JP6774513B2 - ムスカリンm1受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物 - Google Patents
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Description
J Pharmacol)。
凝集、及び過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維のもつれという2つの特徴的な脳の病理を特徴とする。Aβの蓄積はADの進行の中心的特徴であると考えられ、したがって、ADの処置の多くの推定治療は現在、Aβ産生の阻害を標的としている。Aβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解切断に由来する。APPは、2つの経路、すなわち非アミロイドジェニック経路及びアミロイドジェニック経路によりプロセシングされる。γ−セクレターゼによるAPPの切断は両経路に共通であるが、前者の場合、APPはα−セクレターゼにより切断されて可溶性のAPPαが得られる。しかしながら、アミロイドジェニック経路では、APPはβ−セクレターゼにより切断されて可溶性APPβ、さらにAβも得られる。インビトロ試験により、mAChRアゴニストは可溶性の非アミロイドジェニック経路へのAPPのプロセシングを促進し得ることが示されている。インビボ試験により、mAChRアゴニストである、AF267Bが、アルツハイマー病の異なる要素を持つモデルである3xTgADトランスジェニックマウスにおいて疾患様病理を変化させることが示された(Caccamoら、2006 Neuron)。mAChRアゴニストセビメリンは、アルツハイマー型患者におけるAβの脳脊髄液レベルをわずかだが有意に低下させることが示されており、したがって疾患改変有効性の可能性を実証している(Nitschら、2000 Neurol)。
物を提供する。より具体的には、本発明は、M2及びM3受容体サブタイプと比較してM1受容体及び/またはM4受容体に対して選択性を呈する化合物を提供する。
式中、Qは、N、O及びSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子環員を含有する5または6員の単環式複素環式の環であり;
R1は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);及び、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環から選択され;
R2は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;C1−6非芳香族炭化水素基から選択されるか;またはR1及びR2は1つに接合して6員の融合芳香族環を形成することができ;
R3は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、1、2、または3個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R4は、水素、または1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基であり、1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R5、R6及びR7は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基;または式CH2N(Ra)COORbの基から独立して選択され;
Raは、水素及び非芳香族C1−4炭化水素基から選択され;
Rbは、フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;アミノ;またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基であり;
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはR3は存在しない。
式中、Qは、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含有する5または6または7員の単環式複素環式の環であり;
R1は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(ここで1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);及び、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環から選択され;
R2は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;C1−6非芳香族炭化水素基から選択されるか;またはR1及びR2は1つに接合して6員の融合芳香族環を形成することができ;
R3は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、1、2、または3個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R4は、水素、または1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基であり、1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R5、R6及びR7は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基;または式CH2N(Ra)COORbの基から独立して選択され;
Raは、水素及び非芳香族C1−4炭化水素基から選択され;
Rbは、フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;アミノ;またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基であり;
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはR3は存在しない。
式中、Qは、N、O及びSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている5または6または7員の複素環であり;
R3は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、1、2、または3個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R4は、水素、または1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基であり、1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはR3は存在しない。
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)からなる基R8から選択され;
R15、R16及びR17は同じであるかまたは異なり、または1つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてい
る非芳香族C1−6炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);または式CH2N(Ra)COORbの基;または式(L)−R18の基(Lは、結合またはCH2基であり、R18はO、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環である)から独立して選択され;
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は基R8から選択される、実施形態1.1bに記載の化合物。
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)からなる基R8から選択される、実施形態1.1〜1.19のいずれか1つに記載の化合物。
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−4非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)からなる基R8から選択される、実施形態1.20に記載の化合物。
Sならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);及び、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、または2個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員のアリールまたはヘテロアリール環から選択され;
当該任意選択的に置換されている5または6員のアリールまたはヘテロアリール環に対する随意の置換基は、フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−4非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)からなる基R8から選択される、実施形態1.21に記載の化合物。
ら選択される、実施形態1.26に記載の化合物。
かし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)から選択される、実施形態1.42に記載の化合物。
ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)から選択される、実施形
態1.43に記載の化合物。
択される、実施形態1.88に記載の化合物。
または式(2a)
たは7員の複素環式またはヘテロアリール(heteraryl)環であり、R4は実施形態1.48〜1.53のいずれか1つに定義される通りである、
に係る化合物。
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)からなる基R8から選択され;
R15、R16及びR17は同じであるかまたは異なり、または1つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族C1−6炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);または式CH2N(Ra)COORbの基;または式(L)−R18の基から独立して選択され、ここでLは、結合またはCH2基であり、R18は、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環であり;
当該任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、基R8から選択される、当該化合物。
態に1.94記載の化合物。
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。
えば、状態が疼痛である場合には、治療有効量は所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。疼痛緩和の所望のレベルは、例えば、疼痛の完全な除去または疼痛の重症度における軽減であり得る。
ための窒素による−CH2−CH2−CH2−鎖中の炭素原子の置換、及び、エステル(またはカルボン酸)−CH2−CH2−C(O)−O−を得るためのC(O)Oによる−CH2−CH2−CH2−鎖中の炭素原子の置換が挙げられる。そのような各置換の場合、炭化水素基の少なくとも1つの炭素原子は残らなければならない。
式(1)、(1a)または(1b)の多くの化合物は、塩の形態、例えば酸付加塩、または、ある特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩で存在することができる。こうした塩はすべて、本発明の範囲内にあり、式(1)、(1a)または(1b)の化合物に関しては、実施形態1.114〜1.116に定義されるような化合物の塩形態を含む。
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間におけるその原子の三次元的配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合のまわりのシス及びトランス(Z及びE)異性、またはアミド結合のまわりのシス及びトランス異性体、または(例えばオキシムにおける)炭素窒素二重結合のまわりのsyn及びanti異性、または回転の束縛が存在する結合のまわりの回転異性、またはシクロアルカン環などの環のまわりのシス及びトランス異性のように二重結合のまわりの原子または基の配置が異なることによる。
式中の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含有し、2つ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、本化合物への言及は、文脈により別途要されない限り、その全光学異性体形態(例えばエナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体)を、個々の光学異性体、または混合物(例えばラセミ混合物)若しくは2つ以上の光学異性体のいずれかとして含む。
York,1992,pages 109−114、さらにCahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385−415を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラル支持体上でのクロマトグラフィー)を含むいくつかの技術により分離することができ、こうした技術は、当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、(+)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−L−酒石酸、(+)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸及び(−)−カンファースルホン酸などのキラル酸でジアステレオ異性体の塩を形成し、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離し、その後解塩して遊離塩基の個別のエナンチオマーを得ることにより、光学異性体を分離することがで
きる。
実施形態1.1〜1.138のいずれか1つに定義される本発明の化合物は、1つまたは複数の同位体置換を含有してよく、特定の元素に関する言及は、その範囲内に元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に関する言及は、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素に関する言及は、それらの範囲内にそれぞれ12C、13C及び14Cと16Oと18Oを含む。
数の放射性同位体を含有し得る。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の場面で有用であり得る。
