに検出可能又は検出不能にかかわらず、薬剤の投与なしに得られる応答に比べて、寛解(部分的又は総体的にかかわらず)を達成するのに十分な量である。
本発明は、マラリアの治療に有用な新規の化合物及び医薬組成物を提供する。本発明は、これらの化合物及び組成物を使用する方法、並びに関連したキットも提供する。
本明細書に記述される化合物は、本発明の方法に有用であり、なんら特定の理論に結び付けることなく、マラリアを引き起こす寄生性原虫(例えば、P.falciparum、P.vivax、P.ovale、P.malariae及び/又はP.knowlesi)の成長を阻害するか、死滅させるそれらの能力を通してそれらの所望の効果を発揮すると考えられる。いくつかの実施形態では、マラリアの治療としては、原因となる発症予防(prophylaxis)、例えば肝臓を超えるプラスモジウム属感染の伝播を予防すること、全身性疾患を予防すること、マラリアの症候性ステージを予防すること、感染の樹立を予防すること、及び/又はさらなる伝達(例えば、蚊への)を予防することが挙げられる。いくつかの実施形態では、マラリアの治療は、治癒を達成することが意図される治療(例えば、P.vivax又はP.malariaeの)、例えば、根治のための治療(すなわち、肝臓からのヒプノゾイトを取り除くこと)を指す。種々の例では、方法は、肝臓から本明細書に記述されるとおりのマラリアを引き起こす寄生虫の感染の伝播を予防することを含む。
Wilkins、(2005);及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988~1999、Marcel Dekker、New Yorkに見出され、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。投与及び製剤の例示の経路は以下のとおり記述される。
本発明の化合物及び医薬組成物は、調製され、組み合わせ療法で使用されうる、すなわち、その化合物及び医薬組成物は、1つ又は複数の他の望ましい治療学又は医療手段と同時に、の前に、又は次に調製されるか又は投与されうる。組み合わせレジームで使用する療法の特定の組み合わせ(治療学又は手段)は、所望の治療学及び/又は手段の適合性、及び達成される所望の治療効果を考慮する。使用される療法が、同じ障害について所望の効果を達成しうるか、又はそれらが、異なる効果(例えば、任意の副作用の制御)を達成しうることも評価される。
本発明の化合物は、市販で利用可能な出発材料で開始し、当業者に知られている一般的合成技術及び手段を利用して調製されうる。化学製品は、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterなどの会社から購入しうる。クロマトグラフィーの供給品及び装置は、例えば、AnaLogix,Inc、Burlington、Wis.;Biotage AB、Charlottesville、Va.;Analytical Sales and Services,Inc.、Pompton Plains、N.J.;Teledyne Isco、Lincoln、Nebr.;VWR International、Bridgeport、N.J.;Varian Inc.、Palo Alto、Calif.及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark、Del. Biotage、ISCOのような会社から購入でき、Analogixカラムは、標準クロマトグラフィーで使用される予め包装されたシリカゲルカラムである。
Lowe及び同僚ら(J.Org.Chem.2012、77、7187~7211頁)の手段を使用して、((8R,9R,10S)-9-(4-ブロモフェニル)-6-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,6-ジアザビシクロ[6.2.0]デカン-10-イル)メタノールを調製した。
ランタンを、DMF(0.8mL/ランタン)中に懸濁させ、その後チオフェノール(0.033ml、0.320mmol)を、次いで炭酸カリウム(0.066g、0.480mmol)を添加した。ランタンを、65時間、室温で振盪した。ランタンを濾過し、ジクロロメタン、THF、THF/イソプロパノール(3:1)、THF/水(3:1)、DMF、THF/水(3:1)、THF/イソプロパノール(3:1)及びTHFで洗浄した。
ジクロロメタン(0.8mL/ランタン)をランタンに添加し、1-イソシアナト-4-メトキシベンゼン(20当量)を添加した。ランタンを、16時間、室温で振盪した。ランタンを濾過し、ジクロロメタン、THF、THF/イソプロパノール(3:1)、THF/水(3:1)、DMF、THF/水(3:1)、THF/イソプロパノール(3:1)及びTHFで洗浄した。
ランタンをバイアルに入れ、DMF(0.8 mL/lantern)をこのバイアルに添加した。ゴム製隔壁を有するキャップをバイアルに乗せ、バイアルを脱気し、アルゴンでパージした。Pd(PPh3)4(2.0当量)、CuI(3.0当量)、エチニルベンゼン(20当量)及びEt3N(30当量)をバイアルに添加した。ランタンを、振盪機に、5日間35℃で入れた。ランタンをDMF、THF/水(3:1)、THF/イソプロパノール(3:1)及びTHFで2回洗浄した。各構築ブロック(building block)から得た四分の一のランタンを、下記に記述される手段により切断し、HPLCにより分析した。未反応の出発材料が検出された場合、ランタンを、再度、反応条件にかけた。
