JP2023549360A - Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023549360A
JP2023549360A JP2023528245A JP2023528245A JP2023549360A JP 2023549360 A JP2023549360 A JP 2023549360A JP 2023528245 A JP2023528245 A JP 2023528245A JP 2023528245 A JP2023528245 A JP 2023528245A JP 2023549360 A JP2023549360 A JP 2023549360A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
represented
compound according
bicyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023528245A
Other languages
English (en)
Inventor
ホプキンス，ブライアン・ティー
マー，ビン
マークス，アイザック
シュルツ，ユルゲン
ベンデバー，ジョージ
プリンス，ロビン
ネバライネン，マルタ
チェン，テユ
ユーサフ，ザイン
ヒンメルバウアー，マーティン
パッタロポン，バティー
ジョーンズ，ジョン・ハワード
リン，エドワード・イン－シアン
ゴンザレス・ロペス・デ・ツーリオ，フェリクス
パーゲット，トーマス
カパッチ，アンドリュー・ジョージ
シアボラ，シモーネ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen MA Inc
Original Assignee
Biogen MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen MA Inc filed Critical Biogen MA Inc
Publication of JP2023549360A publication Critical patent/JP2023549360A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ’）の化合物：TIFF2023549360000758.tif5974またはその薬学的に許容される塩（ここで、式中の可変基は、本明細書に定義されるとおりである）；ならびにその使用方法及び作製方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年１１月１３日に出願された米国仮出願第６３／１１３，５１５号の出願日の利益を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する特定の薬剤、ならびにそのような薬剤の製造方法及び使用方法を提供する。
プロテインキナーゼは、腫瘍学、神経病学及び免疫学における多くのヒトの疾患の発症及び治療に重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大きな多重遺伝子族である。Ｔｅｃキナーゼは、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘発性Ｔ細胞キナーゼ；ＥｍｔまたはＴｓｋとも知られる）、Ｒｌｋ（静止期リンパ球キナーゼ；Ｔｘｋとも知られる）及びＢｍｘ（Ｘ染色体上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；Ｅｔｋとも知られる））からなる非受容体チロシンキナーゼであり、主に造血細胞で発現しているが、内皮細胞及び肝細胞ではＢｍｘ及びＴｅｃの発現が検出されている。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ及びＴｅｃ）はＴ細胞で発現し、いずれもＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で活性化される。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の活性化、増殖、及び分化の調節に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターである。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）と結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３の結合は、ＢｔｋがホスホリパーゼＣ（ＰＬＣｙ）をリン酸化するよう誘導し、それにより、ＰＩＰ２が加水分解されて２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）が生成され、これらがプロテインキナーゼＰＫＣを活性化し、これにより、次にさらなるＢ細胞シグナル伝達が誘導される。Ｂｔｋ酵素活性に障害を与える変異は、原発性免疫不全症であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）をもたらす。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞及びＴ細胞の両方のシグナル伝達において重要な役割を果たすことを考えると、Ｔｅｃキナーゼは、自己免疫性障害の場合に目的とする標的である。
したがって、Ｂｔｋの有効な阻害剤が当該技術分野で大いに必要とされている。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ’）によって表される化合物：
Figure 2023549360000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｈｅｔは、フェニル、５～６員ヘテロアリールまたはＮ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピリドニルであり、
Ｘ０はＮであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＣＨであるか、またはＸ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、
Ｒ０は、Ｈ、ハロ、メチル、ハロメチル、シクロプロピル、ＣＮまたはフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたは４～７員の単環式酸素含有複素環であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、
Ｘ３は、不在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）－＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊またはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、
Ｘ３が不在、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）－＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊またはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環、３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリル、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｘ３がＯ－ＣＨ２－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、不在、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ただし、Ｒ２が不在である場合、Ｘ３はＲ４に直接接続しており、
Ｒ２によって表されるＮ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、４～７員の酸素含有複素環、３～１２員の単環式または二環式の炭素環、５～６員ヘテロアリール、及びＣ１－Ｃ３アルキル基は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、ただし、Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が２つの環窒素原子を含有する場合、Ｒ２によって表されるＮ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、任意選択により、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、
Ｒ４は、
Figure 2023549360000003
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2023549360000004
 であり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２またはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２フルオロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、ＨまたはＮ（Ｒ１２）２であり、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、ＣＮまたはＦであり、
Ｒ１４は、ハロであり、
各ｎは、独立して、０または１であり、
各ｐは、独立して、１または２であり、
ｑは、１または２である。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023549360000005
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｈｅｔは、フェニル、５～６員ヘテロアリールまたはＮ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピリドニルであり、
Ｘ０はＮであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＣＨであるか、またはＸ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、
Ｒ０は、Ｈ、ハロ、メチル、ハロメチル、シクロプロピルまたはＣＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたは４～７員の単環式酸素含有複素環であり、
Ｘ３は、不在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、
Ｘ３が不在、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊またはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式の酸素含有複素環または３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリルであり、
Ｒ２によって表されるＮ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、４～７員の酸素含有複素環及び３～１２員の単環式または二環式の炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
Ｒ４は、
Figure 2023549360000006
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2023549360000007
 であり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２またはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２フルオロアルキルであり、
各Ｒ１０は、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ１１は、ＨまたはＮ（Ｒ１２）２である。あるいは、Ｒ１１は、ＨまたはＮＨ２であり、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、Ｒ１２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１３は、ＣＮまたはＦであり、
各ｎは、独立して、０または１であり、
各ｐは、独立して、１または２であり、
ｑは、１または２である。
本発明はまた、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の実施形態は、対象におけるＢｔｋ阻害に応答性の障害を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法である。
本発明はまた、Ｂｔｋ阻害に応答性の障害の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。また、Ｂｔｋ阻害に応答性の障害の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、及び添付の特許請求の範囲からも明らかとなるであろう。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋモジュレーターとしての活性を有し得る。特に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ阻害剤であり得る。
第１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、可変基は上に記載されるとおりである。
第２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、可変基は上に記載されるとおりである。
第３の実施形態において、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１１は、ＨまたはＮＨ２であり、残りの可変基は、第１または第２の実施形態に記載されるとおりである。
第４の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023549360000008
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩ）中の可変基は、第１または第２の実施形態に記載される式（Ｉ’）または（Ｉ）について記載されるとおりである。
第５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）もしくは（ＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、式（Ｉ’）、（Ｉ）及び（ＩＩ）中の（Ｒ１）ｑ－Ｈｅｔ－は、
Figure 2023549360000009
 から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（ＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第６の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023549360000010
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩＩ）中の可変基は、第１または第２の実施形態に記載される式（Ｉ’）または（Ｉ）について記載されるとおりである。
第７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ０はＮであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＨであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＨであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＣＨであるか、またはＸ０はＣＨであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、Ｘ３は、不在、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、Ｘ３が不在である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＯ、Ｏ－ＣＨ２＊またはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式の酸素含有複素環または３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリルであり、Ｒ２によって表されるＮ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式の酸素含有及び３～１２員の単環式または二環式の炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第６の実施形態のいずれか１つに記載される式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）について記載されるとおりである。
第８の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）：
Figure 2023549360000011
 によって表されるか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、可変基は、第１～第７の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第９の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ３は、結合であり、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアに結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される単環式または二環式４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換される。あるいは、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアに結合している４～７員の単環式窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される４～７員の単環式窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換される。残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つの式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）について記載されるとおりである。
第１０の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ３は、結合であり、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアに結合している７～１０員の二環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される７～１０員の二環式の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２によって表される７～１０員の二環式の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニレンであり、残りの可変基は、第１～第１０の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１２の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ３は、結合であり、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアに結合している４～７員の単環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される４～７員の単環式の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１３の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ２によって表される４～７員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレンまたはオキサザパニレンであり、それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１４の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）もしくは（ＸＩＶ）：
Figure 2023549360000012
 によって表されるか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、可変基は、第１３の実施形態に記載されるとおりである。
第１５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ６及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌであり、ｐは、２であり、残りの可変基は、第１～第１４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ４は、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌであり、残りの可変基は、第１～第１５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ４は、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたはＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌであり、残りの可変基は、第１～第１５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１８の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊、ＮＨ、ＮＨ－ＣＨ２＊、Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊であり、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第１９の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の窒素含有複素環であり、Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２０の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、Ｘ３は、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊であり、残りの可変基は、第１～第８、第１８及び第１９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、ここで、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、１つの環酸素もしくは１つの環硫黄原子を任意選択により含有する４～７員の単環式の複素環、６～１０員の縮合二環、８～１２員のスピロ環または７～１０の架橋二環であり、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２０の実施形態に記載されるとおりである。
第２２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、ここで、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、アザスピロ［３．３］ヘプタニレン、アザスピロ［３．５］ノナニレン、アザスピロ［４．４］ノナニレン、アザスピロ［３．４］オクタニレン、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレン、ジアゼパニレン、モルホリニレン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリレン、オキサザパニレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザビシクロ［４．２．０］オクタニレン、アザトリシクロ［４．１．１．０３，７］オクチレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．１．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニレン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニレン、２λ２－アザスピロ［３．４］オクチレンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロレンであり、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２１の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。Ｒ２によって表される例示的な４～１２員の窒素含有複素環としては、
Figure 2023549360000013
Figure 2023549360000014
 が挙げられ、式中、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、ここで、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換される。
第２３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレン、オキサザパニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザトリシクロ［４．１．１．０３，７］オクチレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニレン、２λ２－アザスピロ［３．４］オクチレンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピローレンであり、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２１の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。Ｒ２によって表される例示的な４～１２員の窒素含有複素環としては、
Figure 2023549360000015
 が挙げられる。Ｒ２によって表される窒素含有複素環は、任意選択により、Ｒ１０でさらに置換され、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、ここで、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される。
第２４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、ここで、Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環中の環炭素原子の立体化学的配置は、Ｒである。あるいは、Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表されるＣ結合している４～１２員の窒素含有複素環中の環炭素原子の立体化学的配置は、Ｓである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２３の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ６及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌであり、ｐは、２であり、残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ５は、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ３、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＦ＝ＣＨ２、ＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、
Figure 2023549360000016
 であり、残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２５の実施形態に記載されるとおりである。
第２７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ５は、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ３、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３またはＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌである。あるいは、Ｒ５は、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨまたはＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３である。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第１８～第２５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２８の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリル、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２によって表される３～１２員の単環式または二環式の炭素環、４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環及び５～６員ヘテロアリールは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第２９の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２によって表される４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環及び５～６員ヘテロアリールは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３０の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、ここで、Ｒ２によって表される４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環は、オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニレンまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニレンであり、それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、５～６員ヘテロアリールは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換されたピリジニレンであり、残りの可変基は、第１～第８及び第２９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、
Figure 2023549360000017
 から選択され、
それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第２９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、３～１２員の単環式または二環式のカルボシクリルであり、Ｒ２によって表される３～１２員の単環式または二環式の炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。あるいは、Ｘ３は、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊である。別の代替において、Ｘ３は、Ｏである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、フェニレン、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンまたはＣ６－Ｃ９二環式飽和炭素環であり、Ｒ２によって表されるフェニレン、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレン及びＣ６－Ｃ９二環式飽和炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第２８～第３２の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換されたフェニレンまたはＣ４－Ｃ７シクロアルキレンであり、残りの可変基は、第１～第８、第３２及び第３３の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏであり、残りの可変基は、第１～第８及び第２８～第３４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、フェニレン、シクロブチレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、シクロプロピレン、ビシクロ［３．３．１］ヘプチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニレンまたはビシクロ［２．１．１］ヘキサニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第３５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第３７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換されたフェニレン、シクロブチレン、シクロヘキシレンまたはビシクロ［３．３．１］ヘプチレンであり、残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第３５の実施形態に記載されるとおりである。
第３８の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、
Figure 2023549360000018
 であり、式中、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ４への結合点を示し、ここで、Ｒ２によって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第３５の実施形態に記載されるとおりである。
第３９の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、
Figure 2023549360000019
 であり、ここで、Ｒ２によって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基で置換され、残りの可変基は、第１～第８または第３２～第３５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４０の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ６及びＲ６’は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、シクロプロピルまたはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）であり、残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第３９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒａは、－ＣＨ３及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第４０の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌであり、残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第３９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ４は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨＦ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－シクロプロピル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－シクロブチル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨＦ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（シクロプロピル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、
Figure 2023549360000020
 ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第４１の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、Ｒ４は、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（Ｈ）ＣＯＣ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣ≡ＣＨまたはＮ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３である。あるいは、Ｒ４は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２である。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第４２の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、ここで、Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表されるＣ結合している３～１２員の炭素環中の環炭素原子の立体化学的配置は、Ｒである。あるいは、Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表されるＣ結合している３～１２員の炭素環中の環炭素原子の立体化学的配置は、Ｓである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第４４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３及びＲ４は、ｔｒａｎｓの配向である。あるいは、Ｘ３及びＲ４は、ｃｉｓの配向である。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第３２～第４４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｘ３は、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１もしくは２個の基でさらに置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはＲ２は、不在であり、Ｘ３は、Ｒ４に直接接続している。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８の実施形態に記載されるとおりである。
第４８の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ２は、＊＊－ＣＨ２－＊＊＊、＊＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－＊＊＊から選択され、ここで、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を表し、「＊＊＊」は、Ｒ４への結合点を表す。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）中の残りの可変基は、第１～第８及び第４７の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第４９の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ４は、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、残りの可変基は、第１～第８、第４７及び第４８の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５０の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルまたは４～７員の単環式の酸素含有複素環である。あるいは、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）中の残りの可変基は、第１～第４９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり、残りの可変基は、第１～第４９の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルまたはフェニルであり、残りの可変基は、第１～第５１の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、残りの可変基は、第１～第５１の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２及びシクロプロピルから選択され、残りの可変基は、第１～第５３の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり、残りの可変基は、第１～第５４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはシクロプロピルであり、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）中の残りの可変基は、第１～第５５の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表され、式中、Ｒ１４は、Ｃｌであり、残りの可変基は、第１～第５６の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第５８の実施形態において、化合物は、次式：
Figure 2023549360000021
 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ０は、Ｈ、ハロまたはシクロプロピルであり、Ｘ３は、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２は、４～７員の単環式もしくは二環式の飽和カルボシクリルであり、Ｒ２によって表される４～７員の単環式もしくは二環式の飽和カルボシクリルは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、１もしくは２個のＲ１０でさらに置換されるか、またはＲ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）７～９員の二環式の窒素含有複素環であり、Ｃ結合している７～９員の二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基で置換され、任意選択により、１もしくは２個のＲ１０でさらに置換され、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
第５９の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｘ３は、Ｏであり、式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８の実施形態に記載されるとおりである。
第６０の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｒ２は、シクロブチレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレンまたはビシクロ［２．１．１］ヘキサニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、１または２個のＲ１０でさらに置換される。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８または第５９の実施形態に記載されるとおりである。
第６１の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｒ２は、
Figure 2023549360000022
 であり、ここで、Ｒ２によって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８または第５９の実施形態に記載されるとおりである。
第６２の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｒ２は、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニレンまたはアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ５によって表される基で置換され、任意選択により、１または２個のＲ１０でさらに置換される。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８または第５９の実施形態に記載されるとおりである。
第６３の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、
式中、Ｒ２は、
Figure 2023549360000023
 であり、ここで、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８～第６２の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
第６４の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨＦ２である。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８～第６３の実施形態のうちの１つに記載されるとおりである。
第６５の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）によって表され、式中、Ｒ１０は、ＣＨ３である。式（ＸＶ）中の残りの可変基は、第５８～第６４の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
本発明はまた、例示として開示される化合物の中性形態と薬学的に許容される塩の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。特に指定のない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合された完全に飽和した分枝または非分枝のアルキル部分を指す（すなわち、－－Ｏ－－Ｃ１－４アルキル基、ここで、Ｃ１－４アルキルは、本明細書に定義されるとおりである）。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、約１～４個の炭素、より好ましくは、約１～２個の炭素を有する。
基中の炭素原子の数は、本明細書において、「Ｃｘ－ｘｘ」という接頭辞によって明示され、ここで、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。「フルオロアルキル」または「フルオロ置換アルキル」という用語は、少なくとも１つのフッ素置換を有するアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、飽和または部分不飽和の単環式または二環式（例えば、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系）の環系であって、４～１２個の環員を有し、そのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、そのうちの最大４個（例えば、１、２、３、または４個）はヘテロ原子であり得るものを指し、ここで、ヘテロ原子はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され、Ｃは酸化され得（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎは酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓは任意選択によりスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される「ヘテロシクリル」または「複素環」がＮとＯの両方を含有する場合、その「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｎ含有複素環であるとみなされる。
４～１２員のヘテロシクリルは、４～７員の単環式ヘテロシクリル、または縮合、架橋もしくはスピロである７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり得る。４～７員の単環式ヘテロシクリルの例としては、オキセタニル、チエタニル、アゼテジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「縮合環系」は、８～１２員（環原子）を有し、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。縮合二環式ヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは３～７員の非芳香族カルボシクリルに縮合した４～７員のヘテロシクリルを有する。例としては、シクロペンタピロリジニル、シクロペンタピペリジニル、シクロペンタアザパニル、シクロヘキサピロリジニル、シクロヘキサピペリジニル、シクロヘキサアザパニル、シクロヘプタピロリジニル、シクロヘプタピペリジニル、シクヘプタアザパニル、ピロロピロリジニル、ピロロピペリジニル、ピロロアザパニル、フラノピロリジニル、フラノピペリジニル、フラノアザパニル、ピラノピロリジニル、ピラノピペリジニル、ピラノアザパニル等が挙げられる。
「架橋二環式環系」（本明細書において「架橋二環式」とも称される）は、７～１０員（環原子）を有し、３つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。架橋二環式ヘテロシクリルは、５～７員のヘテロシクリルまたは５～７員の非芳香族カルボシクリルと３個の環原子を共有する５～７員のヘテロシクリルを含む。窒素含有架橋二環の例としては、アザビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。酸素含有架橋二環の例としては、オキソビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、オキソビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサ－アザビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、オキサ－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びオキサ－アザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。
「スピロ環系」（本明細書において「スピロサイクル」とも称される）は、８～１２員（環原子）を有し、１つの環原子を共有する２つの環を有する。スピロ二環式ヘテロシクリルは、４～７員のヘテロシクリルまたは４～７員の非芳香族カルボシクリルと１つの原子を共有する４～７員のヘテロシクリルを含む。８～１２の窒素含有スピロ環系の例としては、３，４－アザビシクロオクタニル、４，４－アザビシクロノナニル、３，５－アザビシクロノナニル、３，６－アザビシクロデカニル、４，５－アザビシクロデカニル、３，７－アザビシクロウンデカニル、４，６－アザビシクロウンデカニル及び５，５－アザビシクロウンデカニルが挙げられる。８～１２の酸素含有スピロ環系の例としては、３，４－オキソビシクロオクタニル、４，４－オキソビシクロノナニル、３，５－オキソビシクロノナニル、３，６－オキソビシクロデカニル、４，５－オキソビシクロデカニル、３，７－オキソビシクロウンデカニル、４，６－オキソビシクロウンデカニル及び５，５－オキソビシクロウンデカニル（５，５－ｘｏｂｉｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａｎｙｌ）が挙げられる。
４～１２員の窒素含有複素環の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、イミダゾリニル、シクロペンタピロリジニル、シクロペンタピペリジニル、シクロペンタアザパニル、シクロヘキサピロリジニル、シクロヘキサピロリジニル、シクロヘキサアザパニル、シクロヘプタピロリジニル、シクロヘプタピロリジニル、シクロヘプタアザパニル、ピロロピロリジニル、ピロロピペリジニル、ピロロアザパニル、フラノピペリジニル、フラノアザパニル、ピラノピロリジニル、ピラノピペリジニル、ピラノアザパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，４－アザビシクロオクタニル、４，４－アザビシクロノナニル、３，５－アザビシクロノナニル、３，６－アザビシクロデカニル、４，５－アザビシクロデカニル、３，７－アザビシクロウンデカニル、４，６－アザビシクロウンデカニル及び５，５－アザビシクロウンデカニルが挙げられる。４～７員の窒素含有複素環（任意選択により、１つの環酸素または１つの環硫黄原子を含有する）の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル及びイミダゾリニルが挙げられる。
４～７員の酸素含有複素環の例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキセパニル、ジヒドロフラニル及びジヒドロピラニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、芳香族の５～６員の単環式環系であって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有するものを指し、ここで、Ｎは酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓは任意選択によりスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。５～６員の単環式ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。５員ヘテロアリールの例としては、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクリル」は、飽和または部分不飽和の単環式または二環式（例えば、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系）の環系であって、４～１２の環員を有し、そのうちのすべてが炭素であるものを指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及び芳香族基（すなわち、アリール）を包含する。「シクロアルキル」は、３～７個の炭素原子の完全に飽和した単環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルを含み、「シクロアルケニル」は、３～７個の炭素原子の不飽和の非芳香族単環式炭化水素基を指し、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルを含む。例示的な芳香族カルボシクリル基としては、フェニルが挙げられる。
縮合二環式カルボシクリルは、３～７員の非芳香族カルボシクリルに縮合した４～７員のカルボシクリルを有する。例としては、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロ－１Ｈ－アンヌレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン等が挙げられる。
架橋二環式カルボシクリルは、５～７員の非芳香族カルボシクリルと３個の環原子を共有する５～７員の非芳香族カルボシクリルを含む。架橋二環式炭素環の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘパンチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。
化学名の末尾に追加される「イル」という接尾辞は、指定された部分が点で分子に結合していることを示す。化学名の末尾に追加される「エン」という接尾辞は、指定された部分が２つの点で分子に結合していることを示す。例としては、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレンまたはオキサザパニレンが挙げられ、これは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アザパンまたはオキサザパンが２つの点で化合物の残りの部分に結合していることを示す。
窒素含有複素環の文脈において、「二環式コアにＮ結合している」とは、窒素含有複素環がその環窒素原子を介してコア
Figure 2023549360000024
 に結合していることを意味する。窒素含有複素環または炭素環の文脈において、「二環式コアにＣ結合している」とは、窒素含有複素環または炭素環が環炭素原子を介してコア
Figure 2023549360000025
 に結合していることを意味する。
環窒素原子が置換されている場合、窒素含有複素環は、「Ｎ置換」である。
本明細書で提供される化合物が、安定した非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、その化合物の薬学的に許容される塩としての調製及び投与が適切となり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、またはα－グリセロリン酸塩である。無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンが得られる好適な酸と反応させることによって得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた生成させることができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基から調製することができる。無機塩基からの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩を挙げることができるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合されたジアミン及びトリアミンであって、当該アミンの置換基の少なくとも２つが異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル等であり得るもの等の第一級、第二級または第三級アミンの塩を挙げることができるがこれらに限定されない。また、２つまたは３つの置換基がアミノ態窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジン等を挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミド等を含めたカルボン酸アミドが有用な場合がある。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含有することができる。本開示によれば、立体化学を指定していないいずれの構造も、純粋な形態または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体のすべて（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物等）を含むものとして理解されるものとする。そのような光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離法）は、当該技術分野において周知である。
化合物の特定の立体異性体が名称または構造で示されている場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全立体異性体の総合重量に対する所望立体異性体の重量パーセントを意味する。
化合物の特定のエナンチオマーが名称または構造で示されている場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全立体異性体の総合重量に対する所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
開示化合物の立体化学が、命名されているか、または構造によって描写されており、その命名または描写された構造が、複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対等の場合）、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解される。さらに、命名または描写されている立体異性体の立体異性純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％であることが理解される。立体異性純度は、その名称または構造によって包含される所望の立体異性体のすべての立体異性体の総合重量に対する重量パーセントを意味する。
開示化合物が、命名されているかまたは立体化学を示さずに構造で描写されており、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造には、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、及びそれらの混合物（化合物のラセミ混合物、及び１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体と比べて濃縮されている混合物等）が包含されることを理解されるべきである。
開示化合物が、命名されているかまたは立体化学を示さずに構造で描写されており、また、例えば、その化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造には、純粋または実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、及びそれらの混合物（立体異性体の混合物、及び１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）と比べて濃縮されている立体異性体の混合物等）が包含されることを理解されるべきである。
開示化合物は、互変異性体で存在し得、混合物及び別個のそれぞれの互変異性体も企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
一実施形態では、本発明は、重水素化された本明細書に開示される化合物を提供し、その場合、水素に占有されているいずれか、またはそれ以上の位置が、重水素の天然存在度を超える重水素による濃縮を含むことができる。例えば、１つ以上の水素原子が、重水素の天然存在度である０．０１５％より少なくとも３３４０倍大きい存在度にて重水素で置き換えられ（すなわち、重水素を少なくとも５０．１％導入）、少なくとも３５００倍（それぞれの指定されている重水素原子における５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００倍（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００倍（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００倍（７５％の重水素）、少なくとも５５００倍（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００倍（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３倍（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７倍（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００倍（９９％の重水素導入）、または少なくとも６６３３．３倍（９９．５％の重水素導入）大きい存在度にて重水素で置き換えられる。１つの実施形態では、水素は、すべての位置において、その天然存在度で存在する。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体で存在し得、混合物及び別個のそれぞれの互変異性体も企図される。
別の実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋの活性を低下させるため、またはＢｔｋの特性及び／もしくは挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用等に他の方法で影響を与えるために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法には、Ｂｔｋを、有効量のＢｔｋ阻害剤と接触させることが含まれる。したがって、本発明は、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤と接触させることによって、Ｂｔｋ酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態には、対象におけるＢｔｋ阻害に応答性の障害を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が含まれる。
一実施形態において、本発明は、自己免疫性障害、炎症性疾患、及びがんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
「自己免疫性障害」という用語は、天然抗原に対する不適切な免疫応答を伴う疾患または障害、例えば、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウェゲナー肉芽腫症を含む。「炎症性疾患」という用語は、急性または慢性炎症を伴う疾患または障害、例えば、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再灌流傷害、関節リウマチ、移植拒絶反応、及び血管炎を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、関節リウマチまたは狼瘡を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供する。
「がん」という用語は、細胞の異常な成長及び／または増殖を伴う疾患または障害、例えば、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質腫瘍、膵癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性大腸癌）を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、区別なく使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。効果は、治療的であり得、これには、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に達成することが含まれる：疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に低減させること；障害と関連する臨床的症状もしくは指標を寛解もしくは改善させること；または疾患、障害もしくは症候群の進行を遅延させるか、阻害するかもしくはその可能性を低下させること。
対象に投与される本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することには、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に対して局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入により、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、または硝子体内に投与することが含まれる。本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することには、哺乳類に対して、哺乳類の体内もしくは体表で本明細書に記載される化合物へと代謝される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入により、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、または硝子体内に投与することも含まれる。
したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体等の薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与され得る。それらを、ハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセル内に封入しても、打錠しても、また患者食の食品と直接合わせてもよい。治療的経口投与の場合、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、またはウエハース等の形態で使用してよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは当然のことながら異なってよく、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２～約６０％であってよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量であり得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等には、以下が含まれ得る：トラガント、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；あるいはスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタム等の甘味剤または香味剤。
活性化合物を注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中に、任意選択で無毒な界面活性剤と混合して、調製することができる。
注射または注入用の例示的な医薬剤形としては、無菌の注射液もしくは注入液または分散液の即時調製に適合した活性成分を含む、無菌の水溶液もしくは分散液または無菌粉末を挙げることができる。いずれの場合にも、最終的な剤形は、製造条件下及び保存条件下で無菌であり、流体であり、かつ安定であるべきである。
無菌注射液は、適切な溶媒に入れた必要量の活性化合物を、上掲の他の成分と様々に組み合わせ、必要に応じて、その後、濾過滅菌することにより調製することができる。無菌注射液調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり得、これにより、予め滅菌濾過した溶液中に含まれている、任意の追加所望成分が加わった活性成分の粉末を得ることができる。
例示的な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等のような微粉化固体を挙げることができる。有用な液状担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水とアルコール／グリコールとのブレンドが挙げられ、その中に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効レベルにて、任意選択で無毒な界面活性剤を用いて溶解または分散させることができる。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物での有効投与量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
治療に使用するために必要とされる、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の塩によって異なるだけではなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当の医師または臨床医の判断に委ねられる。しかしながら、一般には、用量は、１日あたり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、好都合には、例えば、単位剤形あたり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。
本開示の方法には、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを説明することができる指導的材料を含むキットが含まれ得る。これは、当業者に公知のキット、例えば、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を溶解または懸濁させるための溶媒（例えば、無菌）を含むキットの、他の実施形態が含まれると解釈されるべきである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトであり得る。
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これは限定を意図するものではない。
本明細書で使用される略語及び頭字語には、以下が挙げられる：
ＡＢＰＲは、自動背圧調整装置を意味する、
Ａｃ２Ｏは、無水酢酸を意味する、
ＡＣＮは、アセトニトリルを意味する、
Ａｑ．は、水溶液を意味する、
Ａｒは、アルゴンを意味する、
Ｂｎは、ベンジルを意味する、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味する、
Ｂｏｃ２Ｏは、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを意味する、
ＢＰｉｎは、ピナコラトボロンを意味する、
Ｂ２ｐｉｎ２は、ビスピナコラートジボロンを意味する、
ｂｒは、ブロードを意味する、
ｔ－ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔブタノールを意味する、
ｎ－ＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウムを意味する、
℃は、摂氏度を意味する、
ＣＨＣｌ３は、クロロホルムを意味する、
ＣＤＣｌ３は、ジュウテロクロロホルムを意味する、
ＣＯ２は、二酸化炭素を意味する、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムを意味する、
ＣｓＦは、フッ化セシウムを意味する、
ＣｕＩは、ヨウ化銅を意味する、
δは、化学シフトを意味する、
ｄは、二重線を意味する、
ｄｄは、二重の二重線を意味する、
ｄｄｄは、二重線の二重の二重線を意味する、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する、
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味する、
ＤＥＡは、ジエチルアミンを意味する、
ｄｅｇは、度を意味する、
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味する、
ＤＭＥは、１，２－ジメトキシエタンを意味する、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する、
ＤＭＳＯ－ｄ６は、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシドを意味する、
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味する、
Ｅｔは、エチルを意味する、
Ｅｔ２Ｏは、エーテルを意味する、
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する、
Ｅｑ．は、当量を意味する、
ｇは、グラムを意味する、
ｈは、時間を意味する、
ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味する、
ＨＢｒは、臭化水素を意味する、
ＨＣｌは、塩酸を意味する、
ＨＣＯ２Ｈは、ギ酸を意味する、
Ｈｅｐｔは、ヘプタンを意味する、
ＨＦＩＰは、ヘキサフルオロイソプロパノールを意味する、
１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を意味する、
Ｈ２Ｏは、水を意味する、
Ｈ２ＳＯ４は、硫酸を意味する、
ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する、
Ｈｚは、ヘルツを意味する、
ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨは、イソプロパノールを意味する、
Ｊは、カップリング定数を意味する、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する、
ｋｇは、キログラムを意味する、
ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシラジドを意味する、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムを意味する、
ＫＯＨは、水酸化カリウムを意味する、
ＫＯｔ－Ｂｕは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する、
Ｋ３ＰＯ４は、リン酸三カリウムを意味する、
Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏは、カリウムヘキサシアノ鉄（ＩＩ）三水和物を意味する、
Ｌは、リットルを意味する、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する、
ｍは、多重線を意味する、
Ｍは、モルを意味する、
ＭＢＰＲは、手動背圧調整装置を意味する、
Ｍｅは、メチルを意味する、
ＭｅＢ（ＯＨ）２は、メチルボロン酸を意味する、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味する、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する、
ＭｅＯＨ－ｄ４は、ジュウテロメタノールを意味する、
ｍｇは、ミリグラムを意味する、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを意味する、
ＭＨｚは、メガヘルツを意味する、
ｍｉｎｓは、分を意味する、
ｍＬは、ミリリットルを意味する、
ｍｍｏｌは、ミリモルを意味する、
ＭＭＰＮＯは、メチルモルホリンＮ－オキシドを意味する、
ｍｏｌは、モルを意味する、
ＭＳ ｍ／ｚは、マススペクトルピークを意味する、
Ｎ２は、窒素を意味する、
ＮａＯｔ－Ｂｕは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する、
ＮａＨは、水素化ナトリウムを意味する、
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムを意味する、
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシリルアジドを意味する、
ＮａＩＯ４は、過ヨウ素酸ナトリウムを意味する、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味する、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムを意味する、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを意味する、
ＮＥｔ３は、トリエチルアミンを意味する、
ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミドを意味する、
ＮＨ３は、アンモニアを意味する、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムを意味する、
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムである、
ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムである、
ＮＩＳは、Ｎ－ヨードスクシンイミドを意味する、
ＯｓＯ４は、四酸化オスミウムを意味する、
Ｐ（ｃｙ）３は、トリシクロヘキシルホスフィンを意味する、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する、
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する、
ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒまたはＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒは、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを意味する、
Ｐｈは、フェニルを意味する、
ＰＯＣｌ３は、塩化ホスホリルを意味する、
Ｐｙｒは、ピリジンを意味する、
ｑは、四重線を意味する、
Ｒｆは、遅延係数を意味する、
Ｒｔは、保持時間を意味する、
ＲＴは、室温を意味する、
ＲｕＰｈｏｓは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルを意味する、
ｓは、一重線を意味する、
ｓａｔ．は、飽和を意味する、
ＳＣＸは、強陽イオン交換を意味する、
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーを意味する、
ＳｉＯ２は、二酸化ケイ素を意味する、
Ｓｉ－ＳＰＥは、シリカ固相抽出を意味する、
ｔは、三重線を意味する、
ｔｄは、三重の二重線を意味する、
ｔ－ＢｕＯＮａは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する、
Ｔ３Ｐは、プロパンホスホン酸無水物を意味する、
μＬは、マイクロリットルを意味する、
μｍｏｌは、マイクロモルを意味する、
μＷは、マイクロ波を意味する、
ｖ／ｖは、１体積あたりの体積を意味する、
Ｘｐｈｏｓは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを意味する、
Ｘｐｈｏｓ Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩を意味する。
Figure 2023549360000026
 １－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（２）の合成。
Figure 2023549360000027
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５０．０ｇ、１当量、６０９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１１２ｇ、１０４ｍＬ、１．８当量、１．１０ｍｏｌ）の混合物に硫酸（４．７８ｇ、２．６１ｍＬ、０．０８当量、４８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５０℃で７時間加熱し、その後、室温まで一晩冷却した。反応混合物を氷中に注ぎ、得られた溶液のｐＨを２０％ＮａＯＨ水溶液で１０に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（３６．８ｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｄ ７．８０－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）．
２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（３）の合成。
Figure 2023549360000028
 丸底フラスコで、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（３６．８ｇ、１当量、２９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）中に溶解した。エタノール（１７５ｍＬ）及びピリジニウムトリブロミド（９４．７ｇ、１当量、２９６ｍｍｏｌ）を１５℃で少しずつ加えた。混合物を０℃から室温まで一晩攪拌した。混合物をＴＬＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：６）及びＨＰＬＣによって確認した。添加が完了したら、反応物を水でクエンチした。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。固体をＤＣＭ及びヘプタンの混合物中に懸濁し、５０℃まで温め、再び室温まで冷却した。生成物を沈殿させ、これを濾過によって単離した（２８．８ｇ）。母液からさらに固体が沈殿した（７．４３ｇ）。合計で３６．２ｇ（収率６０％）の表題生成物を茶色の固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２０５．１．
ジエチル＝１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシラート（５）の合成。
Figure 2023549360000029
 丸底フラスコで、２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（６０．６ｇ、１当量、２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９００ｍＬ）中に溶解し、１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジエチル（６９．６ｇ、１．１当量、３２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２６ｇ、１．３０当量、３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１（５０～１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで１回、ヘプタンで１回洗浄して、生成物（６８．５ｇ）を白色固体として得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃのグラジエント０～１００％）によって精製して、別分量の生成物（９．７ｇ）を得た。合計で７８．２ｇ（収率７８％）の生成物を白色固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３５．２．
エチル＝４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（６）の合成。
Figure 2023549360000030
 Ｂｅｒｇｈｏｆｆ反応容器にジエチル＝１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシラート（１５．０ｇ、１当量、４４．９ｍｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（１０．４ｇ、３．０当量、１３５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１３０℃で２４時間加熱し、その後、ＨＰＬＣにより完全な変換を認めた（サンプルは、反応器を再度室温まで冷却した後に採取した）。反応混合物を濾去し、水で洗浄し、空気乾燥させて、生成物（１１．８ｇ、９２％）を白色固体として得た。この反応物を総量７８．２ｇの出発物質に対してバッチ式で行い、総量６６．６ｇの生成物（収率９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８８．３．
４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（７）の合成。
Figure 2023549360000031
 丸底フラスコで、エチル＝４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（６６．６ｇ、１．０当量、２３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）中に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２７．９ｇ、６９６ｍＬ、３．０当量、６９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いで、濾過した（濾過は非常に遅く、困難）。固体をＭｅＯＨで洗浄し、丸底フラスコに移し、アセトニトリルでストリッピングした。得られた生成物は、メチルエステルと塩の混合物（９２．８ｇ、最大２３２ｍｍｏｌ）であることがわかった。固体を２つに分け、加水分解を繰り返した。丸底フラスコで、メチル＝４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（４６．０ｇ、１．０当量、１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）中に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１３．９ｇ、３４８ｍＬ、３．０当量、３４８ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌの水を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ７に中和し、次いで、濾過した（濾過は依然として困難）。固体をアセトニトリル、ジオキサンで洗浄し、丸底フラスコに移し、アセトニトリルでストリッピングして、多くの塩を含有する第１のバッチの４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸バッチ１（７１．０ｇ、最大１１６ｍｍｏｌ、バッチ１）を得た。第２のバッチのメチルエステルについても同様に繰り返した。この場合、変換が完了した時点で、反応混合物をｐＨ５に酸性化した。これにより、多くの塩を含む４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（６０．０ｇ、最大１１６ｍｍｏｌ、バッチ１）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－Ｈ）＋： ２５８．０．
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（８）の合成。
Figure 2023549360000032
 ３口フラスコに、予め加熱したスルホラン（０．２４ｋｇ、０．１９Ｌ、３０当量、２．０ｍｏｌ）を入れ、これを５０℃まで加熱した。次いで、４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（４１．８ｇ、１．０当量、６８ｍｍｏｌ）及び数滴の濃硫酸を少しずつ加えた。反応混合物を３５０℃で加熱し（外部、スルホランの穏やかな還流）、変換を１時間ごとに確認した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、３Ｌのヘプタン（ｆｒ１）、６Ｌのヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１（ｆｒ２－３）、６ＬのＥｔＯＡｃ（ｆｒ４－５）、４ＬのＤＣＭ（ｆｒ６）、６ＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１（ｆｒ７－８）により溶出するシリカのショートプラグを通す濾過によって精製した。生成物（副生成物８ａを含有）（２．８８ｇ、２０％）をｆｒ７から茶色の固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－Ｈ）＋： ２１４．１．
４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成。
Figure 2023549360000033
 丸底フラスコで、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（２．８８ｇ、１．０当量、１３．４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３２．８ｇ、１９．９ｍＬ、１６当量、２１４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、反応物を８０℃で一晩加熱した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濃縮し、残渣をＤＣＭ中に懸濁し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３ ５％グラジエント０～２５％）によって精製して、生成物（１．３５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３４．０．
Figure 2023549360000034
 ７－クロロ－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン塩酸塩（１１）の合成。
Figure 2023549360000035
 丸底フラスコで、６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（１５０ｇ、１当量、８５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解し、２－クロロアセトアルデヒド（２２０ｇ、０．１８Ｌ、１．５当量、１．２８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で攪拌した。２時間後、反応混合物中に固体が沈殿し、３時間後、反応物をＨＰＬＣによって確認したところ、変換の完了が認められた。反応混合物を室温まで一晩冷却した。懸濁液を０℃まで冷却し、固体を濾去して、生成物（１５１ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２００．１．
７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（１２）の合成。
Figure 2023549360000036
 ３口フラスコで、７－クロロ－５－（メチルチオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン塩酸塩（５２．２ｇ、１当量、２２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に懸濁した。水（５２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５５．９ｇ、４．５当量、９９６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応物を還流下で３時間加熱し、次いで、ＨＰＬＣ－ＭＳによって確認した。出発物質は消失した。反応物を室温まで一晩冷却した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、得られた懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、次いで、丸底フラスコに移し、ＡＣＮ中に懸濁し、次いで、濃縮した。生成物の７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（２８．５５ｇ、７６％）を白色固体として純粋な状態で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １７０．１．
７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（１３）の合成。
Figure 2023549360000037
 ３口フラスコで、７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（４０．０ｇ、１当量、２３６ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７３．６ｇ、１．５当量、３５４ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓ（１１．２ｇ、０．１０当量、２３．６ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１．８Ｌ）中に溶解し、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１５０ｇ、０．３５Ｌ、３．０当量、７０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．８ｇ、０．０５当量、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。反応物をＨＰＬＣ－ＭＳによって確認したところ、分析により、変換がほぼ完了したことが示された。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｇ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５．０ｇ）を加え、混合物をもう一晩還流した。ＨＰＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を濾過して、パラジウム残渣を除去した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を水とヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：１混合物とに分配した。白色の固体が有機層と水層の両方に沈殿した。混合物を濾去した。固体を水、酢酸エチル及びアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（３２．８ｇ）を得た。濾液の層を分離した。有機相を捨て、水層を氷浴上で冷却した。攪拌しながら溶液を濃ＨＣｌで処理してｐＨ６にし、得られた細かい沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、別分量の生成物（９．０ｇ）を得た。合計で４１．８ｇ（８２％）の生成物を黄色がかった固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１５．０．
５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成。
Figure 2023549360000038
 丸底フラスコに７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（４１．８ｇ、１当量、１９４ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２６ｇ、０．１７Ｌ、５当量、９７１ｍｍｏｌ）を入れた。５分後、混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（８９．３ｇ、５４．１ｍＬ、３当量、５８３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。混合物を室温に戻し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、室温で２４時間攪拌した。懸濁液をヘキサンで希釈し、固体を濾過によって回収した（６６．０ｇ）。回収した固体をＤＣＭ：ＤＩＰＥＡ（５：１、５００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、次いで、層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物の５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（２２．５ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３４．０．
Figure 2023549360000039
 ４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023549360000040
 水（３０ｍＬ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．７４ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下９０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１－０／１）によって精製して、４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８．０ｇ）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）
１．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オールの合成
Figure 2023549360000041
 ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ、４８％）中の４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８になるまでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１－１０／１）によって精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１３．０ｇ、収率９２％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナートの合成
Figure 2023549360000042
 ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（４０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８７．５８ｇ、６７８ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７２．６３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１－１／１）によって精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（３２．０ｇ、収率６８％）を黄色の固体として、さらに粗製１０ｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ．実施例１～２３６の合成
実施例１：１－［４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－イン－１－オン。
Figure 2023549360000043
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000044
 脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（６６４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（３９６ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら４回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７０１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１回分として加えると、混合物は瞬時に茶色がかったオレンジ色になった。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム：Ｒｔ＝０．１８、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラート（１．３０ｇ、収率９８％、純度９０％）を粘着性の黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（４－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000045
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラート（１．１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６．７０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。攪拌を一晩続けた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（４－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８９０ｍｇ、収率９６％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
１－［４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000046
 ＤＭＦ（１ｍＬ）及びプロピオル酸（７．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、６μＬ）中の６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（４－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、２０１μｍｏｌ、３５μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。次いで、Ｔ３Ｐ（１２８ｍｇ、２０１μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら加えた。攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。この物質をＤＭＳＯ中に溶解し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、１－［４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１－ピペリジル］プロパ－２－イン－１－オン（１２．６ｍｇ、純度９５％、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５－５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２：１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000047
２０ｍＬスクリュートップバイアルに６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（４－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。次いで、塩化アクリロイル（１２μＬ、１５１μｍｏｌ）を攪拌しながら加えると、瞬時に乳白色の懸濁液が形成された。次いで、トリエチルアミン（２８μＬ、２０１μｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温で５分攪拌した後、揮発性物質を蒸発させると、白色固体が残った。この物質をＤＭＳＯ中に溶解し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２４．９ｍｇ、純度９５％、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ２．４４， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．９７，７．６３，１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．６９（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．２１（ｍ，２Ｈ）， １．５９－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000048
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、塩化アクリロイルを２－クロロ－エタン－スルホニルクロリドに置き換えた以外は実施例２と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４．９ｍｇ、純度９５％、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．３８，１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ ＝ １７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．６６，７．６３，１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．９６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000049
（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートから始めた以外は実施例２と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２３．１ｍｇ、純度９５％、収率６７％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９－４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例５：（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000050
（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートから始めた以外は実施例３と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８．９ｍｇ、純度９５％、収率２２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ３．６６， ７．１７， １０．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝３．６６，１２．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．３６，８．０９，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ３．６６， ８．３９， １２．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝４．０４，８．４７，１７．０１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６：（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000051
（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートから始めた以外は実施例３と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８．０ｍｇ、純度９５％、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝ ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔｔ，Ｊ ＝ ３．５９， ７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝３．３６，１１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．３６，８．０９，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ３．９７， ８．２４， １２．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．７６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７：（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000052
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000053
 脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（２２１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら２回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１回分として加えると、混合物は瞬時にオレンジ色がかった茶色に変わった。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム：Ｒｔ＝０．２２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラート（３９０ｍｇ、収率８８％、純度９０％）を無色の粘稠なゴム状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
（Ｒ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（３－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000054
 脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシラート（３９０ｍｇ、９７９μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．２３ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、５ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、（Ｒ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（３－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２７０ｍｇ、収率８８％、純度９５％）を無色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000055
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（３－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）の溶液に、プロピオル酸（７．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、６μＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、２０１μｍｏｌ、３５μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。次いで、Ｔ３Ｐ（１２８ｍｇ、２０１μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら加えた。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（２０．６ｍｇ、純度９５％、収率５５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例８：（Ｚ）－４－クロロ－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000056
（Ｚ）－４－クロロ－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000057
 ２０ｍＬスクリュートップバイアルに６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（４－ピペリジルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。次いで、（Ｚ）－４－クロロブタ－２－エン酸（１５．５ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を攪拌しながら加えると、瞬時に乳白色の懸濁液が形成された。次いで、ＨＡＴＵ（５７．７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２０１μｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物質をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｚ）－４－クロロ－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（１７．８ｍｇ、純度９５％、収率４２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４００．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ３．６６， ７．４８， １１．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝１．２２，６．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例９：１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000058
ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000059
 脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（１９１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら２回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１回分として加えると、混合物は瞬時にオレンジ色がかった茶色になった。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加える。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム：Ｒｔ＝０．０．１８、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（３８０ｍｇ、収率９７％、純度９５％）を無色の粘稠なゴム状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７１．０．
４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000060
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（３８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。攪拌を一晩続けた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、収率８５％、純度９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７１．０．
１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000061
 １－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを実施例２と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２０ｍｇ、純度９５％、収率６４％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２５．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．３８， １７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１－６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４４，１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔｔ，Ｊ ＝ ４．２７， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝６．７１，９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ７．０２， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝３．６６，９．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ３．６６， １１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１０：（Ｚ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000062
（Ｚ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、塩化アクリロイルの代わりに（Ｚ）－プロパ－１－エン－１－スルホニルクロリドを用いた以外は実施例９と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｚ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１０ｍｇ、純度９５％、収率２８％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７４．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１：（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000063
ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000064
 脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（１９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら４回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１回分として加えると、混合物は瞬時にオレンジ色がかった茶色に変わった。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピロリジン－１－カルボキシラート（３４５ｍｇ、収率８３％、純度９５％）を粘着性の無色のゴム状物として得、これをさらに乾燥させると、粘着性の白色の泡状物になった。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．０．
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000065
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシピロリジン－１－カルボキシラート（３２６ｍｇ、８４９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．９３ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。攪拌を一晩続けた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３０ｍｇ、収率９１％、純度９５％）を粘着性の淡黄色のゴム状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８５．０．
（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000066
 （Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを実施例２と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２７．９ｍｇ、純度９５％、収率７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２－６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２：（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000067
（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、塩化アクリロイルを２－クロロ－エタン－スルホニルクロリドに置き換えた以外は実施例１１と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６．６ｍｇ、純度９５％、収率１６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７５．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．３８， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７－６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000068
（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンを実施例１と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（１８．２ｍｇ、純度９５％、収率５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３７．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７－８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．７１（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000069
ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000070
 脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら４回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１回分として加えると、混合物は瞬時にオレンジ色がかった茶色に変わった。室温での攪拌を一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム：Ｒｔ＝０．１、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３８６ｍｇ、収率８６％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．０．
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000071
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４０４ｍｇ、９７８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。攪拌を一晩続けた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、収率７５％、純度９５％）を淡黄色の粘着性のゴム状物として得、これをさらに乾燥させると、白色の泡状物が形成された。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．０．
（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000072
 （Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを実施例２と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１０．６ｍｇ、純度９５％、収率２８％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９６－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８９－３．２９（ｍ，３Ｈ），１．８８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000073
（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを、塩化アクリロイルを２－クロロ－エタン－スルホニルクロリドに置き換えた以外は実施例１４と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、ＯＢＤ１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．１％ＴＦＡ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８．０ｍｇ、純度９５％、収率１９％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ ＝ １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝３．６６，１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔｄ，Ｊ ＝ ３．６６， １３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８－１．３８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６：（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000074
（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンを実施例１と同様に調製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）で精製して、（Ｓ）－１－（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（２４．８ｍｇ、純度９５％、収率６８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１７：（Ｒ，Ｅ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000075
１．（Ｒ，Ｅ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（プロパ－１－エン－１－イルスルホニル）ピペリジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000076
 バイアルに、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］オキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、４１９μｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．１ｍＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２２０μＬ）及び（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－スルホニルクロリド（８８ｍｇ、６２８μｍｏｌ、６６μＬ）をこの順序で加えた。バイアルを室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、フェーズセパレーターに通し、濃縮した。物質を２．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、シリンジフィルターに通した。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［［（３Ｒ）－１－［（Ｅ）－プロパ－１－エニル］スルホニル－３－ピペリジル］オキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５５ｍｇ、収率：３０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１．２２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝３．８９，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ３．３６， １１．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．３６，８．０９，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ １．８３， ６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝４．５８，８．５５，１３．１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８：１－（４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000077
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000078
 ＤＭＦ（７．１３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５００μＬ）の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、７５０μＬ）を加えた。反応物を７０℃まで温め、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンのグラジエント溶出）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３９８ｍｇ、収率：４５％）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１２．２．
２．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミンの合成
Figure 2023549360000079
 ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３９７ｍｇ、９６５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４．８ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１．１０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、７３８μＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重にクエンチした。水層をＤＣＭで２回洗浄した、次いで、飽和水酸化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（３００ｍｇ、収率：１００％）を薄黄色の油状固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１２．１．
３．１－（４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000080
 ６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（７５ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を入れたバイアルにＤＣＭ（２．４ｍＬ）及びＴＥＡ（７３ｍｇ、７２５μｍｏｌ、１００μＬ）を加え、次いで、これをドライアイス／アセトン浴上に１０分間置いた。この溶液に塩化アクリロイル（２８ｍｇ、３１３μｍｏｌ、２６μＬ）を滴下した。反応物を１０分間攪拌した。反応物を水で希釈し、フェーズセパレーターに通した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－３５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、１－［４－［［［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（３５ｍｇ、収率：３９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６６．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１０．６８，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ２．４４， １７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１－５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １２．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝３．９７，７．１７，１０．８３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １３．４３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン
Figure 2023549360000081
１．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミンの合成
Figure 2023549360000082
 ６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（７５ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を入れたバイアルにＤＣＭ（２．４ｍＬ）、ＤＭＦ（２００μＬ）及びＴＥＡ（７３ｍｇ、７２５μｍｏｌ、１００μＬ）を加え、次いで、これをドライアイス／アセトン浴上に１０分間置いた。この溶液にエテンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、３１３μｍｏｌ、２８μＬ）を滴下した。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、フェーズセパレーターに通した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－Ｎ－［（１－ビニルスルホニル－４－ピペリジル）メチル］ピラゾロ－［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（１９ｍｇ、収率：２０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０２．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．７７， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６－６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １１．６０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２０：Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－エナミド
Figure 2023549360000083
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］カルバマートの合成
Figure 2023549360000084
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．１ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３３６μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ピペリジル）カルバマート（２６４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。物質を濃縮し、粗製物として先に進めた（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９８．０． （Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000085
 ジオキサン（６．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］カルバマート（５０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１．９２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を析出させ、濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を空気乾燥させて、１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（５００ｍｇ、収率９４％）を茶色の固体として得た。固体は、８０％の純度を有すると推定された。
Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000086
 ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（７５ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９３ｍｇ、７１９μｍｏｌ、１２６μＬ）及びプロパ－２－エノイルクロリド（１８ｍｇ、１９８μｍｏｌ、１６μＬ）をこの順序で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮し、逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－４５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、３０．５ｍｇ（収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１９ － １．３０ （ｍ， １ Ｈ） １．５３ － １．６９ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．８２，９．７７Ｈｚ，１ Ｈ） ３．２３ － ３．２７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９１ － ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５７ － ５．６６ （ｍ， １ Ｈ） ６．１８ （ｓ， １ Ｈ） ６．２３ － ６．３４ （ｍ， １ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８９ － ８．０３ （ｍ， １ Ｈ） ８．１９ － ８．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．４０ － ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例２１：Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミド
Figure 2023549360000087
Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000088
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（７５ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８６ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１１７μＬ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、これにプロパ－２－イン酸（１５ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１３μＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮し、逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－４５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、１４．８ｍｇ（収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ） １．５１ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７８ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．８２，９．１６Ｈｚ，１ Ｈ） ３．１８ － ３．２６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９０ － ３．９９ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９０ － ８．０７ （ｍ， １ Ｈ） ８．２０ （ｓ， １ Ｈ） ８．４４ － ８．５６ （ｍ， １ Ｈ） ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝７．３２Ｈｚ，１ Ｈ）．１つのプロトンシグナルは、重水素化溶媒中の残留水によって遮蔽される。
実施例２２：４－クロロ－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000089
４－クロロ－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000090
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（７５ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８６ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１１７μＬ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、これに４－クロロブタ－２－エン酸（２６ｍｇ、２１６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮し、逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－５５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、５．７ｍｇ（収率８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５１ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ － ６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３２ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２３：Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミド
Figure 2023549360000091
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］－３－ピペリジル］カルバマートの合成
Figure 2023549360000092
 ｔ－ＢｕＯＨ（８．６ｍＬ）中の５－クロロ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（１．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８３０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ピペリジル）カルバマート（９４５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。物質を濃縮し、粗製物として先に進めた（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－メチル－１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000093
 ジオキサン（８．５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］－３－ピペリジル］カルバマート（１．７６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、６．４２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を一晩析出させ、濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を空気乾燥させて、Ｎ－メチル－１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（１．９４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。固体は、７０％の純度を有すると推定された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000094
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－メチル－１－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６μＬ）、プロパ－２－イン酸（１８ｍｇ、２６２μｍｏｌ、１６μＬ）をこの順序で加えた。次いで、バイアルにＨＡＴＵ（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮し、逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－４５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、３３．４ｍｇ（収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４：Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミド
Figure 2023549360000095
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］カルバマートの合成
Figure 2023549360000096
 ｔ－ＢｕＯＨ（３．４２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４４８μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ピペリジル）カルバマート（３７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。バイアルを８０℃で一晩攪拌した。物質を濃縮し、粗製物として先に進めた（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－メチル－１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000097
 ジオキサン（８．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］カルバマート（７０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、２．５７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を一晩析出させ、濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を空気乾燥させて、Ｎ－メチル－１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（６５１ｍｇ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。固体は、８０％の純度を有すると推定された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］プロパ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000098
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１Ｎ－メチル－１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－イン酸（２１ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１８μＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８６ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１１７μＬ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、２９９μｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮し、逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－５０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、１．９ｍｇ（収率２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５９ － １．７５ （ｍ， １ Ｈ） １．７８ － ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９９ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．１８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，３ Ｈ） ４．２９ － ４．５６ （ｍ， ４ Ｈ） ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９０ － ８．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝１７．７０Ｈｚ，１ Ｈ） ８．４６ － ８．５９ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例２５：Ｎ－（（１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）プロピオールアミド
Figure 2023549360000099
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］カルバマートの合成
Figure 2023549360000100
 イソプロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ピペリジルメチル）カルバマート（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３７４μＬ）の懸濁液を還流下で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］カルバマート（３７９ｍｇ、収率８６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ － ７．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１３．４Ｈｚ，２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝１１．０Ｈｚ，１ Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１２．８，９．８Ｈｚ，１ Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１２．２Ｈｚ，２ Ｈ）， １．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１ Ｈ）， １．６８ － １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．４５ － １．５３ （ｍ，９ Ｈ）， １．３３ － １．４２ （ｍ，１ Ｈ）．
［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン（塩酸塩）の合成
Figure 2023549360000101
 脱水メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の溶液を塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］プロパ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000102
 窒素雰囲気下０℃の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、４８２μｍｏｌ、８４μＬ）、続いて、プロパ－２－イン酸（１７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１５μＬ）及びＴ３Ｐ（２０４ｍｇ、３２１μｍｏｌ、２１７μＬ、ＤＭＦ中５０％）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］プロパ－２－イナミド（４２．８ｍｇ、収率６６％、純度９０％）をオレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ － ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１ Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１６ － ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９４ － ３．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ － ３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ － ２．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｑｕｉｎｄ， Ｊ ＝９．０，９．０，９．０，９．０，３．７Ｈｚ，１ Ｈ）， １．９１ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ － １．８６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６１ － １．７８ （ｍ，１ Ｈ）， １．３８ － １．５０ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（（１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メチル）プロピオールアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メチル）プロピオールアミド
Figure 2023549360000103
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］カルバマートの合成
Figure 2023549360000104
 ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－ピペリジルメチル）カルバマート（３０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で５分間スパージした。ＲｕＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、２５６μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で一晩加熱した。追加のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－ピペリジルメチル）カルバマート（３０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、２５６μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］カルバマート（２６７ｍｇ、収率５１％）を黄色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ － ７．９５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２９ － ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝１１．８Ｈｚ，１ Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１３．６Ｈｚ，２ Ｈ）， １．７１ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３５ （ｓ，９ Ｈ）．
［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メタンアミン（塩酸塩）の合成
Figure 2023549360000105
 脱水メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の懸濁液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液、１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。固体が形成され、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を直接使用した。［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メタンアミン塩酸塩を淡黄色の固体として得た。定量的収率を想定。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］プロパ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000106
 窒素下０℃の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、４８２μｍｏｌ、８４μＬ）、続いて、プロパ－２－イン酸（１７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１５μＬ）及びＴ３Ｐ（２０４ｍｇ、３２１μｍｏｌ、２１７μＬ、ＤＭＦ中５０％）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製した。Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］プロパ－２－イナミド（２０ｍｇ、収率３３％、純度９５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ － ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．９０ － ５．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝１３．８Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．０５ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ － ４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４２ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １ Ｈ）， １．７３ － １．９６ （ｍ，６ Ｈ）．
キラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍカラム；方法：３０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を使用）により、エナンチオマーＥ１（１番目に溶出するピーク、７．９ｍｇ、１００％ｅｅ）を得た。Ｒｆ＝３．７６分及びエナンチオマーＥ２（２番目に溶出するピーク、７．８ｍｇ、９５．９０％ｅｅ）。Ｒｆ＝４．４３分。
実施例２７：Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］プロパ－２－エナミド
Figure 2023549360000107
窒素下０℃の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗製の［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、５７８μｍｏｌ、１０１μＬ）続いて、プロパ－２－エノイルクロリド（２６ｍｇ、２８９μｍｏｌ、２４μＬ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、分取ＴＬＣ（９３：７ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。Ｎ－［［１－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２－ピペリジル］メチル］プロパ－２－エナミド（１３．２ｍｇ、収率１８％、純度９５％）を茶色がかった泡状物として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ － ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０－７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝１７．１，１．３Ｈｚ，１ Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝１７．１，１０．３Ｈｚ，１ Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．９８ － ５．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ － ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ － ４．００ （ｍ，３ Ｈ）， ３．４４ － ３．５３ （ｍ，１ Ｈ）， ３．２８ － ３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ － １．９６ （ｍ，６ Ｈ）．
実施例２８：（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）アゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000108
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000109
 脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（７１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（３９６ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら４回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１回分として加えた。攪拌を室温で一晩続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物質を１０ｇのシリカカラム上で５０％ヘプタン／酢酸エチルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１．３０ｇ、収率：９５％）を粘着性の淡黄色のゴム状物として得た。ラセミの物質をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、２５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１番目に溶出するピーク）（３８９ｍｇ、収率：６３％）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（２番目に溶出するピーク）（４０７ｍｇ、収率：６６％）をオフホワイト色の固体として得た。これらの２つのピーク中の生成物の絶対立体化学は、後に、市販のキラルのｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｓ）－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラートを使用して確認し、分析データが１番目に溶出するピークと一致する化合物を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．
２．（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000110
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（４０７ｍｇ、９８７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、５ｇ ＳＣＸカラム上で、所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、収率：７７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．２．
３．（Ｒ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミンの合成
Figure 2023549360000111
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に２－クロロエタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２０μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（３９ｍｇ、３８４μｍｏｌ、５３μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（１－ビニルスルホニルアゼパン－４－イル）オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１１ｍｇ、収率：２６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５－６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔｔ， Ｊ ＝３．６６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000112
１．（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000113
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液にプロパ－２－エノイルクロリド（１７ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１６μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（１９ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２７μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（９ｍｇ、収率：２３％）を澄明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝１８．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ２．４４， ３．６６， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝１．８３Ｈｚ，３Ｈ），３．５６－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000114
１．（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000115
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、プロピオル酸（１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１２μＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３４μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｔ３Ｐ（１２２ｍｇ、１９２μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら滴下した。室温でさらに３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留白色固体をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（２４ｍｇ、収率：４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．８４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３１：（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000116
１．（Ｓ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000117
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｓ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（３８９ｍｇ、９４４μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．１５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、５ｇ ＳＣＸカラム上で、所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、４－［（４Ｓ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１７０ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．２．
２．（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000118
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４Ｓ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、プロピオル酸（１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１２μＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３４μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｔ３Ｐ（１２２ｍｇ、１９２μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら滴下した。室温でさらに３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留白色固体をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（１８ｍｇ、収率：４８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４（ｄ，Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．８４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３２：（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000119
１．（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000120
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液にプロパ－２－エノイルクロリド（１７ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１６μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（１９ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２７μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２５ｍｇ、収率：６７％）を澄明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ ＝ １８．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝２．４４，３．６６，１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５５－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３３：（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（１－（ビニルスルホニル）アゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2023549360000121
（Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミンの合成
Figure 2023549360000122
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に２－クロロエタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２０μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（３９ｍｇ、３８４μｍｏｌ、５３μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｓ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（１－ビニルスルホニルアゼパン－４－イル）オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７ｍｇ、収率：１６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ ＝ １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔｔ， Ｊ ＝３．６６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：（Ｓ）または（Ｒ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000123
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）及び（Ｓ）－４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000124
 脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１９８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を攪拌しながら４回に分けて加えた。氷浴中での攪拌を４５分間続けると、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。この混合物に、５－クロロ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１回分として加えた。室温での攪拌を一晩続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水を慎重に加えた。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物質を１０ｇのシリカカラム上で５０％ヘプタン／酢酸エチルによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（５２０ｍｇ、収率：８４％）を粘着性の淡黄色のゴム状物として得た。４５０ｍｇのラセミの物質をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（Ｅ１）ピーク１（１７２ｍｇ、収率：７６％）及び２番目に溶出するピーク（Ｅ２）ピーク２（１７１ｍｇ、収率：７６％）としてオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．３．各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
２．（Ｒ）または（Ｓ）－５－（アゼパン－４－イルオキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
Figure 2023549360000125
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＥ２のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）または（４Ｓ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１７２ｍｇ、４１６μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（９４９ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、６３７μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、反応物をＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、Ｅ３の５－［（４Ｒ）または（４Ｓ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（９５ｍｇ、収率：６９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．２．
３．（Ｒ）または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000126
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＥ３の５－（４Ｒ）または（４Ｓ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）（単一エナンチオマー；キラリティは任意に割り当て）の溶液にプロパ－２－エノイルクロリド（１７ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１６μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（１９ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２７μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－３５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１７ｍｇ、収率：４５％）を澄明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝ ３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．５５， １０．３８， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４４，１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ ＝ ２．４４， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｑ，Ｊ ＝ ３．０５， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３５：（Ｓ）または（Ｒ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000127
（Ｒ）または（Ｓ）１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000128
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥ３の５－（４Ｒ）－または（４Ｓ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、プロピオル酸（１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１２μＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３４μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｔ３Ｐ（１２２ｍｇ、１９２μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら滴下した。室温でさらに３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留白色固体をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（２ｍｇ、収率：５％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ ＝ ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ ＝ １７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３６：（Ｒ）－または（Ｓ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－（ビニルスルホニル）アゼパン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2023549360000129
（Ｒ）－または（Ｓ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－（ビニルスルホニル）アゼパン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
Figure 2023549360000130
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＥ３の５－（４Ｒ）－または（４Ｓ）－（アゼパン－４－イルオキシ）－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に２－クロロエタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２０μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（３９ｍｇ、３８４μｍｏｌ、５３μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－または（Ｓ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－（ビニルスルホニル）アゼパン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（２ｍｇ、収率：４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．２．
実施例３７：（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000131
１．（Ｒ）または（Ｓ）－５－（アゼパン－４－イルオキシ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンの合成
Figure 2023549360000132
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＥ１のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）または（４Ｓ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１７２ｍｇ、４１６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９４９ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、６３７μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、反応物をＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカラム上で、所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、Ｅ４の５－［（４Ｒ）または（４Ｓ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（９５ｍｇ、収率：６９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．２．
２．（Ｒ）または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000133
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥ４の５－［（４Ｒ）－または（４Ｓ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、プロピオル酸（１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１２μＬ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、３４μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。室温で５分間攪拌した後、Ｔ３Ｐ（１２２ｍｇ、１９２μｍｏｌ、純度５０％）を攪拌しながら滴下した。室温でさらに３時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留白色固体をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－４０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン（１ｍｇ、収率：３％）を澄明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２．
実施例３８：（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000134
１．（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000135
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＥ４の５－［（４Ｒ）－または（４Ｓ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の溶液にプロパ－２－エノイルクロリド（１９ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１７μＬ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（２１ｍｇ、２０７μｍｏｌ、２９μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物質をＤＭＳＯ中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－３５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）により精製して、（Ｒ）－または（Ｓ）－１－（４－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１１ｍｇ、収率：２７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．５５， １０．３８， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝２．１４，１６．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ ＝ ２．４４， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３９：（Ｒ）－１－（３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000136
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000137
 バイアルに、５－クロロ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．４ｍＬ）、水素化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシピロリジン－１－カルボキシラート（３１０ｍｇ、収率７５％）を出発物質のアリールクロリドとの混合物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピロリジン－３－イルオキシ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000138
 メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシピロリジン－１－カルボキシラート（３１０ｍｇ、８０６μｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、固体残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－１－（３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000139
 バイアルに、７－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン塩酸塩（１１４ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．６ｍＬ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３１０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、次いで、プロパ－２－イン酸（３３μＬ、５３３μｍｏｌ）を加えた。バイアルを室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製した。フラクションを合わせ、濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ、１０－７０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ修飾剤含有］で溶出）によって精製して、１－［（３Ｒ）－３－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル］オキシピロリジン－１－イル］プロパ－２－イン－１－オン（２７．３ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：８．４６（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．９２－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４０～５３．
実施例３９に記載のステップに従って、以下の表中の化合物を５－クロロ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンならびに適切なアルコール及びカルボン酸から調製した：
Figure 2023549360000140
Figure 2023549360000141
Figure 2023549360000142
Figure 2023549360000143
実施例５４：（Ｓ）－１－（６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000144
ｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000145
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラート（２４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１０分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１８時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチし、次いで、二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物をプールし、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（３０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体をｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラートとして得（３１９ｍｇ、収率７６％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１１－７．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．３２（ｍ，３Ｈ），１．７６－０．９８（ｍ，９Ｈ）．
（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパンの合成
Figure 2023549360000146
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラート（３１９ｍｇ、７６９μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパンとして得（３４５ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000147
 無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン（３２９ｍｇ、７６９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（１５－７５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を１－［（６Ｓ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして得た（２２６ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．８２ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－ ５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ － ３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５：（Ｓ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000148
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000149
 無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（４６４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１５分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４９５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。２．５時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（０－３０％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、黄色のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
４－［（３Ｓ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000150
 無水メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（７８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ、４ｍＬ）を慎重に滴下した。メタノール中１．２５Ｍ ＨＣｌの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。６日後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを４－［（３Ｓ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩として得（６７２ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（３Ｓ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000151