実施形態1.1〜1.141のいずれか1つに定義される式(1)、(1a)または(1b)の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造(例えば、結晶構造)に、非毒性の医薬的に許容され得る溶媒(以下、溶媒和性溶媒と称する)の分子が取り込まれることにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール)及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和性溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することにより調製することができる。任意の所与の例において、溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶解析などの周知の標準的な技術を使用して化合物の結晶を解析に供することにより決定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。
実施形態1.1〜1.153のいずれか1つの化合物は、結晶または非結晶(例えば、非晶質)状態で存在してよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、X線粉末回折(XRPD)などの標準的な技術により容易に決定することができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶X線結晶解析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含むいくつかの技術を使用して特徴付けることができる。水蒸気吸着重量測定試験、さらにXRPDにより、様々な湿度条件下での結晶の挙動を解析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載の方法及びFundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0−19−855578−4(p/b),0−19−85579−2(h/b))に記載されているような方法などの従来の方法に従い実施できるX線結晶解析により行うことができる。この技術は、
単結晶のX線回折の解析及び解釈を必然的に含む。非晶質固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶質形態の互いの分子の相対位置は本質的にランダムである。例えば、Hancockら、J.Pharm.Sci.(1997),86,1)を参照されたい。
実施形態1.1〜1.162のいずれか1つに定義される式(1)、(1a)または(1b)の化合物は、プロドラッグの形態で存在してよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態1.1〜1.162のいずれか1つに定義される式(1)、(1a)または(1b)の生物学的に活性な化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
実施形態1.1〜1.170の式(1)、(1a)または(1b)には、実施形態1.1〜1.170の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート、または金属との錯体)も包含される。
本発明の化合物は、ムスカリンM1受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Aに記載のホスホ−ERK1/2アッセイを使用して決定することができる。
)外傷、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬剤誘発状態、神経毒性薬、加齢に伴う認知機能障害、自閉症関連認知機能障害、ダウン症候群、認知障害関連精神病、及び電撃治療後の関連する認知障害;ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬剤離脱に起因する認知障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)及び運動障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬剤離脱に起因する精神病、双極性障害及び統合失調感情障害から選択される状態を含む、それから生じる、またはそれと関連する、実施形態2.18に従って使用するための化合物。
または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効量の実施形態1.1〜1.180のいずれか1つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。
式(1)、(1a)または(1b)の化合物は、当業者に周知である、及び本明細書に記載の合成方法にしたがって調製することができる。
(A)式(10)
(B)式(12):
(C)式(10)
(D)式(1)、(1a)または(1b)のある化合物を式(1)、(1a)または(1b)の別の化合物に変換することを含む、当該プロセスを提供する。
トラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中のいずれかで、(例えば、約40℃から約70℃の温度への)穏やかな加温を伴って典型的に実行される求核置換反応において反応させて、化合物(15)を得る。次いでこれを酸(例えば、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン)を用いた処理によりBoc基の除去により脱保護して化合物(12)を得る。
and Sons,1999)に見出すことができる。
活性化合物を単独投与することはできるが、医薬組成物(例えば、製剤)として提供する方が好ましい。
含有するだろう。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは典型的には、0〜10%(w/w)のポリマー、0〜3%(w/w)の色素、及び/または0〜2%(w/w)の可塑剤を含有する。
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は、さらに精製することなく利用した。室温(rt)は、約20〜27℃を指す。1H NMRスペクトルは、Bruker製またはJeol製のいずれかの機器を用いて400MHzで記録した。化学シフト値は、百万分率(ppm)単位、すなわち(δ: )値で表す。NM
Rシグナルの多重度には以下の略語を使用する:s=一重線、br=幅広、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、qd=二重線の四重線、ddd=二重線の二重線の二重線、ddt=三重線の二重線の二重線、m=多重線。結合定数は、Hzで測定したJ値として記載する。NMR分
析及び質量分析の結果は、バックグランドピークを考慮して補正を行った。クロマトグラフィーとは、60〜120メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのTLCとは、所定の移動相と固定相としてシリカゲルF254(Merck)とを使用するTLC試験を指す。マイクロ波が媒介する反応は、Biotage Initiatorマイクロ波反応器またはCEM Discoverマイクロ波反応器にて行った。
機器:Waters Alliance 2795、Waters 2996 PDA検出器、Micromass ZQ;カラム:Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1×20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0×30mm;勾配[時間(分)/溶媒C中D(%)]:方法A:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2または方法B:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mLアンモニア溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mLアンモニア溶液);注入量3μL;UV検出230〜400nM;カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
機器:Agilent 1260 Infinity LCダイオードアレイ検出器、Agilent 6120Bシングル四重極MS(API−ESソース);カラム:Phenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0×30mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:方法:0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5;溶媒:溶媒A=2.5L H2O+2.5mLの(H2O中28%NH3);溶媒B=2.5L MeCN+129mL H2O+2.7mLの(H2O中28%NH3);注入量0.5μL;UV検出190〜400nM;カラム温度40℃;流速1.5mL/分。
機器:HP1100 G1315A DAD、Micromass ZQ;カラム:Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1×20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0×30mm;勾配[時間(分)/溶媒C中D(%)]:方法D:0.00/2、0.10/2、2.5
0/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2または方法E:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mL H2O中28%アンモニア溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL H2O中28%アンモニア溶液);注入量1μL;UV検出230〜400nM;質量検出130〜800AMU(+ve及び−veエレクトロスプレー);カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
機器:Waters Acquity H Class、フォトダイオードアレイ、SQ検出器;カラム:BEH C18、1.7ミクロン、2.1×50mm;勾配[時間(
分)/溶媒A中B(%)]:0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/100 4.00/5;溶媒:溶媒A=5mM酢酸ア
ンモニウム(mmmonium acetate)及びH2O中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中0.1%ギ酸;注入量2μL;UV検出200〜400nM;質量検出100〜1200AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速0.5mL/分。
機器:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、5ミクロン、150×4.6mm;勾配[時間(分)
/溶媒A中B(%)]:0.00/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/10 12.00/10;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入量10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速1.0mL/分。
機器:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、5ミクロン、150×4.6mm;勾配[時間(分)
/溶媒A中B(%)]:0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入量10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速1.0mL/分。
機器:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、3.5ミクロン、150×4.6mm;勾配[時間(
分)/溶媒A中B(%)]:0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入量10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速1.0mL/分。
機器:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、5ミクロン、150×4.6mm;勾配[時間(分)
/溶媒A中B(%)]:0.01/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/10、12.00/10;溶媒:溶媒A=H2O中20mM酢酸アンモニウム;溶媒B=MeOH;注入量10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速1.0mL/分。
機器:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、3.5ミクロン、50×4.6mm;勾配[時間(分
)/溶媒A中B(%)]:0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入量10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);カラム温度は周囲温度;流速1.0mL/分。
機器:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA検出器、SQD;カラム:Acquity BEH C−18、1.7ミクロン、2.1×100mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/2、2.00/2、7
.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2;溶媒:溶媒A=水中5mM酢酸アンモニウム;溶媒B=アセトニトリル;注入量1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流速0.3mL/分。
機器:Agilent 1260 Infinity シリーズ UHPLC;ELSD:Agilent 1260 infinity;カラム:Acquity C−18、1.7ミクロン、2.1×50mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.0
0/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10;溶媒:A=水中5mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;注入量:1μL;ELSDによる検出;カラム温度:40℃;流速:0.6mL/分。
機器:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA検出器、SQD;カラム:Acquity BEH C−18、1.7ミクロン、2.1×100mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/2、0.50/2、1
