BR112016017979B1 - Compostos aza bicíclicos como agonistas do receptor muscarínico m1, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS AZA BICÍCLICOS COMO AGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO M1. Esta invenção se refere a compostos que são agonistas do receptor muscarínico M1 e/ou receptor M4 e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo receptor muscarínico M1/M4. Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos. Os compostos incluem aqueles de acordo com a fórmula 1 ou um sal do mesmo, em que Q, R1, R2, R3 e R4 são como definidos aqui.

Description

[001]Esta invenção se refere a compostos que são agonistas do receptor muscarínico M1 e/ou do receptor M4 e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo receptor M1/M4 muscarínicos. Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos.
Fundamentos da invenção
[002]Receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) são membros da su- perfamília de receptores acoplados à proteína G, que medeiam as ações do neuro- transmissor acetilcolina, tanto no sistema nervoso central quanto no periférico. Cinco subtipos de mAChR foram clonados, M1 a M5. O M1mAChR é predominantemente expresso pós-sinapticamente no córtex, hipocampo, corpo estriado e tálamo; M2 mAChR estão localizados predominantemente no tronco cerebral e tálamo, embora também no córtex, hipocampo e corpo estriado, onde residem nos terminais sinápti- cos colinérgicos (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). No entanto, H2 mAChR também são expressos perifericamente sobre o tecido cardíaco (onde medeiam a inervação vagal do coração) e em músculo liso e glândulas exócrinas. M3 mAChR estão expressos em nível relativamente baixo no SNC, mas são amplamente expressos no músculo liso e tecidos glandulares, tais como glândulas sudoríparas e salivares (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
[003]Os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente o M1 mAChR, desempenham um papel fundamental na mediação de processamento cognitivo superior. As doenças associadas com deficiências cognitivas, tais como a doença de Alzheimer, são acompanhadas por perda de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal (Whitehouse et al., 1982 Science). Na esquizofrenia, que também tem comprometimento cognitivo como um componente importante do quadro clínico, densidade de mAChR é reduzida no córtex pré-frontal, hipocampo e putâmen caudado de indivíduos esquizofrênicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Além disso, em modelos animais, bloqueio ou danos para vias colinérgicas centrais resulta em profundos déficits cognitivos e antagonistas de mAChR não seletivos demonstraram induzir efeitos psicotomiméticos em pacientes psiquiátricos. A terapia de substituição colinérgica tem sido largamente baseada na utilização de inibidores de acetil- colinesterase para evitar a degradação da acetilcolina endógena. Estes compostos têm demonstrado eficácia contra o declínio cognitivo sintomático na clínica, mas dão origem aos efeitos adversos limitantes pela dose resultantes da estimulação de M2 e M3 mAChRs periféricos incluindo motilidade gastrointestinal comprometida, bradicar- dia, náuseas e vômitos (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
[004]Outros esforços de descoberta têm como alvo a identificação de ago- nistas diretos de M1 mAChR com o objetivo de induzir melhorias seletivas na função cognitiva com um perfil de efeito adverso favorável. Tais esforços resultaram na identificação de uma série de agonistas, exemplificado por compostos tais como a xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina e cevimelina. Muitos destes compostos demonstraram ser altamente eficazes em modelos pré-clínicos de cognição em ambos roedores e/ou primatas não humanos. Milamelina tem demonstrado eficácia contra os déficits induzidos por escopolamina em funcionamento e memória espacial em roedores; sabcomelina demonstrou eficácia em uma tarefa de discriminação de objeto visual em saguis e xanomelina reverteu os déficits induzidos por antagonistas de mAChR no desempenho cognitivo em um paradigma de esquiva passiva.
[005]A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum (26,6 milhões de pessoas em todo o mundo em 2006) que afeta as pessoas idosas, o que resulta em profundas perda de memória e disfunção cognitiva. A etiologia da doença é complexa, mas é caracterizada por duas patologias cerebrais ca racterísticas: agregados de placas amiloides, em grande parte compostas de peptí- deo amiloide-β (Aβ), e emaranhados neurofibrilares, formados por proteínas tau hi- perfosforiladas. A acumulação de Aβ parece ser o elemento central na progressão da AD e, como tal, muitas terapias putativas para o tratamento de AD estão atualmente tendo como alvo a inibição da produção de Aβ. Aβ é derivado da clivagem proteolítica da proteína precursora de amiloide ligada à membrana (APP). APP é processada por duas vias, não-amiloidogênica e amiloidogênica. A clivagem de APP pela Y-secretase é comum a ambas as vias, mas na primeira APP é clivada por uma α-secretase para produzir APPα solúvel. No entanto, na via amiloidogênica, APP é clivada por β-secretase para produzir APPβ solúvel e também Aβ. Estudos in vitro têm demonstrado que os agonistas de mAChR podem promover o processamento de APP na direção da via solúvel não amiloidogênica. Estudos in vivo mostraram que o agonista de mAChR, AF267B, alterou a patologia semelhante à doença, como no camundongo transgênico 3xTgAD, um modelo dos diferentes componentes da doença de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). O agonista de mAChR cevime- lina demonstrou gerar uma pequena, mas significativa, redução dos níveis de fluido cérebro-espinhal de Aβ em pacientes com Alzheimer, demonstrando, assim, a eficácia potencial de modificação da doença (Nitsch et al., 2000 Neurol).
[006]Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas de mAChR apresentam um perfil semelhante aos antipsicóticos atípicos como numa variedade de paradigmas pré-clínicos. O agonista de mAChR, xanomelina, inverte uma série de comportamentos mediados por dopamina, incluindo a locomoção induzida por anfetamina em ratos, escalada induzida por apomorfina em camundongos, giro impulsionado por agonista da dopamina em ratos lesionados 6-OH-DA unilaterais e agitação motora induzida por anfetamina em macacos (sem tendência EPS). Também demonstrou inibir a A10, mas não A9, disparo de células de dopamina e esquiva condicionada e induz a expressão de c-fos em córtex pré-frontal e nucleus accumbens, mas não no estriato em ratos. Estes dados são sugestivos de um perfil tipo antipsicóticos atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Os receptores muscarínicos têm sido também envolvidos na neurobiologia do vício. Os efeitos de reforço da cocaína e outras substâncias aditivas são mediados pelo sistema dopaminérgico mesolímbico, onde estudos comportamentais e neuroquímicos têm mostrado que os subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos desempenham papéis importantes na regulação da neuro- transmissão dopaminérgica. Por exemplo camundongos M(4) (-/-) demonstraram comportamento significativamente aumentado conduzido por recompensa como resultado da exposição à cocaína (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Agosto; 216 (3): 367-78). Além disso, xanomelina demonstrou bloquear os efeitos da cocaína nestes modelos.
[007]Receptores muscarínicos estão também envolvidos no controle do movimento e potencialmente representam novos tratamentos para distúrbios do movimento como a doença de Parkinson, ADHD, doença de Huntington, síndrome de Tourette e outras síndromes associadas com disfunção dopaminérgica como uma doença direcionada por fator patogênico subjacente.
[008]Xanomelina, sabcomelina, milamelina e cevimelina evoluíram todos em vários estágios de desenvolvimento clínico para o tratamento de doença de Alzheimer e/ou esquizofrenia. Estudos clínicos de Fase II com a xanomelina demonstrado a sua eficácia contra vários domínios de sintomas cognitivos, incluindo perturbações do comportamento e alucinações associadas com a doença de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este composto foi também avaliado em um pequeno estudo de Fase II de esquizofrênicos e gerou uma redução significativa nos sintomas positivos e negativos quando em comparação com o controle de placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). No entanto, em todos os estudos clínicos xanomelina e outros agonistas de mAChR relacionados apresentaram uma margem de segurança inaceitável no que diz respeito aos eventos adversos colinérgicos, incluindo náuseas, dor gastrointestinal, diarreia, sudorese (transpiração excessiva), hipersalivação (salivação excessiva), síncope e bradicardia.
[009]Receptores muscarínicos estão envolvidos em dor central e periférica. A dor pode ser dividida em três tipos diferentes: aguda, inflamatória e neuropática. A dor aguda tem uma função protetora importante para manter o organismo a salvo de estímulos que podem produzir danos nos tecidos; no entanto, a gestão da dor pós- cirúrgica é necessária. A dor inflamatória pode ocorrer por diversos motivos, incluindo danos no tecido, resposta autoimune, e invasão de agentes patogênicos e é provocado pela ação de mediadores inflamatórios como neuropeptídeos e prostaglandi- nas e os que resultam em inflamação neuronal e a dor. A dor neuropática está associada a sensações dolorosas anormais aos estímulos não dolorosos. A dor neuropá- tica está associada com um número de diferentes doenças/traumas como lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, diabetes (neuropatia diabética), infecção viral (como herpes ou HIV). Também é comum no câncer, como consequência da doença ou um efeito secundário da quimioterapia. A ativação de receptores muscarínicos demonstrou ser analgésico através de um número de estados de dor através da ativação de receptores na medula espinhal e centros de dor mais elevados no cérebro. O aumento dos níveis endógenos de acetilcolina através de inibidores da acetilcoli- nesterase, a ativação direta de receptores muscarínicos com agonistas ou modula- dores alostéricos demonstrou ter atividade analgésica. Em contraste bloqueio dos receptores muscarínicos com antagonistas ou utilizando camundongos knockout aumenta a sensibilidade à dor. A evidência para o papel do receptor M1 na dor foi avaliada por D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
[010]Mais recentemente, um número pequeno de compostos foi identificado que exibe seletividade melhorada para o subtipo M1 mAChR sobre os subtipos de mAChR perifericamente expressos (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Apesar do aumento dos níveis de seletividade contra o subtipo M3 mAChR, alguns destes compostos retêm a atividade agonista significativa em ambos este subtipo e o subtipo M2 mAChR. Descreve-se aqui uma série de compostos que inesperadamente exibem elevados níveis de seletividade para o M1 e/ou M4 mAChR através de subtipos M2 e M3 de receptores.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[011]Descrição das figuras pode ser encontrada nas seções experimentais B e C.
[012]Figura 1 mostra que o Exemplo 1-33 Isômero 2 demonstrou amnesia reversa induzida por escopolamina em um modo dependente de dose, como uma ED50 aproximada de ca. 10 mg/kg (po). O efeito de 30 mg/kg foi semelhante ao produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, ip), que serviu como um controle positivo.
[013]A Figura 2 mostra o efeito dos novos compostos de ensaio em d- anfetamina em hiperatividade induzida em ratos. Comportamento tipo antipsicótico foi avaliada em ratos pela inibição da hiperatividade (ou hiperlocomoção) induzida por d-anfetamina. Dados para os Exemplos 1-21 Isômero 2, 1-32 Isômero 2, 1-33 Isômero 2, 2-7 Isômero 2 e 2-17 Isômero 2 é mostrado.
A invenção
[014]A presente invenção fornece compostos tendo atividade como agonis- tas de receptor muscarínicos M1 e/ou M4. Mais particularmente, a invenção proporciona compostos que exibem seletividade para o receptor M1 e/ou o receptor M4 em relação aos subtipos de receptores M2 e M3.
[015]Assim, em outra modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um composto da fórmula (1):
Figure img0001
[016]ou um sal do mesmo, em que:
[017]Q é um anel heterocíclico monocíclico com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo selecionados de N, O e S;
[018]R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo de hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de entre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[019]R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; me- toxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6; ou R1 e R2podem ser unidos em conjunto para formar um anel aromático fundido de 6 membros;
[020]R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um C1-9 grupo hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroáto- mo selecionado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo;
[021]R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[022]R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C14 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou um grupo de fórmula CH2N (Ra) COORb;
[023]Ra é selecionado de hidrogênio e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4;
[024]Rb é um C1-4 grupo hidrocarboneto não aromático, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; ou um grupo cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;
[025]e a linha tracejada indica uma segunda ligação opcional carbono- carbono, desde que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
[026]Assim, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1a), a invenção for- nece um composto da fórmula (1a):
Figure img0002
[027]ou um sal do mesmo, em que:
[028]Q é um anel heterocíclico monocíclico com cinco, seis ou sete membros contendo 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo selecionados de N, O e S;
[029]R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de entre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[030]R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; me- toxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6; ou R1 e R2podem ser unidos em conjunto para formar um anel aromático fundido de 6 membros;
[031]R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-9 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo;
[032]R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[033]R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C14 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb;
[034]Ra é selecionado de hidrogênio e um grupo hidrocarboneto não aromá- tico C1-4;
[035]Rb é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; ou um grupo cicloalquil, heterocicloalquil, arilo ou heteroaril;
[036]e a linha tracejada indica uma segunda ligação opcional carbono- carbono, desde que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
[037]Assim, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1b), a invenção for- nece um composto da fórmula (1b):
Figure img0003
[038]ou um sal do mesmo, em que:
[039]Q é um anel heterocíclico monocíclico com cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo selecionados de N, O e S;
[040]R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-9 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo;
[041]R4 é um hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[042]e a linha tracejada indica uma segunda ligação opcional carbono- carbono, desde que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
[043]Os compostos particulares de fórmula (1), (1a) ou (1b) são como definidos nas modalidades 1.2 a 1.180 definidas a seguir.
[044] 1.2 Um composto de acordo com a modalidade 1.1 em que Q é um anel heterocíclico aromático ou insaturado.
[045] 1.3 Um composto de acordo com a modalidade 1.2 em que Q é um anel heterocíclico aromático.
[046] 1.4 Um composto de acordo com a modalidade 1.3 em que Q é um anel aromático heterocíclico contendo um membro de anel de nitrogênio e, opcionalmente, um ou dois membros adicionais no anel selecionados de O, N e S.
[047] 1.5 Um composto de acordo com a modalidade 1.4 em que Q é um anel aromático heterocíclico contendo um membro de anel de nitrogênio e opcionalmente outro membro do anel selecionado de O, N e S.
[048] 1.6 Um composto de acordo com a modalidade 1.5 em que Q é um anel aromático heterocíclico contendo um ou dois membros de anel de nitrogênio.
[049] 1.7 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.6, em que Q é um anel heterocíclico de cinco membros ligado ao anel de seis membros adjacente por um átomo de carbono do referido anel heterocíclico de cinco membros.
[050] 1.8 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.6, em que Q é um anel heterocíclico de cinco membros ligado ao anel de seis membros adjacente por um átomo de nitrogênio do referido anel heterocíclico de cinco membros.
[051] 1.9 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é selecionado de 1-pirrolil, 2-imidazolil, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 5-pirazolil, 2-tiazolil, 2-oxazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, e formas tautoméricas.
[052] 1.10 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6 em que Q é um anel de pirrol.
[053] 1.11 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6, em que Q é um anel de imidazol
[054] 1.12 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6, em que Q é um anel de pirazol.
[055] 1.13 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6, em que Q é selecionado de 1-pirazolil, 3-pirazolil, 5-pirazolil e formas tautoméricas dos mesmos.
[056] 1.14 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é um anel de 6 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio.
[057] 1.15 Um composto de acordo com a Modalidade 1.14 em que Q é piri- dil, pirazil ou um anel 2-oxo-3N (3-piperidin-2-ona) contendo 0-2 ligações insaturadas C-C.
[058] 1.16 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é um anel heterocíclico insaturado de 5, 6 ou 7 membros.
[059] 1.17 Um composto de acordo com a Modalidade 1.16 em que Q é 5- pirollidinil.
[060] 1.18 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é bicícli- co; tendo outro anel ligado a Q.
[061] 1.19 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1b em que Q tem um ou mais substituintes, por exemplo, um, dois ou três substituintes, que podem ser selecionados de um R1 e/ou R2 em que R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes. Outros substituintes para Q podem incluir (L)-R10, (L)-R11 e (L)-R12, em que L é uma ligação ou um grupo CH2; R10, R11 e R12 são selecionados independentemente de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 e SO2R15; um grupo de hidrocarbonetos não aromáticos C1-6 que opcionalmente é substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto, opcionalmente, podem ser substituídos por um heteroátomo selecionados de O, N e S e forma oxidada e um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos, selecionados de O, N e S e formas oxidadas;
[062] em que os substituintes opcionais para o anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros são selecionados de entre um grupo R8 que consiste em hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[063]em que R15, R16 e R17 são os mesmos ou diferentes, ou podem ser ligados conjuntamente para formar um anel, e cada um é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; ou um grupo de fórmula (L)-R18 em que L é uma ligação ou um grupo CH2 e R18 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de entre O, N e S e formas oxidadas do mesmos;
[064]em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados de entre um grupo R8.