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（３Ｓ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（２８８ｍｇ、８２４μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．１５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（１５－７５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を１－［（３Ｓ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして得た（７３ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－ ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝２．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－ ５．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝５．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－ ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６：（Ｒ）－１－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000152
ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000153
 無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（５５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１５分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５３７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。２時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－６５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、黄色のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得（９０５．５ｍｇ、収率９６％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７９ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）．
４－［（３Ｒ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000154
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（９０５．５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを４－［（３Ｒ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンとして得（９４１．１ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000155
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（３Ｒ）－アゼパン－３－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９１ｍｇ、６１２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（１５－７５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を１－［（３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－ ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝２．１，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－ ５．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝５．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－ ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝４．３，８．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－ １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７：１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000156
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000157
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（６５９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１５分後、冷えた不均一混合物に、６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。２．５時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－４５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、かすかに黄色のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートとして得（９５２．３ｍｇ、収率７６％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ ４．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000158
 ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（９５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（９７１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加化合物（３００ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９６１ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを脱気し、次いで、窒素を再充填した。ジオキサン（６ｍＬ）、次いで、水（０．６ｍＬ）を混合物に加えた。水の添加が完了したら、反応物を９０℃まで加熱し、ＬＣＭＳでモニタリングした。２．５時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、粘着性の黄色の泡状物をｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートとして得（７０７．６ｍｇ、収率７４％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
８－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000159
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（７０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを８－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンとして得（３０１ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000160
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の８－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３０１ｍｇ、７０４．５μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（２０－８５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンとして得た（９６ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－ ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．４， １２．２， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝２．２，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ －５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８８ －３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５９－ ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８：（Ｒ）－１－（６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000161
ｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000162
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラート（４９６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１０分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４６５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。２時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチし、次いで、二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物をプールし、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（３０－１００％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体をｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラートとして得（７５７．９ｍｇ、収率９２％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｄ，Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ －３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５－ ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．０４ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパンの合成
Figure 2023549360000163
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシラート（７５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１８時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパンとして得（７８３．３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000164
 無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン（２５３ｍｇ、５９１μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（１５－１００％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を１－［（６Ｒ）－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．８０ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝２．１，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－ ５．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例５９：（Ｒ）－４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル
Figure 2023549360000165
４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000166
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．２３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１５分後、濁った黄色の混合物を慎重に５０℃まで加熱し、ＬＣＭＳでモニタリングした。２時間後、反応物を２３℃まで冷却し、一晩攪拌した。１９時間後、不均一混合物を濾過した。オフホワイト色の固体は、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンと同定され、これを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000167
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（１１３ｍｇ、５２５μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９．５ｍｇ、８２７μｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１０分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１８１ｍｇ、５０４μｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１８時間後、不均一反応物を減圧下で慎重に濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－６５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、無色の粘着性のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得（９９．３ｍｇ、収率３６％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－シアノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000168
 ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１０６ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（４４ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（Ｘｐｈｏｓ）（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（Ｘｐｈｏｓ Ｇ３）（１７ｍｇ、２０μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４０ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を入れたバイアルを脱気し、窒素を再充填した。（排気及び窒素の再充填を３回繰り返した。）白色の不均一反応混合物を慎重に９０℃まで加熱し、ＬＣＭＳでモニタリングした。１８時間後、不均一反応物を室温まで冷却し、次いで、水と酢酸エチルとに慎重に分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機抽出物をプールし、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２５－８０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、無色の粘着性のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－シアノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得（１０．２ｍｇ、収率１２％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023549360000169
 無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－シアノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、６５３μｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１５分後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリルとして得（１１ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［（４Ｒ）－１－プロパ－２－エノイルアゼパン－４－イル］オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 2023549360000170
 無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（１１ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．１ｍＬ ５７４μｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ、１２３μｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（２５－８５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、無色のフィルムを６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－［（４Ｒ）－１－プロパ－２－エノイルアゼパン－４－イル］オキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ジクロロメタン－ｄ２）δ＝ ８．３０ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000171
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000172
 無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のラセミのｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバマート（４０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１０分後、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、冷えた混合物に慎重に加えた。４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温めた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチし、次いで、二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物をプールし、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（１５－７０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体をｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートとして得（６９８．５ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000173
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２０４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、メチルボロン酸（８１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（２９ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、３９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、８４μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．０Ｍ溶液、１．２ｍＬ）を入れたバイアルを脱気し、窒素を再充填した。排気及び窒素の再充填を３回繰り返し実施した。不均一反応混合物を９０℃まで慎重に加熱した。１８時間後、不均一反応物を室温まで冷却し、次いで、水と酢酸エチルとに慎重に分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機抽出物をプールし、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（３０－９０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、濃黄色のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートとして得（１２５．７ｍｇ、収率７８％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000174
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１２５．７ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温めた。１．５時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートとして得（１３３．９ｍｇ、粗製）、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000175
 無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（１３３．９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を－２５℃で慎重に滴下した。５分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、６１５μｍｏｌ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。混合物を２３℃で１時間攪拌し、次いで、二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物をプールし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を分離し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（１５－６５％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、白色泡状物を得、ＤＭＳＯで希釈し、次いで、濾過した。均一混合物を逆相質量分析接続ＨＰＬＣ精製で精製した。（液体クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分を使用して行った。）所望の生成物を含有するフラクションをプールし、次いで、濃縮して、無色のフィルムをＮ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－アクリルアミドとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １１．０， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３５ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１：１－［（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000176
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000177
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（２２４ｍｇ、４１６μｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍ、２００μＬ）を加え、２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１５７ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、反応物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣を（ＳｉＯ２、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（２５．３ｍｇ、収率１４％）を非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．９３分， ｍ／ｚ ４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １２．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ－１７４．２７ （ｓ， １Ｆ）．
４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000178
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（２５ｍｇ、５９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗製残渣の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンをそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．６３分， ｍ／ｚ １８３．２．
１－［（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000179
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３０ｍｇ、２９２μｍｏｌ、４１μＬ）を加え、反応物を５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリロイル（１６ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１４μＬ）を加え、３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－３０％）、１－［（４Ｒ）－４－［３－フルオロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１２．６ｍｇ、収率２１％、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．７０分， ｍ／ｚ ３８５．０．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ８．０１ （ｄ， Ｊ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７８， １３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－２．００ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ－１７４．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ５８．５８ Ｈｚ， １Ｆ）．
実施例６２：１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000180
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000181
 ＤＭＦ（１ｍＬ）及びヘキサメチルホスホルアミド（４２ｍｇ、２３２μｍｏｌ、４０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１２５ｍｇ、２３２μｍｏｌ）の溶液に、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（２２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１４８μＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を加え、脱気した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－７０％）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１８ｍｇ、収率１５％、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．０３分， ｍ／ｚ ４８１．２．３８１．２．
４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000182
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１８ｍｇ、３７μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。粗製物を濃縮して、４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９．０ｍｇ、粗製、トリフルオロ酢酸）を残渣として得、次のステップのためにそのまま使用した。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．６４分， ｍ／ｚ ３８１．２．
１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000183
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９ｍｇ、３８μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）の溶液にＴＥＡ（７．８ｍｇ、７７μｍｏｌ、１１μＬ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリロイル（４．２ｍｇ、４６μｍｏｌ、３．８μＬ）を加え、反応混合物を３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－３０％）、１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９ｍｇ、収率５１％、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．８０分， ｍ／ｚ ４５７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ １５．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）ｄ－５４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４５ Ｈｚ， ３Ｆ）．
実施例６３：Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000184
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000185
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバマート（１７５ｍｇ、８６８μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１０分後、冷えた不均一混合物に、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、８３４μｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１８時間後、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮した残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－６５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２５２ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．００分， ｍ／ｚ ５２５．２．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000186
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２９２ｍｇ、５５７μｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍ、２６７．３０μＬ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２１１ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌し続けた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、反応物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣を（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）－カルバマート（７５．５ｍｇ、収率３３％）を非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ， Ｒｔ ＝ ０．９２分， ｍ／ｚ ４３９．２， ３１７．１．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ－１７４．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000187
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（７６ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。粗製物を濃縮し、（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（１６６ｍｇ、粗製、トリフルオロ酢酸）を残渣として得、次のステップのためにそのまま使用した。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．５７分， ｍ／ｚ ３１７．１．
Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000188
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（１６６ｍｇ、３８６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）の溶液にＴＥＡ（７８ｍｇ、７７１μｍｏｌ、１０８μＬ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリロイル（４２ｍｇ、４６３μｍｏｌ、３８μＬ）を加え、攪拌を３分間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－３０％）、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（１０－９０％Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）でさらに精製して、Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（３０．１ｍｇ、収率１５％、純度９５％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．７０分， ｍ／ｚ ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， １６．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １９．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ－７５．９７ （ｓ， ３Ｆ）， －１７３．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）．
実施例６４：Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，４－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル－Ｎ－メタクリルアミド
Figure 2023549360000189
ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000190
マイクロ波バイアルにｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（１３５ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９ｍｇ、５１５μｍｏｌ、８７μＬ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３４ｍｇ、５１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を入れ、Ｎ２下にした。バイアルにキャップをし、ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）をシリンジにより加え、赤色の混合物を再度Ｎ２下にした（２サイクル）。室温で５分間攪拌した後、混合物を９０℃まで加熱し、その温度で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥ：Ｒｆ＝０．２７、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１１０ｍｇ、収率９１％、純度９０％）を黄色のゴム状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ホルミル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000191
 バイアルにｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１１０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を入れ、氷浴中で冷却した。次いで、四酸化オスミウム（１３２ｍｇ、２６μｍｏｌ、純度５％；樹脂結合）及び４－メチル－４－オキシド－モルホリン－４－イウム（３０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を加え、氷浴中での攪拌を１時間続けた。次いで、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１１１ｍｇ、５１８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで一晩温めながら、水浴中での攪拌を続けた。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、続いて、ＤＣＭを加えた。混合物を濾過し、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、濃緑色の粘着性のゴム状物を得た。この物質をさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｎａ）＋： ４４９．４．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000192
 バイアルにｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－ホルミル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（９０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を入れ、Ｎ２下にし、氷浴中で冷却した。次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（６８ｍｇ、４２２μｍｏｌ、５６μＬ）を攪拌しながら滴下した。攪拌を一晩続け、その間に混合物は室温まで徐々に昇温した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを加えた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物質を５ｇ Ｓｉ－ＳＰＥ：Ｒｆ＝０．５、ＥｔＯＡｃで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（４５ｍｇ、収率４３％、純度９０％）を淡黄色の粘着性のゴム状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４９．５．
（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000193
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０２ｍｇ、８９２μｍｏｌ、６８μＬ）を攪拌しながら室温で加えた。一晩攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、２ｇ ＳＣＸカラム上で、生成物を２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製し、揮発性物質を除去した後、（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（２８ｍｇ、収率８１％、純度９０％）を黄色のゴム状物として得た。
Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000194
 バイアルに（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（２８ｍｇ、８０μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。次いで、塩化アクリロイル（７．２ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加えると、瞬時に沈殿が生じた。次いで、ＴＥＡ（１２ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１７μＬ）を加え、室温での攪拌を１時間続けた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物質を塩基性分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、３０ｍｍ×５０ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速６０ｍＬ／分）で精製し、ＨＰＬＣフラクションの凍結乾燥後、Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（６．８ｍｇ、収率１９％、純度９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０３．４．１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ＭＨｚ）： δ ＝ １０．３９－１０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６５：１－［（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000195
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－（７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000196
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－７－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５５ｍｇ、５５７μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３ｍｇ、９７０μｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。１５分後、冷えた不均一混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（１４２ｍｇ、６６１μｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加えた。５－クロロ－７－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１９時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチし、次いで、二相混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物をプールし、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－６５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物をｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－（７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得（１１９ｍｇ、収率４７％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000197
 ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－（７－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１１９ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１１１ｍｇ、５３４μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（１９．４ｍｇ、６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１Ｍ、０．８ｍＬ）を入れたバイアルを脱気し、次いで、窒素を再充填した。排気及び窒素（×３）での再充填後、反応物を９０℃まで加熱し、ＬＣＭＳでモニタリングした。２時間後、水をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、（２０－１００％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、黄色のフィルムをｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートとして得（７５．９ｍｇ、収率７１％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
５－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023549360000198
 無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（７６ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、トリフルオロ酢酸（１４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を慎重に滴下した。ＴＦＡの添加が完了したら、混合物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳでモニタリングした。１９時間後、反応物を慎重に減圧下で濃縮して、薄黄色のフィルムを５－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンとして得（粗製、トリフルオロ酢酸）、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000199
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７９ｍｇ、２５４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（４４５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を－２５℃で慎重に加えた。４分後、冷えた均一溶液に、塩化アクリロイル（４５ｍｇ、４９２μｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を慎重に滴下した。塩化アクリロイルの添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣでモニタリングした。３分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をシリカゲルカラムにロードし、（４０－１００％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］／ヘプタン、次いで、２０％メタノール／ジクロロメタンによるフラッシュ）で精製した。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、６７ｍｇの無色のフィルムを得、これを質量分析接続逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－５０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分）によってさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して、無色のフィルムを１－［（４Ｒ）－４－［７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンとして得た（１．６ｍｇ、収率２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５２ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６：１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000200
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－（６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000201
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｓ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（３０３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（３４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３３３μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。濃縮した粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－６０％）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－（６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラート（２５５ｍｇ、収率４２％、純度９５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．００分，ｍ／ｚ ３５６．１， ４１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000202
 ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１９４ｍｇ、９３２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（５１ｍｇ、６２μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、９５℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１９２ｍｇ、収率７１％、純度９５％）を黄色のゲル状物として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．８７分， ｍ／ｚ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 2023549360000203
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１９２ｍｇ、４６７μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。粗製物を濃縮して４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３４５ｍｇ、粗製、トリフルオロ酢酸）を得、これを次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．５０分， ｍ／ｚ ３１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000204
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３４５ｍｇ、８１１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）の溶液にＴＥＡ（１６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２６μＬ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリロイル（８８ｍｇ、９７３μｍｏｌ、７９μＬ）を加え、反応混合物を３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０－３０％）、１－［（４Ｒ）－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１２．１ｍｇ、収率３６％、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．６２分， ｍ／ｚ ３６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）δ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝ ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．６６ （ｍ，２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．２５（ｍ， ４Ｈ）， １．８８－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．８６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６７：１－［（４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000205
エチル－４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000206
 窒素下の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）中のエチル＝４－ヒドロキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１３０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）の懸濁液に塩化ホスホリル（１．１１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、６７７μＬ）を滴下した。得られた混合物を８０℃まで１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重にクエンチした。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素塩溶液（２ｘ）及びブラインで順次洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ４）を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。エチル＝４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートを白色固体として得、これを直接使用した。定量的収率を想定。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ － ４．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝３０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－イル＝４－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000207
 窒素下の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（２３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、１．０８ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５分間攪拌した。脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル＝４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、４９１μｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］＝４－［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１３６ｍｇ、収率４２％）を淡黄色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ － ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２２ － ５．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８ － ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ － ３．５８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０６ － ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８９ － ２．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６９ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６５４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023549360000208
 メタノール（４００μＬ）中の［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］＝４－［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（４１ｍｇ、６３μｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、９４μＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ、１８８μＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。４－［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸を白色固体として得、これを直接使用した。定量的収率を想定。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝４５７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000209
 脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）中の４－［（４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１１０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３７ｍｇ、３６１μｍｏｌ、５０μＬ）、続いて、ＤＰＰＡ（９９ｍｇ、３６１μｍｏｌ、７８μＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を８０℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（３８ｍｇ、収率３０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８２ － ７．０５ （ｂｓ， １ Ｈ）， ５．４７ － ５．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８ － ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ － ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン二塩酸塩の合成
Figure 2023549360000210
 メタノール（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（３８ｍｇ、７２μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６０μＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（２塩酸塩）をオフホワイト色の固体として得、これを直接使用した。定量的収率を想定。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［（４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000211
 窒素下の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）及び脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗製の４－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（２８ｍｇ、７０μｍｏｌ、２塩酸塩）の懸濁液にトリエチルアミン（２１ｍｇ、２１０μｍｏｌ、２９μＬ）を加え、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（６ｍｇ、７０μｍｏｌ、６μＬ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液によるクエンチ及びＥｔＯＡｃでの希釈後、層を分離した。有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を分取ＴＬＣ（９６：４ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。１－［（４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４．２ｍｇ、収率１５％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ － ６．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３６ － ６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４９ － ５．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ － ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ － ３．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１１ － ２．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９３ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７ － １．９０ （ｍ， １ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000212
（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブチル＝４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000213
 窒素下の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）及び脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエチル＝４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、９８１μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）－カルバマート（４９４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブチル４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（２５０ｍｇ、収率４１％）を淡黄色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ － ７．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５９ － ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ － ３．５９ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．２９ － ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９ － ２．３２ （ｍ， １０ Ｈ）， １．６９ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ － １．５３ （ｍ， １８ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023549360000214
 メタノール（１ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブチル＝４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（３３２ｍｇ、５３１μｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２６６μＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５３１μＬ）でのクエンチならびにＥｔＯＡｃ及び水での希釈後、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸を白色固体として得、これを直接使用した。定量的収率を想定。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０５ － ５．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ － ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000215
 脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）中の４－（（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１１５ｍｇ、２６０μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３９ｍｇ、３９０μｍｏｌ、５４μＬ）、続いて、ＤＰＰＡ（１０７ｍｇ、３９０μｍｏｌ、８４μＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を８０℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ０－１００％）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２６ｍｇ、収率２０％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．３０－８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８２ － ７．０９ （ｂ ｓ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ － ３．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８０ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ），１．５５ （ｓ， ９ Ｈ），１．４９ （ｓ， ９ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（１６ｍｇ、収率１５％）もまた油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０１ － ５．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０１ － ４．０９ （ｂ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ － ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（ｃｉｓ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミンの合成
Figure 2023549360000216
 脱水メタノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２６ｍｇ、５１μｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５０６μＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。固体が形成された。混合物を真空下で濃縮した。６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（ｃｉｓ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（二塩酸塩）を白色固体として得、これを直接使用した。定量的収率を想定。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000217
 窒素下の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗製の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（ｃｉｓ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン二塩酸塩（１４ｍｇ、３６μｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１１ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１５μＬ）を加え、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（３．３ｍｇ、３６μｍｏｌ、３μＬ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（４．４ｍｇ、収率３２％、純度９５％）を白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ － ６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．４， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８３及び４．３０ （２ ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｂ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１及び２．３６ （２ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：（Ｓ）－１－（４－（（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｒ）－１－（４－（（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000218
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000219
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。フラスコを室温で２時間攪拌した。物質を半分の体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水中に取った。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を８０ｇのシリカゲルカラムにより０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製した。関連するフラクションを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラート（４．３２ｇ、収率６３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３６ － １．４７ （ｍ， ９ Ｈ） １．６８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９０ － １．９８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．０３ － ２．２４ （ｍ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．５３ （ｍ， ４ Ｈ） ５．２２ － ５．４４ （ｍ， １ Ｈ） ６．８８ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ８．０１ － ８．１４ （ｍ， １ Ｈ） ８．６５ － ８．７６ （ｍ， １ Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000220
 マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（水中１Ｍ、１．０９ｍＬ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（３７ｍｇ、５５μｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップをし、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１２ｇのシリカゲルカラムにより４０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製した。関連するフラクションを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１３６ｍｇ、収率５８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
４－［アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000221
 ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮して、４－［アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（１１５ｍｇ、粗製）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－１－（４－（（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｒ）－１－（４－（（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000222
 バイアルに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－［アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２６６μＬ）及びプロパ－２－エノイルクロリド（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３１μＬ）をこの順序で加えた。バイアルを室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、プラグに通した。物質を逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－５０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、６０．６ｍｇ（収率５０％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ － ２．１０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１６ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５６ － ３．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ５．４２ － ５．５６ （ｍ， １ Ｈ） ５．６５ － ５．７４ （ｍ， １ Ｈ） ６．１３ － ６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．７５ － ６．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９８ － ８．０４ （ｍ， １ Ｈ） ８．０８ － ８．１５ （ｍ， １ Ｈ） ８．４２ － ８．４９ （ｍ， １ Ｈ）．
物質を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：３０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２；流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ：４０ＰＳＩ；カラム温度：４０℃）を使用してキラル精製した。１番目に溶出するピークＥ１を濃縮して、１つのエナンチオマーである１１．３ｍｇの１－［－４－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．２番目に溶出するピークＥ２を濃縮して、第２のエナンチオマーである５．４ｍｇの１－［４－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシアゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．２つの異性体の立体化学は、割り当てられなかった。
実施例７０：１－［（４Ｒ）－４－［［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］オキシ］アゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000223
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）４－（（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000224
 ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（７７５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。フラスコを室温で１時間攪拌した。物質を半分の体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水中に取った。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を４０ｇのシリカゲルカラムにより１０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製した。関連するフラクションを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ］アゼパン－１－カルボキシラート（１．４８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率７７．５％）を白色の泡状物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ） １．６９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ４．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８１ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１０ － ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．５３ （ｍ， ４ Ｈ） ５．２７ － ５．３９ （ｍ， １ Ｈ） ８．５２ － ８．６６ （ｍ， １ Ｈ） ８．９７ － ９．１５ （ｍ， １ Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］オキシ］アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000225
 マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ］アゼパン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（水中１Ｍ、１．１２ｍＬ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（３８ｍｇ、５５．８μｍｏｌ）及びジオキサン（５．００ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップをし、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１２ｇのシリカゲルカラムにより３０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製した。関連するフラクションを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］オキシ］アゼパン－１－カルボキシラート（６５ｍｇ、収率２７％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000226
 ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（４Ｒ）－４－［［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］オキシ］アゼパン－１－カルボキシラート（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．３８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。物質を濃縮して、８－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（５５．３ｍｇ、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１－［（４Ｒ）－４－［［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］オキシ］アゼパン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000227
 バイアルに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の８－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］オキシ－６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（５５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１２８μＬ）及びプロパ－２－エノイルクロリド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５μＬ）をこの順序で加えた。バイアルを室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、プラグに通した。物質を逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９ｘ１００ｍｍ；条件：５－４０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、２６．４ｍｇ（収率４５％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６９ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ） １．９１ － ２．０７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２１ － ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．４４ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．４９ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６６ － ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ５．４１ － ５．５４ （ｍ， １ Ｈ） ５．６５ － ５．７７ （ｍ， １ Ｈ） ６．１１ － ６．２２ （ｍ， １ Ｈ） ６．７５ － ６．８８ （ｍ， １ Ｈ） ８．１１ － ８．２３ （ｍ， １ Ｈ） ８．５２ － ８．６１ （ｍ， １ Ｈ） ８．６９ － ８．７８ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例７１：（Ｓ）－５－（４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023549360000228
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000229
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｋ３ＰＯ４水溶液（１Ｍ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（３７ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージし、１００℃で一晩加熱した。この後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１５５ｍｇ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023549360000230
 ジオキサン（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８８３μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、ＨＣｌ溶液を加えると、直ちに不均一になり、これを室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製することなく先に進めた（想定収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６１．９ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｓ）－５－（４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン及び（Ｒ）－５－（４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023549360000231
 ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（５７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アクリロイルを加えると、溶液は、赤く均一になり、これを室温で２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカートリッジにロードした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、０～１５％ＭｅＯＨ／ヘプタン）によって精製して、５－（４－（（１－アクリロイルアゼパン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを白色固体として得た（５２．１ｍｇ、２ステップで３８％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７４ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ） １．９５ － ２．４９ （ｍ， ６ Ｈ） ３．４６ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６５ － ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７７ － ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４６ － ５．６５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６９ － ５．７５ （ｍ， １ Ｈ） ６．３５ － ６．４３ （ｍ， １ Ｈ） ６．５８ － ６．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７３ － ６．７８ （ｍ， １ Ｈ） ７．７４ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝４．３９， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ － ８．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．２３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ラセミの物質をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム；２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（修飾剤なし）；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分離して、エナンチオマーである１番目に溶出するエナンチオマーＥ１（７．０ｍｇ、１００％ｅｅ、Ｒｆ＝４．３６分）及び２番目に溶出するエナンチオマーＥ２（Ｒに任意に割り当て、７．６ｍｇ、９０％ｅｅ、Ｒｆ＝４．７７分）を得た。
実施例７２：１－（４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（キラルだが、絶対化学は不明）
Figure 2023549360000232
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000233
 ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｋ３ＰＯ４水溶液（１Ｍ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（３７ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージし、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで戻し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。減圧下で濃縮して、粗生成物を琥珀色の油状物として得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１８４ｍｇ、収率７７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000234
 ジオキサン（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．０５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗製の４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを明るい黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した（想定収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
キラルの１－（４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000235
 ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の粗製の４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて、直ちに塩化アクリロイル（６８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は深紅色の均一なものとなり、これを室温で２０分間攪拌した。この後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（３ｘ）。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－（４－（（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２ステップで６４．５ｍｇ、３９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１－ １．９２ （ｍ， １ Ｈ） １．９７ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１６ － ２．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６２ － ３．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０１ － ４．０４ （ｍ， ３ Ｈ） ５．６４ － ５．７０ （ｍ， １ Ｈ） ５．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２９， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．７５， ７．７２， ２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ － ６．６８ （ｍ， １ Ｈ） ６．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４．０２， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９８ （ｔ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２４ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）．
ラセミの物質をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム；１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（修飾剤なし）；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分離して、１番目に溶出するエナンチオマーＥ１（１２．２ｍｇ、１００％ｅｅ、Ｒｆ＝６．９１分）及び２番目に溶出するエナンチオマーＥ２（３．６ｍｇ、９６％ｅｅ、Ｒｆ＝７．４５分）を得た。２番目のエナンチオマーは、分離不可能な不純物を含有しており、さらなる精製を行わなかった。
実施例７３：（Ｒ）－１－（４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000236
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000237
 ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（７３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物にＫＯＡｃ（５８９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、続いて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージし、次いで、９５℃で一晩攪拌した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。粗製物質をシリカゲルにドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（７４４ｍｇ、収率８１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９９．２ （Ｍ－８６＋Ｎａ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000238
 ジオキサン（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（２４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ブロモベンゼン（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、１．４４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（４９ｍｇ、７２μｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を９５℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で直接濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（４７．６ｍｇ、収率３２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000239
 ジオキサン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．２ｍｍｏｌ、２９１μＬ）を加えた。反応混合物は、ＨＣｌ溶液を加えると、直ちに白色のスラリーとなり、これを室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮して、粗製の（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを得、これをさらに精製することなく先に進めた（想定収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000240
 ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で－７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を攪拌しながらマイクロシリンジにより加え、続いて、直ちに塩化アクリロイル（１９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、室温までゆっくり温めると、その過程で赤くなった。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－７０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、（Ｒ）－１－（４－（（６－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２ステップで１６．７ｍｇ、収率４０％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ１．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８７－２．１３（ｍ，５ Ｈ）２．１８－２．３０（ｍ，１Ｈ）３．５２－３．７８（ｍ，４Ｈ）５．５４－５．６２（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．３８， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ） ６．１５ － ６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．７７ － ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３７ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４５ － ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０７ － ８．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ９．０３ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例７４：（Ｒ）－１－（４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000241
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000242
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れた２ドラムシンチレーションバイアルに、４－ブロモ－６－メトキシピリミジン（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、０．８０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（４１ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で直接濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（９８．６ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000243
 ジオキサン（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．２ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）を加えると、乳白色のスラリーが形成された。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で直接濃縮して、粗製の（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを得、これをさらに精製することなく使用した（想定収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６３．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000244
 ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）－４－（アゼパン－４－イルオキシ）－６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で－７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（１５６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、続いて、直ちに塩化アクリロイル（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、室温までゆっくり温めると、その過程で赤くなった。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－６５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）により精製して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（６－メトキシピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２２．７ｍｇ、２ステップで収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７１ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ － １．９５ （ｍ， １ Ｈ） １．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９８ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２０ － ２．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ － ３．８１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９９ － ４．０２ （ｍ， １ Ｈ） ４．００ （ｓ， １ Ｈ） ５．５７ － ５．６４ （ｍ， １ Ｈ） ５．６８ － ５．７２ （ｍ， １ Ｈ） ６．１８ （ｄｔ， Ｊ＝１６．７９， ２．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１６．４８， １０．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９９， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１７ － ８．２２ （ｍ， １ Ｈ） ８．１９ － ８．１９ （ｍ， １ Ｈ） ８．１９ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ） ８．８２ － ８．８７ （ｍ， １ Ｈ） ８．８３ － ９．１１ （ｍ， １ Ｈ） ９．０９ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例７５：（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000245
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000246
 ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れた２ドラムシンチレーションバイアルに、２－ブロモ－４－メチルオキサゾール（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、０．８０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（４１ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で直接濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（９５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－２－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－４－メチルオキサゾールの合成
Figure 2023549360000247
 ジオキサン（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）を加えると、明るい黄色のスラリーが形成された。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で直接濃縮して、粗製の（Ｒ）－２－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－４－メチルオキサゾールを得、これをさらに精製することなく使用した（想定収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000248
 ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）－２－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－４－メチルオキサゾール（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で－７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（１６１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、続いて、直ちに塩化アクリロイル（３８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、室温までゆっくり温めると、その過程で赤くなった。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－５５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）により精製して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２８．２ｍｇ、２ステップで収率２２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０２ － ２．１３ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１８ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．５４ － ３．７７ （ｍ， ３ Ｈ） ５．５３ － ５．６０ （ｍ， １ Ｈ） ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．３８， ３．６６， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１３ － ６．２０ （ｍ， １ Ｈ） ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．４８， １４．０４， １０．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例７６：（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000249
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000250
 イソプロパノール（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－チアゾール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィニト）パラジウムニ水素（２－）（７ｍｇ、１４μｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１２８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中９０℃で３時間攪拌した。反応物を水及びブラインでクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、収率９１％）をさらに精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000251
 ステップ１．粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．５ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を４０℃で攪拌した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をクロロホルム及びイソプロパノールの混合物（５：１）で３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製の（Ｒ）－４－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルチアゾール（８４ｍｇ、想定収率１００％）を濃縮乾固し、精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２．粗製の（Ｒ）－４－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルチアゾール（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、続いて、ＴＥＡ（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１７８μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３１μＬ）を滴下した。溶液を０℃で攪拌した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることで反応混合物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、精製した（２５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３１．２ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ７．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （回転異性体， ｓ， １ Ｈ） ６．７７ － ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．１４ － ６．２０ （ｍ， １ Ｈ） ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝１０．２２，７．４８，２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ５．５２ － ５．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ － ３．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，３ Ｈ） ２．２３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝１０．９１，７．２５，３．４３，３．４３Ｈｚ，１ Ｈ） １．８７ － ２．０９ （ｍ， ４ Ｈ） １．７１ － １．８２ （ｍ， １ Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７：（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000252
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000253
 イソプロパノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチル－チアゾール（１５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、二水素ジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィニト）パラジウム（２－）（２２ｍｇ、４４μｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で攪拌した。１６時間後、反応物を水及びブラインでクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１８７ｍｇ、想定収率１００％）をさらに精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000254
 ステップ１．粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（１８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．７ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を４０℃で攪拌した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をクロロホルム及びイソプロパノールの混合物（５：１）で３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製の（Ｒ）－５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルチアゾール（１４３ｍｇ、想定収率１００％）を濃縮乾固し、精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２．粗製の（Ｒ）－５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルチアゾール（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）、続いて、ＴＥＡ（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６０５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（７９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７１μＬ）を滴下した。溶液を０℃で攪拌した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることで反応混合物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、精製した（２５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２９．８ｍｇ、収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０２ － ９．０４ （ｍ， １ Ｈ） ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４４，１．２２Ｈｚ，１ Ｈ） ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝３．０５Ｈｚ，１ Ｈ） ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝１６．４８，１２．８２，１０．３８Ｈｚ，１ Ｈ） ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝１６．６３，７．４８，２．７５Ｈｚ，１ Ｈ） ５．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝１０．３８，２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ５．３８ － ５．４４ （ｍ， １ Ｈ） ３．５５ － ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．１５ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ － ２．１０ （ｍ， ４ Ｈ） １．６８ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８：（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000255
ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000256
 イソプロパノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、５－ブロモ－３－メチル－イソチアゾール（４７ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、二水素ジクロロビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィニト）パラジウム（２－）（４．４ｍｇ、８．７μｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（８０ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の溶液を９０℃で攪拌した。１６時間後、反応物を水及びブラインでクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（７５ｍｇ、想定収率１００％）をさらに精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000257
 ステップ１．粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－カルボキシラート（７５ｍｇ、１７５μｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．４ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を４０℃で攪拌した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えることで反応物を慎重にクエンチした。二相混合物をクロロホルム及びイソプロパノールの混合物（５：１）で３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、粗製の（Ｒ）－５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－３－メチルイソチアゾール（５８ｍｇ、想定収率１００％）を濃縮乾固し、精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２．粗製の（Ｒ）－５－（４－（アゼパン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－３－メチルイソチアゾール（５８ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、続いて、ＴＥＡ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１２２μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２４ｍｇ、２６２μｍｏｌ、２１μＬ）を滴下した。溶液を０℃で攪拌した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることで反応混合物を慎重にクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、精製した（２５－１００％酢酸エチル／ヘプタン）。所望のフラクションをプールし、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２１．３ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝１．２２Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４４，１．２２Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝３．０５Ｈｚ，１ Ｈ） ６．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝１６．６３，１０．３０Ｈｚ，１ Ｈ） ６．１４ － ６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝１０．３８，５．４９，２．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ５．３４ － ５．４３ （ｍ， １ Ｈ） ３．６５ － ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５３ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．１７ － ２．２９ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ － ２．１２ （ｍ， ３ Ｈ） １．８６ － １．９３ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000258
ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000259
 冷却管を備えた窒素雰囲気下の１００ｍＬ１口丸底フラスコに、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍＬ）をジオキサン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。５分後、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を濃い白色の懸濁液に滴下した。ヨードメタン（２４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１０５μＬ）を、得られたオレンジ色の懸濁液に室温で加え、攪拌をさらに３０分間続けた。得られた反応混合物を窒素で３０分間パージすることによって脱気し、その後、脱気した水（２．５ｍＬ）中のリン酸三カリウム（５３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。澄明なオレンジ色の反応混合物を窒素でさらに１０分パージした後、予め脱気したジオキサン（２．０ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２１２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、固体のＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でさらに１５分間パージした後、反応混合物を還流下で３時間加熱した。激しく攪拌した反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いて、水（２０ｍＬ）を加えた。３０分後、有機相を分離し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０－８０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（１３０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000260
 ＨＦＩＰ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４．０５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた反応混合物を一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、８０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を淡黄色のゴム状物として得た（２．５３ｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９７（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９６－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000261
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（４．０５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（８１９ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、７４０μＬ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。激しく攪拌した二相混合物を室温にし、攪拌をさらに３０分間続けた。有機相を分離し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製した。無色の固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３、４５ｍＬ）から再結晶させて、表題化合を易流動性の結晶性固体（１．８ｇ、収率６８％）として得た。融点＝１３７．５℃。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．１．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１２－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８０：Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000262
ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000263
 冷却管を備えた窒素雰囲気下の１００ｍＬ１口丸底フラスコに、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、６．８ｍＬ）をジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。さらに１５分後、ジオキサン（７．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４２５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を濃い白色の懸濁液に滴下した。さらに３０分後、ヨードメタン（２４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１０５μＬ）を、得られたオレンジ色の懸濁液に室温で滴下し、攪拌を３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０－８０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（５５５ｍｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メチルシクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000264
 ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラート（８０２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（１８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を窒素で３０分間パージすることによって脱気した。還流下で１時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０－６０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）による粗製残渣の精製により、表題化合物をオレンジ色のゴム状物として得た（６４０ｍｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000265
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メチルシクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を室温で加えた。得られた反応混合物を２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を室温で加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、８０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色のゴム状物として得た（１６２ｍｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000266
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２９０μＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５０μＬ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。二相混合物を室温にし、激しい攪拌をさらに３０分間続けた。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（６５ｍｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３９－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４－２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例８１．１－（３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000267
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000268
 ＴＥＡ（１．１当量）を脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１．０当量）の溶液に加え、続いて、メシルクロリド（１．０５当量）を加え、反応混合物を１４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップに直接使用した。
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000269
 脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（中間体Ｃ、ステップ２、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシラート（１．０当量）の混合物をＡｒ（ｇ）下１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した。
３．３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000270
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシラート（１当量）の溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０当量）を加え、得られた溶液を２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を濾過によって回収し、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下４０℃で乾燥させて、３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン塩酸塩を得た。
４．１－（３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000271
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン塩酸塩（１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．１当量）を加え、混合物を－１０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１．０５当量）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ ｍｋｍカラム）によって精製して、１－（３－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン、１０．２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ８．４３ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）
実施例８２．Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000272
実施例８１に記載のステップに従って、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（中間体Ｃ、ステップ２）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマートから、Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ＝１３．３， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）
実施例８３．（Ｒ）－１－（２，２－ジメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000273
実施例８１に記載されるものと類似の方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルモルホリン－４－カルボキシラート及び６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（中間体Ｃ、ステップ２）から、（Ｒ）－１－（２，２－ジメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１４２．３， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１７ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．２８ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）
実施例８４及び８５．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000274
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000275
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．７２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（１．７ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－ブロモ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000276
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（８０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、６１４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（２１２ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－ブロモ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、収率５６％）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000277
 ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－ブロモ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（９０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、６１３μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、２０μｍｏｌ）の混合物をＮ２で１分間パージし、反応物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を０％～１００％でＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（９０ｍｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
Figure 2023549360000278
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（８５ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で３０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、１３－３３％Ｂ、グラジエント時間（分）１５、流速（ｍＬ／分）２５。）によって精製して、以下を得た：黄色の油状物の１番目に溶出するピーク（Ｅ１）、ピーク１（１０ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；及び黄色の油状物の２番目に溶出するピーク（Ｅ２）、ピーク２（３０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．実施例８４：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）または（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000279
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＥ１の（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）または（１Ｒ，５Ｒ，６ｒ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１０ｍｇ、２９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．６ｍｇ、５９μｍｏｌ）の混合物に塩化アクリロイル（５．３ｍｇ、５９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、２１－４１％Ｂ、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５。）によって精製して、１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）または（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３．０ｍｇ、収率２６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
６．実施例８５：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000280
 ステップ５に記載の手順に従って、Ｅ２の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び塩化アクリロイルから、１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを黄色の油状物として、１０．２ｍｇ、収率２９％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８６：１－（６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000281
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000282
 ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５２μＬ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８０．０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。褐色の泡状固体をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、４，６－ジクロロ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７２．５ｍｇ、３５２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間、次いで４０℃で７５分間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）により直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートを白色固体として得た（１００ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９７．０ （Ｍ － ＣＯ２ｔ－Ｂｕ ＋ Ｈ）＋．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000283
 バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２２５ｍｇ、５６７μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１０．２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（１０．０ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）、続いて、ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、予め加熱した９０℃のホットプレート上に置き、３０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た（２５０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６５．１ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋．
３．３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000284
 ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２５０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２．９ｍＬ）を加えた。次いで、バイアルを３０℃のホットプレート上に置き、一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固して、３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４３．１ （Ｍ＋ Ｈ） ＋．
４．１－（６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イン－１－オンの合成
Figure 2023549360000285
 バイアルに、３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（９５ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、２－ブチン酸（５０ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５０．０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（３５０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を加え、混合物を３５℃で２時間攪拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により直接精製して、１－（６－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イン－１－オン（７５．０ｍｇ、２ステップで収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０９．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ＝ １．７０ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９７ － ２．０２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６５－２．７６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．１５－３．１８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８９ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ４ Ｈ） ４．０５－４．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３２ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例８７．Ｎ－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）アクリルアミド
１．Ｎ－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000286
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバマート（５９ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ、９７ｍｇ、２８０μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を脱水ジオキサン（０．５ｍＬ）中で混合した。Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１１．９ｍｇ、１０μｍｏｌ）（０．０３５ｍＬのジオキサン中ストック溶液）、及びＲｕＰｈｏｓ（６．５ｍｇ、１０μｍｏｌ）（０．０３５ｍＬのジオキサン中ストック溶液）を不活性雰囲気で一度に加えた。反応混合物を密封し、振盪しながら１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、ＴＦＡ（９２．５％ｖ／ｖ）、水（５％ｖ／ｖ）及びＴＩＰＳ（２．５％ｖ／ｖ）の混合物（合計０．７ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を脱水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）によって希釈した。塩化アクリロイル（３５．５ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、周囲温度で１６時間静置した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ ｍｋｍカラム；グラジエント混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮの移動相）によって精製して、Ｎ－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）アクリルアミドを、３．７ｍｇ、収率３．７％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８．１－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000287
実施例８７に記載の手順に従って、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝５－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラートから、１－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを、１．６ｍｇ、収率２．２％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８９．Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000288
１．Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000289
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）カルバマート（１．２当量）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）を脱水ジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０５当量）及びＲｕＰｈｏｓ（０．０５当量）を不活性雰囲気下で一度に加え、反応混合物を密封し、１００℃で１６時間振盪しながら加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバマートを得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（５当量）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（１当量）の溶液に加え、得られた溶液を室温で１４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加えてｐＨ７～８にし、層を分離し、有機相を真空下で濃縮して、５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－アミンを得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン（１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．１当量）を加え、反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１．０５当量）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ；０－１－６分 Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、流速：３０ｍＬ／分；１００×１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製して、Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０．１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000290
１．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000291
 ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、０．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５８３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９０℃で５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１８０ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2023549360000292
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ビニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（０．１８ｇ、７９９μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３９３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｋ２ＯｓＯ４（１５ｍｇ、４０μｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上で（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－カルバルデヒド（６０ｍｇ、収率２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000293
 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－カルバルデヒド（１２６ｍｇ、５５５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラート（１３３ｍｇ、６６５μｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラート（０．２ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．４－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000294
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（０．１３ｇ、粗製）を黄色の固体として得、これを精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000295
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（５０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、４８２μｍｏｌ）、次いで、塩化アクリロイル（１７ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、２２－４６％Ｂ、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４９ｍｇ、収率８３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５－６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９１．１－（３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000296
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000297
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－カルバルデヒド（実施例９０、ステップ２、１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（９４ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000298
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（９０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．１－（３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000299
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、４４２μｍｏｌ）、次いで、塩化アクリロイル（２０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、２１－５１％Ｂ、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、１－（３－（メチル（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４３ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ＝ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１－５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９２．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000300
１．４，６－ジクロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000301
 ＭｅＣＮ（１２００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２２６ｇ、６３８ｍｍｏｌ）の溶液に４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～５０％、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊８０ｍｍ＊１５ｕｍ）、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ ４０－６８％Ｂ；グラジエント時間（分）：２１；流速（ｍＬ／分）：２５０）によって再精製し、続いて、凍結乾燥して、４，６－ジクロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１３．５ｇ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000302
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１１０ｍｇ、５１１μｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。４，６－ジクロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５８ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000303
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の溶液に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７３ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000304
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２２ｍｇ、５５８μｍｏｌ）加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。ＭｅＩ（５３ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で３時間攪拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（７０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000305
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（７０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応物を１５℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、１９－４９％Ｂ、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－アミン（５０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000306
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－アミン（４５ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、ブタ－２－イン酸（１２ｍｇ、１４４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ２４、終了Ｂ５４、グラジエント時間（分）１２、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミド（２０ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例９３．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000307
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－アミン（実施例９２、ステップ５）及び（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸、実施例９２に記載されるものと類似の手順に従う）から、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルブタ－２－エナミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７－６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８８－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例９４．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000308
１．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000309
 実施例９２のステップ５に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（実施例９２、ステップ３）から、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を調製した。
２．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000310
 実施例９２に記載されるものと類似の方法に従って、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン及び（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸から、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－エナミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．０１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９５．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000311
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000312
 実施例９２のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート及びジクロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（実施例９２、ステップ１）から、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートを白色固体として、１４０ｍｇ、収率７６％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000313
 実施例９２のステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートから、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートを白色固体として、１２０ｍｇ、収率８９％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000314
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（４００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000315
 ＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ、７５９μｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（５８ｍｇ、６８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（１２０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、４５５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ２８、終了Ｂ５８、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミド（６２ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９６．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000316
１．５－エトキシ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オンの合成
Figure 2023549360000317
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２Ｈ－ピラン－３，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（５．３７ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、５－エトキシ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（２．４ｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．５－アミノ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オンの合成
Figure 2023549360000318
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５－エトキシ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（２．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス浴中で冷却し、ＮＨ３（ｇ）を１０分間攪拌しながらバブリングし、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、５－アミノ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（１．７８ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．４１－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）．
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000319
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－アミノ－２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（１．７８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（５．１６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、収率２８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000320
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３７４ｍｇ、純度１０％）を加え、反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000321
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１７６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（５００ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000322
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（５５３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ開始Ｂ３５、終了Ｂ６５グラジエント時間（分）１１、流速（ｍＬ／分）３０）によって精製して、
ピーク１のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（８０ｍｇ、収率１５％、純度９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ： （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ６） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３－５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
ピーク２のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（６０ｍｇ、収率１１％）を得た。１ＨＮＭＲ： （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ６） δ ＝ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．ＮＯＥを使用して生成物の立体化学を決定した。
７．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000323
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を０．５時間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（８２ｍｇ、５７９μｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（６５ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000324
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（６５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（６５ｍｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
９．ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000325
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、５９７μｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（２３．３ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ２５、終了Ｂ５５グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド（５２ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例９７．ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000326
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｔｒａｎｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000327
 実施例９５のステップ７に記載の手順に従って、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマートをｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート（実施例９６、ステップ６）から５０ｍｇ、粗製で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋
２．ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000328
 実施例９６のステップ８に記載される手順に従って、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート塩酸塩から、ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩を茶色の油状物として、５０ｍｇ、粗製で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000329
 実施例９６のステップ９に記載の手順に従って、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバマート塩酸塩から、ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドを白色固体として、５４ｍｇ、収率９３％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ １ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９８及び９９：Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000330
１．Ｎ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド及びＮ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000331
 ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ、３．６５ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール塩酸塩（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で５分以内で加えた。その温度で１０分間攪拌後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３４３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を５分以内で滴下した。１５分後、塩化アクリロイル（１５０μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した濃茶色の反応混合物に室温で滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。追加のＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ、３．６５ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ヨードメタン（１４０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに６０分間室温で攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によって希釈した。二相混合物を１５分間激しく攪拌し、有機相を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及びＮ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミドの分離不可能な４：１混合物をオレンジ色のゴム状物として得た（３５３ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000332
 ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及びＮ－（４－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド（３５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４４１、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｅＰＰＳＩ－ｉＰｒ触媒（１４５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）の４：１混合物の４：１混合物の混合物を窒素で３０分間パージすることによって脱気した。得られた混合物を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。分離した有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、２０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）、続いて、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×１００ｍｍ；方法：（Ａ）９５％｛Ｈ２Ｏ｝／／（Ｂ）５％｛アセトニトリル｝＋０．２％ＮＨ４ＯＨ（初期条件を０．５分間保持）、次いで、１２分の線形グラジエント５％（Ａ）／７５％（Ｂ）（流速：５０ｍＬ／分）によって精製して、以下を得た：
実施例９８ Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド（１３ｍｇ、収率３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８－６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９９ Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）アクリルアミド（７１ｍｇ、収率１８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， １７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １０．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９８－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１００．Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000333
１．エチル＝１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチレンシクロブタン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000334
 ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウム（１３．８８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、３８．９ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下０℃で３０分間攪拌した。エチル＝１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～０：１）によって精製して、エチル＝１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチレンシクロブタン－１－カルボキシラート（１．６ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000335
 ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のエチル＝１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチレンシクロブタン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（６００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加え、反応物を０℃で６時間攪拌した。水（２ｍＬ）を滴下した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：２～０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）カルバマート（１．０９ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（ヒドロキシメチル）－１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000336
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）カルバマート（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の混合物にＭＣＰＢＡ（１．８０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、純度８５％）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で５時間攪拌した。反応溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（ヒドロキシメチル）－１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）カルバマート（８００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000337
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（ヒドロキシメチル）－１－オキサスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）カルバマート（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（１８９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、反応物を１２時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝８に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：４～０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（３００ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000338
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（３９６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１時間攪拌した。さらなるｔ－ＢｕＯＫ（２６４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ３９、終了Ｂ６９、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（２３０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000339
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（２００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を２０分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＣＨ３Ｉ（６７ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（２００ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000340
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバマート（１９０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000341
 実施例９５のステップ４に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン塩酸塩から、Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）ブタ－２－イナミドを白色固体として、６３ｍｇ、収率７４％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ： ８．５２－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１９－２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１０１＆１０２．Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びＮ－シクロプロピル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000342
１．３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－シクロプロピルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000343
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（７００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルアミン（２．２７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、溶液を０．５時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４９９ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／０～２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（４００ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000344
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６０３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮの移動相、５５－８５％、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）（シクロプロピル）カルバマート（４１０ｍｇ、収率９４％）をオレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000345
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）（シクロプロピル）カルバマート（４１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を２５℃で加え、懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（３ｘ）でパージした。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000346
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３１７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４５０ｍｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．Ｎ－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000347
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝シクロプロピル（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000348
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮの移動相、３０－６０％、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２００ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びＮ－シクロプロピル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000349
 Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）、２５％（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）の移動相、流速（ｍＬ／分）：６０）によって精製して、以下を得た：
実施例１０１：１番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク１（９９．８ｍｇ、収率５０％）の白色固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０２：及び２番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク２（４５．８ｍｇ、収率２２％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４－６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１０３＆１０４．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及びＮ－（（１ｒ，３ｒ）－３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000350
 ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の臭化シクロプロピル（６４０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＳｅｃ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、３．０５ｍＬ）をＮ２下－７０℃で加え、混合物をＮ２下－７０℃で２時間攪拌した。混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（３－オキソシクロブチル）カルバマート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルリチウム溶液をＮ２下－７０℃で加え、反応物をＮ２下２０℃で１２時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバマート（１８０ｍｇ、収率６７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－シクロプロピルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000351
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバマート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（３５８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃でゆっくり加え、反応物を３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－シクロプロピルシクロブチル）（メチル）カルバマート（３５０ｍｇ、収率６８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000352
 ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－シクロプロピルシクロブチル）（メチル）カルバマート（３００ｍｇ、７６４μｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．６３－０．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
４．３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000353
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２５０ｍｇ、５７０μｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＯＴｆ（６３４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（６１１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．Ｎ－（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000354
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２００ｍｇ、５９１μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（８０ｍｇ、８８７μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ３０、終了Ｂ６０；グラジエント時間（分）：１０；流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、Ｎ－（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（１５０ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及びＮ－（（１ｒ，３ｒ）－３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000355
 Ｎ－（３－シクロプロピル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（１５０ｍｇ、３８２μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、（３５％ ０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）の移動相、流速（ｍＬ／分）：７０）によって精製して、以下を得た：
実施例１０３：１番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク１（７５ｍｇ、収率５０％）の黄色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４－０．６１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１０４：及び２番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク２（７．４ｍｇ、収率４．５％）の黄色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ＝ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３－０．５６ （ｍ， ４Ｈ）．
各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１０５．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000356
１．３－（ベンジルオキシ）－Ｎ，２－ジメチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000357
 ＤＩＰＥＡ（２．０４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－２－メチルシクロブタン－１－オン（１．５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２Ｍｅ（３．０１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（９９１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ，２－ジメチルシクロブタン－１－アミン（１．１ｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000358
 Ｂｏｃ２Ｏ（１．７５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－Ｎ，２－ジメチルシクロブタン－１－アミン（１．１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～８／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（１．３ｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000359