.50/20、4.00/92、5.00/92、5.50/50、6.00/2;溶媒:溶媒A=水中5mM酢酸アンモニウム;溶媒B=アセトニトリル;注入量1μL;検出波長214nm;カラム温度35℃;流速0.6mL/分。
機器:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA検出器、SQD;カラム:Acquity HSS−T3、1.8ミクロン、2.1×100mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/10、1.00/10、2
.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10;溶媒:溶媒A=水中0.1%トリフルオロ酢酸;溶媒B=アセトニトリル;注入量1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流速0.3mL/分。
AcOH=酢酸
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=日(数)
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF=ジメチルホルムアミド
DMP=デスマーチンペルヨージナン
DMSO=ジメチルスルホキシド
ES=エレクトロスプレーイオン化法
EtOAc=酢酸エチル
h=時間(数)
HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[
4,5−b]ピリジウム3−オキシドヘキサフルオロフォスフェート
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
LiAlH4/LAH=水素化アルミニウムリチウム
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min=分(数)
MS=質量分析
Et3N=トリエチルアミン
NMR=核磁気共鳴
rt=室温
sat.=飽和
sol.=溶液
STAB=水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
接頭辞n−、s−、i−、t−及びtert−は、それらの通常の意味:ノルマル、第二級、イソ、及び第三級を有する。
中間体2、エチル2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートを調製するための手順
LCMS(方法C):m/z 266(M+H)+(ES+)、1.43分時、UV活性。
50g、40〜63μm、60Å、40mL/分、勾配:15カラム容量にわたってDCM中の2%〜10%溶媒A、ここで、溶媒AはMeOH中10%の(7M NH3/MeOH)である])によって精製して、tert−ブチル4−(5−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びtert−ブチル4−(4,5−ジクロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びスクシンイミド(0.495g)を含有する混合物を得た。LCMS(方法C):モノクロロ:m/z 300/302(M+H)+(ES+)、1.68分時、UV活性;ジクロロ:m/z 334/336/338(M+H)+(ES+)、1.87分時、UV活性。モノクロロ;ジクロロの比率はLC−UVにより約16:1。
エチル4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.12g、26%)、LCMS(方法C):m/z 258/260(M+H)+(ES+)、1.34分時、UV活性。
エチル4−(4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.24g、45%)、LCMS(方法C):m/z 292/294/296(M+H)+(ES+)、1.24分時、UV活性。
標記の化合物に関するデータは表2にある。
ルボキシレート(190mg、91%)を黄色ゴム質として得た。
LCMS(方法F):m/z 334(M+H)+(ES+)、2.31分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 292(M+H)+(ES+)、2.35分時、UV活性
LCMS(方法H):m/z 278(M+H)+(ES+)、1.76分時、UV活性
g、1.79mmol)をオルトギ酸トリエチル(8mL)に溶解し、次いでTFA(0.1mL)を加えた。結果得られた反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)とEtOAc(100mL)に分配し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を真空除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相シリカ、メッシュサイズ:60〜120、ヘキサン中50%〜60%EtOAc)によって精製して、ベンジル4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.19g、38%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法H):m/z 288(M+H)+(ES+)、2.03分時、UV活性
LCMS(方法H):m/z 74(M+H)+(ES+)、1.86分時、UV不活性
LCMS(方法F):m/z 199(M+H)+(ES+)、1.73分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 398(M+H)+(ES+)、2.16分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 282(M+H)+(ES+)、2.05分時、UV活
性
LCMS(方法F):m/z 296(M+H)+(ES+)、2.36分時、UV活性
LCMS(方法D):m/z 260(M+H−Boc)+(ES+)、2.64分時、UV不活性
LCMS(方法D):m/z 232(M+H−Boc)+(ES+)、2.00分時、UV不活性
LCMS(方法D):m/z 300(M+H−Boc)+(ES+)、2.85分時、UV不活性。
LCMS(方法D):m/z 341(M+H−Boc)+(ES+)、2.77分時、UV不活性
、EtOH(75mL)中のtert−ブチル(4R)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(1−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(8.700g、19.7mmol)を加え、反応物を78℃、水素バルーン雰囲気下で96時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をBiotage SNAPカラム(340g)に充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2.5〜10%MeOH)によって精製して、tert−ブチル(4R)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(2−オキソピペリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを黄色油状物質(4.665g、59%)として得た。
LCMS(方法D):m/z 399(M+H)+(ES+)、1.90分時、UV不活性
LCMS(方法D):m/z 285(M+H−Boc)+(ES+)、3.00分時、UV不活性
ン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートを、無色の油状物質(500mg、82%)として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
LCMS(方法D):m/z 307(M+H−Boc)+(ES+)、2.31分時、UV不活性
−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.494mmol)をDCM(2mL)中に加え、その後トリエチルアミン(0.345mL、2.47mmol)をさらに5分後に−78℃で加えた。反応物を室温まで加温し、30分間撹拌した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)で洗浄し、合一した水層をDCM(25mL)で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、Biotageフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル4−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.170g、85%)を得た。
LCMS(方法D):m/z 303(M+H−Boc)+(ES+)、2.15分時、UV不活性
LCMS(方法D):m/z 325(M+H−Boc)+(ES+)、2.41分時、UV不活性
油状物質として得た。
LCMS(方法C):m/z 260(M+Na)+(ES+)、1.09分時、UV不活性。
LCMS(方法C):m/z 338(M+Na)+(ES+)、1.28分時、UV不活性。
で洗浄し、Biotageフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、中間体126、tert−ブチル(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(452mg、92%)を得た。
LCMS(方法B):m/z 259(M+H)+(ES+)、0.24分時、UV不活性。
LCMS(方法B):m/z 307(M+Na)+(ES+)、0.16分時、UV不活性。
LCMS(方法D):m/z 325(M+H)+(ES+)、1.11分及び1.16分時、UV不活性。
ロロパラジウム(II)(32mg、0.044mmol)、脱気炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.1mL、2.2mmol)及び脱気1,4−ジオキサン(3mL)を、窒素フラッシュした管内に配置し、密閉して圧力下、90℃で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をフェーズセパレータに通過させ、フラッシュシリカ(15mL)で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 50g、40〜63μm、60Å]、40mL/分、イソヘキサン中65%Et2O、アイソクラティック)によって精製して、ベンジル4−(1,3−チアゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(173mg、79%)を得た。
LCMS(方法C):m/z 301(M+H)+(ES+)、1.46分時、UV活性。
LCMS(方法A):m/z 303(M+H)+(ES+)、1.92分時、UV活性。
LCMS(方法C):m/z 274(M+Na)+(ES+)、1.35分時、UV不活性。
LCMS(方法C):m/z 152(M+H)+(ES+)、0.73分時、UV不活性。
LCMS(方法C):m/z 335(M+H)+(ES+)、1.43分時、UV不
活性。
標記の化合物に関するデータは表2にある。
LCMS(方法C):m/z 152(M−BOC+H)+、196(M−tBu+H)+(ES+)、1.24分時、UV不活性。
した。残渣をトルエンで共沸して、粗1−[(2R)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]エタノールトリフルオロ酢酸塩をゴム質として得た。直ちに使用した。
LCMS(方法C):m/z 152(M+H)+(ES+)、0.27分時、UV不活性。
LCMS(方法C):m/z 335(M+H)+(ES+)、1.41分時、UV不活性。
LCMS(方法F):m/z 254(M+H)+(ES+)、1.92分時、弱UV活性。
1,4−ジオキサン(4M、5mL、20mmol)中のHClの溶液を滴加し、結果得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテル(3×10mL)で研和することにより精製して、中間体215、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩(0.30g、97%)を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
LCMS(方法F):m/z 269(M+H)+(ES+)、1.80分時、弱UV活性。
LCMS(方法F):m/z 294(M+H)+(ES+)、1.96分時、弱UV活性。
0mL)で研和して、中間体218、4−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン塩酸塩(260mg、98%)を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
LCMS(方法C):m/z 305(M+Na)+(ES+)、1.11分時、UV不活性
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.48(s, 9H), 1.56
− 1.63(m, 2H), 1.90 − 2.0(m, 2H), 3.25 − 3.46(
m, 2H), 4.05 − 4.22(m, 2H), 5.29(br.s., 1H), 7.20 − 7.25(m, 1H), 7.32(d, J = 8.0, Hz, 1H), 7.73(dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.53(d, J = 4.8 Hz, 1H)。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.48(s, 9H), 2.61
− 2.70(m, 2H), 3.60 − 3.70(m, 2H), 4.10 − 4.19
(m, 2H), 6.58 − 6.62(m, 1H), 7.11 − 7.19(m, 1H), 7.36(d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.62 − 7.66(m, 1H),
8.55(d, J = 4.4 Hz, 1H)。
ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(2.3g、8.84mmol)の溶液に、PtO2(200mg、0.88mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間H2雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[順相、シリカゲル(100〜200メッシュ)、勾配:0.1%アンモニア水溶液を有するDCM中0%〜15%MeOH]によって精製して、tert−ブチル[2,4’−ビピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.05g、44%)を無色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.30 − 1.40(m,1H),1.48(s,9H),1.60 − 1.91(m,8H),2.45 − 2.55(m,2H),2.58 − 2.75(m,4H),3.24 − 3.31(m,1H),4.14 − 4.24(m,2H)。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.44(s, 9H), 1.50