[065] 1.20 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.19 onde R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5, COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo de hidrocarbonetos não aromáticos C1-6 que opcionalmente é substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto, opcionalmente, podem ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas;
[066]em que os substituintes opcionais para o anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros são selecionados de entre um grupo R8 que consiste em hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[067] 1.21 Um composto de acordo com a Modalidade 1.20 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados de entre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[068]em que os substituintes opcionais para o anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros são selecionados de entre um grupo R8 que consiste em flú- or; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[069] 1.22 Um composto de acordo com a modalidade 1.21 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo de hidrocarbonetos não aromáticos C1-4 que opcionalmente é substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto, opcionalmente, podem ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas e um anel de aril ou heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas;
[070]em que os substituintes opcionais para o aril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um anel heteroaril são selecionados de entre um grupo R8 que consiste em flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e oxidados suas formas.
[071] 1.23 Um composto de acordo com qualquer das modalidades 1.1 a 1.19 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor, cloro, ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 que é opcional- mente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser substituídos por um heteroátomo de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados do grupo R8 que consiste em flúor; cloro, bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 que é opcionalmente substituído por um ou seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um heteroáto- mo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[072] 1.24 Um composto de acordo com a Modalidade 1.23 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; ciano; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroáto- mo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[073] 1.25 Um composto de acordo com a modalidade 1.24 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; ciano; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; e um grupo hi- drocarboneto não aromático C1-4 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor.
[074] 1.26 Um composto de acordo com a modalidade 1.25 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; ciano; NR5R6; COR5; COOR5 e um grupo hidro- carboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor.
[075] 1.27 Um composto de acordo com a modalidade 1.26 em que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; ciano; NH2, COR5; COOR5 e um grupo hidro- carboneto saturado não aromático C1-4 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor.
[076] 1.28 Um composto de acordo com a modalidade 1.27 em que R1 é selecionado de hidrogênio; COR5; COOR5; CONR5R6 e um grupo C1-4 alquil.
[077] 1.29 Um composto de acordo com a modalidade 1.28 em que R1 é selecionado de hidrogênio; COR5; COOR5 e um grupo C1-3 alquil.
[078] 1.30 Um composto de acordo com a modalidade 1.29 em que R1 é selecionado de hidrogênio; metil; etil e COOR5.
[079] 1.31 Um composto de acordo com a modalidade 1.30 em que R1 é hidrogênio.
[080] 1.32 Um composto de acordo com a modalidade 1.30 em que R1 é metil ou etil.
[081] 1.33 Um composto de acordo com a modalidade 1.20 a 1.30 em que R1 é COOMe; COOEt; COMe; COEt; CONH2; CF3; CONHMe; CON(Me)2; COCF3; CO- ciclopropil; CO-ciclobutil; CONHEt; COH; NH2; OMe;
[082] 1.34 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.33 em que R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; me- toxi; e um C1-6 grupo hidrocarboneto não aromático; ou é unido junto com R1 para formar um anel aromático fundido de 6 membros.
[083] 1.35 Um composto de acordo com a modalidade 1.34 em que R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; hidroxi; metoxi; e um C1-6 grupo hidrocarboneto não aromático.
[084] 1.36 Um composto de acordo com a modalidade 1.35 em que R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; metoxi; e um grupo C1-4 hidrocarboneto saturado.
[085] 1.37 Um composto de acordo com a modalidade 1.36 em que R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; metoxi; e um grupo C1-4 alquil.
[086] 1.38 Um composto de acordo com a modalidade 1.37 em que R2 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-3 alquil.
[087] 1.39 Um composto de acordo com a modalidade 1.38 em que R2 é selecionado de hidrogênio e metil.
[088] 1.40 Um composto de acordo com a modalidade 1.34 em que R2 é unido junto com R1 para formar um anel aromático fundido de 6 membros que pode ser aril ou heteroaril.
[089] 1.41 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 em que a linha pontilhada representa uma segunda ligação de carbono-carbono e R3 está ausente.
[090] 1.42 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 em que R3 está presente e a opcional segunda ligação de carbono-carbono está ausente.
[091] 1.43 Um composto de acordo com a modalidade 1.42 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[092] 1.44 Um composto de acordo com a modalidade 1.43 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[093] 1.45 Um composto de acordo com a modalidade 1.44 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; C1-4 alquil e C1-4 alcoxi, em que o C1-4 alquil e C1-4 alcoxi são, cada um, opcionalmente substituídos com um a seis átomos de flúor.
[094] 1.46 Um composto de acordo com a modalidade 1.45 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; hidroxi e metoxi.
[095] 1.47 Um composto de acordo com a modalidade 1.46 em que R3 é hidrogênio.
[096] 1.48 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.47 em que R4 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto acíclico C1-6.
[097] 1.49 Um composto de acordo com a modalidade 1.48 em que R4 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto acíclico C1-3.
[098] 1.50 Um composto de acordo com a modalidade 1.49 em que R4 é hidrogênio ou um grupo C1-3 alquil ou um grupo C2-3 alquinil.
[099] 1.51 Um composto de acordo com a modalidade 1.50 em que R4 é selecionado de hidrogênio, metil, etil, etinil e 1-propinil.
[0100]1.52 Um composto de acordo com a modalidade 1.51 em que R4 é selecionado de hidrogênio e metil.
[0101]1.53 Um composto de acordo com a modalidade 1.52 em que R4 é metil.
[0102]1.54 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que R5, quando presente, é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb.
[0103]1.55 Um composto de acordo com a modalidade 1.54 em que o grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 é um grupo hidrocarboneto C1-4 saturado.
[0104]1.56 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.53 em que R5, quando presente, é hidrogênio.
[0105]1.57 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.53 em que R5, quando presente, é selecionado de hidrogênio e um grupo hidro- carboneto saturado C1-4.
[0106]1.58 Um composto de acordo com a modalidade 1.55 ou modalidade 1.56 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 saturado é um grupo C1-4 alquil.
[0107]1.59 Um composto de acordo com a modalidade 1.58 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 saturado é um grupo C1-3 alquil.
[0108]1.60 Um composto de acordo com a modalidade 1.59 em que o grupo C1-3 alquil é selecionado de metil, etil e isopropil.
[0109]1.61 Um composto de acordo com a modalidade 1.60 em que o grupo C1-3 alquil é etil.
[0110]1.62 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que R6, quando presente, é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4.
[0111]1.63 Um composto de acordo com a modalidade 1.62 em que o grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 é um grupo hidrocarboneto C1-4 saturado.
[0112]1.64 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.61 em que R6, quando presente, é hidrogênio.
[0113]1.65 Um composto de acordo com a modalidade 1.63 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 saturado é um grupo C1-3 alquil.
[0114]1.66 Um composto de acordo com a modalidade 1.65 em que o grupo C1-3 alquil é selecionado de metil, etil e isopropil.
[0115]1.67 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que R7, quando presente, é um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático.
[0116]1.68 Um composto de acordo com a modalidade 1.67 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático é um grupo hidrocarboneto C1-4 saturado.
[0117]1.69 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.66 em que R7, quando presente, é hidrogênio.
[0118]1.70 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.66 em que R7, quando presente, é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-4 hidrocarboneto saturado.
[0119]1.71 Um composto de acordo com a modalidade 1.68 ou modalidade 1.70 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 saturado é um grupo C1-4 alquil.
[0120]1.72 Um composto de acordo com a modalidade 1.71 em que o grupo hidrocarboneto C1-4 saturado é um grupo C1-3 alquil.
[0121]1.73 Um composto de acordo com a modalidade 1.72 em que o grupo C1-3 alquil é selecionado de metil, etil e isopropil.
[0122]1.74 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que, quando R1 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, este é selecionado de anéis aromáticos contendo 0, 1 ou 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[0123]1.75 Um composto de acordo com a modalidade 1.74 em que o anel aromático é carbocíclico.
[0124]1.76 Um composto de acordo com a modalidade 1.74 em que o anel aromático é heterocíclico.
[0125]1.77 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.73 em que, quando R1 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, este é selecionado de não anéis aromáticos contendo 0, 1 ou 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[0126]1.78 Um composto de acordo com a modalidade 1.77 em que o anel não aromático é carbocíclico.
[0127]1.79 Um composto de acordo com a modalidade 1.77 em que o anel não aromático é heterocíclico.
[0128]1.80 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.74 a 1.79 em que o anel é um anel de 5 membros.
[0129]1.81 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.74 a 1.79 em que o anel é um anel de 6 membros.
[0130]1.82 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que, quando R1 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, este é substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituintes R8.
[0131]1.83 Um composto de acordo com a modalidade 1.82 em que há 0, 1 ou 2 substituintes R8 presentes.
[0132]1.84 Um composto de acordo com a modalidade 1.83 em que há 0 substituintes R8 presentes.
[0133]1.85 Um composto de acordo com a modalidade 1.82 em que há 1 substituinte R8 presente.
[0134]1.86 Um composto de acordo com a modalidade 1.82 em que há 2 substituintes R8 presentes.
[0135]1.87 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.81, 1.82, 1.83, 1.85 e 1.86 em que R8 quando presente é selecionado de flúor; cia- no; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, áto-mos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[0136]1.88 Um composto de acordo com a modalidade 1.87 em que R8 é selecionado de flúor; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
[0137]1.89 Um composto de acordo com a modalidade 1.88 em que R8 é selecionado de flúor; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-4 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor.
[0138]1.90 Um composto de acordo com a modalidade 1.89 em que R8 é selecionado de ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; e C1-4 alquil.
[0139]1.91 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.53 em que a fração:
Figure img0004
[0140]é selecionada a partir de grupos AAA a ACB abaixo:
Figure img0005
Figure img0006
[0141]1.92 Um composto de acordo com tendo a fórmula (2) ou fórmula 2a:
Figure img0007
[0142]em que Q é um anel heteraril ou heterocíclico 5 ou 6 membros opcio nalmente substituído têm um ou mais átomos de nitrogênio, e R4 é como definido de acordo com qualquer uma das modalidades 1.48 a 1.53; ou
Figure img0008
[0143]em que Q é um anel heterocíclico ou heteraril de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído têm um ou mais átomos de nitrogênio, e R4 é como definido de acordo com qualquer uma das modalidades 1.48 a 1.53.
[0144]1.93 Um composto de acordo com fórmula (2) ou fórmula (2a) em que Q tem um ou mais substituintes, por exemplo, um, dois ou três substituintes que são selecionados de (L)-R10, (L)-R11 e (L)-R12, em que L é uma ligação ou um grupo CH2; R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; ou15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 e SO2R15; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 hetero- átomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[0145] em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído são selecionados de um grupo R8 que consiste em hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; ou5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[0146]em que R15, R16 e R17 são os mesmos ou diferentes, ou podem ser unidos para formar um anel, e cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; ou um grupo de fórmula (L)-R18 em que L é uma ligação ou um grupo CH2 e R18 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos;
[0147] em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados de um grupo R8.
[0148]1.94 Um composto de acordo com a modalidades 1.1 a 1.93 tendo a fórmula (3):
Figure img0009
[0149]em que R1, R2 e R4 são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90 e o anel A é um anel heterocíclico ou heteroaril de cinco membros contendo um ou dois membros de anel de nitrogênio.
[0150]1.95 Um composto de acordo com a modalidade 1.94 em que o anel A é um anel heteroaril de cinco membros contendo dois membros nitrogênio no anel.
[0151]1.96 Um composto de acordo com a modalidade 1.95 em que o anel A é um anel imidazol.
[0152]1.97 Um composto de acordo com a modalidade 1.96 tendo a fórmula (4):
Figure img0010
[0153]em que R1, R2 e R4 are como definido de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90.
[0154]1.98 Um composto de acordo com a modalidade 1.95 em que o anel A é um anel pirazol.
[0155]1.99 Um composto de acordo com a modalidade 1.98 tendo a fórmula (5):
Figure img0011
[0156]em que R1, R2 e R4 são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90.
[0157]1.100 Um composto de acordo com a modalidade 1.98 tendo a fórmu- la (6):
Figure img0012
[0158]em que R1, R2 e R4 são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90.
[0159]1.101 Um composto de acordo com a modalidade 1.94 em que anel A é um anel heterocíclico de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio.
[0160]1.102 Um composto de acordo com a modalidade 1.101 tendo a fór-mula (7):
Figure img0013
[0161]em que R1, R2 e R4 são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90.
[0162]1.103 Um composto de acordo com a modalidade 1.101 em que a fra- ção:
Figure img0014
[0163] é selecionada a partir de grupos BAA a BCZ abaixo:
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
[0164]1.104 Um composto de acordo com a modalidade 1.101 tendo a fórmula (8):
Figure img0018
[0165]em que R1, R2 e R4 são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.40 e 1.42 a 1.90.
[0166]1.105 Um composto de acordo com a modalidade 1.101 em que a fra- ção:
Figure img0019
[0167]é selecionado de grupos CAA a CBX abaixo:
Figure img0020
Figure img0021
[0168]1.106 Um composto de acordo com a modalidade 1.1 em que Q é um anel heterocíclico monocíclico de seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 membros heteroátomos no anel selecionados de N, O e S.
[0169]1.107 Um composto de acordo com a modalidade 1.106 em que a fra- ção:
Figure img0022
[0170]é selecionado de grupos DAA a DBG abaixo:
Figure img0023
Figure img0024
[0171]1.108 Um composto de acordo com a modalidade 1.1 em que Q é um anel heterocíclico monocíclico de sete membros contendo 1, 2, 3 ou 4 membros he- teroátomos no anel selecionados de N, O e S.
[0172]1.109 Um composto de acordo com a modalidade 1.108 em que a fra- ção:
Figure img0025
[0173]é selecionada a partir de grupos EAA a EAB abaixo:
Figure img0026
[0174]1.110 Um composto de acordo com a modalidade 1.1 que é como definido de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-1 a 1-73, 2-1 a 2-138, 3-1 a 3-16, 4-1 a 4-20 ou 5-1 a 5-2.
[0175]1.111 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.110 tendo um peso molecular de menos do que 550.
[0176]1.112 Um composto de acordo com a modalidade 1.111 tendo um peso molecular de menos do que 500.
[0177]1.113 Um composto de acordo com a modalidade 1.112 tendo um pe so molecular de, ou menos do que 450.
[0178]1.114 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.113 que está na forma de um sal.
[0179]1.115 Um composto de acordo com a modalidade 1.114 em que o sal é um sal de adição de ácido.
[0180]1.116 Um composto de acordo com a modalidade 1.115 ou Modalidade 1.115 em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
Definições
[0181]Neste pedido, as seguintes definições se aplicam, salvo indicação contrária.
[0182]O termo “tratamento”, em relação às utilizações dos compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b), é utilizado para descrever qualquer forma de intervenção onde um composto é administrado a um sujeito que sofre de, ou em risco de sofrer de, ou potencialmente em risco de sofrer da doença ou distúrbio em questão. Assim, o termo “tratamento” abrange tratamento preventivo (profilático) e tratamento onde os sintomas mensuráveis ou detectáveis da doença ou distúrbio estão sendo apresentados.
[0183]O termo “quantidade terapêutica eficaz” como aqui utilizado (por exemplo, em relação a métodos de tratamento de uma doença ou condição) se refere a uma quantidade do composto que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se a condição é dor, então a quantidade terapêutica eficaz é uma quantidade suficiente para proporcionar um nível desejado de alívio da dor. O nível desejado de alívio da dor pode ser, por exemplo, remoção completa da dor ou uma redução na gravidade da dor.
[0184]O termo “grupo hidrocarboneto não aromático”, como em “grupo hi- drocarboneto não aromático C1-10” ou “grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 ací- clico” se refere a um grupo que consiste em átomos de carbono e hidrogênio e que não contém anéis aromáticos. O grupo hidrocarboneto pode ser completamente saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações triplas carbono-carbono, ou misturas de ligações duplas e triplas. O grupo hidrocar- boneto pode ser um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada ou pode consistir em ou conter um grupo cíclico. Assim, o termo hidrocarboneto não aromático inclui alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquilalquil, cicloalquenil alquil e assim por diante.
[0185]Os termos “alquil”, “alquenil”, “alquinil”, “cicloalquil”, aril, heteroaril e “cicloalquenil” são utilizados nos seus sentidos convencionais (por exemplo, como definido em IUPAC Gold Book), salvo se que indicado o contrário.
[0186]O termo “grupo hidrocarboneto saturado” como em “grupo hidrocarbo- neto saturado C1-4” se refere a um grupo hidrocarboneto não contendo ligações duplas ou ligações triplas carbono-carbono. O grupo hidrocarboneto saturado pode, por conseguinte, ser um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilalquil, um grupo alquilcicloalquil ou um grupo alquilcicloalquilalquil. Exemplos de grupos hidro- carbonetos saturados C1-4 incluem grupos alquil C1-4, ciclopropil, ciclobutil e ciclopro- pilmetil.