 Ｐｄ／Ｃ（４３３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（ベンジルオキシ）－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下５０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（４００ｍｇ、収率３７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－メチル－３－オキソシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000360
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＰ（５４１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－メチル－３－オキソシクロブチル）カルバマート（２５０ｍｇ、収率５０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000361
 メチルリチウム（１．６Ｍ、４ｍＬ）を－７０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－メチル－３－オキソシクロブチル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を－７０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２２０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000362
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２２０ｍｇ、９５９μｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（４６１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、反応物を１時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ５０、終了Ｂ８０、グラジエント時間（分）１２、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２２０ｍｇ、収率６０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．ｔｅｒｔ－ブチル＝（２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000363
 ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２００ｍｇ、５２５μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、９６１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、５３μｍｏｌ）の混合物をＮ２で１分間パージし、反応物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ５２、終了Ｂ８２、グラジエント時間（分）１１．５、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（１３０ｍｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000364
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、２５％（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ）、流速（ｍＬ／分）６０）によって分離して、以下を得た：
１番目に溶出するピークＥ１と４番目に溶出するピークＥ４との混合物（７５ｍｇ、粗製）の白色固体、Ｒｆ＝３．１４分及び３．２２４分
２番目に溶出するピークＥ２（４０ｍｇ、収率９％）の白色固体、Ｒｆ＝３．１７５分
３番目に溶出するピークＥ３と５番目に溶出するピークＥ５の混合物（１４０ｍｇ、粗製）の白色固体、Ｒｆ＝３．２１５分及び３．３０２分
４番目に溶出するピークＥ４（６０ｍｇ、収率１３．３３％）の白色固体、Ｒｆ＝３．２２２分
及び６番目に溶出するピークＥ６（５０ｍｇ、１１．１％．）の白色固体。Ｒｆ＝３．７３９分
９．（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000365
 ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＥ６（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（３５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１０．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000366
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アクリロイル（１２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチし、得られた混合物を１５℃で５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ２９、終了Ｂ５９、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（２６ｍｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１－１．００ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１０６．Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000367
実施例１０５に記載されるものと類似の手順に従って、Ｅ４（実施例１０２、ステップ８）から、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを無色の油状物として、１１．３ｍｇ、収率２８％で得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；開始Ｂ３８、終了Ｂ６８、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５によって精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２－６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－ ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０７．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000368
実施例１０５に記載の手順に従って、Ｅ１及びＥ４の混合物（実施例１０５、ステップ８）から、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを黄色の固体として、１４ｍｇ、収率５３％で得た。ＬＣＭＳ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１－１．００ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１０８．Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000369
実施例１０５に記載の手順に従って、実施例１０５のＥ２から、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを白色固体として、４４ｍｇ、収率６０％で得た。ＬＣＭＳ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ＝ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３－６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０９．Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000370
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000371
 実施例１０５ステップ８から得たＥ３及びＥ５の混合物（１４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：２０％（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）、グラジエント時間（分）、流速（ｍＬ／分）６０）によって分離して、以下を得た：
１番目に溶出するジアステレオ異性体、Ｅ３、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（任意に割り当てられた立体化学）（６１ｍｇ、収率４４％）の無色の油状物。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
及び２番目に溶出するジアステレオ異性体、Ｅ５、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（任意に割り当てられた立体化学）（４５ｍｇ、収率３２％）の無色の油状物。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４５－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000372
 ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥ３のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（６１ｍｇ、１４３μｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（４６ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000373
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（４６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、４２２μｍｏｌ）の混合物に塩化アクリロイル（１３ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を２５℃で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ４０、終了Ｂ７０、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（任意に割り当てられた立体化学）（３２ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１０．Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000374
実施例１０９に記載の方法に従って、Ｅ３のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（実施例１０９、ステップ１）から、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを白色固体として、２３ｍｇ、収率５９％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５－６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７－６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１－２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１１１＆１１２．１－（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000375
１．ラセミのベンジル＝（１Ｒ，６Ｒ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000376
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミのベンジル＝（１Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（１９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１５℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／３）によって精製して、ラセミのベンジル（１Ｒ，６Ｒ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（２５０ｍｇ、収率４８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ラセミのベンジル＝（１Ｒ，６Ｒ）－７－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000377
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のラセミのベンジル（１Ｒ，６Ｒ）－７－ヒドロキシ－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（２５０ｍｇ、９０８μｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（２６２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を５分間攪拌した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）によって精製して、ラセミのベンジル（１Ｒ，６Ｒ）－７－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（２００ｍｇ、収率４６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ラセミのベンジル＝（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000378
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のラセミのベンジル＝（１Ｒ，６Ｒ）－７－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の溶液に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、７０３μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、５３μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下８０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、ラセミのベンジル（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（４０ｍｇ、収率５８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ラセミ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－７－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000379
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のラセミのベンジル（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボキシラート（２２０ｍｇ、４６６μｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１９８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２下１５℃で３時間攪拌した。得られた固体を真空濾過によって回収し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ラセミの６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－７－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．ラセミ１－（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000380
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラセミの６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－７－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、８８７μｍｏｌ）を１５℃で加えた。塩化アクリロイル（８０ｍｇ、８８７μｍｏｌ）を混合物に０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、ラセミの１－（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１３０ｍｇ、収率７５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．１－（（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000381
 ラセミの１－（（１Ｒ，６Ｒ）－７－メチル－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１５０ｍｇ、３８２μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、５０％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ］の移動相、流速（ｍＬ／分）：８０）によって精製して、以下を得た：
実施例１１１：１番目に溶出するエナンチオマー、ピーク１（５１．７ｍｇ、収率３４％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６－６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３－３．８７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．３４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１２：２番目に溶出するエナンチオマー、ピーク２（５１．２ｍｇ、収率３４％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６－６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３－３．８７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２８－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１１３、１１４、１１５＆１１６．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000382
１．３－ヒドロキシヘプタ－６－エンニトリルの合成
Figure 2023549360000383
 Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）中のＮａＣＮ（３９．７ｇ、８０９ｍｍｏｌ）の溶液に１－クロロヘキサ－５－エン－２－オール（７２ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を３５℃で滴下し、反応物をＮ２雰囲気下６０℃で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）によって精製して、３－ヒドロキシヘプタ－６－エンニトリル（６６ｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８２－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０－４．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
２．メチル＝３－ヒドロキシヘプタ－６－エノアートの合成
Figure 2023549360000384
 ３－ヒドロキシヘプタ－６－エンニトリル（６６ｇ、５２７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、７００ｍＬ）中に２０℃で溶解し、反応物をＮ２下９０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）によって精製して、メチル＝３－ヒドロキシヘプタ－６－エノアート（４０ｇ、収率４８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８３－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
３．メチル＝３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－６－エノアートの合成
Figure 2023549360000385
 ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のメチル＝３－ヒドロキシヘプタ－６－エノアート（４０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（３４．４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４５．７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）によって精製して、メチル＝３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－６－エノアート（５１ｇ、収率７４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８４－５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
４．３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－オールの合成
Figure 2023549360000386
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル＝３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ－６－エノアート（５１．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１０６．４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、溶液を－７５℃まで冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、３７４．４ｍＬ）をＮ２雰囲気下で滴下し、添加が完了したら、反応物を２０℃で２時間攪拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）によって精製して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－オール（２５ｇ、収率５５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000387
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－オール（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（２．９７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．９４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～８／１）によって精製して、４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．５ｇ、収率４７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000388
 ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５３３ｍｇ、８１７μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９０℃で４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．７ｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オールの合成
Figure 2023549360000389
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、５．４６ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オール（１．１ｇ、収率３．９３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オンの合成
Figure 2023549360000390
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オール（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液にデス－マーチンペルヨージナン（１．７９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（９００ｍｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
９．Ｎ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミンの合成
Figure 2023549360000391
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミン（９００ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
１０．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000392
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミン（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）カルバマート（７００ｍｇ、収率６０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
１１．Ｎ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000393
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）カルバマート（７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｍ、８．７５ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミン塩酸塩（５２０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
１２．Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000394
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－アミン塩酸塩（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（７４４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１５分間攪拌した。ブタ－２－イン酸（１９４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８７９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド（６００ｍｇ、収率７７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
１３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000395
 Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ブタ－２－イナミド（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：３５％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；流速（ｍＬ／分）７０）によって分離して、以下を得た：
実施例１１３：１番目に溶出するエナンチオマー、ピーク１（８２ｍｇ、収率１４％）の淡白色固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１－８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８－８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１４：２番目に溶出するエナンチオマー、ピーク２（３８ｍｇ、収率６％）の淡白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１６：３番目に溶出するエナンチオマー、ピーク３（１００ｍｇ、粗製）の無色の油状物。これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：４５％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；流速（ｍＬ／分）８０）によって再精製した（８１ｍｇ、淡白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１－８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．０， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１５：及び４番目に溶出するエナンチオマー、ピーク４（５０ｍｇ、粗製）の無色の油状物。これをＳＦＣ（（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：４５％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；流速（ｍＬ／分）８０）によって再精製した（３２ｍｇ、淡白色固体）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９－１．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１１７．（Ｓ）または（Ｒ）－１－（２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000396
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000397
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝２－メチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラート（８００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２３４ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラート（５００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １７６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000398
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（４１６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０分間攪拌した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラート（３４０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000399
 ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボキシラート（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５３３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（４６０ｍｇ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）及び（Ｓ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000400
 ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（３３０ｍｇ、７７０μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：２５％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］、流速（ｍＬ／分）：６０）によって精製して、以下を得た：
１番目に溶出するピーク（Ｅ１）、ピーク１（１２０ｍｇ、収率３６％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
及び２番目に溶出するピーク（Ｅ２）、ピーク２（１２０ｍｇ、収率３６％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
５．（Ｓ）または（Ｒ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000401
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥ２のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）または（Ｒ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応物を１５℃で３０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）または（Ｒ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（１００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．（Ｓ）または（Ｒ）－１－（２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000402
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥ３の（Ｓ）または（Ｒ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、５４８μｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２５ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で１０分間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ２０、終了Ｂ５０、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製して、（Ｓ）または（Ｒ）－１－（２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン（７６ｍｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１８．（Ｒ）または（Ｓ）－１－（２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000403
実施例１１７に記載の手順に従って、Ｅ１のｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）または（Ｓ）－２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート及び塩化アクリロイルから、（Ｒ）または（Ｓ）－１－（２－メチル－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１９＆１２０．（Ｓ）及び（Ｒ）－１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000404
１．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023549360000405
 アセトン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルモルホリン－４－カルボキシラート（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２ｍＬ）、続いて、ＮａＢｒ（８４ｍｇ、８１５μｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（１３ｍｇ、８１μｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を０℃まで冷却した。１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（１．８９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応物を室温で１２時間攪拌した。ＩＰＡ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用してｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸（１ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝６，６－ジメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラートの合成
Figure 2023549360000406
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＩ（８２１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を０％～３０％でＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝６，６－ジメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラート（７５０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ４．４１－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）．
３．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝２，６，６－トリメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラートの合成
Figure 2023549360000407
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝６，６－ジメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラート（２００ｍｇ、７３１μｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（８８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加え、混合物を１８℃で１時間攪拌した。混合物を０℃まで再冷却し、次いで、ＭｅＩ（２０８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８℃まで温め、８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下し、混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を０％～３０％でＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製した。生成物を、０％～３０％でＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によってさらに精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝２，６，６－トリメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラートを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000408
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝２，６，６－トリメチルモルホリン－２，４－ジカルボキシラート（９６ｍｇ、３３４μｍｏｌ）の混合物にＬｉＡｌＨ４（３２ｍｇ、８４３μｍｏｌ）をＮ２下０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。水（１ｍＬ）を滴下し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート（９０ｍｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
５．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000409
 ｔＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート（１００ｍｇ、３８５μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、９０ｍｇ、３８５μｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を２５℃で１２時間、４５℃で５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物を０％～５０％により溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート（１４０ｍｇ、収率４４％）を白色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成
Figure 2023549360000410
 ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、８ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート塩酸塩（９３ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000411
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート塩酸塩（９３ｍｇ、１６９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、５０８μｍｏｌ）の混合物に塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を２分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、開始Ｂ３２、終了Ｂ４７、グラジエント時間（分）１４、流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン（５０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．（Ｓ）及び（Ｒ）－１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000412
 １－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロパ－２－エン－１－オン（５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：４０％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］、グラジエント時間（分）、流速（ｍＬ／分）８０）によって分離して、以下を得た：
実施例１１９：１番目に溶出するエナンチオマー、ピーク１（２３．４ｍｇ、収率４６．８％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ＝ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１２０：及び２番目に溶出するエナンチオマー、ピーク２（１９．４ｍｇ、収率３８．８％）の淡黄色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ＝ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３－６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）．
各ピークの絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１２１＆１２２．（Ｓ）及び（Ｒ）－１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ブタ－２－イン－１－オン
Figure 2023549360000413
実施例１１９のステップ７に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（ヒドロキシメチル）－２，６，６－トリメチルモルホリン－４－カルボキシラート塩酸塩及びブタ－２－イン酸から１－（２，２，６－トリメチル－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ブタ－２－イン－１－オンを得た。化合物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：２０％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］、流速（ｍＬ／分）６０）によってさらに精製して、以下を得た：
実施例１２１：１番目に溶出するエナンチオマー１、ピーク１（３２ｍｇ、収率２９％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．４０ （ｍ，１Ｈ）， ４．３８－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６－１．２４ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例１２２：及び２番目に溶出するエナンチオマー、ピーク２（４０ｍｇ、収率３８％）の淡黄色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．４０ （ｍ，１Ｈ）， ４．３８－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６－１．２４ （ｍ， ９Ｈ）．
各ピークにおける各生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１２３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000414
１．２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2023549360000415
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－オール（１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６．０５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（５３．５８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。ＤＩＡＤ（４１．３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で８時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）によって精製して、２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．ラセミ－２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ラセミ－２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ラセミ－２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン及びラセミ－２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2023549360000416
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（２．８７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物をＮ２下０℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を慎重に加え、続いて、ＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（３．８６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物を２０℃で１２時間激しく攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／３）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；開始Ｂ２３、終了Ｂ４３、グラジエント時間（分）１０、流速（ｍＬ／分）６０）によって精製して、以下を得た：
１番目に溶出するエナンチオマー、ピーク１（Ｅ１）（５００ｍｇ、収率２３％）の白色固体、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１８ （ｍ， １Ｈ）．
２番目に溶出するエナンチオマー、ピーク２（Ｅ２）（１００ｍｇ、収率５％）の茶色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
３番目に溶出するエナンチオマー、ピーク３（Ｅ３）、（９００ｍｇ、収率４２％）の白色固体。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８０－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ），３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
及び４番目に溶出するエナンチオマー、ピーク４（Ｅ４）（１５０ｍｇ、収率７％）の茶色の固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４０．１ （Ｍ＋Ｈ－１８）＋
３．ラセミ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オールの合成
Figure 2023549360000417
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＥ３（０．５５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、純度８５％）を加え、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ中に溶解した。混合物を濾過し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、ラセミ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オール（０．２７ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000418
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラセミ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オール（０．２７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６４４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（３２５ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．４４－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
５．ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000419
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（３３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（３２６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、反応物を１０分間攪拌した。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２２６ｍｇ、９６８μｍｏｌ）を加え、反応物を１０℃で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（３２０ｍｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
６．ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000420
 ヨードメタン（１２７ｍｇ、８９５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（１９０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）の溶液に滴下した。ＮａＨ（２１ｍｇ、８９５μｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（１６０ｍｇ、収率６８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
７．ラセミ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000421
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中のラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート（１６０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の溶液を１５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ラセミ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン塩酸塩（１３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
８．ラセミ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000422
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のラセミ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン塩酸塩（１２０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、７０９μｍｏｌ）、次いで、ブタ－２－イン酸（６０ｍｇ、７０９μｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で５分間攪拌した。ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／３）によって精製して、ラセミ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミド（１１０ｍｇ、収率６６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
９．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000423
 ラセミ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ブタ－２－イナミド（１２０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、３０％［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ］の移動相、流速（ｍＬ／分）：６０）によって精製して、以下を得た：
１番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク１（５０ｍｇ、収率３９％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．５４ （ｍ， ５Ｈ）．
２番目に溶出するジアステレオ異性体、ピーク２（４２ｍｇ、収率３４％）の白色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）．
各ピークにおける各生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかった。
実施例１２４．１－（１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000424
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000425
 ＮａＯｔＢｕ（２０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシラート（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に数回に分けて慎重に加えた。１０分後、冷えた混合物に、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を２３℃まで温め、攪拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０－６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシラート（１６１ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンの合成
Figure 2023549360000426
 ＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシラート（１６１ｍｇ、３９２μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固して、１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．１－（１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000427
 ＴＥＡ（２３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１２８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン溶液に順次加え、混合物を３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（１－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４４ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，５Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２５．Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000428
Ｎ－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミドを、実施例１２４について記載されるものと類似の３パート手順を使用して、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カルバマートから白色固体として調製した（３４．４ｍｇ、収率７％、純度９５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝１．００，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２６．１－（６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000429
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000430
 ＫＯｔＢｕ（３６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５分間攪拌した。４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１０分間続けた。反応混合物を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラートを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７．５ （Ｍ＋Ｎａ）＋；
２．１－（６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000431
 ｔｅｒｔ－ブチル＝６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（９１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１６４μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。反応物をＳＣＸイオン交換カラム（ＭｅＯＨで予め湿らす）にロードし、カラムをＭｅＯＨで洗浄した。生成物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液を使用して遊離させ、合わせた有機物を真空下で蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（６５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を－７８℃まで冷却し、塩化アクリロイルを加え、混合物１０分間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ１９×１００ｍｍ、５－５５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、１－（６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１２７＆１２８．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000432
バイアルにｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシラート（０．０７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．２３ｍＬ）を入れた。ＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ、４６２μＬ）を加え、反応物を５分間攪拌し、次いで、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間攪拌した。反応物を濃縮して、オレンジ色の固体を得た。固体をＨＣｌ（１．２５Ｍ、４．９３ｍＬ）中に溶解し、５０℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をドライアイス／アセトン浴中で－７８℃まで冷却し、塩化アクリロイル（４２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃で１５分間攪拌した。反応物をシリカカートリッジに直接ロードし、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、グラジエント溶出０－１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン）によって精製して、６２ｍｇのジアステレオマー混合物を得た。
物質を分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃によって精製して、以下を得た： １２ｍｇのピークＥ１及び１４ｍｇのピークＥ２を得た。
実施例１２７：ジアステレオ異性体１、ピークＥ１、１２ｍｇ、収率１０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例１２８：ジアステレオ異性体２、ピークＥ２、（１４ｍｇ、収率１２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例１２９．ｔｒａｎｓ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000433
１．ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000434
 ＮａＢＨ４（２０６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－メチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。追加のＮａＢＨ４（２０６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。追加のＮａＢＨ４（２０６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固し、ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（１９９ｍｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２－１．３０ （ｍ， １Ｈ）
２．ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000435
 ＮａＨ（３８．５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、純度６０％）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバマート（０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（１３７ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を使用して精製して、ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）カルバマートを澄明な無色の油状物として得た（９１ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．ｔｒａｎｓ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000436
 ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）カルバマート（９１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１．２５Ｍ、１．７６ｍＬ）を５０℃まで加熱し、８時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２２３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＳｉＯ２カートリッジにロードし、カラムクロマトグラフィー（０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）によって精製して、ｔｒａｎｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（－２－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）アクリルアミドをオフホワイト色の固体として得た（４９ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７－５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６７－４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０３－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例１３０．Ｎ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000437
１．４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000438
 Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び５－アミノ－２－フルオロ－フェノール（５４．４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、キャップをし、マイクロ波オーブンで１１０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンを茶色の固体として得た（１２０ｍｇ、収率７８％、純度９０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；
２．Ｎ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000439
 スクリュートップバイアルに４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン（８８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。これに塩化アクリロイル（３６．８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（４１．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、Ｎ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを白色固体として得た（９７ｍｇ、収率９０％、純度９５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４５－１０．３２（ｍ，１Ｈ），９．０３－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄｄ，Ｊ ＝ ２．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
３．Ｎ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000440
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物にヨードメタン（６７．５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。これにＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．４４４ｍＬ）を攪拌しながら室温で滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；グラジエント：５－７０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、Ｎ－（４－フルオロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、収率２７％、純度９５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝２．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１２（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，３Ｈ）
実施例１３１．（Ｅ）－Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000441
１．２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000442
 Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２１０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－４－メチルフェノール（１１１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、キャップをし、マイクロ波オーブンで１１０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンをオフホワイト色の固体として得た（２５０ｍｇ、収率７８％、純度９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．８８－８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７－５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
２．（Ｅ）－Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000443
 スクリュートップバイアルに２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。これに塩化アクリロイル（２４．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（２３．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌しながら加えた。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；グラジエント：１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、（Ｅ）－Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドを白色固体として得た（２８ｍｇ、収率４４％、純度９５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７－９．４０（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．３０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３，３Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．９１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２．Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ベンジル）アクリルアミド
Figure 2023549360000444
実施例１３１の合成について記載されるものと類似の手順に従って、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ）及び３－（アミノメチル）フェノールから、Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ベンジル）アクリルアミドを淡黄色の固体として得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＥＤ ３０×５０ｍｍ、１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ修飾剤含有）で溶出）によって精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９３－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６－８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）
実施例１３３．Ｎ－（２－クロロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピルプロピオールアミド
Figure 2023549360000445
１．２－クロロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000446
 Ｃｓ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－クロロ－フェノール（１５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に加え、バイアルを密封し、マイクロ波オーブンで１５０℃で１５分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を１０ｇのＳＰＥカラム上でヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して精製して、２－クロロ－３－（６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－アニリン（１７０ｍｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４１．３， ３５３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．Ｎ－（２－クロロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピルプロピオールアミドの合成
Figure 2023549360000447
 ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（１８７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－クロロ－３－（６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－アニリン（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び３－シクロプロピルプロパ－２－イン酸（２６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＥＤ ３０×５０ｍｍ、１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ修飾剤含有］で溶出）によって精製し、凍結乾燥後、Ｎ－（２－クロロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピルプロピオールアミド（１１ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８－１０．２０（ｍ，１Ｈ），９．０２－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３４．Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド
Figure 2023549360000448
１．５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000449
 実施例１３３のステップ１に記載の手順に従って、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ）及び３－アミノ－５－フルオロ－２－メチルフェノールから、５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023549360000450
 実施例１３３のステップ２に記載の手順に従って、５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン及びシクロブテン－１－カルボン酸から、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミドを白色固体として、４ｍｇ、収率６％で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６６－９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３５．（Ｅ）－４－（シクロブチル（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000451
１．２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000452
 実施例１３３のステップ１に記載の手順に従って、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ）及び３－アミノ－２－メチルフェノールから、２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンを淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１－６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６－４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）．
２．（Ｅ）及び（Ｚ）－４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000453
 ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（１．５９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、純度５０％）を、２－クロロ－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（２６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７ｍＬ）に加え、反応物を２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物質を１０ｇ Ｓｉ－ＳＰＥカラム上でＥｔＯＡｃにより溶出して精製して、（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－［２－メチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－フェニル］ブタ－２－エナミド（３４０ｍｇ、収率７２％、純度９０％）及び（Ｚ）－４－クロロ－Ｎ－［２－メチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－フェニル］ブタ－２－エナミドを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．（Ｅ）－４－（シクロブチル（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000454
 スクリュートップバイアルに、（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－［２－メチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－フェニル］ブタ－２－エナミド（６０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れ、室温で攪拌した。Ｎ－メチルシクロブタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＥＤ ３０×５０ｍｍ、１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ修飾剤含有）で溶出）によって精製して、（Ｅ）－４－（シクロブチル（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（２１．１ｍｇ、収率２４％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９７－９．８８ （ｍ， １Ｈ）， ９．８７－９．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）
実施例１３６（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000455
１．３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロアニリンの合成
Figure 2023549360000456
 Ｃｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－２－フルオロ－フェノール（１７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、バイアルを密封し、マイクロ波オーブンで１５０℃で１５分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を１０ｇのＳＰＥカートリッジ上でヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用して精製して、３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（２９０ｍｇ、収率９３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２７９．１， ２８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023549360000457
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を３－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－２－フルオロ－アニリン（１４２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロフラン－３－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、バイアルを密封し、マイクロ波オーブンで１５０℃で１５分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を１０ｇのＳＰＥカートリッジ上でヘプタン／ＥｔＯＡｃにより溶出して精製して、２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン（１２０ｍｇ、収率５６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000458
 ＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（１６７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＥＤ ３０×５０ｍｍ、１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ修飾剤含有］で溶出）によって精製し、凍結乾燥後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（２５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５０３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１．８８， １５．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）
実施例１３７：Ｎ－（１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000459
１．２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2023549360000460
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７４０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－２－メチル－ベンゾニトリル（５２５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で１００℃まで２０分間加熱した。１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５０ｍＬ）を加え、反応バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器を１００℃まで１時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
２．１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－イミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000461
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の混合物を－７８℃まで冷却した。メチルリチウム（１．６Ｍ、３３３ｕＬ）を滴下し、反応物を－７８℃で２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、次いで、疎水性フリットに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物質をＭＴＢＥ中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。混合物を減圧下で蒸発させて、１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－イミン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
３．１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000462
 ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－イミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。水を慎重に加え、続いて、ＤＣＭを加え、混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで、疎水性フリット上に注いだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を５ｇ ＳＣＸカラム上で２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨにより溶出して精製して、１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－アミン（５０ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
４．Ｎ－（１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000463
 塩化アクリロイル（１９．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＥＡ（２１．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５μｍ、ＯＥＤ３０×５０ｍｍ、１０－９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ修飾剤含有）で溶出）によって精製して、凍結乾燥後、Ｎ－（１－（２－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチル）アクリルアミド（１０．８ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．８６－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， １４Ｈ）， ２．１７－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３８：Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000464
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000465
 マイクロ波バイアルに４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）カルバマート（９０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及び脱水ＤＭＦ（１．４２ｍＬ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を加え、容器をマイクロ波で１１０℃で１０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。粗生成物は、ＥｔＯＡｃに最小限の可溶性であり、ワークアップすると、溶液から析出した。不均一溶液を濾過し、沈殿物を真空下で乾燥させた。粗製沈殿物を単離して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）カルバマートを白色固体として得（９４ｍｇ、収率５４％）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０８．４．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
２．５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン二塩酸塩の合成
Figure 2023549360000466
 ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）カルバマート（９４ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中１Ｍ、２．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン二塩酸塩を得（粗製、想定の定量的収率）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０８．３．
３．Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000467
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン二塩酸塩（粗製、２３１μｍｏｌ）の溶液に、ブタ－２－イン酸（４０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（３７７ｍｇ、５９２μｍｏｌ、純度５０％）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を逆相精製（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－５０％ＭｅＣＮ／０．１％ｖ／ｖＮＨ４ＣＯ３／水；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ブタ－２－イナミドを琥珀色の固体として得た（１５．１ｍｇ、収率１７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７４．４．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３９、１４０＆１４１：ラセミのＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド；Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000468
１．ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２，３－トリメチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000469
 オーブンで乾燥させたフラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、続いて、メチルリチウム溶液（エーテル中１．６Ｍ、５９ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を－７８℃まで冷却した。オーブンで乾燥させた第２のフラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル＝（２，２－ジメチル－３－オキソシクロブチル）カルバマート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を入れ、－７８℃まで冷却し、この溶液を冷却したメチルリチウムの溶液にカニューレにより加え、反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２，３－トリメチルシクロブチル）カルバマートを無色の油状物として得た（４．０４ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ４．７３－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
２．ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000470
 Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した脱水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２，３－トリメチルシクロブチル）カルバマート（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ溶液（トルエン中０．５Ｍ、３４．９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を３０分かけて周囲温度に温めながら攪拌した。追加分量のＫＨＭＤＳ溶液（トルエン中０．５Ｍ、１５．９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）、続いて、ヨードメタン（９８７μＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、続いて、１Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び相を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２．５４ｇ、収率７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４１．６．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２４－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
３．実施例１３９：ラセミの（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ，２，２，３－テトラメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000471
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２．５４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中１Ｍ、５８ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で３６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで再構成した。層を分離し、酸性の水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して未反応の出発物質を回収した。酸性水相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ＝８～９になるまで加えた。塩基性水相全体を凍結乾燥し、ＭｅＯＨで再構成した。ＭｅＯＨ相を濾過し、濃縮して、ラセミの（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ，２，２，３－テトラメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを薄黄色の固体として得た（１．７５ｇ、収率８９％、粗製）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４１．４．