ランタンをバイアルに取り、安定化THF(350μL/ランタン)中のHF/ピリジンの15%溶液を添加した。2時間後、分割溶液を、TMSOMe(700μL/ランタン)で急冷した。試料を、Genevac(登録商標)溶媒蒸発システムで加熱なしに一夜濃縮した。SiO2クロマトグラフィーを介して精製を完了して、(8R,9R,10S)-10-(ヒドロキシメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-9-(4-(フェニルエチニル)フェニル)-1,6-ジアザビシクロ[6.2.0]デカン-6-カルボキサミド(89%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50-7.42(m,2H)、7.44-7.34(m,4H)、7.31-7.24(m,3H)、7.17(d,J=8.8Hz,2H)、6.75(d,8.8 2H)、6.05(s,1H)、3.85-3.72(m,1H)、3.70(s,3H)、3.65-3.46(m,5H)、3.46-3.35(m,1H)、3.30-3.15(m,1H)、3.01-2.90(m,1H)、2.86-2.74(m,1H)、2.44-2.29(m,1H)、1.82-1.65(m,2H)、1.64-1.48(m,2H)。MS(ESI)C31H34N3O3[M+H]+の計算値:496.25 実測値:496.48。
寄生虫血が3~8%に達するまで、P.falciparum(マラリア)のDd2株を、完全培地(L-グルタミン、4.3%熱不活化O-陽性ヒト血清、2.08mg/mlアルブマックス(albumax)、0.013mg/mlヒポキサンチン、1.17mg/mlグルコース、0.18%NaHCO3、0.031M Hepes、2.60mM NaOH及び0.043mg/mlゲンタマイシンを有するRPMI)で培養した。ギムザ染色した血液スメアから得られる少なくとも500個の赤血球細胞を検査することにより、寄生虫血症を決定した。A-4-81ローターを有するEppendorf遠心機5810Rを使用して、試験されたO-陽性の赤血球細胞と一緒にDd2培養物を、室温で、2,000rpmで、5分間遠心分離した。培地を吸引した。化合物スクリーニングのために、1%寄生虫血及び1.0%ヘマトクリットでの寄生虫希釈を、スクリーニング培地(L-グルタミン、4.16mg/mlのalbumaxII、0.013mg/mlヒポキサンチン、1.73mg/mlグルコース、0.18%NaHCO3、0.031M Hepes、2.60mM NaOH及び0.043mg/mlゲンタマイシンを有するRPMI)で作った。懸濁液を、93%窒素、4%二酸化炭素及び3%酸素で通気し、必要になるまで37℃に置いた。液体ディスペンサーを使用して、20μlのスクリーニング培地を、384穴の黒色透明底のプレートに分注した。PinToolを用いて、DMSOに溶解した100nlの化合物を、対照化合物(メフロキン)と一緒にアッセイプレートに移した。次に、最終寄生虫血が1%であり、最終ヘマトクリットが1.0%であるように、スクリーニング培地中の30μlの寄生虫懸濁液をアッセイプレートに分注した。DMSOの最終濃度は、0.125%であった。20μMの最終濃度でメフロキン及び0.125%の最終濃度でDMSOをアッセイプレート内で使用して、それぞれ、バックグランド及びベースライン対照として機能させた。そのアッセイプレートを、インキュベーターに移した(37℃での72時間のインキュベーションの間に93%窒素、4%二酸化炭素及び3%酸素)。溶解緩衝液(20mM Tris-HCl、5mM EDTA、0.16%Saponin wt/vol、1.6%TritonX vol/vol)中10× SYBR GreenI(Invitrogen;10,000×濃度で供給される)から10マイクロリットルの検出試薬を、アッセイプレートに分注した。最適な染色のために、アッセイプレートを、室温で、24時間、暗所に放置した。アッセイプレートを、505二色性鏡を有するEnvision(PerkinElmer)リーダーを使用して、485-nm励起及び530-nm発光設定で読み取り、プレート読取は、底部からであった。
本発明の所定の化合物についてのインビボ抗マラリア活性を、0日目にP. berghei株ANKA(ml当たり2×107個の寄生赤血球)で静脈に感染させた3~5匹のメスのNMRIマウス(20~22mg)の群について評価した。対照マウスでは、寄生虫血は、典型的には感染後3日目までに約40%に上昇し、対照マウスは、感染後の5日目から7日目の間に死滅した。化合物を50mg/kgの投与量で、7%Tween80/3%エタノール中で調製し、毎日3回継続用量(感染後24時間、48時間及び72時間)として経口で投与した。血液スメアを採取し、感染後4日目に染色した。感染の程度(寄生虫血症が、感染赤血球率として表される)を、10,000個の赤血球中1個の寄生虫の検出限界(すなわち、0.01%)で、顕微鏡で決定した。対照と処置群とについての平均寄生虫血症率の間の差として活性を計算し、対照群に比べた率として表した。この方法を用いて、本発明の化合物(8R,9R,10S)-10-(ヒドロキシメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-9-(4-(フェニルエチニル)フェニル)-1,6-ジアザビシクロ[6.2.0]デカン-6-カルボキサミド(化合物27)は、寄生虫血を4日目に57%まで減少させた。薬理学分析として、血液試料を、投与後1時間、4時間及び24時間で採取し、直ちに遠心分離し、血漿を分離し、-20°Cで凍結した。LC/MSによる分析の前に、血漿タンパク質を、アセトニトリル(2:1 v/v)の添加により沈殿させた。ブランクの血漿を使用して調製し、試料と同じ方法で加工した検量線との比較により定量を行った。