[0187]O termo “cicloalquil” como aqui utilizado, em que o número especificado de átomos de carbono permite, inclui os grupos cicloalquil monocíclicos, como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil e ciclo-heptil, e grupos bicíclicos e tricícli- cos. Grupos cicloalquil bicíclicos incluem sistemas de anéis em ponte, como biciclo- heptano, biciclo-octano e adamantano.
[0188]Nas definições de R1, R2, R3 e R4 acima, onde indicado, um ou dois, mas não todos, os átomos de carbono do grupo hidrocarboneto não aromático podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e (no caso de R1 e R4) formas oxidadas dos mesmos. Será apreciado que quando um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, as valências inferiores dos he- teroátomos em comparação com carbono significam que menos átomos serão ligados aos heteroátomos do que teriam sido ligados ao átomo de carbono que foi substituído. Assim, por exemplo, a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por oxigênio (valência de dois) significa que a molécula resultante conterá dois átomos de hidrogênio a menos e a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por nitrogênio (valência de três) significa que a molécula resultante conterá um átomo de hidrogênio a menos.
[0189]Exemplos de uma substituição de heteroátomo para átomos de carbono incluem a substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- com oxigênio ou enxofre para obter um éter -CH2-O-CH2- ou tioéter -CH2-S-CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo CH2-C=C-H com nitrogênio para se obter um grupo nitrila (ciano) CH2-C=N, substituição de um átomo de carbono de um grupo -CH2-CH2-CH2- com C=O para se obter uma cetona -CH2-C(O)-CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- com S=O ou SO2 para se obter um sulfóxido -CH2-S(O)-CH2- ou sulfona -CH2-S(O)2-CH2-, substituição de um átomo de carbono de uma cadeia -CH2-CH2-CH2- com C(O)NH para gerar uma amida -CH2-CH2-C(O)-NH-, substituição de um átomo de carbono de uma cadeia -CH2-CH2-CH2- com nitrogênio para se obter uma amina -CH2-NH-CH2-, e substituição de um átomo de carbono de uma cadeia -CH2-CH2-CH2- com C(O)O para se obter um éster (ou ácido carboxílico) CH2-CH2-C(O)-O-. Em cada uma dessas substituições, pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarboneto deve permanecer.
Sais
[0190]Muitos compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição de ácido ou, em certos casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos esses sais estão dentro do escopo da invenção, e as referências aos compostos da fórmu- la (1), (1a) ou (1b) incluem as formas de sal dos compostos como definidos nas Modalidades 1.114-1.116.
[0191]Os sais são tipicamente sais de adição ácidos.
[0192]Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma fração ácida ou básica por métodos químicos convencionais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 390639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etil, etanol, isopropanol, ou acetonitril são utilizados.
[0193] Sais de adição de ácido (como definidos na Modalidade 1.120) podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido que caem dentro da Modalidade 1.120 incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste em acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L- aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfó- rico, cânfora-sulfônico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, ci- nâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L- glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidro-halogenados (por exemplo, bromídrico, clorídrico, iodídrico), isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL- mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno -1,5-dissulfônico, 1- hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fos- fórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p-toluenossulfônico, ácidos undecilênico e valérico, bem como os aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.
[0194]Quando os compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica. Esses compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (1), (1a) ou (1b).
[0195]Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais, dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[0196]As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formas intermediárias que podem então ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também fazem parte da invenção.
Estereoisômeros
[0197]Os estereoisômeros são moléculas isoméricas que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas que diferem apenas na orientação tridimensional dos seus átomos no espaço. Os estereoisômeros podem ser, por exemplo, isômeros geométricos ou isómeros ópticos.
Isômeros Geométricos
[0198]Com isômeros geométricos, o isomerismo é devido às diferentes orientações de um átomo ou grupo com uma ligação dupla, como no isomerismo cis e trans (Z e E) com uma ligação dupla carbono-carbono, ou isômeros cis e trans com uma ligação amida, ou isomerismo sin e anti com uma ligação dupla de carbono nitrogênio (por exemplo, em uma oxima), ou isomerismo rotacional com uma ligação onde não se restringe a rotação, ou isomerismo cis e trans com um anel como um anel de cicloalcano.
[0199]Por conseguinte, em outra modalidade (Modalidade 1.121), a invenção proporciona um isômero geométrico de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.116.
Isômeros Ópticos
[0200]Quando os compostos com a fórmula contêm um ou mais centros qui- rais, e podem existir sob a forma de dois ou mais isômeros ópticos, as referências aos compostos incluem todas as formas de isômeros ópticos (por exemplo, enantiô- meros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racémicas) ou dois ou mais isômeros ópticos, salvo disposições em contrário.
[0201]Por conseguinte, em outra modalidade (Modalidade 1.132), a invenção proporciona um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.121 que contêm um centro quiral.
[0202]Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por suas atividades ópticas (ou seja, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquímica absoluta utilizando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold and Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, New York, 1992, págians 109-114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por um número de técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral) e essas técnicas são bem conhecidas pelos especialistas. Como uma alternativa à cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméri- cos com ácidos quirais, como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di- toluoil-L-tartárico, ácido (+)mandélico, ácido (-)-málico, e (-)-camforsulfônico, separando os diastereoisômeros por cristalização preferencial, e então dissociando os sais para produzir o enantiômero individual da base livre.
[0203]Quando os compostos da invenção existem em duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero de um par de enantiômeros pode apresentar vantagens em relação ao outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável utilizar como um agente terapêutico apenas um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros.
[0204]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.133), a invenção proporciona composições contendo um composto de acordo com a Modalidade 1.132 tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90% ou 95%) do composto da Modalidade 1.108 está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enan- tiômero ou diastereoisômero).
[0205]Em uma modalidade geral (Modalidade 1.134), 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto (ou composto para uso) da Modalidade 1.132 está presente como um único isômero óptico.
[0206]Por exemplo, em uma modalidade (Modalidade 1,135) o composto está presente como um único enantiômero.
[0207]Em outra modalidade (Modalidade 1.136), o composto está presente como um diastereoisômero único.
[0208]A invenção também proporciona misturas de isômeros ópticos, que podem ser racêmicas ou não racêmicas. Assim, a invenção proporciona:
[0209]1.137 Um composto de acordo com a Modalidade 1.132 que está na forma de uma mistura racêmica de isômeros ópticos.
[0210]1.138 Um composto de acordo com a Modalidade 1.132 que está na forma de uma mistura não racêmica de isômeros ópticos.
Isótopos
[0211]Os compostos da invenção como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.138 podem conter uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui dentro do escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência ao hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). Da mesma forma, as referências ao carbono e oxigênio incluem em seus escopos, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.
[0212]De forma análoga, uma referência a um grupo funcional particular também inclui no seu escopo as variações isotópicas, salvo se o contexto indicar o contrário. Por exemplo, uma referência a um grupo alquil como um grupo etil inclui também variações em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo estão sob a forma de um isótopo deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etil em que todos os cinco átomos de hidrogênio estão sob a forma isotópica deutério (um grupo perdeuteroetil).
[0213]Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.140), o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.138 não contém isótopos radioativos. Esses compostos são preferenciais para uso terapêutico. Em outra modalidade (Modalidade 1.141), no entanto, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.138 podem conter um ou mais ra- dioisótopos. Os compostos contendo esses radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
Solvatos
[0214]Os compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.141 podem formar solvatos. Solvatos preferenci- ais são os solvatos formados pela incorporação na estrutura do estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico (a seguir referido como o solvente de solvatação). Exemplos desses solventes incluem água, álcoois (como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Os solvatos podem ser preparados por recristali- zação dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Pode ser determinado se o solvato foi formado em qualquer um desses casos submetendo os cristais do composto para análise usando técnicas bem conhecidas e convencionais, como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios-X. Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Solvatos particularmente preferenciais são hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, mono-hidratos e di-hidratos.
[0215]Por conseguinte, em outras modalidades 1.150 e 1.151, a invenção proporciona:
[0216]1.151 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.141 sob a forma de um solvato.
[0217]1.152 Um composto de acordo com a Modalidade 1.151, em que o solvato é um hidrato.
[0218]Para uma discussão mais detalhada dos solvatos e os métodos utilizados para preparar e caracterizar os mesmos, ver Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda edição, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[0219]Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra Modalidade (Modalidade 1.153), a invenção proporciona um composto como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.141 em uma forma anidra (por exemplo, forma cristalina anidra).
Formas cristalinas e amorfas
[0220]Os compostos de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.153 podem existir em um estado cristalino ou não cristalino (por exemplo, amorfo). Pode ser facilmente determinado se um composto existe ou não em um estado cristalino por técnicas convencionais como a difração de pó de raios-X (XRPD). Os cristais e as suas estruturas cristalinas podem ser caracterizados utilizando uma série de técnicas incluindo a cristalografia de cristal único de raios-X, difração de pó de raios-X (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e espectroscopia de infravermelho, por exemplo, Espectroscopia no Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR). O comportamento dos cristais em condições de variação da umidade pode ser analisado por estudos de sorção de vapor gravimétricos e também por XRPD. A determinação da estrutura cristalina de um composto pode ser realizada por cristalografia de raios-X, que pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, como aqueles aqui descritos e como descrito em Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Cat- ti, (International Union of Crystallography/ Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica envolve a análise e a interpretação da difração de raios-X de cristal único. Na forma de um sólido amorfo, a estrutura tridimensional que normalmente existe em uma forma cristalina não existe e as posições das moléculas em relação umas às outras sob a forma amorfa são essencialmente aleatórias, ver, por exemplo, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
[0221]Por conseguinte, em outras modalidades, a invenção proporciona:
[0222]1.160 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.153 em uma forma cristalina.
[0223]1.161 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.153 que é:
[0224](a) de 50% a 100% cristalino, e mais particularmente é pelo menos 50% cristalino, ou, pelo menos 60% cristalino, ou pelo menos 70% cristalino, ou pelo menos 80% cristalino, ou pelo menos 90% cristalino, ou pelo menos 95% cristalino, ou pelo menos 98% cristalino, ou pelo menos 99% cristalino, ou pelo menos 99,5% cristalino, ou pelo menos 99,9% cristalino, por exemplo, 100% cristalino.
[0225]1.162 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.153 que está em uma forma amorfa.
Pró-drogas
[0226]Os compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.162 podem ser apresentados na forma de uma pró-droga. “Pró-drogas” significa, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo de fórmula (1), (1a) ou (1b), como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.162.
[0227]Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para gerar a droga ativa. Esses ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos hidroxil presentes no composto parente com, se apropriado, proteção anterior de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parente, seguida de desproteção, se necessário.
[0228]Além disso, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente para gerar o composto ativo, ou um composto que, com a continuação da reação química, gera o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glico- sídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
[0229]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.170), a invenção proporciona uma pró-droga de um composto como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.170 em que o composto contém um grupo funcional que é convertível em condições fisiológicas para formar um grupo hidroxil ou grupo amino.
Complexos e clatratos
[0230]Também incluídos pela fórmula (1), (1a) ou (1b) nas Modalidades 1.1 a 1.170 estão os complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos das Modalidades 1.1 a 1.170.
[0231]Por conseguinte, em outra modalidade (Modalidade 1.180), a invenção proporciona um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.170 na forma de um complexo ou clatrato.
Atividade biológica e usos terapêuticos
[0232]Os compostos da presente invenção possuem atividade como agonis- tas de receptores muscarínicos M1. A atividade muscarínica dos compostos pode ser determinada utilizando o ensaio de Fosfo-ERK1/2 descrito no Exemplo A abaixo.
[0233]Uma vantagem significativa dos compostos da invenção é que os mesmos são altamente seletivos para o receptor M1 em relação aos subtipos de receptores M2 e M3. Os compostos da invenção não são agonistas dos subtipos de receptores M2 e M3. Por exemplo, enquanto os compostos da presente invenção tipicamente têm valores de pEC50 de pelo menos 6 (preferencialmente pelo menos 6,5) e valores de Emax de mais de 80 (preferencialmente maior do que 95) contra o receptor M1 no ensaio funcional descrito no Exemplo A, os mesmos podem ter valores de pEC50 de menos do que 5 e valores de Emax de menos do que 20%, quando testados contra os subtipos M2 e M3 no ensaio funcional do Exemplo A.
[0234]Alguns compostos da invenção também são altamente seletivos para o receptor M4 em relação ao receptor M1. Exemplos desses compostos incluem o composto do Exemplo 1-6, 1-9, 1-21 e 2-17.
[0235]Outros compostos da invenção têm atividade em ambos os receptores M1 e M4. Exemplos desses compostos incluem os compostos dos Exemplos 1-1 a 1-4 e 1-8 a 1-10 e 2-116.
[0236]Por conseguinte, nas Modalidades 2.1 a 2.9, a invenção proporciona:
[0237]2.1 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso em medicina.
[0238]2.2 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para utilização como um agonista do receptor M1 e/ou M4 muscarínico.
[0239]2.3 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 que é um agonista do receptor M1 muscarínico tendo um pEC50 na faixa de 6,0 a 8,1 e um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M1 no ensaio do Exemplo A aqui ou um ensaio substancialmente semelhante ao mesmo.
[0240]2.4 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 que é um agonista do receptor M1 muscarínico tendo um pEC50 na faixa de 6,5 a 7,5.
[0241]2.5 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 ou Modalidade 2.4 tendo um Emax de pelo menos 95 contra o receptor M1.
[0242]2.6 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 que é um agonista do receptor M4 muscarínico tendo um pEC50 na faixa de 6.0 a 9.0 e um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M4 no ensaio do Exemplo A aqui ou um ensaio substancialmente semelhante ao mesmo.
[0243]2.7 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 que é um agonista do receptor M4 muscarínico tendo um pEC50 na faixa de 6,5 a 9,0.
[0244]2.8 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 ou Modalidade 2.7 tendo um Emax de pelo menos 95 contra o receptor M4.
[0245]2.9 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.8 que é seletivo para o receptor M1 e/ou M4 em comparação com os receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0246]2.10 Um composto de acordo com a Modalidade 2.9 que é seletivo pa ra o receptor M1 em comparação com os receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0247]2.11 Um composto de acordo com a Modalidade 2.9 que é seletivo para o receptor M4 em comparação com os receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0248]2.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.5 que é seletivo para o receptor M1 em comparação com os receptores M2, M3 e M4 muscarínicos.
[0249]2.13 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.6 a 2.8 que é seletivo para o receptor M4 em comparação com os receptores M1, M2 e M3 muscarínicos.
[0250]2.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.8 que é seletivo para o receptor M1 e M4 em comparação com os receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0251]2.15 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.14 que tem um pEC50 de menos do que 5 e um Emax de menos do que 50 contra os subtipos de receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0252]2.16 Um composto de acordo com a Modalidade 2.15 que tem um pEC50 de menos do que 4,5 e/ou um Emax de menos do que 30 contra os subtipos de receptores M2 e M3 muscarínicos.
[0253]2.17 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 e Modalidades 2.3 a 2.16 para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor M1 muscarínico.
[0254]Em virtude da sua atividade agonista do receptor M1 e/ou M4 musca- rínico, os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelo receptor M1 e/ou M4 muscarínico, e também podem ser utilizados no tratamento de vários tipos de dor.
[0255]Por conseguinte, nas Modalidades 2.18 a 2.34, a invenção proporciona:
[0256]2.18 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico.
[0257]2.19 Um composto para uso de acordo com a Modalidade 2.18 em que o distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico compreende, surge a partir de, ou está associado com uma condição selecionada de comprometimento cognitivo, Comprometimento Cognitivo Leve, demência fronto-temporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência pré-senil, demência senil, ataxia de Friede- rich, síndroma de Down, coreia de Huntington, hipercinesia, mania, síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, perturbação das funções cognitivas, incluindo a atenção, a orientação, distúrbios de aprendizagem, de memória (ou seja, distúrbios da memória, amnésia, distúrbios amnésicos, sín- drome da amnésia global transitória e perda de memória associada à idade) e função da linguagem; comprometimento cognitivo como resultado de acidente vascular cerebral, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada com a AIDS ou outros estados de demência como demência do infarto múltiplo, demência alcoólica, demência relacionada com o hipotireoidismo, e demência associada a outros distúrbios degenerativos como a atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica; outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, como delírio ou depressão (estados de pseudodemência) trauma, traumatismo craniano, declínio cognitivo relacionado com a idade, acidente vascular cerebral, neurodege- neração, estados induzidos por drogas, agentes neurotóxicos, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo relacionado com autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado à psicose, e distúrbios cognitivos relacionados com o tratamento pós-eletroconvulsoterapia; distúrbios cognitivos devido ao abuso de drogas ou abstinência de drogas incluindo a nicotina, cannabis, anfetaminas, cocaína, Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (ADHD) e distúrbios discinéticos, como a doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neuroléptico, e discinesias tardias, esquizofrenia, doenças esquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, distúrbios paranoicos, alucinógenos e delirantes, distúrbios de personalidade, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios es- quizotípicos, distúrbios delirantes, psicoses devido à malignidade, distúrbios metabólicos, doença endócrina ou narcolepsia, psicose devido ao abuso de drogas ou abstinência de drogas, distúrbios bipolares, epilepsia e distúrbio esquizoafetivo.