− 1.63(m, 2H), 1.68 − 1.92(m, 4H), 1.95 − 2.14(m, 2H), 2.55 − 2.80(m, 2H), 2.81 − 2.95(m, 4H), 2.98 − 3.10(m, 1H), 3.75 − 4.24(m, 3H), 5.11(s, 2H), 7.34 − 7.37(m, 5H)]。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.35 − 1.70(m, 6H), 1.71 − 1.98(m, 4H), 2.46 − 2.63(m, 2H), 2.68
− 2.73(m, 1H), 3.03 − 3.18(m, 1H), 3.65 − 3.80(m, 2H), 3.86 − 4.16(m, 2H), 5.11(s, 2H), 7.34
− 7.37(m, 5H)。
勾配:0.1%NH4OHを含有する水中68%〜90%ACN、214nm、室温:異性体−1については7.45分及び異性体−2については8.37分によって精製して、エチル2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート異性体1、(120mg、15%)及びエチル2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート異性体−2、(160mg、19%)を無色の粘着性の固体として得た。
異性体−1:
LCMS(方法L):m/z 484(M+H)+(ES+)、5.70分時、UV活性。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.10 − 1.32(m, 6H), 1.36 − 1.95(m, 14H), 2.00 − 2.18(m, 2H), 2.52
− 3.05(m, 4H), 3.20 − 3.45(m, 4H), 3.87 − 4.18(m, 4H), 5.11(s, 2H), 7.30 − 7.35(m, 5H)。
異性体−2:
LCMS(方法L):m/z 484(M+H)+(ES+)、5.81分時、UV活性。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.10 − 1.32(m, 6H), 1.35 − 1.53(m, 5H), 1.62 − 1.80(m, 5H), 1.81
− 1.97(m, 4H), 2.00 − 2.18(m, 2H), 2.52 − 3.00
(m, 4H), 3.18 − 3.52(m, 4H), 3.88 − 4.20(m, 4H), 5.11(s, 2H), 7.32 − 7.37(m, 5H)。
1H−NMR(400 MHz; DMSO−−d6) δ: 3.81(s, 3H), 4.52 − 4.63(m, 2H), 5.70(s, 1H), 7.44 − 7.50(m, 4H), 9.77(br.s., 2H)。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.52(s, 9H), 3.75(s, 3H), 4.65 − 4.85(m, 2H), 5.45(s, 1H), 7.25 − 7.43(m, 4H)。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.52(s, 9H), 3.70
− 3.78(m, 1H), 3.98 − 4.03(m, 1H), 4.60 − 4.69
(m, 1H), 4.70 − 4.85(m, 2H), 5.22(br.s., 1H), 7.25 − 7.40(m, 4H)。
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.48(s, 9H), 4.65
− 4.90(m, 2H), 5.29 − 5.35(s, 1H), 7.25 − 7.35
(m, 4H), 9.51(s, 1H)。
MS(ESI+ve):304
MS(ESI+ve):403
MS(ESI+ve):345
MS(ESI+ve):317
1H−NMR(400 MHz; DMSO) δ: 1.23(d, J = 9.38 H
z, 2H)1.54 − 1.69(m, 4H)1.86 − 1.96(m, 2H)2.35(s, 1H)2.85 − 3.00(m, 2H)3.18(d, J = 5.42 Hz,
5H)3.54 − 3.67(m, 4H)4.83(s, 1H)。
)に溶解し、NaH(0.037g、1.5mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。tert−ブチル4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.400g、1.4mmol)を加え、150℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)とEtOAc(50mL)に分配し、水層をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空除去して、粗tert−ブチル4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.350g、97.0%)を無色のゴム質として得た。これをさらなる精製を行わずに直接使用した。
LCMS(方法F):m/z 253(M+H)+(ES+)、1.95分時、UV活性。
1H−NMR(400 MHz, DMSO) δ: 1.43(s, 9H), 1.73 −
1.88(m, 2H), 2.01(br.s., 2H), 2.68 − 2.75(m,
3H), 2.88 − 2.91(m, 2H), 4.03 − 4.10(m, 2H), 4.60 − 4.70(m, 1H)。
色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 − 1.51(m, 1H),
2.58 − 2.84(m, 3H), 3.52 − 3.62(m, 1H), 3.84(
s, 3H), 4.40 − 4.52(m, 1H)。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 − 1.45(m, 1H
), 1.45(s, 9H), 1.61 − 1.80(m, 4H), 2.39 − 2.49(m, 1H), 2.50 − 2.83(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.35
− 3.49(m, 2H), 3.61 − 3.82(m, 3H), 3.94 − 4.05
(m, 1H)。
:ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル]によって精製して、tert−ブチル(R)−4−(4,4−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、64%)を無色の液体として得た。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.11(s, 3H), 1.21
(s, 3H), 1.21 − 1.40(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.61
− 1.80(m, 2H), 2.15 − 2.30(m, 3H), 2.50 − 2.83
(m, 3H), 3.02 − 3.23(m, 2H), 4.09 − 4.30(m, 2H)。O−H は観察されなかった。
−(+)−1−Boc−2−ピロリジンメタノール(0.600g、2.98mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を窒素下、−78℃で15分間撹拌し、次いでEt3N(1.06g、11.92mmol)を加え、反応混合物を窒素下、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出し、有機層を合一し、Biotageフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 10g 40〜63μm、60Å、12mL/分、勾配:0%〜4%MeOH/DCM])によって精製して、tert−ブチル(2R)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート(0.435g、73%)を得た。
10g 40〜63μm、60Å、12mL/分、勾配:0%〜4%MeOH/DCM])によって精製して、tert−ブチル(2R)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、中間体297、(0.217g、45%)を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
経路1
中間体30、5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−チアジアゾールの調製によって例示される鈴木反応、水素化及びBoc脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 212(M+H−56)+(ES+)、2.37分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 214(M+H)+(ES+)、2.14分時、UV活性
中間体34、4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを調製するための手順
LCMS(方法F):m/z 278(M+H)+(ES+)、1.70分時、UV活性
mL、3M溶液)を滴加した。結果得られた反応混合物を30℃で16時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル(3×5mL)で研和することによって精製して、中間体34、4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(0.5g、65%)を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
中間体65、3−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製によって例示される鈴木反応、水素化及びBoc脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 291(M+H)+(ES+)、2.39分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 293(M+H)+(ES+)、2.50分時、UV活性
中間体66、2−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩の調製によっ
て例示される鈴木反応、水素化及びBoc脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 291(M+H)+(ES+)、2.39分時、UV活性
LCMS(方法F):m/z 293(M+H)+(ES+)、2.50分時、UV活性
中間体69、3,4’−ビピペリジン−2−オンの調製によって例示される水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
中間体127、エチル2−{4−[(2S)−ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物の調製によって例示される還元的アミノ化及びBoc脱保護を介してピロリジンを調製するための典型的な手順
NH3])によって精製して、エチル2−{4−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(2.46g、90%)の異性体の分離不可能な混合物を黄色固体として得た。
LCMS(方法D):m/z 436(M+H)+(ES+)、2.36分時、UV不活性。
体(0.45g、97%)として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
中間体137、1−(ピペリジン−4−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンの調製によって例示される還元的アミノ化、Boc−脱保護、尿素形成、及び水素化分解を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法B):m/z 392(M+H)+(ES+)、1.73分時、UV活性。
LCMS(方法B):m/z 292(M+H)+(ES+)、1.46分時、UV活性。
LCMS(方法B):m/z 318(M+H)+(ES+)、2.62分時、UV活性。
中間体139、(2S)−N−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、及びBoc脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
TLC観察:RF値:0.5(EA:Hex、5:5)。
LCMS(方法G):m/z 312(M+H)+(ES+)、1.61分時、UV不活性。
中間体181、4−[2−(1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製に例示される還元的アルキル化及び脱保護を介して4位でN結合型環状アミンを有するピペリジンを調製するための一般的な手順
LCMS(方法C):m/z 321(M+H)+(ES+)、1.18分時、UV活性
中間体184、5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを含有するピロリジノンまたはオキサジアゾロンを調製するための一般的な手順
LCMS(方法C):m/z 177(M+H)+(ES+)、0.69分時、UV活性
中間体199、(5R)−5−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン酢酸塩、及び中間体200、(5R)−5−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
DCM(24mL)中の(5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(2.0g、17mmol)及び4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(5.3g、28mmol)の溶液に、トリエチルアミン(12mL、86mmol)を加えた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCMに溶解し、1MのHCl水溶液(×3)及び飽和食塩水(×1)で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、濃縮して褐色固体を得た。該固体をDCM/イソヘキサンから再結晶化して、黄褐色の固体を得た。これを濾過により除去し、DCM/イソヘキサン混合物で洗浄し、空気乾燥させて、[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(3.13g、67%)を得た。