４．ラセミのＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成及びキラル分離
Figure 2023549360000472
 氷冷したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のラセミの（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ，２，２，３－テトラメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（１．７５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（６２７μＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって直接精製して、ラセミのＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２，３－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを白色固体として得た（１．１５ｇ、収率５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．４．
ラセミの物質をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、以下を得た：
実施例１４０：１番目に溶出するピーク（Ｒｔ＝２．４１分）、（３７３ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１－６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９４－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１４１：及び２番目に溶出するピーク（Ｒｔ＝３．９４分）、（３９９ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１０－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．
各ピークにおける生成物の絶対立体化学は、割り当てられなかったが、１Ｈ ＮＭＲ ＮＯＥＳＹ実験により、エーテルとアミドの間のｃｉｓ配置は確認された。
実施例１４２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000473
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000474
 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ＫＯｔＢｕ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３℃まで温めた。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物をクエンチし、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（３７５ｍｇ、収率８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９９．２．
２．（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩の合成
Figure 2023549360000475
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（３７５ｍｇ、９４１μｍｏｌ）を入れたバイアルにＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、５ｍＬ）を滴下し、反応物を５０℃まで温めた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮して、（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（３２７ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９９．０．
３．Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000476
 無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（１５５ｍｇ、５２０μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を－２５℃で滴下した。５分後、塩化アクリロイル（０．０４ｍＬ、５２０μｍｏｌ）を滴下し、反応物を３分間攪拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えることで反応物をクエンチし、混合物を２３℃で１時間攪拌し、相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（７０ｍｇ、収率３８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５３．１．
４．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000477
 無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（５０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヨードメタン（２２ｍＬ、３５２μｍｏｌ）を加え、続いて、ＫＯｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８４μＬ）を室温で加え、反応物を３０分間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラム（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって直接精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（４４ｍｇ、収率８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３８９．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．１３－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．２１－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４３：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000478
実施例１４２に記載の４ステップ手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート及び４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンから、Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドを得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７－６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９－２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４４＆１４５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000479
１．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドのキラル分割
Figure 2023549360000480
 Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（１３０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５ｍｍカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固し、次いで、凍結乾燥して、以下を得た：
実施例１４４：１番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ１）ピーク１（３５ｍｇ、２８％）。Ｒｔ＝２．８８分。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１－５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１４５：２番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ２）（３７ｍｇ、収率２８％）。Ｒｔ＝３．３７分。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．１８－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４６：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000481
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000482
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（８００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ＴＨＦ中１Ｍ ＫＯｔＢｕ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、次いで、混合物を２３℃まで温めた。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることで反応物をクエンチし、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（１．５８ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９９．２．
２．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩の合成
Figure 2023549360000483
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、続いて、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、３０ｍＬ）を滴下し、反応物を３５℃まで温めた。１９時間後、追加のＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２５Ｍ、３０ｍＬ）を加え、加熱を３５℃で続けた。合計４０時間後、反応物を減圧下で濃縮して低体積にし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。不均一の混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（２．７ｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９９．１．
３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000484
 無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．１３ｍＬ、７４７μｍｏｌ）を滴下し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（３２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（３２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。４時間後、反応物を２３℃まで冷却し、次いで、塩化アクリロイル（１２μＬ、１４９μｍｏｌ）を加えた。１０分後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えて反応物をクエンチした。混合物を２３℃で１時間攪拌し、次いで、二相混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、有機層を分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（４４ｍｇ、収率６９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１７．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５－６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２－５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４７：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000485
１．（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000486
 無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（実施例１４６、ステップ２、５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．１３ｍＬ、７４７μｍｏｌ）を滴下し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（３２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を２３℃で加えた。１８時間後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（３２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。４時間後、反応物を２３℃まで冷却し、次いで、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（５０ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びＤＭＦ中５０％Ｔ３Ｐ（１９０ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃まで加熱した。１９時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルカラムにロードし、精製して（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）、（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）ブタ－２－エナミド（２８ｍｇ、収率３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７４．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－６．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５７－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４８：（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）オキシラン－２－カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）オキシラン－２－カルボキサミド。
Figure 2023549360000487
１．（ｔｒａｎｓ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）オキシラン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023549360000488
 （１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン二塩酸塩（実施例１４６、ステップ２、６４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（１．７ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）及び（ｔｒａｎｓ）－３－メチルオキシラン－２－カルボン酸（２９３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＤＭＦ中５０％Ｔ３Ｐ（２．４３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間攪拌した。反応物をシリカゲルカラムにロードし、精製して（［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン）、（ｔｒａｎｓ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）オキシラン－２－カルボキサミドを得た（６５０ｍｇ、収率８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８３．１．
２．（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）オキシラン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023549360000489
 （ｔｒａｎｓ）－３－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－オキシラン－２－カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５ｍｍカラム、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固し、次いで、凍結乾燥した。
１番目に溶出するピーク（１６３ｍｇ、２５％、Ｒｔ＝３．０２分、１００％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１４８、１６３ｍｇ、２５％、Ｒｔ＝３．３４分、９７．６８％ｅｅ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓｘｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｑ，Ｊ ＝ ２．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４９：ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド
Figure 2023549360000490
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000491
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）の溶液に、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（４５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、続いて、ＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ、２５０μｍｏｌ、２５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（３７μＬ、５９９μｍｏｌ）及び追加分量のＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ、６００μｍｏｌ、６００μＬ）を順次加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて不均一混合物を可溶化させ、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。この時点で、追加分量のヨードメタン（８５ｍｇ、５９９μｍｏｌ、３７μＬ）及びＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ、６００μｍｏｌ、６００μＬ）を加えた。さらに３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、続いて、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（４８ｍｇ、収率５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．
２．ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000492
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（２．０８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３日間、３５℃で１日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を濃縮乾固して、ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（１．７５ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
３．ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023549360000493
 脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、２８７μｍｏｌ）及びシクロブタ－１－エン－１－カルボン酸（４２ｍｇ、４３０μｍｏｌ）の溶液にＴ３Ｐ（３６５ｍｇ、５７３μｍｏｌ、３８５μＬ、ＤＭＦ中５０重量％）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を慎重に加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物質をＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、精製グラジエント：５－６０％、精製修飾剤：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、ｒａｃ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミドを白色固体として得た（６４．４ｍｇ、収率５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６８－５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， ３Ｈ）．＊１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのピークは、アミド回転異性体の存在により、１：１混合物として分割された。両方の回転異性体を記載する。
実施例１５０：ｒａｃ－（Ｅ）－３－シアノ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000494
実施例１４９に記載されるものと類似の手順に従って、ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（実施例１４９、ステップ２）及び（Ｅ）－３－シアノアクリル酸から、ｒａｃ－（Ｅ）－３－シアノ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドを白色固体として得た（３１．５ｍｇ、収率５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９２．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）＊ δ： ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６－８．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４－８．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ １５．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．７１－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，７Ｈ）．＊１Ｈ－ＮＭＲスペクトルのピークは、アミド回転異性体の存在により、１：１混合物として分割された。両方の回転異性体を記載する。
実施例１５１：２－（メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）アセトニトリル
Figure 2023549360000495
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000496
 無水ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（１１．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ＴＨＦ中１Ｍ ＫＯｔＢｕ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２５分間攪拌した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、反応混合物にＮ２をバブリングすることによって、反応物を脱気した。１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（７００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて、水（５０ｍＬ）を加え、反応物を９０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、追加のＤＣＭにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロードし、精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（２９ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９９．２．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000497
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（２９ｇ、５４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた丸底フラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ヨードメタン（４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却した混合物に、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ、６０ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加えた。混合物を１０分間攪拌した後、追加のヨードメタン（３．５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、追加のＫＯｔＢｕ（１Ｍ、６０ｍＬ）を加えた。３０分後、粗製反応混合物を濃縮して低体積にし、次いで、ＭＴＢＥで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭＴＢＥにより洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、澄明な褐色の油状物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムにロードし、精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートを得た（１９ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．
３．（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000498
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（１９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２００ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間攪拌し、濃縮乾固して、（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩を白色固体として得（２３ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
４．２－（メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）アセトニトリルの合成
Figure 2023549360000499
 脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（３４ｍｇ、２８７μｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（７３ｍｇ、７１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物質をＨＬＰＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ、精製グラジエント：５－６０％、精製修飾剤：ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、２－（メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）アセトニトリルを白色固体として得た（１６．８ｍｇ、収率２９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５２．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１５２＆１５３：１－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000500
１．ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000501
 バイアルにラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート（１４６ｍｇ、６８５μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を入れた。ＫＯｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０３ｍＬ）を加え、反応物を５分間攪拌し、続いて、固体の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１６０ｍｇ、６８５μｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１５分間攪拌した。水を加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た（１３１ｍｇ、収率４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１１．４．
２．ラセミの４－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000502
 脱水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート（１３０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）の懸濁液をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５５４μＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、ラセミの４－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩をピンク色の固体として得（粗製）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１１．３
３．１－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000503
 Ｎ２雰囲気下０℃の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のラセミの４－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（１０９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９５ｍｇ、９４３μｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（５７ｍｇ、６２９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。油状物が得られ、これは時間の経過とともに固化した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，１Ｈ）．
この物質をＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍカラム上で４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を使用するキラル分離にかけて、１番目に溶出するピーク（実施例１５２）の白色固体（４０ｍｇ、収率３５％、１００％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１５３）の白色固体（４２ｍｇ、収率３７％、９６．４％ｅｅ）を得た。
実施例１５４：１－（４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000504
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000505
 脱気したジオキサン（３ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１９１ｍｇ、８４４μｍｏｌ）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｃ、２００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４９ｍｇ、９１μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９０ｍｇ、９９μｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを１００℃まで加熱し、Ｎ２下で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラートを茶色の固体として得た（５７ｍｇ、収率２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２３．３．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000506
 ＫＨＭＤＳ溶液（トルエン中０．５Ｍ、１．１８ｍＬ）を、Ｎ２下の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）の溶液に加え、０℃まで冷却し、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（８４ｍｇ、５９２μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。水、続いて、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラートを茶色の固体として得た（１１ｍｇ、収率２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３７．３．
３．Ｎ－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000507
 脱水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１１ｍｇ、２５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、３１５μＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、Ｎ－（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）－Ｎ－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン塩酸塩を淡黄色の固体として得（１０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３７．２．
４．１－（４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000508
 Ｎ２下０℃の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）－Ｎ－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．４ｍｇ、７３μｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（６．６ｍｇ、７３μｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１－（４－（メチル（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンを黄色のフィルムとして得た（２．４ｍｇ、収率２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９１．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．２７（ｍ，３Ｈ），５．７１－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５５＆１５６：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000509
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000510
 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバマート（５４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、冷えた混合物に、ＮａＯｔＢｕ（３９９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１５分後、４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応物を２３℃まで温め、７５分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートを無色の油状物として得た（８９０ｍｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５３．１．
２．ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000511
 ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（２４２ｍｇ、６８６μｍｏｌ）、１－テトラヒドロフラン－３－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４、１Ｍ溶液（２．０ｍＬ）、及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（９８ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を入れたバイアルをＮ２で脱気し、反応物を９０℃で１時間攪拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（１５－５５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２９９ｍｇ、収率：９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
３．ｃｉｓ Ｎ－メチル－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000512
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２９９ｍｇ、６５８μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４．５時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ｃｉｓ Ｎ－メチル－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（３０８ｍｇ、収率：１００％）を無色のフィルムとして得、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：３５５．１．
４．ｃｉｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000513
 無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｃｉｓ Ｎ－メチル－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（３０８ｍｇ、８６９μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を－２５℃で滴下した。塩化アクリロイル（０．０８ｍＬ、９８５μｍｏｌ）を滴下し、反応物を３分間攪拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で慎重にクエンチした。混合物を２３℃で１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０－７０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、ｃｉｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを粘着性の白色の泡状物として得た（２０７ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０９．２．
５．ｃｉｓ （Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びｃｉｓ （Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000514
 ｃｉｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２０７ｍｇ、５０７μｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ、５ｍｍカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固し、次いで、凍結乾燥した：
実施例１５５：１番目に溶出するピークの茶色の固体（６２ｍｇ収率：２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０９．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４８－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１５６：２番目に溶出するピークの茶色の固体（６４ｍｇ、収率：２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０９．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１５７：ｃｉｓ Ｎ－（３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000515
１．４，６－ジクロロ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000516
 ＮＩＳ（１３．４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４．９７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて慎重に加え、１５分後、反応物を５０℃まで加熱し、２０時間攪拌した。冷却した混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４，６－ジクロロ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを白色固体として得た（４．６ｇ、収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000517
 ＮａＯｔＢｕ（７３８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（９７０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に数回に分けて加えた。１５分後、４，６－ジクロロ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．３８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、次いで、反応物を２３℃で４５分間攪拌した。水をゆっくりと加えることで反応物をクエンチし、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートをオフホワイト色の固体として得た（１．９９ｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：４７８．９．
３．ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－（６－クロロ－３－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－メチル－シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000518
 ジオキサン（１５ｍＬ）中の（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート（１．９９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５５６ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（４０５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４、１．０Ｍ溶液（１２．８ｍＬ）を入れたフラスコを脱気し、Ｎ２でパージした。反応混合物を９０℃まで加熱し、８０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５－３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、生成物をシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって再精製して、ｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－（６－クロロ－３－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－メチル－シクロブチル）カルバマートをオフホワイト色の固体として得た（２９２ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．０．
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000519
 ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート（２９２ｍｇ、７９５μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリフルオロメチル）ピラゾール（３９８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４、１Ｍ溶液（２．４ｍＬ）、及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（１１７ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を入れたバイアルを脱気し、次いで、Ｎ２でパージした。反応物を９０℃まで加熱し、４５分間攪拌した。水をゆっくりと加えることで反応物をクエンチし、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（３５４ｍｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．０．
５．ｃｉｓ－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000520
 ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、氷水浴中のＨＦＩＰＡ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１９１ｍｇ、４０９μｍｏｌ）の溶液に滴下し、次いで、反応物を室温まで温め、３．５時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、ｃｉｓ－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを無色のフィルムとして得（２００ｍｇ）、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．１．
６．Ｎ－ｃｉｓ－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000521
 ヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｃｉｓ－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（１００ｍｇ、２７３μｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（４９ｍｇ、５７８μｍｏｌ）の溶液に慎重に加え、反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５ｍｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－７５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速８０ｍＬ／分）によって再精製して、Ｎ－ｃｉｓ－３－メチル－３－（（３－メチル－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミドを白色固体として得た（２４．３ｍｇ、収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３３．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２－８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．４， ７．３， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３８－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５８＆１５９：ｃｉｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びｔｒａｎｓ Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド。
Figure 2023549360000522
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000523
 ＮａＯｔＢｕ（３１１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブチル）カルバマート（３５５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に数回に分けて加え、混合物を１０分間攪拌した。４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、３４１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃まで温め、１．５時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３０－８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（４６７ｍｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：３９９．２．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000524
 ＴＨＦ中１ＭのＫＨＤＭＳ（１Ｍ、１．８ｍＬ）を、Ｎ２下で－２５℃に冷却した無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２３６ｍｇ、５９１μｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了したら、反応物を２３℃まで温め、２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色の泡状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．
３．Ｎ，１－ジメチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－シクロブタンアミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000525
 ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で冷却した無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２１５ｍｇ、５２１μｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、反応物を２３℃で２時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、Ｎ，１－ジメチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－シクロブタンアミン＝トリフルオロアセタートを無色のフィルムとして得（２２１ｍｇ）、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
４．Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000526
 実施例１５５のステップ４に記載されるものと類似の手順に従って、Ｎ，１－ジメチル－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－シクロブタンアミン＝トリフルオロアセタート及び塩化アクリロイルから、Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを無色のフィルムとして得た（１２４．４ｍｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８－２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）．
５．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000527
 Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（１２４ｍｇ、３３８μｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３０×２５０ｍｍ、５ｍｍカラム、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２の使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固し、次いで、凍結乾燥した：
実施例１５８：１番目に溶出するピーク、Ｒｆ＝３．８７分の白色固体（４４ｍｇ、収率：３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１５９：及び２番目に溶出するピーク、Ｒｆ＝３．９９分の無色のフィルム（４４ｍｇ、収率：３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６０＆１６１：（Ｒ）及び（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000528
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000529
 ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－アミノアゼパン－１－カルボキシラート（４０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７９ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３２ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（３２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２（３ｘ）を再充填した。反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシラートを白色固体として得た（４０８ｍｇ、収率：９８％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１２．２．
２．Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000530
 実施例１５８に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシラートから、Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン＝トリフルオロアセタートを黄色のフィルムとして得た（１７７ｍｇ、定量的収率）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１２．１．
３．１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000531
 実施例１４２のステップ３に記載されるものと類似の手順に従って、Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン＝トリフルオロアセタート及び塩化アクリロイルから、１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを黄色の固体として、１００ｍｇ、収率４４％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６６．１．
４．（Ｒ）または（Ｓ）－１－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000532
 １－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）アゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、カラム、４５％ＩＰＡ／ＣＯ２の使用、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃によって精製して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固した：
実施例１６０：ピーク１、Ｒｆ＝６．９７分の無色のフィルム（３１．７ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６６．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ＝ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．６， １０．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．１， ４．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６１：及びピーク２、Ｒｆ＝８．３５分の無色のフィルム（３２．２ｍｇ、収率：４４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６６．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ＝ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．６， １０．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６２＆１６３：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド及びＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000533
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000534
 無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（２３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、次いで、ＮａＯｔＢｕ（１５５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１０分後、４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応物を２３℃まで温め、３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して（５－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートをワックス状の白色固体として得た（３６０ｍｇ、収率：９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000535
 実施例１５７のステップ４に記載されるものと類似の手順に従って、１－テトラヒドロフラン－３－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートから、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートを無色のフィルムとして得た（４４４ｍｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６９．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔｔ， Ｊ＝３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２２－１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
３．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000536
 実施例１５８のステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートから、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを無色のフィルムとして得た（２０９ｍｇ、収率：定量的）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６９．４．
４．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000537
 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（４６ｍｇ、５５０μｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ヒューニッヒ塩基（０．５９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１５６ｍｇ、４８６μｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃まで温め、１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２５－７０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミドを暗黄色の固体として得た（７２ｍｇ、収率：６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３５．１．
５．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド及びＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000538
 Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド（７０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）をＳＦＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５ｍｍカラムで、５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ；ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃を使用して精製して、以下の化合物を得、これを濃縮乾固し、次いで、凍結乾燥した：
実施例１６２：１番目に溶出するピーク、Ｒｆ＝４．９８分の白色固体（２２ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６３：及び２番目に溶出するピーク、Ｒｆ＝５．５１分の白色固体（２２ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．１， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６４：Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシシクロペンチル］ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000539
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000540
 無水トルエン（３．５ｍＬ）中の６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（２２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（２７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを脱気し、Ｎ２を再充填し、次いで、２－（トリブチル－ホスファニリデン）アセトニトリル（０．４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を９０℃まで加熱し、６時間攪拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。黒色の残渣をシリカゲルカラム（１５－９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートを褐色の泡状物として得た（３６０ｍｇ、収率：８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
２．（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000541
 ＨＦＩＰＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（１７２ｍｇ、４３４μｍｏｌ）を入れたバイアルを氷水浴中で冷却し、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を２３℃で９０分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを茶色のフィルムとして得（１７８ｍｇ、収率：１００％）、これを精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９８．１．
３．Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000542
 無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（９０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びブタ－２－イン酸（５３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを氷浴中で冷却し、次いで、ヒューニッヒ塩基（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２５１ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分間攪拌した。不均一反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、５０ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－７５％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＯＨ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速８０ｍＬ／分によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）ブタ－２－イナミドを無色のフィルムとして、４２ｍｇ、収率３６％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６４．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６５：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000543
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000544
 実施例１５４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート及び６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホナートから、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートを白色固体として、５２ｍｇ、収率３６％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．２．
２．Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000545
 実施例１５８に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートから、Ｎ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン＝トリフルオロアセタートを薄黄色のフィルムとして、５３ｍｇ、定量的収率で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０９．２．
３．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000546
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－アミン＝トリフルオロアセタート（５３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を入れたバイアルに、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を－２５℃で滴下した。５分後、塩化アクリロイル（１７ｍＬ、２０９μｍｏｌ）を滴下し、反応物を３分間攪拌した。反応物を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）でクエンチし、混合物を２３℃で１時間攪拌し、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２５－９０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを無色のフィルムとして得た（１１ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６３．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６６：Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000547
１．３－ブロモ－４，６－ジクロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000548
 無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ＮＢＳ（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応物を２３℃まで冷却し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色固体を得た。これをヘプタン中に懸濁し、次いで、４０℃まで加熱し、２０分間攪拌し、次いで、混合物を濾過して、３－ブロモ－４，６－ジクロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．７８ｇ、収率：６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．３３－９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ブロモ－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000549
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）カルバマート（８２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを氷水浴中で冷却し、次いで、ＮａＯｔＢｕ（６３７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を１５分間攪拌した。３－ブロモ－４，６－ジクロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．０２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を２３℃まで温め、３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０－２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ブロモ－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（１．３４ｇ、収率：８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
３．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000550
 ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－ブロモ－６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート（４０６ｍｇ、９４１μｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（１６１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを脱気し、Ｎ２（３ｘ）を再充填した。不均一反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートを無色のフィルムとして得た（９７ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．７， ７．５， ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．００－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
４．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000551
 実施例１５７のステップ４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートを白色固体として、１０２ｍｇ、９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
５．（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000552
 実施例１６４のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートから、（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを無色のフィルムとして、定量的収率で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．１．
５．Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000553
 実施例１６５のステップ３に記載の手順に従って、（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート及び塩化アクリロイルから、Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）アクリルアミドを、６８ｍｇ、収率７２％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７－６．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．７， ７．５， ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６７＆１６８：１－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000554
１．１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000555
 ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２００ｍｇ、８５６μｍｏｌ）及び６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１２０ｍｇ、９４４μｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ（１．５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５分間攪拌し、－２０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（７７．５ｍｇ、８５６μｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。冷却した反応物にＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌しながら室温まで温めた。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、１－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５０ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９－１．６６ （ｍ， １ Ｈ） １．７４－１．９０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２１－２．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６０－３．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３８－３．６０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６２－３．７０ （ｍ， １ Ｈ） ３．８８ （ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．３４－４．５４ （ｍ， １ Ｈ） ５．３１－５．４４ （ｍ， １ Ｈ） ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．２２， ５．９５， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．４８， ８．５５， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６１－６．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８６－８．１２ （ｍ， ３ Ｈ） ８．７０－８．７８ （ｍ， １ Ｈ）．
２．１－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの単離
Figure 2023549360000556
 ５０ｍｇのラセミの物質をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分解して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（実施例１６７）であるピーク１（２０．９ｍｇ、４１％）及び２番目に溶出するピーク（実施例１６８）であるピーク２（２１．６ｍｇ、４１．２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．３
実施例１６９、１７０ １７１＆１７２．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000557
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000558
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、３１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝６－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、２．５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．４－（（７，７－ジメチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000559
 ｔｅｒｔ－ブチル＝７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（６４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、８．９ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を４５℃で１時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、４－（（７，７－ジメチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、粗製を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．２．
３．１－（７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000560
 ４－（（７，７－ジメチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（７８７ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、－１０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（１４１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物を室温まで温めた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、４２５ｍｇ（収率６９％）の１－（７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７５ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．１３－１．２１ （ｍ， １ Ｈ） １．４４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８０－１．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２－２．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５－３．６０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６４－３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７－３．９１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．０８－４．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．１０－５．２３ （ｍ， １ Ｈ） ５．６４－５．７５ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０－６．３５ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０－６．８１ （ｍ， １ Ｈ） ６．９０－６．９３ （ｍ， １ Ｈ） ７．９８－８．０１ （ｍ， １ Ｈ） ８．０４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１７ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４－８．８３ （ｍ， １ Ｈ）．
４．１－（７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの分離
Figure 2023549360000561
 １－（７，７－ジメチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４５０ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ ３×２５ｃｍ、４５％ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ １：３／ＣＯ２、流速：９０ｇ／分、ＡＢＰＲ １００ｂａｒ、カラム温度２５°Ｃ）によって分割して、以下を得た：
実施例１６９：１番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ１）ピーク１（１７ｍｇ、３．９２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１－１．０８ （ｍ， ３ Ｈ） １．１２－１．１９ （ｍ， ３ Ｈ） １．７４－１．９６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７－２．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５－３．４２ （ｍ， １ Ｈ） ３．４４－３．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３－３．９３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．１１－４．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．９１－５．０４ （ｍ， １ Ｈ） ５．６４－５．７８ （ｍ， １ Ｈ） ６．０９－６．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．４４－６．７９ （ｍ， １ Ｈ） ６．８７ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７－８．０２ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２－８．０７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１３－８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ８．７５－８．８１ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例１７０：２番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ２）ピーク２（１２ｍｇ、２．７７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９９－１．０８ （ｍ， ３ Ｈ） １．１２－１．１９ （ｍ， ３ Ｈ） １．７４－１．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５－２．１５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５－３．４０ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５－３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４－３．９３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．１０－４．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．９３－５．０５ （ｍ， １ Ｈ） ５．６６－５．７４ （ｍ， １ Ｈ） ６．１２－６．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．４４－６．７９ （ｍ， １ Ｈ） ６．８４－６．９０ （ｍ， １ Ｈ） ７．９６－８．０１ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２－８．０７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１２－８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ８．７４－８．８０ （ｍ， １ Ｈ）．
及び３番目と４番目に溶出するエナンチオマーの生成物の混合物。これをキラルＳＦＣ精製（（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ ３×２５ｃｍ、４０％ｉ－ＰｒＯＨ：ヘキサン １：１／ＣＯ２、流速：８０ｇ／分、ＡＢＰＲ １００ｂａｒ、カラム温度２５℃）によってさらに分割して、以下を得た：
実施例１７１：３番目に溶出するエナンチオマー（Ｅ３）ピーク３（７４ｍｇ、１７．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７５ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７８－１．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１－２．１８ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５－３．５８ （ｍ， １ Ｈ） ３．６４－３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７－３．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０８－４．１６ （ｍ， １ Ｈ） ５．１２－５．２１ （ｍ， １ Ｈ） ５．６５－５．７２ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０－６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．４１－６．７２ （ｍ， １ Ｈ） ６．８７－６．９４ （ｍ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３－８．０６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例１７２：及び４番目に溶出するエナンチオマー（７８ｍｇ、１７．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７５ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４１－１．４７ （ｍ， ３ Ｈ） １．８０－１．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１－２．１７ （ｍ， １ Ｈ） ３．４６－３．５８ （ｍ， １ Ｈ） ３．６４－３．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８６－３．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０６－４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ５．１１－５．２２ （ｍ， １ Ｈ） ５．６４－５．７３ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０－６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．４１－６．７２ （ｍ， １ Ｈ） ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３－８．０６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７４－８．８０ （ｍ， １ Ｈ）．
各サンプルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって再精製した。
実施例１７３：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－フェニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシシクロペンチル）プロパ－２－エナミド
Figure 2023549360000562
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000563
 ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（実施例５９、ステップ１、４２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（２３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１．２７ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（５０３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１Ｍ、２．３６ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して低体積にし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）（メチル）カルバマート（４３０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000564
 ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）（メチル）カルバマート（５０ｍｇ、９３μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（５ｍｇ、６．１２μｍｏｌ）の溶液を４５℃で３０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（３０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２７．２．
３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000565
 ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバマート（３０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応物を３０℃で一晩静置した。反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、白色固体を得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４２．４ｍｇ、３２８μｍｏｌ）を加え、溶液を－２０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（５．９４ｍｇ、６６μｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって直接精製し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって再精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロペンチル）アクリルアミド（１６．２ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６５．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５７－１．８３ （ｍ， ４ Ｈ） １．９３－２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４４－２．５９ （ｄ， ３ Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ４．４７－５．０６ （ｍ， １ Ｈ） ５．６１－５．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．０５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１６．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６－６．８８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３－７．４０ （ｍ， １ Ｈ） ７．４３－７．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６５－７．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０２－８．０７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１６－８．２０ （ｍ， １ Ｈ） ８．２２－８．２６ （ｍ， １ Ｈ） ８．７５－８．７９ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例１７４：１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000566
１．１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000567