[0258]2.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento da doença de Alzheimer.
[0259]2.21 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento da Esquizofrenia.
[0260]2.22 Um método de tratamento de um distúrbio cognitivo em um sujeito (por exemplo, um paciente mamífero como um humano, por exemplo, um humano em necessidade desse tratamento), método que compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180.
[0261]2.23 Um método de acordo com a Modalidade 2.20 em que o distúrbio cognitivo compreende, surge a partir de ou está associado a uma condição como a definida na Modalidade 2.19.
[0262]2.24 Um método de acordo com a Modalidade 2.23 em que o distúrbio cognitivo surge a partir de, ou está associado à doença de Alzheimer.
[0263]2.25 Um método de acordo com a Modalidade 2.24 em que o distúrbio cognitivo é Esquizofrenia.
[0264]2.26 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
[0265]2.27 O uso de acordo com a Modalidade 2.26 em que o distúrbio cognitivo compreende, surge a partir de ou está associado a uma condição como a defi- nida na Modalidade 2.11.
[0266]2.28 O uso de acordo com a Modalidade 2.27 em que o distúrbio cognitivo surge a partir de, ou está associado à doença de Alzheimer.
[0267]2.29 O uso de acordo com a Modalidade 2.29 em que o distúrbio cognitivo é Esquizofrenia.
[0268]2.30 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento ou mitigação da gravidade da dor aguda, crônica, neuro- pática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor nociceptiva, dor disruptiva, dor pós- cirúrgica, ou dor do câncer.
[0269]2.31 Um método de tratamento ou mitigação da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de oste- oartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor nociceptiva, dor dis- ruptiva, dor pós-cirúrgica, ou dor do câncer, método que compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180.
[0270]2.32 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento de distúrbios periféricos como a redução da pressão intraocular no glaucoma e tratamento dos olhos secos e boca seca, incluindo a Síndrome de Sjogren.
[0271]2.33 Um método de tratamento de distúrbios periféricos como uma redução da pressão intraocular no Glaucoma e tratamento dos olhos secos e boca seca, incluindo a Síndrome de Sjogren, método que compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180.
[0272]2.34 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor nociceptiva, dor disruptiva, dor pós-cirúrgica, ou dor do câncer ou para o tratamento de distúrbios periféricos como a redução da pressão intraocular no Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca incluindo a Síndrome de Sjogren.
[0273]2.35 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento do vício.
[0274]2.36 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento de distúrbios do movimento como a doença de Parkinson, ADHD, doença de Huntington, síndroma de Tourette e outras síndromes associados com disfunção dopaminérgica como uma doença conduzindo o fator patogênico subjacente.
Métodos para a preparação de compostos da Fórmula (1), (1a) ou (1b)
[0275]Os compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos para o especialista na técnica e como aqui descrito.
[0276]Por conseguinte, noutra modalidade (Modalidade 3.1), a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto como definido em qualquer uma das modalidades 1.1-1.180, cujo processo compreende:
[0277](A) a reação de um composto de fórmula (10)
Figure img0027
[0278]com um composto de fórmula (11):
Figure img0028
[0279]sob condições de aminação redutora; em que R1, R2, R3, R4 e Q são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.180; ou
[0280] (B) a reação de um composto de fórmula (12):
Figure img0029
[0281]com um composto de fórmula Cl-C(=O)-CH2-R4, na presença de uma base; ou
[0282](C) a reação de um composto de fórmula (10)
Figure img0030
[0283]com um composto de fórmula (13):
Figure img0031
[0284]em condições de substituição nucleofílica; em que R1, R2, R3, R4 e Q são como definidos de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.180; e opcionalmente:
[0285](D) converter um composto de fórmula (1), (1a) ou (1b) a outro composto de fórmula (1), (1a) ou (1b).
[0286]Na variante de processo (A), o heterociclo piperidina (10) é reagido com a cetona substituída (11), em condições de aminação redutora. A reação de aminação redutora é tipicamente realizada em temperatura ambiente usando um agente redutor boro-hidreto, como triacetoxi-boro-hidreto de sódio em um solvente como diclorometano ou dicloroetano contendo ácido acético.
[0287]Na variante de processo (C), o heterociclo piperidina (10) é reagido com o éster sulfônico (13, R = metil, trifluorometil ou 4-metilfenil) em uma reação de substituição nucleofílica que é tipicamente realizada com aquecimento suave (por exemplo, a uma temperatura de desde cerca de 40°C a cerca de 70°C), puro, sem solvente, ou em um solvente adequado, como tetra-hidrofurano, acetonitrila ou dime- tilacetamida.
[0288]Os compostos intermediários de fórmula (12) podem ser preparados pela série de reações apresentadas no Esquema 1 abaixo.
Figure img0032
Esquema 1
[0289]No Esquema De reação 1, o heterociclo piperidina (10) é reagido com a espirocetona protegida com Boc (14), sob condições de aminação redutora. A reação de aminação redutora é tipicamente realizada com aquecimento brando (por exemplo, a uma temperatura de desde cerca de 40°C a cerca de 70°C) na presença de qualquer um cianoboro-hidreto de sódio em combinação com cloreto de zinco ou triacetoxiboro-hidreto de sódio em combinação com isopropóxido de titânio em uma solvente como diclorometano ou dicloroetano contendo ácido acético para gerar um composto intermediário de piperidina (15), que é então desprotegido por remoção do grupo Boc por tratamento com ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético em dicloro- metano) para gerar o composto (12).
[0290]Os compostos de fórmula (12) podem também ser preparados pela sequência de reações apresentadas no Esquema 2 abaixo.
Figure img0033
Esquema 2
[0291]No Esquema 2, a espirocetona protegida com Boc (14) é reduzida para o álcool (16) utilizando boro-hidreto de sódio em metanol. O álcool (16) é então ativado como o éster sulfônico (17, R = metil, trifluorometil ou 4-metilfenil) utilizando o correspondente cloreto de sulfonil em diclorometano na presença de uma amina terciária como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina. O éster sulfônico (17) é reagido com o heterociclo piperidina (10) em uma reação de substituição nucleofílica que é tipicamente realizada com aquecimento brando (por exemplo, a uma temperatura de desde cerca de 40°C a cerca de 70°C), puro, sem solvente, ou em um solvente adequado, como tetra-hidrofurano, acetonitril ou dimetilacetamida para gerar o composto (15), que é então desprotegido por remoção do grupo Boc por tratamento com ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético em diclorometano) para gerar o composto (12).
[0292]Uma vez formado, um composto da fórmula (1), (1a) ou (1b), ou um derivado protegido do mesmo, pode ser convertido em outro composto de fórmula (1), (1a) ou (1b) por métodos bem conhecidos para o especialista na técnica. Exemplos de procedimentos sintéticos para a conversão de um grupo funcional em outro grupo funcional são definidos em textos padrões como Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (ver as referências acima) ou Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-582832). Exemplos destas transformações incluem a formação de ligação amida, formação de ureia, formação de carbamato, reações de alquilação, reação de N-arilação e reações de acoplamento de ligações C-C.
[0293]Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir a reação ocorra em um local indesejado da molécula. Exemplos de grupos de proteção, e os métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3a Edição; John Wiley and Sons, 1999).
[0294]Os compostos preparados pelos métodos anteriores podem ser isolados e purificados por qualquer um de uma variedade de métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica e exemplos de tais métodos incluem a recristalização e técnicas cromatográficas, como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatogra- fia rápida) e HPLC.
Formulações farmacêuticas
[0295]Embora seja possível para o composto ativo ser administrado sozinho, é preferencial apresentar este como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação).
[0296]Por conseguinte, em outra modalidade (Modalidade 4.1) da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (1), (1a) ou (1b) como definido em qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.180 em conjunto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0297] Em uma modalidade (Modalidade 4.2), a composição é uma composição de comprimido.
[0298] Em outra modalidade (Modalidade 4,3), a composição é uma composição de cápsula.
[0299]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados de, por exemplo, carreadores (por exemplo, carreador sólido, líquido ou semissóli- do), adjuvantes, diluentes (por exemplo, diluentes sólidos, como agentes de enchimento ou agentes de volume; e diluentes líquidos, como solventes e cossolventes), agentes de granulação, aglutinantes, auxiliares de fluxo, agentes de revestimento, agentes de liberação de controle (por exemplo, polímeros ou ceras de retardamento ou atraso de liberação), agentes aglutinantes, agentes de desintegração, agentes de tamponamento, lubrificantes, conservantes, agentes antifúngicos e antibacterianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, agentes es- pessantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes mascaradores de sabor, estabilizantes ou quaisquer outros excipientes convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas.
[0300]O termo “farmaceuticamente aceitável” como aqui utilizado significa compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do são juízo médico, são adequados para utilização em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável. Cada excipiente também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[0301]As composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
[0302] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, retal, intravaginal, ou administração transdérmica.
[0303]As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (duras ou moles), drágeas, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, pastilhas ou emplastros, como adesivos bucais.
[0304]As composições de comprimidos podem conter uma dosagem unitária de composto ativo juntamente com um diluente ou carreador inerte, como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não açúcar como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou derivado da mesma, como celulose microcristali- na (MCC), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos como amido de milho. Os comprimidos também podem conter tais ingredientes convencionais como agentes aglutinantes e de granulação como polivinilpirrolidona, desinte- grantes (por exemplo, polímeros reticulados intumescentes como carboximetilcelulo- se reticulado), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, fosfato ou citrato), e agentes efervescentes como misturas de citra- to/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidas em detalhes aqui.
[0305]Os comprimidos podem ser concebidos para a droga, em contato com fluidos do estômago (comprimidos de liberação imediata) ou para liberar de uma maneira controlada (comprimidos de liberação controlada) ao longo de um período de tempo prolongado ou com uma região específica do trato GI.
[0306]As composições farmacêuticas compreendem tipicamente de cerca de 1% (p/p) de aproximadamente 95%, de preferência, %(p/p) de ingrediente ativo e de 99% (p/p) a 5% (p/p) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, como definido acima) ou combinação de tais excipientes. De preferência, as composições compreendem de cerca de 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente ativo e 80% (p/p) a 10% de um excipiente farmaceuticamente ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas compreendem desde aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferência desde aproximadamente 20% até aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de dose unitária, como na forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas preenchidas, drágeas, pós, comprimidos ou cápsulas.
[0307]Os comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, 0-20% de de- sintegrantes, 0-5% de lubrificantes, 0-5% de auxiliares de fluxo e/ou 0-99% (p/p) agentes de enchimento e/ou agentes de volume (dependendo da dose de droga). Eles também podem conter 0-10% (p/p) de ligantes de polímero, 0-5% (p/p) de anti- oxidantes, 0-5% de pigmentos (p/p). Os comprimidos de liberação lenta, além disso, conteriam tipicamente 0-99% (p/p) de polímeros de liberação de controle (por exemplo, atrasando) (dependendo da dose). Os revestimentos em filmes do comprimido ou cápsula contêm tipicamente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos e/ou 0-2% (p/p) de plastificantes.
[0308]As formulações parenterais contêm tipicamente 0-20% (p/p) de tampões, 0-50% (p/p) de cossolventes, e/ou 0-99% (p/p) de água para injeção (WFI) (dependendo da dose e, se liofilizado). Formulações para depósitos intramusculares podem também conter 0-99% (p/p) de óleos.
[0309]As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em “embalagens para o paciente” contendo um curso completo do tratamento em uma única embalagem, geralmente um pacote de blister.
[0310]Os compostos da fórmula (1), (1a) ou (1b) serão geralmente apresen- tados na forma de dosagem unitária e, como tal, tipicamente conterão composto suficiente para proporcionar um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma até 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro destas faixas, determinadas sub-faixas de composto são de 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 microgra- ma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligrama a 2 miligramas de ingrediente ativo).
[0311]Para composições orais, a forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 mg a 1 grama, por exemplo 50 mg a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.
[0312]O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades exatas de composto administrado podem ser determinadas por um médico supervisor de acordo com procedimentos padrão.
EXEMPLOS
[0313]A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por referência às modalidades específicas descritas nos exemplos seguintes.
EXEMPLOS 1-1 a 5-2
[0314]Os compostos dos Exemplos 1-1 a 5-2 mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparados. As suas propriedades de NMR e LCMS e os métodos utilizados para preparar os mesmos são apresentados na Tabela 3.
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Procedimentos gerais
[0315]Onde nenhuma via de preparação é incluída, o intermediário relevante está comercialmente disponível. Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente (rt) se refere a cerca de 20-27°C. Os espectros de 1H NMR foram registrados a 400 MHz em ambos em um instrumento Bruker ou Jeol. Os valores dos deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm), isto é, (δ:)- valores. As seguintes abreviaturas são utilizadas para a multiplicidade dos sinais de NMR: s = singleto, br = amplo, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, quint = quinteto, td = tripleto de dupletos, tt = tripleto de tripletos, qd = quarteto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, ddt = dupleto de dupleto de tripletos, m = multipleto. As constantes de acoplamento estão listadas como valores J, medidos em Hz. Os resultados de espectroscopia de NMR e de massa foram corrigidos para contabilizar picos de fundo. A cromatografia se refere a cromatografia em coluna realizada utilizando sílica gel de malha 60-120 e executada sob pressão de nitrogênio (cromatografia flash). TLC para monitorar reações se refere à corrida de TLC utilizando a fase móvel especificada e sílica gel F254 (Merck) como fase es- tacionária. Reações mediadas por micro-ondas foram realizadas em reatores de micro-ondas Biotage Initiator ou CEM Discover.
[0316]Os experimentos de LCMS foram tipicamente realizados usando condições de eletrospray como especificadas para cada composto sob as seguintes condições:
LCMS Métodos A e B
[0317]Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector Waters PDA 2996, Micromass ZQ; Coluna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 mícrons, 2,1 x 20 mm ou Pheno- menex Gemini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente D em C (%)]: Método A: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 ou Método B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Solventes: Solvente C = 2,5 LH2O + 2,5 mL de uma solução de amônia; solvente D = 2,5 L de MeCN + 135 mL de H2O + 2,5 mL de solução de amônia); Volume de injeção 3 μl; Detecção de UV 230 nm a 400 nm; temperatura da coluna 45°C; Vazão 1,5 mL/min.
LCMS Modo C
[0318]Instrumentos: Agilent 1260 Infinity LC com Detector de arranjo de Diodos, MS Quadrupolo Agilent 6120B Único com Fonte API-ES; Coluna: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: Método: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Solventes: Solvente A = 2,5 L de H2O + 2,5 mL de (NH3 a 28% em H2O); solvente B = 2,5 L de MeCN + 129 mL de H2O + 2,7 mL de (NH3 a 28% em H2O); Volume de injeção de 0,5 μl; Detecção de UV 190 a 400 nM; temperatura da coluna 40°C; Vazão 1,5 mL/min.
LCMS Métodos D e E
[0319]Instrumentos: HP 1100 com G1315A DAD, Micromass ZQ; Coluna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 mícrons, 2,1 x 20 mm ou Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente D em C (%)]: Método D: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 ou Método E: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Solventes: solvente C = 2,5 L H2O + 2,5 mL de 28% de amônia em solução H2O; solvente D = 2,5 L de MeCN + 135 mL de H2O + 2,5 mL de amônia a 28% em solução H2O); Volume de injeção 1 μl; Detecção de UV 230 nm a 400 nm; Detecção de massa 130 a 800 AMU (+ ve e -ve por eletrospray); temperatura da coluna 45°C; Vazão 1,5 mL/min.
LCMS Método F:
[0320]Instrumentos: Waters Acquity H Classe, Arranjo de Foto Diodo, Detector SQ; Coluna: BEH C18, 1,7 mícrons, 2,1 x 50 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Solventes: solvente A = 5 mM acetato de amônio e 0,1% de ácido fórmico em H2O; solvente B = 0,1% de ácido fórmico em MeCN; Volume de injeção 2 μL; Detecção de UV 200 a 400 nM; Detecção de Massa 100 a 1200 AMU (+ve eletrospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 0,5 mL/min.