CD-1マウス(メス、6~7週齢)に、処置の24時間前に、1×106個のP.berghei(ANKA GFP-luc)血液ステージ寄生虫を静脈内で接種し、0時間目に、化合物を、単回投与量の100又は50mg/kgとして、経口で投与した。寄生虫血を、インビボImaging System(IVIS100、Xenogen;Caliper Life Science)により観察して、生物発光シグナルを獲得した。25%を超える寄生虫血を有するマウスを安楽死させた。
CD-1マウスを、96時間、P.berghei(ANKA GFP-luc)に感染させて、その後ビヒクル[70%PEG400及び30%(H2O中の5%グルコース)]又は単回投与量を増加させて化合物37(0日目)で処置した。0日目の平均寄生虫血症率(%)は、2.1%であった。研究の2日目に、マウスに麻酔をかけ、メスのAnopheles stephensi蚊を、20分間そのマウスで飼育させた。9日目に、蚊の中腸を摘出し、オーシストを、顕微鏡で数え上げた(12.5×倍率、オーシストは、対照で斑点として目視可能、図2、パネルA)。
CD-1マウスに、A.stephensiから新たに摘出した1×105P.berghei(ANKA luc-GFP)スポロゾイトを接種(IV)し、0時間目にビヒクル又は化合物37(25、5.0、1.0又は0.2mg/kg)の単回投与量(PO)ですぐに処置した。トランスジェニック寄生虫から得られる生物発光シグナルを、インビボImaging System(IVIS100、Xenogen;Caliper
Life Science)により観察した。
本発明は、特定の実施形態と関連して記述された一方で、さらなる改変をする能力があり、本出願が、一般に、本発明の原理に伴う本発明の任意の変法、使用又は適合を網羅し、本開示からのこのような逸脱が、本発明が属する技術内の既知又は慣行の範囲と共に含まれることが意図され、上に明らかにされた必須の特徴に適用されうることが分かる。
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり;
Aは、CH又はNであり;
Xは、非存在又は-C≡C-であり;
R1は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Yは、C1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2は、C1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは、非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は、独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;
R7は、ヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
の表1の化合物1から30のいずれか1つの構造を有しない化合物又は医薬上許容しうるその塩。
R8及びR9は、独立に水素、ハロゲン又はC1~C6ヘテロアルキルである)を有する、段落1から7のいずれか1つに記載の化合物。
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
AはCH又はNであり;
Xは非存在又は-C≡C-であり;
R1は水素,C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
YはC1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2はC1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;
R7はヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
を有する、治療上有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩;及び医薬上許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
AはCH又はNであり;
Xは非存在又は-C≡C-であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
YはC1~C6アルキレン、-C(O)NR4-;-SO2-又は-C(O)-であり;
R2はC1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Zは非存在、C1~C6アルキレン又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7又はC2~C9ヘテロシクリルであり;
R4は水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は独立に水素、C1~C6アルキル又はC1~C6アシルであり;
R7はヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル又はC2~C9ヘテロシクリルである)
を有する、有効量の化合物又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む、方法。
Claims (25)
- 式(I)で表される化合物:
(式中、破線は、任意の二重結合を表し;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり;
Aは、CH又はNであり;
Xは、非存在又は-C≡C-であり;