 ジオキサン（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（３ａＳ，６ａＲ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、５００μＬ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、ＨＣｌ（１．２５Ｍ、３．５ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、白色固体を得た。これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、攪拌しながら－２０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（３９ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって直接精製して、１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１５５ｍｇ、収率９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１７．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｔ， Ｊ＝６．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）
実施例１７５＆１７６：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド
Figure 2023549360000568
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000569
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）中の（ｒａｃ）－（１Ｓ，３Ｒ）－アミノシクロヘキサン－１－オール塩酸塩（１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のスラリーにＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（１．４４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を３５℃で一晩攪拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により直接精製して、（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートを白色固体として得た（１．３１ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ６．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．０， ６．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－１．０８ （ｍ， ３Ｈ）．
２．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000570
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、３．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（３２５ｍｇ、収率７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７３ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２－１．４４ （ｍ， １０Ｈ）．
３．（ｒａｃ）－（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000571
 バイアルに、（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（１５５ｍｇ、３７６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１．５５ｍＬ）及びヨードメタン（２１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、これを４０℃で３０分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体（１００ｍｇ、収率６３％）を得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、４０℃のホットプレート上に１６時間置いた。反応物を濃縮乾固して、（ｒａｃ）－（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２７．１．
４．（ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成。
Figure 2023549360000572
 （ｒａｃ）－（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、－２０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。生成物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＴＦＡ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、（ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド（７６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８１．２．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０３－６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）．
５．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミドの単離
Figure 2023549360000573
 （ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド（６８ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（実施例１７５）であるピーク１（１３ｍｇ、１８．２％、Ｒｔ＝２．５５分、９９．３％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１７６）であるピーク２（１７ｍｇ、１６．７％、Ｒｔ＝３．５２分、９９．７２％ｅｅ）としてオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８１．２．
実施例１７７＆１７８：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000574
１．（ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000575
 実施例１４９のステップ３に記載の手順に従って、（ｒａｃ）－（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（実施例１７５、ステップ３）及びブタ－２－イン酸から、（ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド（７０ｍｇ、収率８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７－１．９５ （ｍ， ９Ｈ）．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミドの単離
Figure 2023549360000576
 （ｒａｃ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド（７０ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（実施例１７７）であるピーク１（１０．２ｍｇ、１４．６％、Ｒｔ＝２．２８分、９９．９３％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１７８）であるピーク２（９．５ｍｇ、１３．６％、Ｒｔ＝３．２３分、９９．９８％ｅｅ）としてオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．１．
実施例１７９＆１８０：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド及びＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000577
１．ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩の合成。
Figure 2023549360000578
 ３０ｍＬバイアルに、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（１５５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、４０℃のホットプレート上に１６時間置いた。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
２．ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミドの合成。
Figure 2023549360000579
 ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩をＤＭＦ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で攪拌しながら室温で処理した。この溶液に２－ブチン酸（３４ｍｇ、４００μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１９１ｍｇ、３００μｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、次いで、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３最終ｖ／ｖ％の修飾剤）及び流速３０ｍＬ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド（７０ｍｇ、収率９２．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔｔ， Ｊ＝１１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミド及びＮ－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アクリルアミドの単離
Figure 2023549360000580
 ｒａｃ－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタ－２－イナミド（７０ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分割して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（実施例１７９）であるピーク１（２３ｍｇ、３１．２％、Ｒｔ＝２．０９分、９９．８８％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１８０）であるピーク２（２１ｍｇ、２８．５％、Ｒｔ＝２．６０分、９６．２６％ｅｅ）としてオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．１．
実施例１８１：２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2023549360000581
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000582
 ＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１．１１ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。これにＭｅＩ（４７４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＫＯｔＢｕ（１Ｍ、２．２３ｍＬ）を加え、室温での攪拌を３０分間続けた。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（３９３ｍｇ、収率８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４６－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，１０Ｈ）．
２．（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000583
 ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、５ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバマート（３９３ｍｇ、９２１．４３ｕｍｏｌ）に加え、混合物を４５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、再蒸発させて、（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を白色固体として得た（４２５ｍｇ、収率１２７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．１．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．５６（ｍ，３Ｈ）．
３．２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
Figure 2023549360000584
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（９２．６ｍｇ、７１７μｍｏｌ）を加え、溶液を－２０℃まで冷却した。クロロアセチルクロリド（１６．２ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。反応物をクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、４０ｍｇ（収率７１％）の２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９－１．４９ （ｍ， １ Ｈ） １．３９－１．４９ （ｍ， １ Ｈ） １．５０－１．６４ （ｍ， ３ Ｈ） １．７１ （ｑ， Ｊ＝１１．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８１－１．９２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４－２．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７４－２．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８６－３．９２ （ｍ， ３ Ｈ） ４．３１－４．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ５．３０－５．４６ （ｍ， １ Ｈ） ６．７８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９８－８．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１８－８．２６ （ｍ， １ Ｈ） ８．７１－８．７８ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例１８２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロピル）アクリルアミド
Figure 2023549360000585
１．Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000586
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバマート（９０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、５００ｕＬ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、粗製中間体をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２ｍＬ）中に溶解し、４０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－アミン塩酸塩を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８７．０．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロピル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000587
 Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロパン－１－アミン塩酸塩（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を－２０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、粗生成物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３最終ｖ／ｖ％の修飾剤）及び流速３０ｍＬ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）プロピル）アクリルアミド（２２ｍｇ、収率３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６３．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８３：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000588
１．Ｎ－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000589
 ４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバマート（８０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１Ｍ、５００ｕＬ）を加え、反応物を室温で５分間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、ＨＣｌ（１．２５Ｍ、２ｍＬ）を加え、溶液を４０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、Ｎ－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エタン－１－アミン塩酸塩を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．０．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000590
 実施例１８２のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エタン－１－アミン塩酸塩及び塩化アクリロイルから、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）エチル）アクリルアミドを、６０ｍｇ、収率９２％で得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４９．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１８４：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000591
１．Ｎ，２－ジメチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000592
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（４－ヒドロキシ－２－メチルブチル）（メチル）カルバマート（４８ｍｇ、２３５μｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６４２μｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨードメタン（２０μＬ、３２１μｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。激しく攪拌した反応混合物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡オレンジ色の残渣を得た。これをＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、Ｎ，２－ジメチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを得た。粗製物質を半分に分け、一方をさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000593
 Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブチル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製のＮ，２－ジメチル－４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（３３ｍｇ、１０５μｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、生成物（１３ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000594
１．（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000595
 （ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを実施例１８４のステップ１と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマートから出発した。粗製物質を半分に分け、さらに精製することなく次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000596
 実施例２７について記載されるものと類似の方法を使用して、（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（３１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から、Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（３７ｍｇ、７２％）を合成した。精製は、カラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によるものであった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０８－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４３－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
実施例１８６ Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000597
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000598
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）カルバマート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（５．５８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を数回分に分けて室温で加えた。室温で１５分間攪拌すると、濃いオフホワイト色の懸濁液が形成された。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４．４５ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート（５．４５ｇ、収率６５％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000599
 バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）カルバマート（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、３１μｍｏｌ）、続いて、ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で３０分間スパージし、次いで、密封し、９０℃まで温めた。反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで、１００℃まで６時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－メチル－チアゾール（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて、水（１．０ｍＬ）を加え、バイアルを１００℃で４５分間攪拌した。反応物を加熱から外し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（１０５ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
３．（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000600
 実施例１４９のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）から、（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000601
 （１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルにＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を－２０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２０．８μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを薄黄色の固体として得た（７０ｍｇ、２ステップで収率７３％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ｐｐｍ ＝ １．７５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．３９－２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．９２， ７．４８， ２．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１８ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５２－５．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．０３－６．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９０ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ８．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例１８７＆１８８：（Ｒ）－１－（３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｓ）－１－（３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000602
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000603
 ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル＝３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＭＦ（０．５３Ｍ、１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの溶液１．０ｍＬを加え、次いで、ＫＯｔ－Ｂｕ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７００μＬ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製し、続いて、水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製した。
ｉｉ）パートｉ）から得た生成物を入れたバイアルに、２．０ｍＬのジオキサン溶液及び１．０ｍＬの水溶液を加えた。バイアルにキャップをし、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１６０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
２．４－（（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000604
 実施例１４９のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートから、４－（（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩を１４０ｍｇ（定量的）で得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３１．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
３．（Ｒ）－１－（３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び（Ｓ）－１－（３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000605
 ４－（（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルにＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３３２μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。反応混合物をドライアイス／ＭｅＣＮ浴中で冷却し、塩化アクリロイル（３１．０μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって直接精製して、１－（３－フルオロ－３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ、２ステップで収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８５．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
ラセミ生成物を０．２５％ＮＥｔ３を含むｉ－ＰｒＯＨ中に溶解し、キラルＳＦＣ（３．０×２５．０ｃｍ ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラム；３０％ｉ－ＰｒＯＨ＋０．２５％ＴＦＡ／ＣＯ２）；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １００ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度２５℃）によって分離して、１番目に溶出するエナンチオマー（２２．０ｍｇ、９５．７％ｅｅ、Ｒｆ＝２．６５分）（実施例１８７）及び２番目に溶出するエナンチオマー（２５．０ｍｇ、９５．０％ｅｅ、Ｒｆ＝２．８１分）（実施例１８８）を得た。
実施例１８９：１－（４－メチル－４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000606
１．１－（４－メチル－４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000607
 バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体Ａ、１５０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、（４－メチル－４－ピペリジル）メタノール（９０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加え、溶液を５分間攪拌した。この混合物にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）を加え、攪拌を１５分間続けた。追加のＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物をさらに１５分間攪拌した。粗製反応物を濃縮乾固し、粗製物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１８５．５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を－２０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（７５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、１－（４－メチル－４－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを褐色の泡状固体として得た（１００ｍｇ、収率３９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８１．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．８２， １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１６．８２， ２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５４， ２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９０＆１９１：１－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン １－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000608
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000609
 丸底フラスコにＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びメチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、７５ｍＬ）を加え、－７０℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ）－６－オキソ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（３２．５ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。反応物をドライアイス／アセトン浴上で１５分間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、次いで、混合物を水（４００ｍＬ）及びヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、この有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮した。２番目の有機層を使用してブライン洗浄液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４をすすぎ、次いで、デカントし、粗生成物と合わせた。溶液を濃縮乾固して、澄明な無色の油状物であるｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（３３．６５ｇ、収率９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋： １７２．０．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６８－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２１－１．２８ （ｍ， ３Ｈ）．
２．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000610
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（３３．６５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ジオキサン（２００ｍＬ）、続いて、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２５ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。得られた暗オレンジ色の溶液を濃縮乾固して、溶媒及びｔＢｕＯＨを除去すると、褐色の固体混合物が残った。次いで、この物質をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中に置き、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液を２０～３０分かけて滴下し、反応物を１５分間攪拌した。４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間攪拌した。追加の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、濃縮して低体積にし、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。水層を捨て、合わせた有機層を濃縮乾固して、濃い暗茶色の油状物を得た。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、明るいオレンジ色の固体のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５７．７ｇ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）．
３．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000611
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４２ｇ、２０１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｇ、２５３．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ２（３ｘ）で脱気した。ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（５００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下、還流下で（９５℃）４５分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、次いで、捨て、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して低体積にした。赤色の溶液をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５．６ｇ、収率９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３－１．４０ （ｍ， ９Ｈ）．
４．ｒａｃ－１－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000612
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して低体積にし、暗茶色の濃い油状物を得、これを３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を激しく攪拌しながら加熱してすべての固体を完全に溶解させ、次いで、室温まで冷却し、濃縮して、約１００ｍＬの溶媒を除去した。得られたスラリーを濾過して固体を回収し、１００～１５０ｍＬの３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨですすいだ。白色固体を回収し、吸引により乾燥させて、ｒａｃ－４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（４２．５ｇ、収率８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２５．１．
ＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍＬ、３７３．２ｍｍｏｌ）中のこの固体（４２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトニトリル浴上で２０分間冷却し、次いで、塩化アクリロイル（１１．１４ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応物を１０分間攪拌し、次いで、濃縮して溶媒を半分除去し、クロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）により直接精製して、淡褐色の泡状固体のｒａｃ－１－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３４．２ｇ、収率７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）．
５．１－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの単離
Figure 2023549360000613
 ３４．２ｇの異性体のラセミ混合物をキラルＳＦＣ精製（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１［Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］２．１×２５ｃｍ、４５％ＥｔＯＨ＋０．２５％Ｅｔ３Ｎ／ＣＯ２、流速：８０ｇ／分、システム圧１００ｂａｒ、カラム温度２５℃）によって分割して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（Ｅ１）及び２番目に溶出するピーク（Ｅ２）として無色の油状物として得た。ピークを分析的ＳＦＣ方法（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１［Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］４．６×１００ｍｍ、５－６５％ＥｔＯＨ＋０．１％イソプロピルアミン／ＣＯ２、流速：４ｍＬ／分、システム圧１２５ｂａｒ、カラム温度４０℃）によって分析して、ピーク１（実施例１９０）（２．６分、１４．２７ｇ、９８．３％ｅｅ、純度９９．７％）、及び２番目に溶出するピーク（実施例１９１）（Ｅ２）ピーク２（２．９分、１０．７３ｇ、９８．８％ｅｅ、純度９８．０％）を同定した。
実施例１９２、１９３、１９４＆１９５：（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン及び（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン及び（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン及び（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン
Figure 2023549360000614
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000615
 ｔｅｒｔ－ブチル＝６－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（３３．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ジオキサン（２００ｍＬ）、続いて、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２５ｍＬ）を攪拌しながら室温で加えた。得られた溶液を濃縮乾固して、残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中に置き、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３５．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下し、混合物を１５分間攪拌した。追加の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分後、４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮して低体積にし、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固して、濃い暗茶色の油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートを明るいオレンジ色の固体として得た（５７．７ｇ、収率９５％）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７８．１ （Ｍ － ＣＯ２ｔ－Ｂｕ ＋ Ｈ）＋．
２．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000616
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４２．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（５００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下９５℃まで４５分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、濃い暗赤／茶色の油状物を得た。この物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濃縮して低体積にした。赤色の溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５．６ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４７．１ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋
３．ｒａｃ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000617
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（５５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１００ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して低体積にし、濃い暗茶色の油状物を得た。混合物を３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、この混合物を激しく攪拌しながら加熱してすべての固体を完全に溶解させた。茶色の溶液を室温まで冷却し、濃縮して、約１００ｍＬの溶媒を除去した。得られたスラリーを濾過して固体を回収し、３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１００－１５０ｍＬ）ですすいで、ｒａｃ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４２．５ｇ、収率８６％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
４．（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン、（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン及び（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｒ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2023549360000618
 バイアルに、ｒａｃ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（６００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を加え、反応物を密封し、３０℃で１時間攪拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって直接精製して、澄明な無色のフィルムのｒａｃ－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－イル）メタノン（１８０ｍｇ、収率９５％）を得た。
この物質（１８０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解し、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム；２０％（１：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分離して、以下を得た：
実施例１９４、ピーク１、１番目に溶出する異性体（Ｅ１）；（３２．０ｍｇ、９２．７％ｅｅ、Ｒｆ＝２．９８分）。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋．
実施例１９５、ピーク２、２番目に溶出する異性体（Ｅ２）；（２７．０ｍｇ、９８．９％ｅｅ、Ｒｆ＝４．１１分）。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋．
２つの化合物の混合物（Ｒｆ＝２．６１分）とともに、キラルＳＦＣ（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、３μｍカラム；３０％（１：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）に再び供して、以下を得た：
実施例１９２、ピーク３、３番目に溶出する異性体（Ｅ３）；（４２．３ｍｇ、９８．７％ｅｅ、Ｒｆ＝２．５４分）。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋
実施例１９３、ピーク４、４番目に溶出する異性体（Ｅ４）；（３９．７ｍｇ、１００％ｅｅ、Ｒｆ＝２．６２分）。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．３ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ＝ １．２３－１．３３ （ｍ， ３ Ｈ） １．８２ （ｄ， Ｊ＝１４．５３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８８－２．０８ （ｍ， １ Ｈ） １．８８－２．０９ （ｍ， １ Ｈ） ２．１０－２．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８０－３．０６ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５－３．５３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５５－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２７－４．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝１．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）．
分離した生成物の絶対及び相対立体化学は、任意に割り当てられた。
実施例１９６：シクロブタ－１－エン－１－イル（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）メタノン及びシクロブタ－１－エン－１－イル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）メタノン
Figure 2023549360000619
１．ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000620
 ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（実施例１９２、ステップ１、２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルにジオキサン（１５ｍＬ）を加え、溶液をＮ２で１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でパージし、バイアルを次いで、密封し、９０℃で７時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－メチル－チアゾール（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに粗製反応混合物を移し、水（５．０ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、９０℃の攪拌プレート上に置いた。反応物を４５分間攪拌し、次いで、室温まで一晩冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、澄明な黄色の油状物のラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．５ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝４４２．３（Ｍ ＋ Ｈ）＋
２．ラセミの２－メチル－５－（４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）チアゾール塩酸塩の合成
Figure 2023549360000621
 ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルにＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１５ｍＬ）を加え、反応物を３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を３５℃まで温め、さらに５時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾紙で濾過することによって固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ですすぎ、次いで、乾燥させて、ラセミの２－メチル－５－（４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）チアゾール塩酸塩（１．３３ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
３．シクロブタ－１－エン－１－イル（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）メタノンの合成
Figure 2023549360000622
 バイアルに、シクロブテン－１－カルボン酸（５１．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いて、ラセミの２－メチル－５－（４－（（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）チアゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５０μＬ ０．８６１ｍｍｏｌ）を含有するストック溶液を加えた。この混合物にＴ３Ｐ（１６８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を攪拌しながら室温で加えた。バイアルを密封し、次いで、３５℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、ラセミのシクロブタ－１－エン－１－イル（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）メタノンの澄明な褐色の油状物（７０．０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ＝ １．８１ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８５－１．９４ （ｍ， １ Ｈ） １．９８－２．１８ （ｍ， １ Ｈ） ２．２３－２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３２－２．４２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．５８－２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ２．６７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７８－２．９１ （ｍ， １ Ｈ） ３．２２－３．４６ （ｍ， １ Ｈ） ３．５２－３．６６ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９－３．８２ （ｍ， １ Ｈ） ４．３１－４．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝１９．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８９－６．９４ （ｍ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｓ， １ Ｈ） ９．０８ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
このラセミの物質をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム；２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；流速＝１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によってさらに精製して、１番目に溶出するピーク（実施例１９６）であるＥ１（１．０ｍｇ、１００％ｅｅ、Ｒｆ＝２．８１分）及び２番目に溶出するピークであるＥ２（１．０ｍｇ、９３．１％ｅｅ、Ｒｆ＝２．９６分）を得た。
実施例１９７＆１９８：１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000623
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000624
 バイアルに、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、０．９７３ｍｏｌ）、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、ＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、オフホワイト色の固体のｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（４９０ｍｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５３７．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．５０ （ｍ， ９Ｈ）．
２．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000625
 マイクロ波バイアルにメチルボロン酸（２７３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、続いて、ジオキサン（９ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（４９０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアルを密封し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で１２０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（３－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（３３０ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２５．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）．
３．ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000626
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（３－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＨＣｌ（１．２５Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃まで１０分間加熱し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応物を４５℃で３時間静置した。反応混合物を濃縮乾固して、白色固体のｒａｃ－４－（（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２５．１．
ｒａｃ－４－（（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７４．２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら室温で加えた。反応物を－２０℃まで冷却し、次いで、塩化アクリロイル（１３．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応物をクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを褐色の油状物として得（６５ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．１．
４．１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの単離
Figure 2023549360000627
 ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（３－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６５ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分離し、次いで、２回目のキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製して、１番目に溶出するピーク（実施例１９７）（Ｅ１）（８ｍｇ、１２％、Ｒｔ＝２．８１分、１００％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例１９８）（Ｅ２）（８ｍｇ、１２％、Ｒｔ＝３．２０分、９７．２６％ｅｅ）を白色固体として得た。
実施例１９９＆２００：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000628
１．ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル＝アセタートの合成
Figure 2023549360000629
 ＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中のＮ－ベンジルマレイミド（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（６．００ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、紫外線下、室温で３日間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル＝アセタート（２．２ｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８８．１．
２．ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－オールの合成
Figure 2023549360000630
 ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３２ｍＬ）を、氷冷したＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル＝アセタート（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（２ｍＬ）、続いて、３０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと加えると、ゲル様の固体が形成された。混合物を沈降させ、有機層を回収した。残留固体を温めたＴＨＦ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機物を真空下で蒸発乾固して澄明な油状物を得、これをクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ジエチルアミン）によって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－オールを澄明な油状物として得（９５ｍｇ、６３％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１８．１．
３．ｒａｃ－４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000631
 ＫＯｔＢｕ（１Ｍ ＴＨＦ、４３７μＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－オール（９５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を真空下で蒸発乾固した。得られたカリウム塩をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で２５分間加熱した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１６０ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１５．２．
４．ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000632
 パート１：Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、純度２０％）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｒａｃ－４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－メチル－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１６０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＨ２のバルーンで５分間パージし、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、パッドを３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を真空下で蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ジエチルアミン）によって精製して、ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ、３２％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２５．１．
パート２：塩化アクリロイル（１１．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、－２０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）中のｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。反応物をクロマトグラフィー（ヘプタンから３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを無色の油状物として得た（３５ｍｇ、７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．２．
５．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの単離
Figure 2023549360000633
 ｒａｃ－１－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３５ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって分離して、２つの生成物を１番目に溶出するピーク（実施例１９９）（Ｅ１）（９ｍｇ、２５％、３．３３分、９５．６％ｅｅ）及び２番目に溶出するピーク（実施例２００）（Ｅ２）（９ｍｇ、２５％、３．９３分、９５．９５％ｅｅ）として得た。
実施例２０１：（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド。
Figure 2023549360000634
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000635
 ＮａＯｔＢｕ（３４８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（５０１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に数回に分けて加え、混合物を１５分間攪拌した後、５－クロロ－７－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（４６９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４５分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０－７０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た （７９６ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000636
 ＴＨＦ中ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、７ｍＬ）を、Ｎ２下－２５℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（７９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を－２５℃で１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．３ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５－８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（１６８ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
３．（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000637
 ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１６８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを無色のフィルムとして得た（１７３ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
４．（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000638
 ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（１６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、１００×５０ｍｍ、５ｍｍ；５－７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド（６６．４ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３５．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２０２：ｒａｃ－１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000639
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラート及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラートの合成。
Figure 2023549360000640
 ＮａＯｔＢｕ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－フルオロ－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシラート（４０６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１０分間攪拌した後、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０－６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
ピーク１；ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３１．２．
ピーク２；ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３１．２．
２．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロ－アゼパン－１－カルボキシラートの合成。
Figure 2023549360000641
 Ｎ－クロロスクシンイミド（９６．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラート（６２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１０－３０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロ－アゼパン－１－カルボキシラート（４０ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６５．２．
３．ｒａｃ－３－クロロ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロアゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジントリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000642
 ＴＦＡ（７４．１ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロ－アゼパン－１－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応物を蒸発乾固して、ｒａｃ－３－クロロ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロアゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタートを淡黄色の油状物として得（３１ｍｇ、９９％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２．
４．ｒａｃ－１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000643
 塩化アクリロイル（１１．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ－３－クロロ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロアゼパン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、二相混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサンで溶出して、ｒａｃ－１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアゼパン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを白色固体として得た（５ｍｇ、１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７８， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝１３．６８，６．９６，１Ｈ），２．１９－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ ＝ ６．７１， ３．２９， １Ｈ）．
実施例２０３：ｒａｃ－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（３－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロシクロヘプチル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000644
表題化合物を、実施例２０２について記載されるものと類似の３ステップ法を使用して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－アゼパン－１－カルボキシラートから調製した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２０４、２０５、２０６＆２０７：１－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（５Ｓ，７Ｒ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（５Ｒ，７Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（５Ｒ，７Ｒ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000645
 異性体の相対及び絶対立体化学は、任意に割り当てられた。
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000646
 ＮａＯｔＢｕ（０．９４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｒ）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した後、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２２０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を３．５時間続けた。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－３５％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラートを得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３９．３．
２．ｒａｃ－４－（（（５Ｓ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の合成
Figure 2023549360000647
 ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３．１ｍＬ）をｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を蒸発乾固して、ｒａｃ－４－（（（５Ｓ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩を淡黄色の油状物として得た（２８０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．２．
３．１－（（５Ｓ，７Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（５Ｓ，７Ｒ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、１－（（５Ｒ，７Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（５Ｒ，７Ｒ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000648
 ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ－４－（（（５Ｓ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を５分間攪拌した後、塩化アクリロイル（５６．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、二相混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサンで溶出して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｓ）－７－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシラートを得た（２２５ｍｇ、６９％）。この物質をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって、２つのジアステレオマー（Ｄ１及びＤ２）に分離した。
ジアステレオマー１（Ｄ１）は、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ ＡＤ－Ｈカラム、方法：３５％ｉＰｒＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））によって分離して、以下を得た：
実施例２０４、ピーク１、１番目に溶出する異性体（Ｄ１－Ｅ１）；（１０．６ｍｇ、１００％ｅｅ）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．９、Ｒｆ＝４．７９分。
実施例２０５、ピーク２、２番目に溶出する異性体（Ｄ１－Ｅ２）；（９．６ｍｇ、１００％ｅｅ）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．９、Ｒｆ＝４．８５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９－５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３－１．８２ （ｍ， １Ｈ）．
ジアステレオマー２は、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ ＡＤ－Ｈカラム、方法：４０％ＥｔＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））によって分離して、以下を得た：
実施例２０６、ピーク１、１番目に溶出する異性体（Ｄ２－Ｅ１）；（４３．７ｍｇ、９９．６％ｅｅ）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．９、Ｒｆ＝４．０９分。
実施例２０７、ピーク２、２番目に溶出する異性体（Ｄ２－Ｅ１）；（４３．５ｍｇ、１００％ｅｅ）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．９、Ｒｆ＝５．０３分。
異性体の相対及び絶対立体化学は、任意に割り当てられた。
実施例２０８：１－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000649
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000650
 ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５６５ｍＬ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した後、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１３２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－３５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラートを白色固体として得た（１７０ｍｇ、６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３９．３．
２．４－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成。
Figure 2023549360000651
 ＴＦＡ（０．２２４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、２．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固して、４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを黄色のフィルムとして得（１３１ｍｇ、１００％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．２．
３．１－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000652
 ＴＨＦ中の４－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１４５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を室温で５分間攪拌した後、塩化アクリロイル（５８．２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた二相混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって、１－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オンを白色固体として得た（１１０ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．８８ ９Ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５８－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝９．７９，１Ｈ），５．４４－５．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２０９＆２１０：ｒａｃ－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及びｒａｃ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000653
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000654
 ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１３ｍＬ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝３－ヒドロキシ－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を４５分間攪拌した後、４－クロロ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを加え、得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－３５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボキシラートを黄色の泡状物として得た（１５０ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１１．２．
２．４－（（６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000655
 ＴＦＡ（３１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、得られた混合物を室温まで温め、２．５時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、４－（（６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタートを黄色の油状物として得（１１３ｍｇ、１００％）、これを追加で精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１１．１．
３．ｒａｃ－（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及びｒａｃ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000656
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（（６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル］オキシ］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を室温で５分間攪拌した後、塩化アクリロイル（２９．３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた二相混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、２つのジアステレオマーを白色固体として得た。
実施例２０９ ピーク１（１０ｍｇ、１３％）；ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８－６．２７ （ｍ，１Ｈ）， ５．８１－５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ ， Ｊ ＝ ９．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５９－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０５， ６．２７Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１０ ピーク２（２２ｍｇ、２８％）；ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３－６．７８ （ｍ， １Ｈ） ６．０８－６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０－５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１１：Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000657
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000658
 ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．１５６ｍＬ）を－７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を２０分間攪拌した後、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１時間続けた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０－２５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートを非晶質固体として得た（５０ｍｇ、４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３１．２．
２．（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000659
 ＴＦＡ（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（１７０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、真空下で蒸発乾固して、（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタートを得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３１．１．
２．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000660
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン＝トリフルオロアセタート（４２．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を室温で５分間攪拌した後、塩化アクリロイル（１７．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で８分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた二相混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）により、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８５．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２１２＆２１３：ｒａｃ－１－（（２ｓ，４ｒ）－２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及びｒａｃ－１－（（２ｒ，４ｓ）－２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000661
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000662
 メチルリチウム（１．６Ｍ、２．７７ｍＬ）を－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで（２５ｍＬ）希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－ヒドロキシ－２－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラートを得、これを脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。この氷冷溶液にＫＯｔＢｕ（２Ｍ、０．４４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１８６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を１８時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（０－３５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラートを得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３９．２．
２．６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（２－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタートの合成
Figure 2023549360000663
 ＴＦＡ（８６５ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル－２－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］オキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラート（３４９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、真空下で蒸発乾固して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（２－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタートを淡黄色の油状物として得（２４５ｍｇ、９１％）、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３９．１．
３．１－（２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000664
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（２－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン＝トリフルオロアセタート（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を室温で５分間攪拌した後、塩化アクリロイル（１００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた二相混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（１５－７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、１－（２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンを得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２－５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－４０．３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）．
４．ｒａｃ－１－（（２ｓ，４ｒ）－２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン及びｒａｃ－１－（（２ｒ，４ｓ）－２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure 2023549360000665
 １－（２－メチル－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２８．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、５ｍｍカラム、方法：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製して、２つのジアステレオマーを得た。
実施例２１２ ピーク１（Ｒｆ：２．８８分、９８．８８％ｅｅ）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．２．
実施例２１３ ピーク２（Ｒｆ：３．３６分、９６．１２％ｅｅ．）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．２．
実施例２１４：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000666
１．４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000667
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及び（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ＭｅＯＨ（６１ｍｇ、５３５μｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固して、４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを淡いオレンジ色の残渣として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000668