LCMS Método G:
[0321]Instrumentos: Waters 2695, Arranjo de foto diodo, Detector ZQ-2000; Coluna: X-Bridge C18, 5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10 12,00/10; Solventes: Solvente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; Volume de injeção 10 μL; Detecção de UV 200 a 400 nM; Detecção de Massa 60 a 1000 AMU (+ve eletrospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 1,0 mL/min.
LCMS Método H:
[0322]Instrumentos: Waters 2695, Arranjo de foto diodo, Detector ZQ-2000; Coluna: X-Bridge C18, 5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Solventes: Solvente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; volume de injeção 10 μl; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de Massa 60 a 1000 AMU (+ve eletrospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 1,0 mL/min.
LCMS Modo I:
[0323]Instrumentos: Waters 2695, Arranjo de foto diodo, Detector ZQ-2000; Coluna: X-Bridge C18, 3,5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95; Solventes: Solvente A = 0,1% de amô- nia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; volume de injeção 10 μl; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de Massa 60 a 1000 AMU (+ve eletrospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 1,0 mL/min.
LCMS Método J:
[0324]Instrumentos: Waters 2695, Arranjo de foto diodo, Detector ZQ-2000; Coluna: X-Bridge C18, 5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,01/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10, 12,00/10; Solventes: A = acetato de amônio 20 mM solvente em H2O; solvente B = MeOH; volume de injeção 10 μl; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de Massa 60 a 1000 AMU (+ve ele- trospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 1,0mL/min.
LCMS Método K:
[0325]Instrumentos: Waters 2695, Arranjo de foto diodo, Detector ZQ-2000; Coluna: X-Bridge C18, de 3,5 mícrons, 50 x 4,6 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Solventes: Solvente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; volume de injeção 10 μL; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de Massa 60 a 1000 AMU (+ve eletrospray); coluna em temperatura ambiente; Vazão 1,0mL/min.
LCMS Método L
[0326]Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Detector Waters 3100 PDA, SQD; Coluna: Acquity BEH C-18, 1,7 mícrons, 2,1 x 100 milímetros; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/2, 2,00/2, 7,00/50, 8,50/80, 9,50/2, 10,0/2; Solventes: A = 5 mM acetato de amônio solvente em água; solvente B = acetonitrila; Volume de injeção 1 μL; comprimento de onda de detecção 214 nm; temperatura da coluna 30°C; Vazão 0,3 mL por min.
LCMS Método M
[0327]Instrumentos: Agilent 1260 Infinity série UHPLC; ELSD: Agilent 1260 Infinity; Coluna: Acquity C-18, 1,7 mícrons, 2,1 x50 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Solventes: A = 5 mM acetato de amônio em água, B = acetonitrila; Volume de injeção: 1 μL; Detecção por ELSD; Temperatura da coluna: 40°C; Vazão: 0,6 ml por/min.
LCMS Método N
[0328]Instrumentos: Waters UPLC Acquity, Detector Waters 3100 PDA, SQD; Coluna: Acquity BEH C-18, 1,7 mícrons, 2,1 x 100 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/2, 0,50/2, 1,50/20, 4,00/92, 5,00/92, 5,50/50, 6,00/2; Solventes: solvente A = 5 mM acetato de amônio em água; solvente B = ace- tonitrila; Volume de injeção 1 μl; comprimento de onda de detecção 214 nm; Temperatura da coluna 35°C; Vazão 0,6 mL por minuto.
LCMS Método O
[0329]Instrumentos: Waters UPLC Acquity, Detector Waters 3100 PDA, SQD; Coluna: Acquity HSS-T3, 1,8 mícrons, 2,1 x 100 mm; Gradiente [Tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Solventes: solvente A = 0,1% de ácido trifluoroacético em água; solvente B = acetonitrila; volume de injeção 1 μl; comprimento de onda de detecção 214 nm; temperatura da coluna 30°C; Vazão 0,3 mL por min.
[0330]Dados de LCMS na secção experimental são apresentados no formato: íon de massa, tempo de retenção, atividade UV.
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[0331]Prefixos n-, s-, i-, t- e terc- têm os seus significados usuais: normal, secundário, iso, e terciária. Síntese de intermediários: Procedimento para a preparação de Intermediário 2, etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0050
[0332]6-Boc-2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano (3.37 g, 15 mmol) foi adicionado em porções ao cloreto de hidrogênio (4 M solução de dioxano, 50 mL, 210 mmol). Precaução: efervescência. Depois de 24 h, a reação foi concentrada em vácuo e o sólido residual foi dissolvido em uma mistura de Et3N (4,18 ml, 30 mmol) e DCM (66 mL). Na conclusão da dissolução, a solução foi imediatamente resfriada até 0°C, em seguida cloroformato de etila (1,57 mL, 16,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de 18 h, a mistura foi vertida em diclorometano (100 mL) e NaHCO3 (aq) (100 mL) e extraída (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em MgSO4, em seguida o resíduo depois de evaporação foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 μm, 60 A, 50 mL por min, gradiente 0% a 4% MeOH in DCM]) para gerar Intermediário 2, etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um óleo incolor (2,47 g, 83%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 3, metil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0051
[0333]6-Boc-2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano (5,00 g, 22,2 mmol) foi adicionado em porções ao cloreto de hidrogênio (4 M solução de dioxano, 45 mL, 180 mmol) em diclorometano (5 mL). Precaução: efervescência. Depois de 2 h, a reação foi concentrada em vácuo e 1,29 g do sólido residual dissolvido em uma mistura de trietila- mina (2,23 ml, 16,0 mmol) e diclorometano (10 mL). Na conclusão da dissolução, a solução foi imediatamente resfriada a 0°C, em seguida cloroformato de metila (0,68 mL, 8,83 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de 3 h, a mistura foi vertida em diclorometano (50 mL), lavada com NaHCO3 (aq) (2 x 50 mL) e extraída com DCM (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), passadas por um separador de fase Biotage, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM]) para gerar Intermediário 3, metil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um óleo laranja (0,93 g, 66%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 4, 2-fluoroetil 2-oxo-6- azaspiro [3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0052
[0334]tert-Butil 2-oxo-6-azaspiro [3.4] octano-6-carboxilato (5 g, 22,19 mmol) foi agitado em HCl em solução de 1,4-dioxano (25 mL) por 10 h em rt. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e triturada com acetona (3 x 50 mL) para gerar 6- azaspiro[3.4]octan-2-ona (2,77 g, 55,4%) como uma goma marrom. O resíduo foi dissolvido em DCM seco (20mL) e Et3N (0,7 mL, 4,8mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e 2-fluoroetil carbonocloridrato (0,45 g, 3,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação agitada a 30°C por 5 h em seguida diluída com água (50 mL), extraída com DCM (2 x 100 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha 60-120 sílica, 0 a 10% EtOAc em hexano) para gerar Intermediário 4, 2-fluoroetil 2-oxo-6-azaspiro [3.4]octano-6- carboxilato (0,2 g, 38,8%) como uma goma marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediários 20 e 21, 4-(5-cloro-1- metil-1H-imidazol-2-il)piperidina trifluoroacetato e 4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol- 2-il)piperidina trifluoroacetato respectivamente
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[0335]4-(1-Metilimidazol-2-il)piperidina cloridrato (1 g, 4,96 mmol) foi suspenso em uma mistura de DCM anidro (20 mL) e Et3N (2,1 mL, 15,1 mmol) e resfriada em um banho de gelo-água. (BOC)2O (1,19 g, 5,45 mmol) foi adicionado em porções durante 5 mins, a mistura foi aquecida até rt e agitada por 48 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado aquoso (x2) e salmoura (x1), em seguida passada por um separador de fase e concentrada em vácuo para gerar tert-butil 4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (1,34 g, quant.) como um sólido.
[0336]LCMS (Método C): m/z 266 (M+H)+ (ES+), em 1,43 min, UV ativo.
[0337]tert-Butil 4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,250 g, 0,942 mmol) foi dissolvido em MeCN (7,5 mL), tratado com NCS (0,314 g, 2,35 mmol) e agitado em rt durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica flash (~15 mL) em vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Â, 40 mL por min, gradiente 2% a 10% Solvente A em DCM sobre 15 volumes de coluna, em que solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH]) para gerar uma mistura contendo tert-butil 4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e tert-butil 4-(4,5- dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e succinimida (0,495 g).
[0338]LCMS (Método C): monocloro: m/z 300/302 (M+H)+ (ES+), em 1,68 min, UV ativo; dicloro: m/z 334/336/338 (M+H)+ (ES+), em 1,87 min, UV ativo. Relação de monocloro; dicloro ~16:1 por LC-UV.
[0339]A mistura contendo tert-butil 4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina- 1-carboxilato e tert-butil 4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e succinimida (0,495 g) foi dissolvida em DCM (5 mL), tratada com TFA (5 mL) e agitada em rt por 6 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo azeotropado com tolueno (x2) para gerar uma mistura bruta de Intermediário 20, 4-(5-cloro-1-metil- 1H-imidazol-2-il)piperidina trifluoroacetato e Intermediário 21, 4-(4,5-dicloro-1-metil-1H- imidazol-2-il)piperidina trifluoroacetato misturado com succinimida. Assumiu-se rendimento quantitativo. Usado sem outra purificação. Os dados para o composto títulos estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediários 22 e 25, 4-(5-cloro-1H- imidazol-2-il)piperidina dibromidrato e 4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidina di- bromidrato respectivamente
Figure img0054
[0340]Etil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,40 g, 1,79 mmol) foi dissolvido em MeCN (12 mL), tratado com NCS (0,360 g, 2,70 mmol) e agitado em rt por 5,5 h. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica flash (~10 mL) em vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por min, gradiente 0% a 5% Solvente A em DCM sobre 15 volumes de coluna, em seguida 5% Solvente A em DCM sobre 5 volumes de coluna, em que solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH]) para gerar o separado etil 4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e etil 4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato, ambos misturados com succinimida. Cada um foi dissolvido em DCM, lavado com H2O (x3), passado por um separador de fase e concentrado em vácuo para remover succinimida.
[0341]Etil 4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,12 g, 26%), LCMS (Método C): m/z 258/260 (M+H)+ (ES+), em 1,34 min, UV ativo.
[0342]Etil 4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,24 g, 45%), LCMS (Método C): m/z 292/294/296 (M+H)+ (ES+), em 1,24 min, UV ativo.
[0343]Etil 4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,12 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em AcOH (2 mL), tratado com 48% HBr aquoso (2 mL) e aquecido em refluxo a ~ 120o por 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi azeotropado com tolueno (x1) e concentrado em vácuo para gerar um sólido. Assumiu-se sendo o Intermediário 22, 4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidina sal dibromidrato em rendimento quantitativo. Usado imediatamente.
[0344]Etil 4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,24 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em AcOH (2 mL), tratado com 48% HBr aquoso (2 mL) e aquecido ~ 120°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi azeotropado com tolueno (x1) e concentrado em vácuo para gerar um sólido. Assumiu-se sendo o Intermediário 25, 4-(4,5-Dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidina dibromi- drato em rendimento quantitativo. Usado imediatamente. Os dados para o composto títulos estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 46, tert-butil 4-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato e Intermediário 33, 4-[4- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il]piperidina
Figure img0055
[0345]tert-Butil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (2,0 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em MeOH (10mL) e seguido por adição de 7M amônia metanólica resfriada a 0°C por 30 mins seguido por adição em porções de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2- ona (5,07 g, 18,5 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 h, solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), solvente foi removido em vácuo e resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina básica ativada a 0,5% MeOH em DCM) para gerar Intermediário 46, tert-butil 4-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (1,80 g, 60%) como um sólido branco.
[0346]Os dados para o composto subtítulo estão na Tabela 2.
[0347]tert-Butil 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (1 g, 3,13 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e seguido por adição gota a gota de HCl em 1,4-dioxano (20 mL, 3M solu.). A mistura de reação resultante foi agitada a 30°C por 16 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 5 mL) para gerar Intermediário 33, 4-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina cloridrato (650 mg, 95%) como um sólido branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 37, 4-[1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piperidina sal cloridrato
Figure img0056
[0348]tert-Butil 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e 60% hidreto de sódio (74 mg, 1,88 mmol) adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 mins, em seguida iodeto de metila (0,06 mL, 0,96 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (60 mL) e EtOAc (45 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 45 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 0% a 2,0% a 3,5% MeOH em DCM) para gerar tert-butil 4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (190 mg, 91%) como uma goma amarela. LCMS (Método F): m/z 334 (M+H)+ (ES+), em 2,31 min, UV ativo
[0349]tert-Butil 4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina-1- carboxilato (200 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e seguido por adição gota a gota de HCl em 1,4-dioxano (20 mL, 4M solu.). A mistura de reação resultan te foi agitada a 30°C por 16 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 5 mL) para gerar Intermediário 37, 4-[1- metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piperidina sal cloridrato (140 mg, 86,8%) como um sólido branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 43, 4-(1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidina
Figure img0057
[0350]Etil piperidina-4-carboxilato (3,0 g, 19,1 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e Cs2CO3 (7,4 g, 22,9 mmol) adicionado a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 - 5°C por 10 mins, em seguida benzil cloroformato (3,2 g, 19,1 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (100 mL) e EtOAc (200 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 0% a 10% EtOAc em hexano) para gerar 1-benzil 4-etil piperidina-1,4- dicarboxilato (4,2 g, 76,4%) como um sólido amarelo. LCMS (Método F): m/z 292 (M+H)+ (ES+), em 2,35 min, UV ativo
[0351]1-Benzil 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilato (4,2 g, 14,43 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL), hidrazina mono-hidrato (10 mL, 5,41 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 90°C durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto bruto foi triturado com pentano e hexano para gerar benzil 4-(hidrazinilcarbonil)piperidina-1-carboxilato (3,8 g, 95%) como um sólido branco. LCMS (Método H): m/z 278 (M+H)+ (ES+), em 1,76 min, UV ativo
[0352]Benzil 4-(hidrazinilcarbonil)piperidina-1-carboxilato (0,5 g, 1,79 mmol), foi dissolvido em trietilortoformato (8 mL) e em seguida TFA (0,1 mL) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 mL) e EtOAc (100 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (Sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 50% a 60% EtOAc em hexano) para gerar benzil 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,19 g, 38%) como um sólido amarelo. LCMS (Método H): m/z 288 (M+H)+ (ES+), em 2,03 min., UV ativo
[0353]Benzil 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,15 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL). Secar em 10% Pd em catalisador de carbono (20 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com gás H2 em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12h sob a atmosfera de H2. A massa de reação foi filtrada por Celite e o solvente foi removido em vácuo para gerar Intermediário 43, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (0,078 g, 99%) como uma goma incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de oxadiazol-5-il)piperidina
Figure img0058
[0354]Acetonitrila (40,0 mL) e 50% hidroxilamina em água (4,20 mL) foram aquecidas em refluxo a 90°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e filtrada. O resíduo foi seco para gerar (Z)-N-hidroxietanimidamida (2,1 g, >100%) como um sólido cristalino. LCMS (Método H): m/z 74 (M+H)+ (ES+), em 1,86 min, UV inativo
[0355](Z)-N-hidroxietanimidamida (0,50 g, 6,75 mmol) e metil piperidina-4- carboxilato (1,17 g, 7,42 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 mL). 21% Solução de etóxido de sódio em etanol (0,92 mL, 13,4 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos em rt e em seguida a 100°C por 16 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (normal-Fase Sílica, 0 a 12% metanol em DCM) para gerar Intermediário 44, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (380 mg, 34%) como uma goma amarela. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 47, 4-(1H-imidazol-2- il)piperidin-4-ol cloridrato
Figure img0059
[0356]1H-Imidazol (8,0 g, 117,5 mmol) foi dissolvido em DMF (100 mL), hi- dreto de sódio (4,7 g, 117,5 mmol, 60% em óleo) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 h. 2-(trimetilsilil) etoximetil cloreto (20,5 g, 123,38 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação em rt, depois de adição a mistura de reação foi agitada em rt por 16 h. Mistura de reação foi vertida em água gelada (1000 mL) e extraída com EtOAc (500 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 500 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (fase sílica normal, 0 a 1% metanol em DCM) para gerar 1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (16,2 g, 68,6%) como uma goma verde clara. LCMS (Método F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), em 1,73 min, UV ativo
[0357]1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (5,0 g, 25,0 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e resfriado a -78°C. n-BuLi (19,0 mL, 30 mmol, 1,6M em hexano) foi adicionado gota a gota a -78oC, a mistura de reação foi em seguida agitada a -78°C por 1 h. Uma solução de tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,53g, 27 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada aquecer em rt durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (100 mL), extraída com EtOAc (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase sílica normal, 0 a 20% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-hidroxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)piperidina-1-carboxilato (8g, 80,0%) como uma goma amarela clara. LCMS (Método F): m/z 398 (M+H)+ (ES+), em 2,16 min, UV ativo
[0358]tert-Butil 4-hidroxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em 4M HCl em 1,4-dioxano (20 mL), a mistura de reação foi agitada em rt por 10 h. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi triturado com acetona (3 x 20 mL) para gerar Intermediário 47, 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-4-ol (0,5 g, 60,2%) como goma marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 48, 4-(1H-imidazol-2-il)-4- metoxipiperidina sal cloridrato
Figure img0060
[0359]tert-Butil 4-hidroxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL). A solução foi resfriada a 0°C sob N2 e NaH (0,24 g, 10,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos em seguida iodeto de metila (1,07 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 2 h. A mistura de reação particionada entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (3 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 60-120 malha de sílica, 0 a 10% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-metoxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 75,0%) como goma amarela.