LCMS(方法C):m/z 270(M+H)+(ES+)、0.97分時、UV活性
LCMS(方法C):m/z 178/180(M+H)+(ES+)、0.37分時、弱UV活性
LCMS(方法C):m/z 100(M+H)+(ES+)、0.34分時、弱UV活性
メチルリチウム(エーテル中1.5M、7.4mL、11mmol)をTHF(6mL)中のヨウ化銅(1.06g、5.6mmol)の懸濁液に撹拌しながら素早く加えて、氷水中N2下で予冷却した。淡褐色の溶液を氷水中で45分間撹拌し、次いで、−20℃まで冷却した。THF(6mL)中の[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.50g、1.9mmol)の溶液を2分間かけて少量ずつ加え、結果得られた溶液を−20℃で45分間撹拌し、次いで、氷水中で一晩撹拌し、冷却浴をゆっくりと自然に終了させた。混合物をNH4Cl飽和水溶液(15mL)でクエンチし、数時間撹拌した。2相混合物をエーテル(×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレータに通し、濃縮して、粗(5R)−5−エチルピロリジン−2−オン(0.124g、59%)を油状物質として得た。
LCMS(方法C):m/z 114(M+H)+(ES+)、0.50分時、弱UV活性
中間体205、(4R)−4−メチル−3−(ピペリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン酢酸塩の調製によって例示されるカルバメート形成、ピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
れた粉末をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å]、30mL/分、100%EtOAc)によって精製して、(4R)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(192mg、95%)を固体として得た。
LCMS(方法C):m/z 102(M+H)+(ES+)、0.14分時、UV不活性
中間体159、tert−ブチル4−[(2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
中間体271、tert−ブチル3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
酢酸(0.114g、1.90mmol)及びSTAB(1.01g、4.76mmol)を加え、反応混合物を50℃、窒素下で一晩撹拌した。水(2mL)を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。合一した有機層をBiotageフェーズセパレータカートリッジに通して乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g 40〜63μm、60Å、25mL/分、勾配:0%〜10%MeOH/DCM])によって精製して、tert−ブチル3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート、中間体271、(0.347g、60%)を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表2にある。
中間体195、4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン塩酸塩の調製によって例示されるテトラゾール形成、その後のアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 198(M−tBu+H)+(ES+)、1.69分時、UV不活性
LCMS(方法F):m/z 212(M−tBu+H)+(ES+)、1.79分時、UV不活性
中間体223、(2R)−N−メチル−1,4’−ビピペリジン−2−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、アミド形成及びBoc脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
1H−NMR(400 MHz; CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.50
− 1.59(m, 1H), 1.75 − 1.91(m, 4H), 1.93 − 2.05
(m, 2H), 2.10 − 2.19(m, 2H), 2.35 − 2.41(m, 1H), 2.51 − 2.69(m, 3H), 3.41 − 3.49(m, 1H), 3.55
− 3.61(m, 1H), 3.70 − 3.79(m, 1H), 4.25 − 4.36
(m, 2H)。
1H−NMR(400 MHz, DMSO) δ: 1.46(s, 9H), 1.61 −
1.80(m, 4H), 1.91 − 2.08(m, 4H), 2.25 − 2.33(m, 2H), 2.61 − 2.71(m, 4H), 2.82(d, J = 4.8 Hz, 3
H), 3.32 − 3.45(m, 2H), 4.25 − 4.36(m, 2H), 6.85(br.s., 1H)。
中間体250、4−エチル−5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの調製によって例示されるザンドマイヤー反応を介してヨードピラゾールを調製するための典型的な手順
中間体(Intermediate Intermediate)302、tert−ブチル(2R)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護、カルバメート形成、その後還元的アミノ化を介して活性化カルバメートを調製するための典型的な手順
拌した。溶媒を真空除去して、灰白色固体を得た。これをDCM(40mL)に懸濁し、反応混合物を窒素下、0℃まで冷却した。Et3N(3.60g、0.036mol)及び4−ニトロフェニルクロロギ酸(3.767g、0.0187mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合一し、Biotageフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil
50g 40〜63μm、60Å、50mL/分、勾配:0%〜6%MeOH/DCM])によって精製して、4−ニトロフェニル2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートを黄色固体(1.40g、27%)として得た。
LCMS(方法C):m/z 291(M+H)+(ES+)、1.167分時
経路a
実施例1−1、エチル2−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
ィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 50g、40〜63μm、60Å、50mL/分、勾配:0.5%NEt3を伴うDCM中1%〜10%MeOH])によって精製して、エチル2−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(2.645g、98.3%)のジアステレオマーの分離不可能な混合物を白色固体として得た。分取HPLCを使用して、ジアステレオマーを分離した。これには、Phenomenex Gemini−N C18カラム、150×21mmを使用し、18mL/分で28〜38%MeCN/H2Oで溶出し、218nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、異性体1、エチル2−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(0.338g、14%)を無色の固体として、異性体2、エチル2−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(0.369g、16%)を無色の固体として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例1−3、エチル2−(4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例1−4、エチル2−[4−(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるトリフルオロメチル置換イミダゾールをシアノ置換イミダゾールに変換するための典型的な手順
実施例1−7、エチル2−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Boc脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
をDCMで抽出した。合一したDCM層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å、50mL/分、勾配:DCM中1%〜10%MeOH])によって精製して、tert−ブチル2−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(0.330g、72%)の異性体の分離不可能な混合物を黄色ゴム質として得た。
LCMS(方法A):m/z 374(M+H)+(ES+)、1.68分時、UV不活性。
実施例1−9、メチル2−[4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるピペリジニルを含有する化合物を得るために、3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルを含有する化合物を水素化するための典型的な手順
応混合物をH2ガスでパージし、次いで、25℃で20時間、H2風船下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾過物からの溶媒を真空除去し、残渣を分取HPLC(X Bridge、C−18、150×30mm、5μm、40mL/分、勾配:アセトニトリル/水中30%(12.00分間)、100%(14.00分間)、次いで、30%(14.01分間)、0.1%アンモニア]によって精製して、メチル2−[4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−9異性体1、(5.6mg、5.8%)を無色のゴム質として、メチル2−[4−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−9異性体2、(11.6mg、11.7%)を無色のゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例1−36、エチル2−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Boc脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法C):m/z 362(M+H)+(ES+)、1.58分及び1.61分時、UV不活性。
DCM層をBiotageフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å、40mL/分、勾配:DCM中0%〜10%MeOH)によって精製して、エチル2−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取HPLCを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Phenomenex Gemini−NX 5μm C18
110A Axiaカラム、100×30mmを使用し、30mL/分で14.4にわたり25〜55%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル2−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−36異性体1、(0.026g、8%)を無色の固体として、エチル2−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−36異性体2、(0.026g、8%)を無色の固体として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例1−51、エチル2−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるDMF中の水素化ナトリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順
110A Axiaカラム、100×30mmを使用し、30mL/分で14.4分にわたり15〜45%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル2−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−51異性体1、(54mg、31%)及びエチル2−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−
アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−51異性体2、(27mg、15%)を得た。
異性体2に関するデータは表3にある。
実施例1−52、エチル2−{4−[1−(シアノメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるDMF中の炭酸カリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順
実施例1−53、(2−{1−[6−(エトキシカルボニル)−6−アザスピロ[3.4]オクト−2−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸、及び実施例1−54、エチル2−(4−{1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートを調製するための手順
LCMS(方法C):m/z 405(M+H)+(ES+)、1.12及び1.17分時、弱UV活性。
異性体2に関するデータは表3にある。