 １－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを実施例２７と同様に合成したが、粗製の４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１３２ｍｇ、４２５μｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１－６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １２．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔｔ， Ｊ＝３．６６， ７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２１５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000669
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000670
 ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを実施例２１４と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバマート（７５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発した。粗製表題化合物を淡いオレンジ色の残渣として得（想定収率１００％）、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．（ｃｉｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000671
 ＤＣＭ（９ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら慎重に加えた。得られた有機相を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンをオレンジ色の油状物として得た（想定１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000672
 Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製の（ｃｉｓ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２５０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２０９ｍｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＣＮ－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．３２ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－３．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３０－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）
実施例２１６：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミド
１．Ｎ－メチル－１－（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
Figure 2023549360000673
 （１ｒ，３ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを実施例１８５と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバマート（４７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から出発した。粗製物質を半分に分け、さらに精製することなく次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000674
 Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製のＮ－メチル－１－（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（３３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミド（２０９ｍｇ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．２９－８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３－６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４－５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６－０．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２１７：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000675
１．（１ｒ，３ｒ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000676
 （１ｒ，３ｒ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを実施例１８５と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（４７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から出発した。粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000677
 Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製の（１ｒ，３ｒ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（７ｍｇ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ８．３４ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９２－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．４２－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２１８：ｒａｃ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000678
１．ｒａｃ－（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，２，２－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000679
 ｒａｃ－（ｔｒａｎｓ）－Ｎ，２，２－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを実施例１８５と同様に合成したが、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルシクロブチル）カルバマート（５１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から出発した。粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．ｒａｃ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000680
 ｒａｃ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製のｒａｃ－（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，２，２－トリメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（２９ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １６．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２１９＆２２０：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド及びＮ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000681
表題化合物をｒａｃ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－２，２－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（実施例２１８）から、分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＸ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））により調製し、以下を得た：
＊ピーク１、実施例２１．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＣＮ－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １６．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
＊ピーク２、実施例２２０．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝ ４０３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＣＮ－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １６．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２２１：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000682
１．４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000683
 ４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを実施例２１４と同様に合成したが、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノール（２７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から出発した。粗製表題化合物を淡いオレンジ色の残渣として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した（想定収率１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000684
 １－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オンを実施例２７と同様に合成したが、粗製の４－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メトキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．４４， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２２２：Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000685
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000686
 アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（ｃｉｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（８４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ；実施例２１５ステップ１）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この温度で１５分後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって除去し、揮発性物質を除去した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（８８ｍｇ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000687
 （ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンを実施例２１５と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバマート（６１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）から出発した。（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミンを淡黄色の残渣として得（想定収率１００％）、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000688
 Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミドを実施例１（ステップ３）と同様に合成したが、（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルシクロブタン－１－アミン（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から出発し、２－ブタン酸（１７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（（ｃｉｓ）－３－（（７－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）－Ｎ－メチルブタ－２－イナミド（３８ｍｇ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｑｕｉｎｄ， Ｊ＝７．１７， １４．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９２－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２２３：Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000689
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000690
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを淡オレンジ色の残渣として得（想定収率１００％）、これをさらに精製することなく実施例２１４と同様に次に使用したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（２３７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－フルオロエチル）（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000691
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（２－フルオロエチル）（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（８７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－２－ヨードエタン（４９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。一晩攪拌した後、激しく攪拌した反応混合物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の粗製残渣（想定収率１００％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000692
 （ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンを淡黄色の固体として実施例２１５と同様に合成したが（推定１００％）、ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－フルオロエチル）（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（９７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）から出発し、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４．Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000693
 Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミドを実施例１（パート３）と同様に合成したが、（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（３７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から出発し、２－ブタン酸（１４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－６０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミド（５ｍｇ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８－８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２２４：Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000694
１．５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000695
 ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）及び５－アミノビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－オール（３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた反応混合物を５０℃まで３０分間加熱し、室温まで戻し、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：３、３ｍＬ）を加えた。反応混合物をシリカプラグにロードし、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン（３６ｍｇ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000696
 Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、粗製の５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド（３１ｍｇ、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０１．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８－６．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝６．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２２５：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド
Figure 2023549360000697
Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000698
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温でさらに３０分後、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で希釈し、反応混合物をシリカプラグにロードし、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）アクリルアミド（８．６ｍｇ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３７－８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， １６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７－５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．１４， ７．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７－２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２２６：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000699
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000700
 ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを実施例２２４と同様に合成したが、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（２５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートを淡いオレンジ色の残渣として得（想定収率１００％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000701
 ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２７５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。上記混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を慎重に加えた。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、８０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２６３ｍｇ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000702
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（４０μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、塩化アクリロイル（３０μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温でさらに１時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）及び分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－７５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２２ｍｇ、収率３２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２２７：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000703
１．（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000704
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１０１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２５μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、（Ｈ２Ｏ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に再溶解し、ＴＦＡ（７５０μＬ）を室温で加えた。室温で１時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた淡黄色の残渣及び（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（６４ｍｇ、５２８μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（３３６ｍｇ、５２８μｍｏｌ、純度５０％）を混合物に室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）及び分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－６０％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド（５．４ｍｇ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７１－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２８：Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000705
 Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000706
Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドを実施例２７と同様に合成したが、（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（５１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から出発し、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（５６μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を使用した。物質をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド（２５ｍｇ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６－６．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ＝３．６６， ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．０５， ７．６３， １０．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２２９：Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
Figure 2023549360000707
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000708
 ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）カルバマート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ヨードメタン（２３０μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳですべての出発物質が消費されるまで、攪拌を続けた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、得られた有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（７８０ｍｇ、収率５８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５３９．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
２．ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000709
 反応バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（１０３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアル中の雰囲気を、蒸発させ、窒素で３回再充填することによって交換した。ジオキサン（１．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）をバイアルに加え、得られた反応混合物を窒素で１５分間パージした。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、室温まで戻し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。濃茶色の反応混合物をシリカプラグにロードし、カラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）に供し、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２０ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000710
 表題化合物を、実施例２２６と類似の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を合成した。粗製物質（想定収率１００％）を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－３－メチルシクロブチル）－Ｎ－メチルアクリルアミドの合成
Figure 2023549360000711
 表題化合物を実施例２７と同様に合成したが、粗製の（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－シクロプロピル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチルシクロブタン－１－アミン（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２．８ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２３０：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド
Figure 2023549360000712
Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023549360000713
 表題化合物を、実施例１について記載されるものと類似の方法を使用して、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）からシクロブタ－１－エン－１－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を使用して合成した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－７５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）シクロブタ－１－エン－１－カルボキサミド（５ｍｇ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５０－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６－２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４１－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２３１：（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000714
（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000715
 表題化合物を実施例１と同様に合成したが、（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から出発し、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（２８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－７５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド（２５ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８－６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．７５， ７．３３， １０．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄｔ， Ｊ＝２．７５， ９．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２３２：（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド
Figure 2023549360000716
（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023549360000717
 表題化合物を実施例１と同様に合成したが、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から出発し、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（２２ｍｇ、０１６０ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；条件：５－７５％アセトニトリル／０．１％ｖ／ｖ炭酸アンモニウム／水）によって精製して、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－エナミド（２５ｍｇ、収率７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝２．１４， １５．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， １５．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８－２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３３：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミド
Figure 2023549360000718
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミドの合成
Figure 2023549360000719
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（１０６μｍｏｌ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（１０５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３１０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。これに２－ブチン酸（６０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４５２ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、純度５０％）を上記反応混合物に室温で順次加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）シクロブチル）ブタ－２－イナミド（２３ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．２２， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄｔ， Ｊ＝４．２７， １４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ＝１９．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３４＆２３５：１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023549360000720
１．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシラートの合成
Figure 2023549360000721
 ジオキサン（４０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシラート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（８．５３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で加えた。反応混合物を１５分攪拌した後、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８０１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を窒素で１５分間パージすることによって脱気した。これにＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ触媒（２９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、予め脱気した水（１０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）溶液及びジオキサン（１０ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素をさらに１５分間バブリングした後、反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応物をブライン（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、得られた二相混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシラートを暗色のゴム状物として得（想定収率１００％）、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２．ｒａｃ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの合成
Figure 2023549360000722
 実施例２２６について記載されるものと類似の方法を使用して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシラート（１．７５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、６０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）により、ｒａｃ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンをオレンジ色の油状物として得た（６７６ｍｇ、収率５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３．ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2023549360000723
 表題化合物を実施例２７と同様に合成したが、４－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６７６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から出発した。物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０－１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ）１：３／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７８６ｍｇ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure 2023549360000724
 ｒａｃ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：５０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））によって分離して、以下を得た：
＊ピーク１（またはＥ１）、実施例２３４；（２４６ｍｇ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６－５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
＊ピーク２（またはＥ２）、実施例２３５；（２５２ｍｇ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６－５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２３６：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド
Figure 2023549360000725
１．ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの合成
Figure 2023549360000726
 Ｎ２雰囲気下、氷水冷却浴中の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（メチル）カルバマート（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４ｍＬ）を加えた。反応物を氷水浴で１５分間攪拌した後、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の５－クロロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（６５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。合わせた反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、続いて、１Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝７になるまで加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで順次洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタンのグラジエント）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートをオフホワイト色の固体として得た（２８２ｍｇ、収率２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１３．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭＥＯＨ－ｄ４） δ： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
２．（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023549360000727
 ヘキサフルオロイソプロパノール（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝メチル（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２８２ｍｇ、６８４μｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却した後、ＴＦＡ（１６８μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、４時間攪拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に再溶解した。飽和炭酸水素塩水溶液を中性ｐＨになるまで加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミンをオレンジ色のフィルムとして得（粗製、想定の定量的収率）、これをさらに精製することなく先に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１．
３．Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドの合成
Figure 2023549360000728
 ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（２１３ｍｇ、６８２μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２８５μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、次いで、塩化アクリロイル（８３μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水浴中で１５分間攪拌した後、周囲温度まで温めた。反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、精製して（グラジエント０－１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）、粗生成物を得た。回収した物質を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、グラジエント＝３０％ＭｅＯＨ ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によってさらに精製して、Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドをフィルムとして得た（６．３ｍｇ、２ステップで収率３％）。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６７．１．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝１６．８Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
塩基性ＰＳＲ方法：反応混合物に３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、３×３ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、次いで、２ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．２ｕｍシリンジフィルターに通した。生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分を使用して単離した。
酸性ＰＳＲ方法：反応混合物に３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、３×３ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、次いで、２ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．２ｕｍシリンジフィルターに通した。生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍカラム、移動相Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）ならびにグラジエント５－６０％Ｂ（０．２％ＴＦＡ最終ｖ／ｖ％の修飾剤）、流速３０ｍＬ／分を使用して単離した。
Ｄ．実験的試験
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＴＫキナーゼアッセイ：Ｂｔｋ－ポリＧＡＴ－ＬＳアッセイ
ＢＴＫ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通して、ＢＴＫに対する化合物の力価を決定することである。化合物の阻害は、活性型ＢＴＫ酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ １４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下、フルオレセイン標識したポリＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化量をモニタリングした後、測定される。ＢＴＫキナーゼ反応を黒色９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）で実施した。典型的なアッセイでは、キナーゼ緩衝液（１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μΜ Ｎａ３ＰＯ４、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌのカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度；ＡＴＰ １０μΜ、ポリＧＡＴ １００ｎＭ）の２４ｐＬのアリコートを各ウェルに加える。次に、１００％ＤＭＳＯ溶媒中の１ｐＬの４倍、４０Ｘ化合物滴定液を加え、続いて、１Ｘキナーゼ緩衝液中の１５ｕＬのＢＴＫ酵素ミックスを加えた（０．２５ｎＭの最終濃度）。アッセイを３０分間インキュベートした後、２８ｐＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液でアッセイを停止する。キナーゼ反応液のアリコート（５ｕＬ）を低容量の白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４）に移し、５ｐＬの２Ｘ検出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、４ｎＭのＴｂ－ＰＹ２０抗体含有、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を加える。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５（励起３３２ｎｍ；発光４８８ｎｍ；フルオレセイン発光５１８ｎｍ）で時間分解蛍光測定（ＴＲＦ）を測定する。ＩＣ５０値は、４パラメーターフィットを使用して、ＤＭＳＯコントロールから１００％酵素活性を決定し、ＥＤＴＡコントロールから０％活性を決定して、算出する。
表１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｂｔｋキナーゼアッセイにおける選択した本発明の例示的な化合物の活性を示し、各化合物の番号は、本明細書の実施例１～２３６に記載された化合物の番号付けに対応している。
「†」は、１μＭを超え、１０μＭ以下のＩＣ５０を表す。「††」は、１０ｎＭを超え、１μＭ以下のＩＣ５０を表す（１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ）。「†††」は、１ｎＭを超え、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を表す（１ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０ｎＭ）。「††††」は、１ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。
Figure 2023549360000729
ｉｎ ｖｉｔｒｏ全血ＣＤ６９アッセイ
健常ドナーからのヒトのヘパリン化静脈血を９６ウェルプレートに分注し、式Ｉ化合物含有ＤＭＳＯの段階希釈液または薬物不含ＤＭＳＯを「添加した（ｓｐｉｋｅｄ）」。すべてのウェル中のＤＭＳＯ最終濃度は、０．１％であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。薬物含有サンプルを０．１μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＩｇＤ－デキストラン（１Ａ６２）または２０μｇ／ｍＬのポリクローナルウサギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤで刺激した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を陰性コントロールである刺激していないサンプルに加え、プレートを３７℃で一晩（１８～２２時間）インキュベートした。細胞を、蛍光色素を結合させた抗ＣＤ１９及び抗ＣＤ６９抗体で染色した。溶解／固定溶液を使用して、低張溶解によって赤血球を除去し、残りの細胞を固定した後、それらをフローサイトメトリーにより分析した。ＣＤ１９＋Ｂ細胞をゲーティングし、ＣＤ６９発現について分析した。ＣＤ６９を発現しているＢ細胞のパーセンテージを、薬物濃度のｌｏｇ１０に対してプロットし、最良適合曲線（可変ヒルスロープ）を作成して、ＩＣ５０値を得た。
表２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ全血ＣＤ６９アッセイにおける選択した本発明の例示的な化合物の活性を示し、各化合物の番号は、本明細書の実施例１～８０に記載された化合物の番号付けに対応している。
「†」は、１０μＭを超えるＩＣ５０を表す。「††」は、１μＭを超え、１０μＭ以下のＩＣ５０を表す（１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ）。「†††」は、１μＭ未満のＩＣ５０を表す。
Figure 2023549360000730
以下の化合物は、ＣＤ６９アッセイにおける分析にかけていない：
１７、１８、３２、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、６５、６８、６９Ｅ１、６９Ｅ２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、８０、８２、８３、８４、８７、８８、８９、９０、９１、９４、９７、１０２、１０５、１０６、１１９、１１２、１１４、１１９、１２２、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４２、１４４、１４７、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６１、１６２、１６３、１６５、１８０、１８１、１８２、１８４、１９４、１９５、１９６、１９８、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０８、２０９、２１０、２１６、２１８、２１９、２２２、２２３、２２７。

Claims (86)

  1. 式（Ｉ’）によって表される化合物：
    Figure 2023549360000731
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｈｅｔは、フェニル、５～６員ヘテロアリールまたはＮ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピリドニルであり、
    Ｘ０はＮであり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＮであるか、Ｘ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ４はＣＨであるか、またはＸ０はＣＲ０であり、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ４はＣＨであり、
    Ｒ０は、Ｈ、ハロ、メチル、ハロメチル、シクロプロピル、ＣＮまたはフェニルであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたは４～７員の単環式酸素含有複素環であり、
    Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、
    Ｘ３は、不在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）－＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊またはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、
    Ｘ３が不在、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）－＊、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊またはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環、３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリル、または５～６員ヘテロアリールであり、Ｘ３がＯ－ＣＨ２－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、不在、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ただし、Ｒ２が不在である場合、Ｘ３はＲ４に直接接続しており、
    Ｒ２によって表される前記Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、前記４～７員の酸素含有複素環、前記３～１２員の単環式または二環式の炭素環、前記５～６員ヘテロアリール、及び前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、ただし、前記Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が２つの環窒素原子を含有する場合、Ｒ２によって表される前記Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、任意選択により、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
    前記Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換され、
    Ｒ４は、
    Figure 2023549360000732
     であり、
    Ｒ５は、
    Figure 2023549360000733
     であり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２またはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２フルオロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ１１は、ＨまたはＮ（Ｒ１２）２であり、
    各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１３は、ＣＮまたはＦであり、
    Ｒ１４は、ハロであり、
    各ｎは、独立して、０または１であり、
    各ｐは、独立して、１または２であり、
    ｑは、１または２である）。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2023549360000734
     によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ０は、Ｈ、ハロ、メチル、ハロメチル、シクロプロピルまたはＣＮであり、
    Ｘ３は、不在、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、
    Ｘ３が不在、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して前記二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式の酸素含有複素環または３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリルであり、
    Ｒ２によって表される前記Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、前記４～７員の酸素含有複素環及び前記３～１２員の単環式または二環式の炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
    前記Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
    Ｒ４は、
    Figure 2023549360000735
     であり、
    Ｒ５は、
    Figure 2023549360000736
     であり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｎ（Ｒａ）２またはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈまたはメチルであり、
    各Ｒ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２フルオロアルキルであり、
    各Ｒ１０は、Ｆまたはメチルである）。
  3. 前記Ｒ１１がＨまたはＮＨ２である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2023549360000737
     によって表される請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. （Ｒ１）ｑ－Ｈｅｔ－が、
    Figure 2023549360000738
     から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023549360000739
     によって表される請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ０がＮであり、Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ４がＮであるか、Ｘ０がＣＨであり、Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ４がＮであるか、Ｘ０がＣＨであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであり、Ｘ４がＮであるか、Ｘ０がＣＲ０であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであり、Ｘ４がＣＨであるか、またはＸ０がＣＨであり、Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ４がＣＨであり、
    Ｘ３が、不在、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ２への結合点を示し、
    Ｘ３が不在である場合、Ｒ２は、環窒素原子を介して前記二環式コアまたはＸ３に結合している（「Ｎ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｘ３がＯ、Ｏ－ＣＨ２＊またはＮＨ－ＣＨ２＊である場合、Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式もしくは二環式の窒素含有複素環、４～７員の単環式の酸素含有複素環または３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリルであり、
    Ｒ２によって表される前記Ｎ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環、前記４～７員の単環式の酸素含有及び前記３～１２員の単環式または二環式の炭素環が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、
    前記Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2023549360000740
     によって表される請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2023549360000741
     によって表される請求項１～７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、式（ＶＩ）：
    Figure 2023549360000742
     によって表される請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2023549360000743
     によって表される請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2023549360000744
     によって表される請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ３が、結合であり、Ｒ２が、環窒素原子を介して前記二環式コアに結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される前記４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ３が、結合であり、Ｒ２が、環窒素原子を介して前記二環式コアに結合している７～１０員の二環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される前記７～１０員の二環式の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２によって表される前記７～１０員の二環式の窒素含有複素環が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニレンである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｘ３が、結合であり、Ｒ２が、環窒素原子を介して前記二環式コアに結合している４～７員の単環式の窒素含有複素環であり、Ｒ２によって表される前記４～７員の単環式の窒素含有複素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２によって表される前記４～７員の単環式の窒素含有複素環が、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレンまたはオキサザパニレンであり、それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、以下から選択される構造式によって表される、請求項１７のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2023549360000745
     またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、以下から選択される構造式によって表される、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2023549360000746
     またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌであり、ｐが、２である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４が、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４が、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨまたはＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｘ３が、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊、ＮＨ、ＮＨ－ＣＨ２＊、Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－＊であり、Ｒ２が、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環であり、前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｘ３が、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２が、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）４～１２員窒素含有複素環であり、前記Ｃ結合している４～１２員窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘ３が、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊である、請求項１～１２、２３及び２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、１つの環酸素もしくは１つの環硫黄原子を任意選択により含有する４～７員の単環、６～１０員縮合二環、８～１２員のスピロ環または７～１０員の架橋二環であり、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２または２３～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、アザスピロ［３．３］ヘプタニレン、アザスピロ［３．５］ノナニレン、アザスピロ［４．４］ノナニレン、アザスピロ［３．４］オクタニレン、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレン、ジアゼパニレン、モルホリニレン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリレン、オキサザパニレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザビシクロ［４．２．０］オクタニレン、アザトリシクロ［４．１．１．０３，７］オクチレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．１．１］ヘプタニレン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニレン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニレン、２λ２－アザスピロ［３．４］オクチレンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロレンであり、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２または２３～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、アゼチジニレン、ピロリンジニレン、ピペリジニレン、アザパニレン、オキサザパニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザトリシクロ［４．１．１．０３，７］オクチレン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニレン、２λ２－アザスピロ［３．４］オクチレンまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロレンであり、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環が、Ｒ５によって表される基でＮ置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２または２３～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が、以下から選択される、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023549360000747
    Figure 2023549360000748
     （式中、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、ここで、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換される）。
  30. Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の単環式または二環式の窒素含有複素環が、以下から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023549360000749
     （式中、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される）。
  31. Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環中の前記環炭素原子の立体化学的配置が、Ｒである、請求項１～１２及び２３～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している４～１２員の窒素含有複素環中の前記環炭素原子の立体化学的配置が、Ｓである、請求項１～１２または２３～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ６及びＲ６’が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌであり、ｐが、２である、請求項１～１２または２３～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ５が、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ３、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＦ＝ＣＨ２、ＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、
    Figure 2023549360000750
     である、請求項１～１２または２３～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ５が、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＨ、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ３、ＳＯ２Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ２Ｃｌ、ＣＯＣＦ＝ＣＨ２、ＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ３またはＣＯＣＦ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌである、請求項１～１２または２３～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ５が、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＣＦ＝ＣＨ２、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＣＯ－Ｃ≡ＣＨまたはＣＯ－Ｃ≡ＣＣＨ３である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｘ３が、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２が、３～１２員の単環式もしくは二環式のカルボシクリル、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２によって表される前記３～１２員の単環式または二環式の炭素環、前記４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環及び前記５～６員ヘテロアリールは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｘ３が、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２が、４～７員の単環式もしくは二環式の酸素含有複素環または５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２によって表される前記４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環及び前記５～６員ヘテロアリールは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. 前記４～７員の単環式または二環式の酸素含有複素環が、オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニレンまたはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニレンであり、それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換され、前記５～６員ヘテロアリールが、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１～３個の基でさらに置換されたピリジニレンである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、以下から選択される、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023549360000751
     （それぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される）。
  41. Ｘ３が、Ｏ、Ｏ－ＣＨ２＊、ＮＨまたはＮＨ－ＣＨ２＊であり、Ｒ２が、３～１２員の単環式または二環式のカルボシクリルであり、Ｒ２によって表される前記３～１２員の単環式または二環式の炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｘ３が、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊である、請求項１～１２及び３７～４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ２が、フェニレン、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンまたはＣ６－Ｃ９二環式飽和炭素環であり、Ｒ２によって表される前記フェニレン、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレン及びＣ６－Ｃ９二環式飽和炭素環は、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２及び３７～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ２が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換されたフェニレンまたはＣ４－Ｃ７シクロアルキレンである、請求項１～１２または４１～４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｘ３がＯである、請求項１～１２または３７～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ２が、フェニレン、シクロブチレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、シクロプロピレン、ビシクロ［３．３．１］ヘプチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニレン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニレンまたはビシクロ［２．１．１］ヘキサニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項１～１２または４１～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ２が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換されたフェニレン、シクロブチレン、シクロヘキシレンまたはビシクロ［３．３．１］ヘプチレンである、請求項１～１２または４１～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ２が、
    Figure 2023549360000752
     であり、式中、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ４への結合点を示し、Ｒ２によって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基で置換される、請求項１～１２または４１～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ２が、
    Figure 2023549360000753
     であり、ここで、Ｒ２によって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基で置換される、請求項１～１２または４１～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ６及びＲ６’が、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、シクロプロピルまたはＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１～１２及び４１～４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒａが、－ＣＨ３及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択される、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ６及びＲ６’が、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｃｌである、請求項１～１２または４１～４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ４が、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨＦ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－シクロプロピル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－シクロブチル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨＦ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（シクロプロピル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、
    Figure 2023549360000754
     ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１～１２及び４１～５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ４が、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（Ｈ）ＣＯＣ≡ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣ≡ＣＨまたはＮ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３である、請求項１～１２または４１～５２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ４が、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣ≡ＣＣＨ３またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）ＣＯＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１～１２または４１～５２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  56. Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している３～１２員の炭素環中の前記環炭素原子の立体化学的配置が、Ｒである、請求項１～１２または４１～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｘ３に結合している、Ｒ２によって表される前記Ｃ結合している３～１２員の炭素環中の前記環炭素原子の立体化学的配置が、Ｓである、請求項１～１２または４１～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｘ３及びＲ４が、ｔｒａｎｓの配向である、請求項１～１２または４１～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｘ３及びＲ４が、ｃｉｓの配向である、請求項１～１２または４１～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｘ３が、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２＊であり、Ｒ２が、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、Ｒ１０によって表される１もしくは２個の基でさらに置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはＲ２が、不在であり、Ｘ３が、Ｒ４に直接接続している、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ２が、＊＊－ＣＨ２－＊＊＊、＊＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－＊＊＊から選択され、ここで、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を表し、「＊＊＊」は、Ｒ４への結合点を表す、請求項６０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ４がＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項６０または６１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ１が、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルまたは４～７員の単環式の酸素含有複素環である、請求項１～６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１～６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１～６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ０が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルまたはフェニルである、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ０が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  68. Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２及びシクロプロピルから選択される、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  69. Ｒ８が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  70. Ｒ１０が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはシクロプロピルである、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  71. Ｒ１４がＣｌである、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  72. 前記化合物が、式（ＸＶ）：
    Figure 2023549360000755
     によって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ０は、Ｈ、ハロまたはシクロプロピルであり、
    Ｘ３は、ＯまたはＯ－ＣＨ２＊であり、
    Ｒ２は、４～７員の単環式もしくは二環式の飽和カルボシクリルであり、Ｒ２によって表される前記４～７員の単環式もしくは二環式の飽和カルボシクリルは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、１もしくは２個のＲ１０でさらに置換されるか、または
    Ｒ２は、環炭素原子を介してＸ３に結合している（「Ｃ結合している」）７～９員の二環式の窒素含有複素環であり、前記Ｃ結合している７～９員の二環式の窒素含有複素環は、Ｒ５によって表される基で置換され、任意選択により、１もしくは２個のＲ１０でさらに置換され、
    Ｒ４は、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
    Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである）。
  73. Ｘ３がＯである、請求項７２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  74. Ｒ２が、シクロブチレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレンまたはビシクロ［２．１．１］ヘキサニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ４によって表される基で置換され、任意選択により、１または２個のＲ１０でさらに置換される、請求項７２または７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  75. Ｒ２が、
    Figure 2023549360000756
     であり、ここで、Ｒ２よって表される基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項７２または７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  76. Ｒ２が、アザビシクロ［３．２．１］オクタニレン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニレンまたはアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニレンであり、そのそれぞれは、Ｒ５によって表される基で置換され、任意選択により、１または２個のＲ１０でさらに置換される、請求項７２または７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  77. Ｒ２が、
    Figure 2023549360000757
     であり、ここで、「＊＊」は、Ｘ３への結合点を示し、「＊＊＊」は、Ｒ５への結合点を示し、Ｒ２によって表される各基は、任意選択により、Ｒ１０によって表される１または２個の基でさらに置換される、請求項７６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  78. Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項７２～７７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  79. Ｒ１０がＣＨ３である、請求項７２～７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  80. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  81. 対象におけるブルトン型チロシンキナーゼ阻害に応答性の障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～７９のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  82. 前記障害が自己免疫性障害である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記自己免疫性障害が関節リウマチである、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記自己免疫性障害が全身性エリテマトーデスである、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記障害がアトピー性皮膚炎である、請求項８１に記載の方法。
  86. 前記障害が白血病またはリンパ腫である、請求項８１に記載の方法。
JP2023528245A 2020-11-13 2021-11-12 Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 Pending JP2023549360A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063113515P 2020-11-13 2020-11-13
US63/113,515 2020-11-13
PCT/US2021/059168 WO2022104079A1 (en) 2020-11-13 2021-11-12 Pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as btk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023549360A true JP2023549360A (ja) 2023-11-24

Family

ID=78828007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023528245A Pending JP2023549360A (ja) 2020-11-13 2021-11-12 Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20240083900A1 (ja)
EP (1) EP4244223A1 (ja)
JP (1) JP2023549360A (ja)
KR (1) KR20230119134A (ja)
CN (1) CN116783199A (ja)
AR (1) AR124048A1 (ja)
AU (1) AU2021377891A1 (ja)
BR (1) BR112023009116A2 (ja)
CL (1) CL2023001367A1 (ja)
CO (1) CO2023007677A2 (ja)
MX (1) MX2023005626A (ja)
TW (1) TW202233624A (ja)
UY (1) UY39517A (ja)
WO (1) WO2022104079A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023086575A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Biogen Ma Inc. Btk inhibitors
WO2023220049A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Biogen Ma Inc. Crystalline polymorphs of n-methyl-n-((1s,3s)-3-methyl-3-((6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl)oxy)cyclobutyl)acrylamide
WO2024083111A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 首药控股(北京)股份有限公司 一种新型杂环化合物
WO2024117205A1 (ja) * 2022-11-30 2024-06-06 北興化学工業株式会社 双環式ピリジン誘導体およびその塩、並びに、当該誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする有害生物防除剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013055645A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
CA2918242C (en) * 2013-07-31 2022-06-21 Merck Patent Gmbh Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof
WO2015157955A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
EP3891149A4 (en) * 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
EP4244223A1 (en) 2023-09-20
UY39517A (es) 2022-06-30
US20240083900A1 (en) 2024-03-14
WO2022104079A1 (en) 2022-05-19
CO2023007677A2 (es) 2023-09-08
CN116783199A (zh) 2023-09-19
KR20230119134A (ko) 2023-08-16
MX2023005626A (es) 2023-07-31
BR112023009116A2 (pt) 2023-10-03
CL2023001367A1 (es) 2024-01-05
TW202233624A (zh) 2022-09-01
AU2021377891A1 (en) 2023-07-06
AU2021377891A9 (en) 2024-04-18
AR124048A1 (es) 2023-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077536B2 (en) BCL-2 inhibitors
JP2023509956A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
JP2023549360A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体
JP6322200B2 (ja) ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
EA030472B1 (ru) ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
AU2015323380B2 (en) Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
JP2018510146A (ja) ６−モルホリニル−２−ピラゾリル−９ｈ−プリン誘導体およびｐｉ３ｋ阻害剤としてのそれらの使用
JP2024519496A (ja) ブルトンのチロシンキナーゼの分解を標的化するための化合物
WO2022253309A1 (zh) 取代的杂环化合物及其应用
JP2023508394A (ja) Ｂｔｋ阻害剤
US20240216516A1 (en) Glutarimide-containing kras-mutant degrader compounds and uses thereof
JP2023537065A (ja) Ｂｔｋ阻害剤
EP4430048A1 (en) Btk inhibitors
JP2024527623A (ja) 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤
WO2024118966A1 (en) Glutarimide-containing pan-kras-mutant degrader compounds and uses thereof
US20240034731A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
WO2024220399A1 (en) Pyrazolotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
WO2023086521A1 (en) Btk inhibitors
TW202330531A (zh) Ｔｒｐｍｌ之調節劑、其組合物及使用方法
TW202409028A (zh) Lrrk2抑制劑