[0360]tert-butil 4-metoxi-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 3,6 mmol) foi dissolvido em 4M HCl em 1,4-dioxano (20 mL), a mistura de reação foi agitada em rt por 10 h. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi triturado com acetona (3 x 20 mL) para gerar Intermediário 48, 4-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxipiperidina (0,5 g, 76,0%) como sólido marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 49, 4-(1-metil-1H-imidazol- 2-il)piperidin-4-ol sal cloridrato
Figure img0061
[0361]1-Metil imidazol (6,0 g, 73,0 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) em rt e a mistura de reação foi resfriada a -78°C sob nitrogênio, n-BuLi em hexano (45,4 mL, 73,0 mmol) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 40°C e agitada por 4 h, em seguida resfriada até -78°C. tert-Butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (14,56 g, 73,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 40°C e agitada por 10 h, em seguida extinta com água (50 mL). A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (200 mL) e água (150 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2SO4). Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi lavado com Metanol para gerar tert-butil 4-hidroxi-4- (1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (14,0 g, 68,1%) como um sólido que foi usado bruto na reação subsequente. LCMS (Método F): m/z 282 (M+H)+ (ES+), em 2,05 min, UV ativo
[0362]tert-butil 4-hidroxi-4-(1-metil-1H-pyrrol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,5 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em 1,4 dioxano (30 mL) em rt e a mistura de reação foi resfriada até 0°C sob nitrogênio, HCl em dioxano (15 mL, 4M sol.) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 6 h, os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo purificado por trituração a partir de pentano (10 mL) e éter dietílico (10mL) para gerar Intermediário 49, 4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-ol (0,2g, 62,5%) como sólido marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 50, 4-metoxi-4-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)piperidina sal cloridra
Figure img0062
[0363]tert-Butil 4-hidroxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (3,0 g, 10,6 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL) em rt e a mistura de reação foi resfriada até 0°C sob nitrogênio, NaH (0,64 g, 16,0 mmol, 60% dispersão em óleo) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hr e em seguida iodeto de metila (1,8 g, 128 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida rt e agitada por 10 h, em seguida extinta com água (50 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas e se- cas (Na2SO4). Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, sílica, malha 60-120, gradiente 0% a 50% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 41,3%) como um sólido amarelo claro. LCMS (Método F): m/z 296 (M+H)+ (ES+), em 2,36 min, UV ativo
[0364]tert-Butil 4-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em 1,4 dioxano (30 mL) em rt e a mistura de reação foi resfriada até 0°C sob nitrogênio, HCl em dioxano (15 mL, 4M sol.) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 6 h, os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo purificado por trituração a partir de pentano (10 mL) e éter dietílico (10mL) para gerar Intermediário 50, 4-metoxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2- il)piperidina (0,80 g, 94,1%) como um sólido quase branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 111, benzil 4-[(2S,4R)-1- (tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato
Figure img0063
[0365]Ácido (2S,4R)-1-Boc-4-hidroxi pirrolidina-2-carboxílico éster metílico (25 g, 101,93 mmol) e imidazol (34,687 g, 509,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (100 mL) e a reação resfriada até 0°C. tert-Butildimetilsilil cloreto foi em seguida adi- cionado (36,86 g, 244,56 mmol), reação aquecida até RT e agitada por 18 h. Voláteis removidos em evaporador rotativo e mistura de reação diluída com DCM (250 mL). Mistura lavada com H2O (2 x 250 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (250 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com NH4Cl(aq) saturado (250 mL) e salmoura (250 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar ácido (2S,4R)-1-Boc-4-tert-butildimetilsilil éter- pirrolidina-2-carboxílico éster metílico (35,812 g, 99%). LCMS (Método D): m/z 260 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,64 min, UV inativo
[0366]Ácido (2S,4R)-1-Boc-4-tert-butildimetilsilil éter-pirrolidina-2-carboxílico éster metílico (42,7 g, 118,76 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e reação resfriada até 0°C. Hidreto de alumínio e lítio foi em seguida adicionado (120 mL de solução 1,0M em THF, 120,0 mmol) e reação agitada a 0°C por 1 h. Reação extinta com H2O (4,5 mL), 15% de solução NaOH (4,5 mL) e H2O (13,5 mL) e filtrada por um plug de celite. Voláteis removidos sob vácuo para gerar (2S,4R)-1-Boc-4-tert- butildimetilsilil éter-pirrolidina-2-hidroxi metil (30,320 g, 77%). LCMS (Método D): m/z 232 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,00 min, UV inativo
[0367](2S,4R)-1-Boc-4-tert-butildimetilsilil éter-pirrolidina-2-hidroxi metil (10,050 g, 30,362 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e Periodinano Dess-Martin (15,371 g, 36,253 mmol) foi adicionado. Reação foi agitada em rt por 2 horas, em seguida voláteis removidos em evaporador rotativo e produto bruto carregado diretamente em coluna Biotage SNAP (100 g) para purificação (10% a 50% EtOAc em gradiente n-hexano) gerando (2S,4R)-1-Boc-4-tert-butildimetilsilil éter-pirrolidina-2- carbaldeído (2,150 g, 22%).
[0368]A uma suspensão de hidreto de sódio (135 mg de 60% dispersão em óleo, 3,338 mmol) em THF (8 mL) a 0°C foi adicionado trietilfosfono acetato (0,665 mL, 3,338 mmol). Depois de 10 mins, (2S,4R)-1-Boc-4-tert-butildimetilsilil éter- pirrolidina-2-carbaldeído (1,002 g, 3,034 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado e rea- ção agitada a 0°C por 30 mins. Voláteis removidos em evaporador rotativo e mistura de reação diluída com DCM (20 mL). Mistura lavada com H2O (2 x 20 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (20 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (20 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo e mistura bruta carregada em coluna Biotage SNAP (100g) e purificada por cromatografia em coluna (0 a 30% EtOAc em hexano) gerando tert- butil (2S,4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1- il]pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor (545 mg, 45%). LCMS (Método D): m/z 300 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,85 min, UV inativo.
[0369]A uma solução de terc-butóxido de potássio (421 mg, 3,753 mmol) e cianoacetato de etila (0,399 mL, 3,753 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado tert- butil (2S,4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1- il]pirrolidina-1-carboxilato (500 mg, 1,251 mmol) e reação agitada a 78°C por 18 h. AcOH foi adicionado (0,200 mL) e voláteis removidos em evaporador rotativo. Mistura de reação diluída com DCM (50 mL) e lavada com H2O (2 x 50 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (50 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (50 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo e mistura bruta carregada em coluna Biotage SNAP (100g) e purificada por cromatografia em coluna (0 a 30% EtOAc em hexano) gerando dietil 3- [(4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-il]-2- cianopentanodioato como um óleo amarelo (567 mg, 89%).
[0370]A uma solução de cloreto de sódio (71 mg, 1,212 mmol) e DMSO (0,040 mL, 2,204 mmol) em H2O (3 mL) foi adicionado dietil 3-[(4R)-1-(tert- butoxicarbonil)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-il]-2-cianopentanodioato (565 mg, 1,102 mmol) e reação agitada a 145°C por 2 h. Água gelada foi adicionada (50 mL) seguido por EtOAc (50 mL) e camada orgânica lavada com H2O (2 x 50 mL). Camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (50 mL) e passadas por se- parador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo e mistura bruta carregada em coluna Biotage SNAP (50g) e purificada por cromatografia em coluna (0 a 30% EtOAc em hexano) gerando tert-butil (4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(1-ciano-4- etoxi-4-oxobutan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (351 mg, 72%). LCMS (Método D): m/z 341 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,77 min, UV inativo
[0371]A umfrasco contendo NiEnCatTM (65g grânulos úmidos, ~0,25 equiv.) foi adicionado tert-butil (4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(1-ciano-4-etoxi-4-oxobutan-2- il)pirrolidina-1-carboxilato (8,700 g, 19,7 mmol) em EtOH (75 mL) e reação agitada a 78°C sob um balão de atmosfera de hidrogênio por 96 h. Mistura de reação filtrada durante um plug de celite e voláteis removidos sob vácuo, a mistura bruta foi carregada em coluna Biotage SNAP (340g) e purificada por cromatografia em coluna (2,5 a 10% MeOH em DCM) gerando tert-butil (4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2-oxopiperidin-4- il)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (4,665 g, 59%). LCMS (Método D): m/z 399 (M+H)+ (ES+), em 1,90 min, UV inativo
[0372]A uma solução de tert-butil (4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(2- oxopiperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,850 g, 4,648 mmol) THF (30 mL) foi adi-cionado borano:tetrahidrofurano (9,3 mL de 1,0M solução em THF, 9,300 mmol) a 0°C e reação agitada a 60°C por 30 mins. Reação resfriada até rt e extinta com MeOH (10 mL) e voláteis removidos em evaporador rotativo. Mistura de reação diluída com DCM (100 mL) e lavada com 1M NaOH(aq) (2 x 100 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (100 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (250 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo gerando tert-butil (2S,4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(piperidin-4- il)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (1,830 g, >99%). LCMS (Método D): m/z 285 (M+H-Boc)+ (ES+), em 3,00 min, UV inativo
[0373]A uma solução de tert-butil (2S,4R)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2- (piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,830 g, 4,766 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (1,814 mL, 10,484 mmol) e benzil cloroformato (0,816 mL, 5,719 mmol) a 0°C. Reação aquecida até rt e agitada por 18 h. Mistura de reação diluída com DCM (100 mL) e lavada com 1M NaOH(aq) (2 x 100 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (100 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (250 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo e mistura bruta carregada em coluna Biotage SNAP (100g) e purificada por cromatografia em coluna (10 a40% EtOAc em hexano) gerando benzil 4-[(2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2- il]piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (700 mg, 28%).
[0374]A uma solução de benzil 4-[(2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-{[tert- butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (0,780 g, 1,504 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado fluoreto tetrabutilamônio (1,800 mL de 1,0 M solução THF, 1,800 mmol) e reação agitada em rt por 1 h. Mistura de reação diluída com DCM (100 mL) e lavada com H2O (2 x 100 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (100 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (250 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo gerando Intermediário 111, benzil 4-[(2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2- il]piperidina-1-carboxilato, como um óleo incolor (500 mg, 82%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 112, tert-butil (2S,4S)-4- fluoro-2-(piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0064
[0375]Benzil 4-[(2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2- il]piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,247 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) a - 40°C e DAST foi adicionado (0,049 mL, 0,371 mmol). Reação aquecida até rt e agitada por 2 h. Mistura de reação diluída com DCM (25 mL) e lavada com saturado NaHCO3(aq) (2 x 25 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (25 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (25 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar benzil 4-[(2S,4S)- 1-(tert-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (0,090 g, 90%). LCMS (Método D): m/z 307 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,31 min, UV inativo
[0376]A uma solução de benzil 4-[(2S,4S)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin- 2-il]piperidina-1-carboxilato (0,090 g, 0,221 mmol) dissolvido em EtOH (2 mL) foi adicionado 10% Pd/C (10 mg) e 1,4 ciclohexadieno (0,147 mL, 1,530 mmol) e reação agitada a 70°C por 1 h. Reação filtrada por um plug de celite e voláteis removidos sob vácuo para gerar Intermediário 112, tert-butil (2S,4S)-4-fluoro-2-(piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato (55 mg, 92%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 113, tert-butil (2S)-4,4- difluoro-2-(piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0065
[0377]Oxalil cloreto (0,065 mL, 0,741 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) a -78°C e DMSO foi adicionado (0,100 mL). Depois de 5 minutos a -78°C, benzil 4- [(2S,4R)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,494 mmol) foi adicionado em DCM (2 mL) seguido por trietilamina (0,345 mL, 2,47 mmol) depois de mais 5 mins a -78°C. Reação aquecida até rt e agitada por 30 mins. Mistura de reação diluída com DCM (25 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (2 x 25 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (25 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (25 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar benzil 4-[(2S)-1-(tert- butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (0,170 g, 85%). LCMS (Método D): m/z 303 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,15 min, UV inativo
[0378]Benzil 4-[(2S)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-il]piperidina-1- carboxilato (170 mg, 0,422 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) a -78°C e DAST foi adicionado (0,167 mL, 1,267 mmol). Reação aquecida até rt e agitada por 18 h. Mistura de reação diluída com DCM (25 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (2 x 25 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (25 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (25 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar benzil 4-[(2S)-1-(tert-butoxicarbonil)- 4,4-difluoropirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (0,070 g, 39%). LCMS (Método D): m/z 325 (M+H-Boc)+ (ES+), em 2,41 min, UV inativo
[0379]A uma solução de benzil 4-[(2S)-1-(tert-butoxicarbonil)-4,4- difluoropirrolidin-2-il]piperidina-1-carboxilato (0,067 g, 0,158 mmol) dissolvido em EtOH (2 mL) foi adicionado 10% Pd/C (10 mg) e 1,4 ciclohexadieno (0,105 mL, 1,105 mmol) e reação agitada a 70°C por 1 h. Reação filtrada por um plug de celite e voláteis removidos sob vácuo para gerar Intermediário 113, tert-butil (2S)-4,4-difluoro-2- (piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato (30 mg, 65%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 125, tert-butil (2S)-4,4- difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato
Figure img0066
[0380]Ao 1-tert-butil 2-metil (2R)-4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato (2 g, 7,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada solução boro-hidreto de sódio em THF (2,0 M, 7,5 mL, 15 mmol) a 0°C e a reação foi aquecida até rt e agitada por 2 h. A reação foi extinta pela adição em porções de NaHCO3saturado aquoso, e uma vez a efervescência cessou, a mistura foi concentrada para remover THF. A mistura aquosa foi particionada entre NaHCO3 saturado aquoso e DCM (x2), as fases orgânicas foram passadas por um separador de fase e concentradas para gerar o bruto de tert-butil (2R)-4,4- difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (1,98 g, > 100%) como um óleo. LCMS (Método C): m/z 260 (M+Na)+ (ES+), em 1,09 min, UV inativo.
[0381]A uma solução de tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina- 1-carboxilato (1 g, 4,2 mmol) em DCM (10 mL) e trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) a 0°C foi adicionado MsCl (0,42 mL, 5,4 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C por 100 min, em seguida particionada entre NaHCO3 saturado aquoso gelado e DCM gelado (x2), as fases orgânicas foram passadas por um separador de fase e concentradas para gerar o bruto tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2- {[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidina-1-carboxilato (1,55 g, > 100%) como um óleo. LCMS (Método C): m/z 338 (M+Na)+ (ES+), em 1,28 min, UV inativo.
[0382]A uma solução de tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2- {[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidina-1-carboxilato (1,55 g, 4,9 mmol) em THF (15 mL) a 0°C foi adicionada solução de LiBHEt3 em THF (1,0 M, 9,8 mL, 9,8 mmol), em porções durante 10 min. A mistura foi em seguida agitada por 3 dias, permitindo o resfriamento em banho para expirar. A mistura foi resfriada de volta até 0°C, extinta pela adição de H2O, em seguida concentrada para remover THF. A mistura aquosa foi particionada entre NaHCO3 saturado aquoso e DCM (x2), as fases orgânicas foram passadas por um separador de fase e concentradas para gerar o bruto Intermediário 125, tert-butil (2S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (0,89 g, 82%) como um óleo. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 126, tert-butil (2R)-4,4- difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0067
[0383](R)-1-tert-Butil 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (1,00 g, 4,111 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) a -78°C e DAST foi adicionado (1,629 mL, 12,332 mmol). Reação aquecida até rt e agitada por 2 h. Mistura de reação diluída com DCM (100 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (2 x 100 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (100 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (25 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Solventes foram removidos em vácuo para gerar um óleo laranja (0,957 g, 90%).