とメタノール(2M、0.33mL、0.66mmol)中のメチルアミンの溶液とで処理した。次いで、HATU(0.127g、0.33mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してDMFを除去し、残渣をDCM及びMeOHの混合物に溶解し、フラッシュシリカ(10mL)で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å]、30mL/分、DCM中0〜20%溶媒A、ここで、溶媒AはMeOH中10%の(7M NH3/MeOH)である)によって精製して、エチル2−(4−{1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をMeOHに溶解し、溶液を分取逆相HPLCによって精製した。これには、Phenomenex Gemini−NX 5μm C18 110A Axiaカラム、100×30mmを使用し、30mL/分で14.4分間にわたって15〜45%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル2−(4−{1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−54異性体1、(9mg、4%)及びエチル2−(4−{1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−54異性体2、(6mg、3%)を得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例1−70、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
である]、210nmでモニターすることによって画分を収集する)によってさらに精製して、(2H5)エチル2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−70異性体1、(0.017g、17%)を白色固体として、(2H5)エチル2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例1−70異性体2、(0.013g、13%)を白色固体として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−2、エチル2−[4−(1−ホルミルピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるホルムアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−4、エチル2−{4−[1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(50mg、0.15mmol)及びNEt3(0.06mL、0.45mmol)をTHF(3mL)に室温で溶解した。エチル2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.03mg、0.22mmol)を滴加し、結果得られた反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をH2O(40mL)とEtOAc(25mL)に分配し、水層をEtOAc(2×25mL)でさらに抽出し、有機層を合一し、Na2SO4で乾燥させた(dried ove)。溶媒を真空除去し、残渣を分取HPLC(X Bridge、C−18、150×30mm、5μm、40mL/分、勾配:アセトニトリル/水中30%(12.00分間)、100%(14.00分間)、次いで30%(14.01分間)、0.1%アンモニア]によって精製して、エチル2−{4−[1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−4異性体−1(5.5mg、8.0%)を黄色ゴム質として、エチル2−{4−[1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−4異性体−2(6.2mg、9.7%)を黄色ゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−17、エチル2−{4−[(2S)−1−(メチルカルバモイル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド/カルバメート/尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−19、エチル2−{4−[1−(エチルカルバモイル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される尿素/カルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−22、エチル2−[4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートによって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
層を合一し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取HPLC[逆相HPLC(X−Bridge、C−18、250×19.0mm、5μm、14mL/分、勾配:MeCN/水中37%(28.0分間)、100%(4.0分間)、次いで37%(3.0分間)、0.1%NH3]によって精製して、エチル2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−22異性体1(12mg、5.80%)を黄色ゴム質として、エチル2−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−22異性体2(11mg、5.30%)を黄色ゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−23、エチル2−{4−[1−(N−メチルグリシル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
9.0mg、9.27%)を黄色ゴム質として、エチル2−(4−(1−(エチルカルバモイル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−23異性体2、(8.0mg、8.50%)を黄色ゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−27、エチル2−{4−[(2S)−1−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−42、エチル2−(4−{(2S)−1−[エチル(プロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、及び実施例2−138、エチル2−{4−[(2S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成及び脱水を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法D):m/z 494(M+H)+(ES+)、1.83及び1.87分時、UV不活性。
ト(1.7mg、1%)を無色の油状物質として、実施例2−42異性体2、エチル2−(4−{(2S)−1−[エチル(プロパン−2−イル)カルバモイル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(1.6mg、1%)を無色の油状物質として、実施例2−138異性体1、エチル2−{4−[(2S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(3.9mg、2.5%)を無色の油状物質として、実施例2−138異性体2、エチル2−{4−[(2S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(3.0mg、2%)を無色の油状物質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−47、エチル2−(4−{(2S)−1−[(2−フルオロエトキシ)カルボニル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−52、エチル2−{4−[(2S)−1−(ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−53、エチル2−{4−[(2S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
配し、水層をDCM(2×50mL)でさらに抽出し、有機層を合一し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取HPLC[逆相HPLC(CHIRALPAK AD−H、C−18、250×20mm、5μm、18.0mL/分、勾配:アセトニトリル中0%〜30%(27.0分間)、0.1%アンモニア及び水中0.1%アンモニアによって精製して、エチル(S)−2−(4−(1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−53異性体1(9mg、6.0%)を無色のゴム質として、エチル(S)−2−(4−(1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−53異性体2(9mg、6.0%)を無色のゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−58、エチル2−{4−[(2S)−1−プロパンチオイルピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるローソン試薬を介してチオアミドを調製するための典型的な手順
実施例2−61、エチル2−{4−[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−62、エチル2−(4−{(2S)−1−[3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートによって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
ボキシレートを黒色油状物質として、及びジアステレオマーの混合物(0.245g、82%)として提供した。分取HPLCを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Phenomenex Gemini−NX C18カラム、100×30mmを使用し、18mL/分でH2O中25〜45%MeCN/0.2%アンモニア(v/v)で溶出し、210nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例2−62異性体1、エチル2−(4−{(2S)−1−[3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(0.042g、14%)を無色の油状物質として、実施例2−62異性体2、エチル2−(4−{(2S)−1−[3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(0.030g、10%)を無色の油状物質として得た。2に関するデータは表3にある。
実施例2−65、エチル2−{4−[(2S)−1−{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−β−アラニル}ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、及び実施例2−66、エチル2−{4−[(2S)−1−(β−アラニル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成及びCBZ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法I):m/z 541(M+H)+(ES+)4.38及び4.51分時
、UV不活性。
実施例2−68、エチル2−{4−[(2S)−1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
、エチル(S)−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−68異性体1(25mg、25%)を黄色がかったゴム質として、エチル(S)−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−68異性体2(20mg、20.3%)を黄色がかったゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−69、エチル2−{4−[(2S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−70、エチル2−{4−[(2S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−72、エチル(S)−2−(4−(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
キソエチル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−72異性体1(0.012g、9.9%)を無色のゴム質として、エチル(S)−2−(4−(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−72異性体2(0.013mg、10.7%)を無色のゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−72、エチル2−(4−{(2S)−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ピロリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−76、エチル2−{4−[2−(メチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Boc脱保護及び尿素/アミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
MS(ESI+ve):484
MS(ESI+ve):384
1H−NMR(400 MHz; DMSO−−d6) δ: 1.15(t, J = 6.9
Hz, 3H), 1.16 − 1.26(m, 1H), 1.70 − 1.90(m, 5H
), 1.95 − 2.28(m, 5H), 3.49 − 3.72(m, 4H), 3.60
− 3.72(m, 4H), 3.98 − 4.15(m, 2H), 4.13(q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45 − 4.59(m, 2H), 7.37 − 7.49(m,
5H), 9.54, 10.19(2br.s., 2H)。
拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[順相、シリカゲル(100〜200メッシュ)、勾配:DCM中5%〜10%メタノール]によって精製して、エチル2−(4−(2−(メチルカルバモイル)−イソインドリン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物(130mg、48%)として、ねばねばした液体として得た。
LCMS(方法M):m/z 441(M+H)+(ES+)、1.97及び1.99分時、UV活性。
1H−NMR(400 MHz; DMSO−d6):δ: 1.15(t, J = 6.