R1は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C6~C10アリール、又はC2~C9ヘテロアリールであり;
Yは、C1~C6アルキレンであり;
R2は、C1~C6ペルフルオロアルキル、C6~C10アリール、C6~C10アリールC1~C6アルキル、C3~C10カルボシクリル、又はC2~C9ヘテロアリールであり、R2は2-メトキシフェニルではなく;
Zは、非存在、C1~C6アルキレン、又はC1~C6ヘテロアルキレンであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、-NR5R6、-C(O)R7 、C 2~C9ヘテロシクリル、又は-OCH 2 C(O)OHであり;
R4は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R5及びR6は、独立に水素、C1~C6アルキル、又はC1~C6アシルであり;
R7は、ヒドロキシル、C1~C6ヘテロアルキル、又はC2~C9ヘテロシクリルである)
である化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- AがCHである、請求項5に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- Xが-C≡C-である、請求項5又は6に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 1 がC 6 ~C 10 アリールである、請求項5~7のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 1 が置換フェニルである、請求項5~8のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- Yがメチレンである、請求項5~9のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 2 がC 6 ~C 10 アリールである、請求項5~10のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 2 が置換フェニルである、請求項5~11のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 2 は、-CH 3 、-OCH 3 、またはハロゲンで置換されたフェニルである、請求項5~12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 2 はハロゲンで置換されたフェニルである、請求項5~13のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- ZがC 1 ~C 6 アルキレンである、請求項5~14のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- Zがメチレンである、請求項5~15のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 3 が、ヒドロキシル、4-メチルピペラジル、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジル、3-ヒドロキシル-3-メチル-アゼチジニル、-OCH 2 C(O)OH、-NH 2 、モルフォリニル、-NHC(O)CH 3 、-NHCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、または-N(CH 3 )C(O)CH 3 である、請求項5~16のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- R 3 がヒドロキシルである、請求項17に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
- 治療上有効な量の請求項5~18のいずれか一項に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩を含む、マラリア治療用の医薬組成物。
- 前記マラリアが、薬物耐性マラリアである、請求項2、3、および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物耐性マラリアは、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン又はその任意の組み合わせに耐性である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記マラリアが、肝臓ステージのマラリアである、請求項2、3、および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象の肝臓が、マラリアを引き起こす寄生虫に感染しており、前記治療は、前記感染がその肝臓から伝播することを予防する、請求項2、3、および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記マラリアが血液ステージのマラリアである、請求項2、3、および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記マラリアが伝達ステージのマラリアである、請求項2、3、および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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