[0384]Ao (R)-1-tert-Butil 2-metil 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato (500 mg, 1,885 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio como uma solução 2,0M em THF (1,90 mL, 3,80 mmol) a 0°C e a reação foi aquecida até rt e agitada por 1h. Os solventes foram removidos em vácuo, e a mistura de reação diluída com DCM (50 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (2 x 50 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (50 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (50 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo gerando Intermediário 126, tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (452 mg, 92%). Procedimento para a preparação de Intermediário 132, 3-(piperidin-4-il)-1,3- oxazinan-2-ona cloridrato
Figure img0068
[0385]tert-Butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,796 g, 4,00 mmol) e 3- aminopropan-1-ol (0,330 g, 4,4 mmol) foram misturados em CH2Cl2 (20 mL) em rt, AcOH (0,68 mL, 12,0 mmol) foi adicionado e agitado por 3 h. STAB (2,34 g, 10,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (40 mL) extraída com CH2Cl2 (4 x 45 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas em MgSO4 e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo para gerar bruto de tert-butil 4-[(3-hidroxipropil)amino]piperidina-1- carboxilato (1,03 g, 4,00 mmol) que foi usado sem purificação. LCMS (Método B): m/z 259 (M+H)+ (ES+), em 0,24 min, UV inativo.
[0386]tert-Butil 4-[(3-hidroxipropil)amino]piperidina-1-carboxilato (1,03 g, 4,00 mmol), CDI (1,36 g, 8,4 mmol) e DBU (0,24 mL, 1,60 mmol) foram dissolvidos em THF (40 mL), a mistura aquecida ao refluxo e mantida por 72 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g, 40-63 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM]) para gerar tert-butil 4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)piperidina-1- carboxilato (0,60 g, 53%) como um óleo incolor. LCMS (Método B): m/z 307 (M+Na)+ (ES+), em 0,16 min, UV inativo.
[0387]tert-Butil 4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)piperidina-1-carboxilato (0,60 g, 2,11 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (21 mL), 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (2,64 mL, 10,5 mmol) adicionado e a mistura de reação agitada em rt durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com CH2Cl2 (2 x 20 mL) e seco para gerar Intermediário 132, 3-(piperidin-4-il)-1,3-oxazinan-2-ona cloridrato (0,352 g, 76%) como um sólido incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 151, etil 2-(4-oxopiperidin- 1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato cloridrato
Figure img0069
w
[0388]Etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,985 g, 5,00 mmol) e 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,715 g, 5,00 mmol) foram misturados em CH2Cl2 (50 mL) em rt, AcOH (0,31 mL, 5,50 mmol) foi adicionado e agitado por 3 h. STAB (2,65 g, 12,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (40 mL) extraída com CH2Cl2 (4 x 45 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas em MgSO4 e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo para gerar o bruto de etil 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec- 8-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como uma mistura de diastereoisômeros que foi usado sem outra purificação. LCMS (Método D): m/z 325 (M+H)+ (ES+), em 1,11 min e 1,16 min, UV inativo.
[0389]Bruto de etil 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,62 g, 5,00 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), água (10 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) foram adicionados e a mistura agitada em rt durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo triturado a partir de Et2O para gerar Intermediário 151, etil 2-(4-oxopiperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato cloridrato (1,30g, 82%) como um sólido incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 164, 4-(1,3-tiazol-4- il)piperidina bromidrato
Figure img0070
[0390]Solução de carbonato de sódio aquoso (2M) e 1,4-dioxano foram ambas desgaseificadas passando uma corrente de nitrogênio por um tubo de vidro sin- terizado nos líquidos por 15 min. Benzil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (250 mg, 0,73 mmol), 4-bromo-1,3-tiazol (119 mg, 0,73 mmol), [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(n) (32 mg, 0,044 mmol), solução desgaseificada de carbonato de sódio aquoso (2M, 1,1 mL, 2,2 mmol) e 1,4-dioxano desgaseificado (3 mL) foram colocados em um tubo lavado com nitrogênio, vedados e aquecidos sob pressão a 90°C por 2,5 h. a mistura de reação resfriada foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi passada por um separador de fase e concentrada sobre sílica flash (15 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A], 40 mL por min, 65% Et2O in isohexano isocrático) para gerar benzil 4-(1,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (173 mg, 79%). LCMS (Método C): m/z 301 (M+H)+ (ES+), em 1,46 min, UV ativo.
[0391]Uma solução de benzil 4-(1,3-tiazol-4-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato (150 mg, 0,50 mmol) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenada em 10% paládio em catalisador de carbono em uma pressão de 100 bar e a 50°C em uma vazão de 1 mL/min usando um aparelho H-Cube. A solução foi concentrada para gerar benzil 4- (1,3-tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato (143 mg, 95%). LCMS (Método A): m/z 303 (M+H)+ (ES+), em 1,92 min, UV ativo.
[0392]Uma solução de benzil 4-(1,3-tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato (127 mg, 0,42 mmol) em AcOH (1 mL) e 48% HBr aquoso (1 mL) foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo azeotropado com tolueno para gerar Intermediário 164, 4-(1,3-tiazol-4-il)piperidina bromidrato (160 mg, >100%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 172, (1R,5S)-3-fenil-2,4- dioxa-3-borabiciclo[3,3,1 ]nonan-7-ona
Figure img0071
[0393](1S,3S,5S)-Ciclohexano-1,3,5-triol (1,0 g, 6,0 mmol) e ácido fenilborô- nico (0,72 g, 6,0 mmol) foram dissolvidos em tolueno (35 mL) e aquecidos em refluxo a 120°C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada para gerar o bruto (1R, 5S, 7R)-3-fenil-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3,3,1]nonan-7-ol (1,43 g, 87%) como um sólido, que foi usado imediatamente. (1R, 5S, 7R)-3-fenil-2,4-dioxa-3- borabiciclo[3,3,1]nonan-7-ol (1,4 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL). Acetato de sódio (1,31 g, 16 mmol) e clorocromato de piridínio (12,9 g, 11 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto que foi recristali- zado a partir de DCM:hexano (1:4) para gerar Intermediário 172, (1R,5S)-3-fenil-2,4- dioxa-3-borabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (0,65 g, 38%) como um sólido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 174, 4-[(2R)-4,4-difluoro- 2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina sal trifluoroacetato
Figure img0072
[0394]Uma solução de tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (150 mg, 0,63 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada em água gelada e tratada com 60% suspensão hidreto de sódio em óleo mineral (30 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada em gelo por 30 minutos em seguida em rt por 1,5 h antes de adicionar iodeto de metila (0,118 mL, 1,9 mmol) e agitando em rt durante a noite. A mistura foi extinta com uma gota de H2O em seguida concentrada para remover THF. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 sat. aquoso e DCM (x2), a fase orgânica foi passada por um separador de fase e concentrada para gerar o bruto tert-butil (2R)- 4,4-difluoro-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (110 mg, 69%) como um óleo. LCMS (Método C): m/z 274 (M+Na)+ (ES+), em 1,35 min, UV inativo.
[0395]Uma solução do bruto tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (110 mg, 0,44 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em rt por 40 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno (x2) para gerar o bruto (2R)-4,4-difluoro-2- (metoximetil)pirrolidina sal trifluoroacetato como um óleo (172 mg, >100%).
[0396]LCMS (Método C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), em 0,73 min, UV inativo.
[0397]O bruto (2R)-4,4-difluoro-2-(metoximetil)pirrolidina sal trifluoroacetato (172 mg, assumiu 0,44 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). À solução foi adicionado DIPEA (0,38 mL, 2,2 mmol), AcOH (0,038 mL, 0,66 mmol), tert-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (0,087 g, 0,44 mmol) e STAB (0,278 g, 1,3 mmol) naque- la ordem. A mistura foi agitada em rt por 2 dias, em seguida concentrada para remover DMF. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso sat. e DCM (x2) e a fase orgânica foi passada por um separador de fase e concentrada para gerar o bruto tert-butil 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-carboxilato (0,241 g, >100%) como um óleo. LCMS (Método C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), em 1,43 min, UV inativo.
[0398]Uma solução do bruto tert-butil 4-[(2R)-4,4-difluoro-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-carboxilato (0,241 g, assumiu 0,44 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em rt por 45 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno (x2) para gerar o bruto Intermediário 174, 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina sal trifluoroacetato como um óleo.
[0399]Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 179, 1-[(2R)-4,4-difluoro- 1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-il]etanol sal trifluoroacetato
Figure img0073
[0400]Uma solução de tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (150 mg, 0,63 mmol) em DCM (5 mL) foi resfriada em água gelada e tratada com Periodinano Dess-Martin (402 mg, 0,95 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em rt por 3 h. NaHCO3 aquoso sat. (5 mL), tiosulfato de sódio aquoso sat. (5 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente por 30 min. As fases foram separadas e a aquosa foi re-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram passadas por um separador de fase e concentradas para gerar o bruto de aldeído, que foi imediatamente dissolvido em THF (5 mL), resfriado até -78°C e tratado com brometo de metilmagnésio em éter (3M, 0,42 mL, 1,3 mmol). A mistura foi removida do banho de resfriamento, agitada por 2,75 h e em seguida extinta pela adição de NH4Cl aquoso sat. A mistura foi concentrada para remover THF e em seguida particionada entre NH4Cl sat. e DCM (x2). A fase orgânica foi passada por um separador de fase e concentrada sobre sílica flash (10 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 20 a 50% EtOAc em isohexano, para gerar tert-butil (2R)-4,4- difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato (0,106 g, 67%) como um óleo.
[0401]LCMS (Método C): m/z 152 (M-BOC+H)+, 196 (M-tBu+H)+ (ES+), em 1,24 min, UV inativo.
[0402]Uma solução de tert-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidina-1- carboxilato (102 mg, 0,41 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em rt por 30 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropa- do com tolueno para gerar o bruto 1-[(2R)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]etanol sal trifluo- roacetato como uma goma. Usado imediatamente. LCMS (Método C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), em 0,27 min, UV inativo.
[0403]O bruto 1-[(2R)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]etanol sal trifluoroacetato do acima (assumiu 0,41 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). À solução foi adicionado DIPEA (0,38 mL, 2,0 mmol), AcOH (0,035 mL, 0,61 mmol), tert-butil 4-oxopiperidina- 1-carboxilato (0,081 g, 0,41 mmol) e STAB (0,258 g, 1,2 mmol) naquela ordem. A mistura foi agitada em rt por 3 dias, em seguida concentrada para remover DMF. O resíduo foi azeotropado com tolueno, dissolvido em MeOH e concentrado sobre sílica flash (5 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 0 a 15% Solvente A em DCM, em que Solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH) para gerar tert-butil 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1- il]piperidina-1-carboxilato (0,301 g, >100%) como um óleo. LCMS (Método C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), em 1,41 min, UV inativo.
[0404]Uma solução de tert-butil 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato (0,301 g, assumiu 0,41 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em rt por 30 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno para gerar o bruto Intermediário 179, 1-[(2R)- 4,4-difluoro-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-il]etanol sal trifluoroacetato como um óleo (0,553 g, >100%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 215, 4-(1H-tetrazol-1- il)piperidina sal cloridrato
Figure img0074
.
[0405]Trietilortoformato (3,5 g, 23 mmol), tert-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (0,80 g, 3,9 mmol) e azida sódica (1,52 g, 23 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (50 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 100°C por 6 h, em seguida resfriada até RT. Os voláteis foram removidos por concentração e o resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), e o solvente foi removido por concentração para gerar o produto bruto, que foi triturado com éter dietílico para gerar tert-butil 4-(1H-tetrazol-1-il) piperidina-1-carboxilato (0,51 g, 9 %) como um sólido.
[0406]LCMS (Método F): m/z 254 (M+H)+ (ES+), em 1,92 min, fracamente UV ativo.
[0407]tert-Butil 4-(1H-tetrazol-1-il) piperidina-1-carboxilato (0,51 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em 1, 4-dioxano (10 mL). Uma solução de HCl em 1,4-dioxano (4M, 5 mL, 20 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada em rt por 16 h. Os solventes foram removidos por concentração e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 10 mL) para gerar Intermediário 215, 4-(1H-tetrazol- 1-il)piperidina cloridrato (0,30 g, 97 %) como um sólido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 218, 4-(1-ciclopropil-1H- tetrazol-5-il)piperidina sal cloridrato
Figure img0075
[0408]Ácido 1-(tert-Butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 8,7 mmol) e ciclopropilamina (0,6 mL, 8,7 mL) foram dissolvidos em DMF (45 mL). HATU (3,3 g, 8,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente seguido por DIPEA (3,1 mL, 17 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3h. A mistura de reação foi diluída com água gelada (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, sílica gel Neutra, malha 60-120, 0 a 35 % EtOAC em hexanos) para gerar tert-butil 4- (ciclopropilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 64 %) como um sólido.
[0409]LCMS (Método F): m/z 269 (M+H)+ (ES+), em 1,80 min, UV fracamente ativo.
[0410]tert-Butil 4-(ciclopropilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 5,6 mmol) e trifenil fosfino (2,9 g, 11 mmol) foram dissolvidos em THF (160 mL). DIAD (2,26 g, 11 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente durante 15 min. Trimetilsilil azida (1,3 g, 11 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, Sílica gel Neutra, malha 60-120, 0 a 30 % EtOAC em hexano) para gerar tert-butil 4-(1- ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (400 mg, 24 %) como um sólido.
[0411]LCMS (Método F): m/z 294 (M+H)+ (ES+), em 1,96 min, UV fracamente ativo.
[0412]tert-Butil 4-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (400 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Uma solução de HCl em dioxano (4M, 5 mL, 20 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido por concentração e o resíduo foi triturado com éter dietílico (10 mL) para gerar Intermediário 218 4-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- il)piperidina cloridrato (260 mg, 98 %) como um sólido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 193, 1-(piperidin-4- il)pirrolidina-2,5-diona sal trifluoroacetato
Figure img0076
[0413]Succinimida (0,099 g, 1,0 mmol), tert-butil 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (0,221 g, 1,10 mmol e trifenilfosfino (0,314 g, 1,20 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) em seguida tratados com di-isopropil azodicarboxilato (0,236 mL, 1,20 mmol) e agitados em rt durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sobre sílica flash (5 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 20% a 100% EtOAc em isohexano) para gerar tert-butil 4-(2,5-dioxopirrolidin-1- il)piperidina-1-carboxilato (0,253 g, 90%) como um sólido. LCMS (Método C): m/z 305 (M+Na)+ (ES+), em 1,11 min, UV inativo
[0414]Uma solução de tert-butil 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidina-1- carboxilato (0,141 g, 0,50 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada em rt por 30 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropa- do com tolueno para gerar Intermediário 193, 1-(piperidin-4-il)pirrolidina-2,5-diona sal trifluoroacetato como uma goma. Usado imediatamente. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 229, etil 2-([2,4'- bipiperidin]-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0077
[0415]A uma solução de 2-bromopiridina (10,0 g, 63,3 mmol) em THF seco (60 mL), n-BuLi (79,1 mL, 2,5 M em hexano, 126 mmol) foi lentamente adicionada a - 78°C. Depois de agitar nesta temperatura por 30 min, tert-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (13,8 g, 69,6 mmol) em THF (40 mL) foi lentamente adicionado. A temperatura de reação foi gradualmente trazida até temperatura ambiente e agitada por 2 h. Depois de resfriar até 0°C, a mistura de reação foi cuidadosamente extinta com água e gelo (50 mL). Depois de remoção dos voláteis, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lava- das com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100200), gradiente 0% a 30% acetato de etila em hexano] para gerar tert-butil 4-hidroxi- 4-(piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (11,4 g, 65%) como um óleo amarelo.
[0416]1H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ 1,48 (s, 9H), 1,56 - 1,63 (m, 2H), 1,90 - 2,0 (m, 2H), 3,25 - 3,46 (m, 2H), 4,05 - 4,22 (m, 2H), 5,29 (br.s., 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
[0417]A uma solução de tert-butil 4-hidroxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1- carboxilato (11,4 g, 41,0 mmol) in piridina (100 mL), POCl3 (5,7 mL, 61,5 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 20 h. Depois de remoção de piri- dina em vácuo, a mistura de reação foi extinta com NaOH aq (10%, 30 mL) e extraída com clorofórmio (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 0% a 30% acetato de etila em hexano] para gerar tert-butil 3',6'-di-hidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)- carboxilato (2,3 g, 21%) como um óleo amarelo.
[0418]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 4,10 - 4,19 (m, 2H), 6,58 - 6,62 (m, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
[0419]A uma solução de tert-butil 3',6'-di-hidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)- carboxilato (2,3 g, 8,84 mmol) in CH2Cl2 (20 mL), PtO2 (200 mg, 0,88 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 d sob atmosfera H2. A mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 0% a 15% MeOH em DCM tendo 0,1% aq amônia] para gerar tert-butil [2,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato (1,05 g, 44%) como um óleo incolor.