9 Hz, 3H), 1.16 − 1.26(m, 4 H), 1.49 − 1.90(m, 5H), 1.91 − 2.01(m, 2H), 2.62(d, J = 3.9 Hz, 3 H), 2.70 −2.90(m, 2H), 3.09 − 3.25(m, 4H), 3.97(
q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 − 4.59(m, 2H), 5.01 − 5
.09(m, 1H), 6.27(br.s., 1H), 7.22 − 7.32(m, 4H)。
実施例2−77、エチル2−{4−[(2S)−1−フェニルピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるピロリジンをアリール化するための典型的な手順
HPLC[逆相HPLC(CHIRALPAK AD−H、C−18、250×19mm、5μm、15.0mL/分、勾配:アセトニトリル中0%〜30%(21.0分間)、0.1%アンモニア及び水中0.1%アンモニアによって精製して、エチル2−{4−[(2S)−1−フェニルピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−77異性体1(10mg、13%)をゴム質として、エチル2−{4−[(2S)−1−フェニルピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−77異性体2(10mg、13%)をゴム質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−78、メチル2−{4−[(2S)−1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるDMF中の炭酸セシウム及びヨウ化銅を使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
実施例2−81、エチル2−{4−[(2S)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるエタノール中の炭酸ナトリウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
実施例2−82、エチル2−{4−[(2S)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるDMF中の炭酸セシウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順
6−カルボキシレート、実施例2−82異性体1(20mg、18%)を無色のゴム質として、エチル2−{4−[(2S)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−82異性体2(6mg、6%)を無色のゴム質として得た。異性体1及び異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−84、エチル2−{4−[(2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−85、エチル2−{4−[(2S)−2−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−87、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
下で一晩撹拌した。水(2mL)を加えて反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(15mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)に分配し、水層をDCM(2×15mL)で洗浄した。有機層を合一し、Biotageフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 10g 40〜63μm、60Å、12mL/分、勾配:1%〜10%MeOH/DCM])によって精製した。残渣を分取逆相HPLC(Phenomenex Gemini−NX 5μm C18 110A Axiaカラム、100×30mm、30mL/分で14.4分間にわたって20〜50%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集する)によってさらに精製して、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−87異性体1(0.020g、4.5%)、及びエチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−87異性体2(0.020g、4.5%)を得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−88、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法C):m/z 416(M+H)+(ES+)0.71分時、UV不活性
食塩水(20mL)で洗浄し、Biotageフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 10g 40〜63μm、60Å、12mL/分、勾配:0%〜10%MeOH/DCM])によって精製した。残渣を分取逆相HPLC(Phenomenex Gemini−NX 5μm C18 110A Axiaカラム、100×30mm、30mL/分で14.4分間にわたって20〜50%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集する)によってさらに精製して、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−88異性体1、(0.038g、18%)を無色の油状物質として、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−88異性体2、(0.037g、18%)を無色の油状物質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−90、エチル2−{4−[(2R)−2−カルバモイル−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−91、エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(メトキシカルバモイル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4
]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、加水分解及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例2−111、エチル2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−
1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
10g 40〜63μm、60Å、12mL/分、勾配:1%〜10%MeOH/DCM])によって精製した。残渣を分取逆相HPLC(Phenomenex Gemini−NX 5μm C18 110A Axiaカラム、100×30mm、30mL/分で14.4分間にわたって20〜35%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒Bは、H2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集する)によってさらに精製して、エチル2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−111異性体1、(0.008g、2%)を無色の油状物質として、エチル2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−111異性体2、(0.009g、2%)を無色の油状物質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例2−124、エチル2−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Boc脱保護及び尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
LCMS(方法D):m/z 425(M+H)+(ES+)、1.30及び1.35分時、UV不活性。
実施例2−136、エチル2−{4−[(2R,4R)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるエステル還元を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
110A Axiaカラム、100×30mm、30mL/分で14.4分間にわたって20〜50%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒Bは0.2%の(H2O中28%NH3/H2O)である]、210nmでモニターすることによって画分を収集する)によってさらに精製して、エチル2−{4−[(2R,4R)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−136異性体1、(2.99mg、0.23%)を白色固体として、エチル2−{4−[(2R,4R)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例2−136異性体2、(3.10mg、0.24%)を白色固体として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例3−4、エチル2−[4−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるDMF中の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
窒素下、室温で一晩撹拌し、次いで少量のMeOHの添加でクエンチし、真空濃縮してすべての溶媒を除去した。残渣をMeOH及びDCMの混合物に溶解し、フラッシュシリカ(約10mL)で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å、30mL/分、勾配:15カラム容量にわたってDCM中0%〜15%溶媒A、ここで、溶媒AはMeOH中10%の(7M NH3/MeOH)である])によって精製して、ジアステレオマーの粗混合物を得た(0.258g)。この混合物をMeOHに溶解し、少量の28%NH3/H2Oを加え(約0.1mL)、溶液を分取逆相HPLCによって精製した。これには、Phenomenex Gemini−NX 5μm C18
110A Axiaカラム、100×30mmを使用し、30mL/分で14.4分間にわたって15〜25%MeCN/溶媒Bで溶出し[ここで、溶媒BはH2O中0.2%の(28%NH3/H2O)である]、230nmでモニターすることによって画分を収集した。そしてエチル2−[4−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例3−4異性体1、(0.034g、12%)、及びエチル2−[4−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例3−4異性体2、(0.052g、18%)を得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例3−10、エチル2−[4−シアノ−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
10異性体2、(0.014g、4%)を無色の固体として得た。両異性体に関するデータは表3にある。
実施例4−5、エチル2−(1−エチル−2−オキソ−3,4’−ビピペリジン−1’−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例4−8、エチル2−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
(4×25mL)で抽出し、合一したDCM層をBiotageフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40〜63μm、60Å、40mL/分、勾配:DCM中0%〜10%MeOH)によって精製して、エチル2−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取HPLCを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Phenomenex Gemini−N C18カラム、150×21mmを使用し、18mL/分で0.2%NH3/H2O中15〜30%MeCNで溶出し、210nmでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル2−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例4−8異性体1、(0.028g、7.7%)を無色の固体として、エチル2−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例4−8異性体2、(0.025g、6.9%)を無色の固体として得た。
両異性体に関するデータは表3にある。
実施例4−13、エチル2−(3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
タン−6−カルボキシレート、実施例4−13異性体1、(0.011g、2.6%)を無色の油状物質として、エチル2−(3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、実施例4−13異性体2、(0.005g、1.3%)を無色の油状物質として得た。異性体2に関するデータは表3にある。
実施例4−16、エチル2−[(2R)−2−(メチルカルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例5−1、エチル2−[4−(2−オキソアゼパン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化、結晶化及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順
実施例A
ホスホ−ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefire ホスホ−ERK1/2アッセイ(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)を用いて機能アッセイを行った。ERK1/2リン酸化は、Gq/11及びGi/oタンパク質共役型受容体の両方の活性化の結果として下流で起きるため、M1、M3(Gq/11結合)及びM2、M4受容体(Gi/o結合)の評価には、異なる受容体サブタイプに対する異なるアッセイ形式を使用するより非常に好適である。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定的に発現するCHO細胞を、MEM−アルファ+10%透析FBS中、96ウェル組織培養プレートに蒔いた(25K/ウェル)。ひとたび接着したら、細胞を一晩血清飢餓させた。アゴニスト刺激を5μLのアゴニストを細胞に5分間(37℃)添加することにより行った。培地を除去し、50μLの溶解緩衝液を加えた。15分後、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合物を加えた。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら2時間インキュベートし、次いでPHERAstarプレートリーダーで読み取った。
受動的回避
試験は、Foleyら、(2004)Neuropsychopharmacologyにより以前記載されたように実施した。受動的回避課題では訓練から6時間後にスコポラミンを投与(1mg/kg、腹腔内)して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の90分前に3mg/kg、10mg/kg及び30mg/kg(経口)の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。
ラットにおけるd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの作用
本試験の目的は、ラットにおけるd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規化合物の作用を検査することである。統合失調症は、複合的な多機能疾患であり、単一の実験手法によって完全に表すことはできない。抗精神病剤様行動を、d−アンフェタミンにより誘発される運動亢進(または自発運動の亢進)の阻害によりラットにおいて評価した。この手法は、臨床的に適切であるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、それゆえドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストと比較するのに適すると考えられる。d−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させると事前に観察されたある用量のキサノメリンを陽性対照として採用した。典型的に、統計学的解析には、3元配置共分散分析またはロバスト回帰を必然的に含み、これは処置、日及びラックを因子として、処置の前30分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を含んだ。0.05未満のP値を統計学的に有意であるとみなし、それにしたがって全ての後続の数字に記す。
2−17異性体2に関するデータを図2に示す。
医薬製剤
(i)錠剤製剤
式(1)、(1a)または(1b)の化合物を含有する錠剤組成物は、50mgの本化合物を、希釈剤としての197mgのラクトース(BP)及び滑沢剤としての3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、既知の様式で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。
カプセル製剤は、100mgの式(1)、(1a)または(1b)の化合物を、100mgのラクトース及び任意選択的に1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、結果得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
態様1
式(1b)の化合物:
式中、Qは、N、O及びSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている5または6または7員の複素環であり;
R3は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、1、2、または3個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R4は、水素、または1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基であり、1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはR3は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様2
式1
式中、Qは、N、O及びSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含有する5または6員の単環式複素環式の環であり;
R1は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);及び、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環から選択され;
R2は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及びC1−6非芳香族炭化水素基から選択されるか;またはR1及びR2は1つに接合して6員の融合芳香族環を形成することができ;
R3は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−9非芳香族炭化水素基から選択され、1、2、または3個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R4は、水素、または1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基であり、1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R5、R6及びR7は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基、または式CH2N(Ra)COORbの基から独立して選択され;
Raは、水素及び非芳香族C1−4炭化水素基から選択され;
Rbは、フッ素;塩素;臭素;シアノ;ヒドロキシ;メトキシ;アミノ;またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族C1−4炭化水素基であり;
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはR3は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様3
Qが、芳香族複素環である、態様1または2に記載の化合物。
態様4
Qが、1または2個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、態様3に記載の化合物。
態様5
Qが、(i)イミダゾール環または(ii)ピラゾール環である、態様4に記載の化合物。
態様6
Qが、(i)ピペリジン−2−オン環または(ii)ピロリジン環である、態様1または2に記載の化合物
態様7
Qが、5、6または7員の不飽和複素環である、態様1に記載の化合物。
態様8
部分:
態様9
Qは、二環式であるかまたは(L)−R10、(L)−R11及び(L)−R12から選択される1つまたは複数の基で置換されており、ここでLは、結合またはCH2基であり;R10、R11及びR12は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR15;NR15R16;COR15;CSR15;COOR15;COSR15;OCOR15;NR17COR15;CONR15R16;CSNR15R16;NR17CONR15R16;R17COOR15;OCONR15R16;SR15;SOR15;SO2R15;1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);及び、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環から独立して選択され;
前記任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は、水素;フッ素;塩素;臭素;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;SR5;SOR5及びSO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−6非芳香族炭化水素基からなる基R8から選択され、1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子は、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく;
R15、R16及びR17は同じであるかまたは異なり、または1つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、1つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族C1−6炭化水素基(1または2個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい);または式CH2N(Ra)COORbの基;または式(L)−R18の基、ここでLは、結合またはCH2基であり、R18は、O、N及びSならびにそれらの酸化形態から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている5または6員の環である、から独立して選択され;
前記任意選択的に置換されている5または6員の環に対する随意の置換基は基R8から選択される、態様1または7のいずれかに記載の化合物。
態様10
R1が、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;OR5;NR5R6;COR5;COOR5;OCOR5;NR7COR5;CONR5R6;NR7CONR5R6;NR7COOR5;SO2R5;及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−4非芳香族炭化水素基から選択される、態様2〜9のいずれか一項に記載の化合物。
態様11
R1が、水素;NH2、COR5;COOR5及び1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1−4飽和非芳香族炭化水素基から選択され、R5がC1−4アルキルから選択される、態様10に記載の化合物。
態様12
R1が、水素;メチル;エチル;COOMe;COOEt;COMe;COEt;CONH2;CF3;CONHMe;CON(Me)2;COCF3;CO−シクロプロピル;CO−シクロブチル;CONHEt;COH;NH2及びOMeから選択される、態様11に記載の化合物。
態様13
R2が水素である、態様2〜12のいずれか一項に記載の化合物。
態様14
R3が存在し、前記随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、態様1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
態様15
R3が、水素;フッ素;ヒドロキシル、メトキシ及びシアノから選択される、態様14に記載の化合物。
態様16
R3が水素である、態様15に記載の化合物。
態様17
R4が、水素及びメチルから選択される、態様1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
態様18
実施例1−21、1−32、1−33、1−47、1−61、2−7、2−16、2−12、2−87、2−109、2−113、2−114、2−115、2−116、2−127、2−135、2−136、3−10、4−1または5−2から選択される、態様1に記載の化合物。
態様19
下記:
態様20
医薬品において使用するための、態様1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
態様21
態様1〜19のいずれか一項において定義する化合物を含む医薬組成物及び医薬的に許容され得る賦形剤。
態様22
ムスカリンM1受容体及び/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、態様1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
態様23
本明細書内の実施形態1.1〜1.180、2.1〜2.36、3.1及び4.1〜4.3のいずれか一つに定義される発明。
態様24
認知障害または精神病性障害の処置において使用するため、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、態様1〜19に記載の化合物。
態様25
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の処置における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖(treatment addicition)について、または運動障害の処置について、前記M2及びM3受容体サブタイプと比較して前記M1受容体及び/または前記M1及びM4受容体に対して選択性を呈する、態様1〜19に記載の化合物。
態様26
統合失調症または他の精神病性障害における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖について、または運動障害の処置について、前記M1、M2及びM3受容体サブタイプと比較して前記M4受容体受容体に対して選択性を呈する、態様1〜19に記載の化合物。
等価物
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述し、例に示した本発明の具体的な実施形態に多くの修正及び変更をなすことができることが容易に明らかであるだろう。こうした修正及び変更の全ては、本出願に包含されると意図される。
Claims (13)
- エチル2−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2R)−4,4−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2S)−2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2R,4R)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−{4−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- エチル2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートである、請求項1に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項において定義する医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る塩を含む医薬であって、認知障害若しくは精神病性障害を処置するため、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛を処置するあるいはそれらの重症度を軽減するため、嗜癖を処置するため、または運動障害を処置ための医薬。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る塩を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症または統合失調症を処置するための医薬。
Applications Claiming Priority (4)
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JP2021006571A (ja) * | 2014-02-06 | 2021-01-21 | ヘプタレス セラピューティクス リミテッドHeptares Therapeutics Limited | ムスカリンm1受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物 |
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