[0420]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,60 - 1,91 (m, 8H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,58 - 2,75 (m, 4H), 3,24 - 3,31 (m, 1H), 4,14 - 4,24 (m, 2H).
[0421]A uma solução de tert-butil [2,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato (1,05 g, 3,91 mmol) em THF (5 mL), Cbz-OSu (975 mg, 3,91 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 0% a 20% acetato de etila em hexano] para gerar 1-benzil 1'-(tert-butil) [2,4'-bipiperidina]-1,1'-dicarboxilato (840 mg, 53%) como um óleo incolor.
[0422]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 1,50 - 1,63 (m, 2H), 1,68 - 1,92 (m, 4H), 1,95 - 2,14 (m, 2H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 2,81 - 2,95 (m, 4H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 3,75 - 4,24 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,34 - 7,37 (m, 5H).]
[0423]A uma solução de 1-benzil 1'-(tert-butil) [2,4'-bipiperidina]-1,1'- dicarboxilato (840 mg, 2,1 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), HCl em dioxano (10 mL, 4 M) foi lentamente adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 0% a 15% MeOH em DCM tendo 0,1% amônia aquosa] para gerar benzil [2,4'-bipiperidina]-1-carboxilato (570 mg, 90%) como um sólido pegajoso incolor.
[0424]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,35 - 1,70 (m, 6H), 1,71 - 1,98 (m, 4H), 2,46 - 2,63 (m, 2H), 2,68 - 2,73 (m, 1H), 3,03 - 3,18 (m, 1H), 3,65 - 3,80 (m, 2H), 3,86 - 4,16 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,34 - 7,37 (m, 5H).
[0425]A uma solução de benzil [2,4'-bipiperidina]-1-carboxilato (520 mg, 1,72 mmol) e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (305 mg, 1,55 mmol) em CH2CI2 (15 mL), Ti(OiPr)4 (1,6 mL, 5,16 mmol) foi adicionado e agitado a 0°C por 40 min. À esta mistura de reação NaBH4 (1,1 g, 5,16 mmol) foi adicionado e agitação continuou nesta temperatura por 2 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (fase reversa, X BRIDGE, C-18, 19 x 250 mm, 5μ, gradiente 68% a 90% ACN em água contendo 0,1% NH4OH, 214 nm, RT: 7,45 minutos para Isômero-1 e 8,37 minutos para Isômero-2 para gerar etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Isômero 1, (120 mg, 15%) e etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Isômero-2, (160 mg, 19%) como sólidos pegajosos incolores. Isômero-1:
[0426]LCMS (Método L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), em 5,70 min, UV ativo.
[0427]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,10 - 1,32 (m, 6H), 1,36 - 1,95 (m, 14H), 2,00 - 2,18 (m, 2H), 2,52 - 3,05 (m, 4H), 3,20 - 3,45 (m, 4H), 3,87 - 4,18 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 5H). Isômero-2:
[0428]LCMS (Método L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), em 5,81 min, UV ativo.
[0429]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,10 - 1,32 (m, 6H), 1,35 - 1,53 (m, 5H), 1,62 - 1,80 (m, 5H), 1,81 - 1,97 (m, 4H), 2,00 - 2,18 (m, 2H), 2,52 - 3,00 (m, 4H), 3,18 - 3,52 (m, 4H), 3,88 - 4,20 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 5H).
[0430]A uma solução de uma mistura de isômeros de etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,0 g, 2,06 mmol) em MeOH (20 mL), 10% Pd em carvão (320 mg, 50% úmido) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 16 h sob atmosfera H2. A mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celi- te, lavada com MeOH e concentrada em vácuo, e triturada com pentano para gerar Intermediário 229, etil 2-([2,4'-bipiperidin]-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (445 mg, 92%) como um líquido incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 243, tert-butil 1-(piperidin- 4-il)-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-carboxilato
Figure img0078
[0431]A uma solução de ácido isoindolina-1-carboxílico cloridrato (5,0 g, 25,0 mmol) em metanol (60 mL), SOCl2 (2,7 mL, 37,5 mmol) foi lentamente adicionada a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Depois da conclusão, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para gerar metil isoindolina-1-carboxilato cloridrato (4,9 g, 92%) como um sólido quase branco. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0432]1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 3,81 (s, 3H), 4,52 - 4,63 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 4H), 9,77 (br.s., 2H).
[0433]A uma solução de metil isoindolina-1-carboxilato cloridrato (4,9 g, 23,0 mmol) em DCM (50 mL), Et3N (9,9 mL, 69,0 mmol) e (Boc)2O (8,0 mL, 34,0 mmol) foram sequencialmente adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL). Depois de separar a camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O bruto resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 10% a 30% acetato de etila em hexano] para gerar 2-(tert-butil) 1-metil isoindolina-1,2- dicarboxilato (6,5 g, 90%) como um líquido incolor.
[0434]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1,52 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 4,65 - 4,85 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 4H).
[0435]A uma solução 2-(tert-butil) 1-metil isoindolina-1,2-dicarboxilato (6,5 g, 23,0 mmol) em THF (60 mL), LAH (2M, 11,5 mL, 23,0 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e agitada por 30 min. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com Na2SO4 sat aq (20 mL). A mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite e lavada com acetato de etila (100 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para gerar tert-butil 1-(hidroximetil)isoindolina-2-carboxilato (5,2 g, 91%) como um sólido quase branco. O bruto resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0436]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1,52 (s, 9H), 3,70 - 3,78 (m, 1H), 3,98 - 4,03 (m, 1H), 4,60 - 4,69 (m, 1H), 4,70 - 4,85 (m, 2H), 5,22 (br.s., 1H), 7,25 - 7,40 (m, 4H).
[0437]A uma solução de tert-butil 1-(hidroximetil)isoindolina-2-carboxilato (5,2 g, 20,0 mmol) em DCM (100 mL), Dess-Mertin Periodinano (27 g, 62,0 mmol) foi adicionado em porções a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 48 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite e lavada com éter dietílico (3 x 20 mL). O filtrado foi lavado com solução NaHCO3 sat aq, salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado em vácuo para gerar tert-butil 1- formilisoindolina-2-carboxilato (4,5 g, 88%) como um líquido marrom. O bruto resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0438]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1,48 (s, 9H), 4,65 - 4,90 (m, 2H), 5,29 - 5,35 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 9,51 (s, 1H).
[0439]A uma solução de NaH (874 mg, 18,2 mmol) em THF, trimetilfosfono- acetato (3,3 mL, 18,2 mmol) foi adicionado a -78°C. Depois de agitação por 1 h a - 78°C, tert-butil 1-formilisoindolina-2-carboxilato (4,5 g, 18,2 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi deixada até 0°C. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução NH4Cl sat aq (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para gerar tert-butil (E)-1-(3-metoxi-3- oxoprop-1-en-1-il)isoindolina-2-carboxilato (5,2 g, 92%) como um líquido marrom. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ESI +ve): 304
[0440]A uma solução de tert-butil (E)-1-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1- il)isoindolina-2-carboxilato (5,2 g, 17,2 mmol) em MeCN (20 mL), Cs2CO3 (11,1 g, 34,4 mmol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente. Depois de agitação por 20 min, metil cianoacetato (3,0 mL, 34,4 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 16 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite e vigorosamente lavada com hexano (3 x 20 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar dimetil 3-(2-(tert-butoxicarbonil)isoindolin-1-il)-2- cianopentanodioato) (5,5 g, cr) como um sólido marrom pegajoso. O bruto resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ESI +ve): 403
[0441]A uma solução de dimetil 3-(2-(tert-butoxicarbonil)isoindolin-1-il)-2- cianopentanodioato) (1,6 g, bruto) em DMSO (15 mL), LiCl (500 mg, 11,7 mmol) foi adicionado seguido por adição de água (0,1 mL, cat.) e a mistura de reação foi agitada a 135°C por 16 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As ca- madas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para gerar tert-butil 1-(1-ciano-4-metoxi-4-oxobutan-2-il)isoindolina-2-carboxilato (1,5 g, cr) como um semissólido marrom. O bruto resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ESI +ve): 345
[0442]A uma solução de tert-butil 1-(1-ciano-4-metoxi-4-oxobutan-2- il)isoindolina-2-carboxilato (300 mg, 0,8 mmol) em MeOH (30 mL), Raney-Ni (0,30 g, úmido) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 2 h sob atmosfera H2 em 50 psi. Em seguida a temperatura de reação foi aumentada para 70°C e agitada por 3 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite, lavada com MeOH (25 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico (30 mL) para gerar tert-butil 1-(2-oxopiperidin-4- il)isoindolina-2-carboxilato (0,21 g, 76%) como um sólido marrom. MS (ESI +ve): 317
[0443]A uma solução de tert-butil 1-(2-oxopiperidin-4-il)isoindolina-2- carboxilato (210 mg, 0,60 mmol) em THF (5 mL), BH3-DMS (0,5 mL, 6,60 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 78°C por 8 h. Depois de resfriamento a 0°C, a massa de reação foi extinta com metanol (0,5 mL) seguido por água (1 mL). À massa de reação em bruto 5% MeOH/ DCM (30 mL) foi adicionado e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico (20 mL) para gerar tert-butil 1-(piperidin-4-il)isoindolina-2-carboxilato, Intermediário 243 (200 mg, 99%) como um sólido marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 247, 4-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piperidina
Figure img0079
[0444]tert-Butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,500 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 em seguida DMAP (0,302 g, 2,4 mmol) e metano sulfonil cloreto (0,284 g, 2,48 mmol) adicionados gota a gota a 0°C.A mistura de reação resultante foi agitada em rt por 6 h em seguida particionada entre H2O (70 mL) e CH2Cl2 (70 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2 (2 x 70 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para gerar o bruto de tert-butil 4-((metilsulfonil) oxi) piperidina-1-carboxilato (0,520 g, 75,0%) como um sólido branco que foi usado diretamente sem qualquer purificação adicional.
[0445]1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 1,23 (d, J = 9,38 Hz, 2H) 1,54 - 1,69 (m, 4H) 1,86 - 1,96 (m, 2H) 2,35 (s, 1H) 2,85 - 3,00 (m, 2H) 3,18 (d, J = 5,42 Hz, 5H) 3,54 - 3,67 (m, 4H) 4,83 (s, 1H).
[0446]1H-1,2,3-Triazol (0,098 g, 1,4 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), NaH (0,037 g, 1,5 mmol) foi adicionado e agitado a 0°C por 30 min. tert-Butil 4- ((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato (0,400 g, 1,4 mmol) foi adicionado e agitado a 150°C por 1 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo para gerar o bruto de tert-butil 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piperidina-1-carboxilato (0,350 g, 97,0%) como uma goma incolor que foi usada diretamente sem qualquer purificação adicional.
[0447]LCMS (Método F): m/z 253 (M+H)+ (ES+), em 1,95 min, UV ativo.
[0448]tert-Butil 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,500 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) seguido por adição sob gotejamento de HCl em 1,4-dioxano (5 mL, 4M). A mistura de reação resultante foi agitada a 25oC por 16 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 10 mL) para gerar 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidina clo- ridrato, Intermediário 247, (0,290 g, 96,3%) como um sólido branco claro. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 255, 4-(5-metil-1H- tetrazol-1-il)piperidina cloridrato
Figure img0080
[0449]5-Metil-2H-tetrazol (0,500 g, 5,9 mmol) e tert-butil 4-bromopiperidina-1- carboxilato (1,29 g, 4,8 mmol) foram dissolvidos em DMF. K2CO3 (1,64 g, 11,8 mmol) foi adicionado, a mistura de reação resultante foi agitada a 100°C por 6 h em seguida particionada entre H2O (100 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por combi-cromatografia de coluna flash (fase normal, sílica gel Neutra, malha 60-120, 10 a 20% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-(5-metil- 1H-tetrazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (0,280 g, 34,6 %) como um sólido branco.
[0450]1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,43 (s, 9H), 1,73 - 1,88 (m, 2H), 2,01 (br. s., 2H), 2,68 - 2,75 (m, 3H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 4,03 - 4,10 (m, 2H), 4,60 - 4,70 (m, 1H).
[0451]tert-Butil 4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il) piperidina-1-carboxilato (0,280 g, 1,04 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) seguido por adição sob gotejamen- to de HCl em 1,4-dioxano (5 mL, 4M). A mistura de reação resultante foi agitada a 25oC por 16 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 10 mL) para gerar 4-(5-metil-1H-tetrazol-1- il)piperidina cloridrato, Intermediário 255 (0,170 g, 97,6 %) como um sólido branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Procedimento para a preparação de Intermediário 258, gera (R)-2-(4,4- difluoro-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-il)propan-2-ol cloridrato
Figure img0081
[0452]A uma solução de 1-(tert-butil) 2-metil (R)-4,4-difluoropirrolidina-1,2- dicarboxilato (500 mg, 1,89 mmol) em dioxano (15 mL), HCl em dioxano (4 M, 15 mL) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com hexano (10 mL). Este resíduo foi basificado com NaHCO3 aq sat (10 mL) e concentrado. À massa de reação em bruto CDM (30 mL) foi adicionado e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar metil (R)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxilato (2, 320 mg, 84%) como um líquido marrom. Este resíduo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0453]1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 - 1,51 (m, 1H), 2,58 - 2,84 (m, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,40 - 4,52 (m, 1H).
[0454]A uma solução de metil (R)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxilato (200 mg, 1,21 mmol) e tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (240 mg, 1,21 mmol) em metanol (20 mL), 10% paládio em carbono (300 mg, 50% úmido) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 24 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite, vigorosamente lavada com metanol e concentrada em vácuo para gerar tert-butil (R)-4- (4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)piperidina-1-carboxilato (400 mg, 95%) como um líquido incolor.
[0455]1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,32 - 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,61 - 1,80 (m, 4H), 2,39 - 2,49 (m, 1H), 2,50 - 2,83 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,35 - 3,49 (m, 2H), 3,61 - 3,82 (m, 3H), 3,94 - 4,05 (m, 1H).
[0456]A uma solução tert-butil (R)-4-(4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin- 1-il)piperidina-1-carboxilato (375 mg, 1,07 mmol) em THF (10 mL), MeMgBr (3M, 1,07 mL, 3,21 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado por 4 h em temperatura ambiente. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com solução NH4Cl sat aq (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O bruto resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 10% a 30% acetato de etila em hexano] para gerar tert-butil (R)-4-(4,4-difluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1- il)piperidina-1-carboxilato (240 mg, 64%) como um líquido incolor.
[0457]1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,21 - 1,40 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,61 - 1,80 (m, 2H), 2,15 - 2,30 (m, 3H), 2,50 - 2,83 (m, 3H), 3,02 - 3,23 (m, 2H), 4,09 - 4,30 (m, 2H). O-H não observado.
[0458]A uma solução de (R)-4-(4,4-difluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin- 1-il)piperidina-1-carboxilato (240 mg, 0,69 mmol) em dioxano (10 mL), HCl em dioxano (4 M, 10 mL) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo triturado com hexano (10 mL). À massa de reação em bruto CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar (R)-2-(4,4-difluoro-1- (piperidin-4-il)pirrolidin-2-il)propan-2-ol cloridrato, Intermediário 258 (150 mg, 87%) como um líquido marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2.
[0459]Procedimento para a preparação de Intermediário 282, tert-butil (2R)- 2-(dimetilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
Figure img0082
[0460]Ácido (R)-(tert-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (0,500 g, 2,18 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (8 mL) e a mistura de reação foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida HCl (0,628 g, 3,275 mmol), hidroxibenzotriazol (0,334 g, 2,183 mmol), N-metilmorfolina (1,104 g, 10,915 mmol) e dimetilamina cloridrato (0,356 g, 4,36 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 sat. (aq) (20mL) e NaCl sat. (aq) (20mL). A camada orgânica foi passada pelo separador de fase Biotage Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g 40-63μm, 60Â, 25mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]) para gerar tert-butil (2R)-2- (dimetilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato, Intermediário 282, (0,241 g, 43%) como um óleo âmbar. Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Procedimento para a preparação de Intermediário 295, tert-butil (2R)-2- (fluorometil)pirrolidina-l-carboxilato
Figure img0083
[0461](2R)-(+)-1-Boc-2-pirolidinametanol (0,300 g, 1,49 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e resfriado sob nitrogênio até -78°C. N,N-Dietilaminoenxofre trifluo- reto (0,360 g 2,24 mmol) foi adicionado à mistura de reação gota a gota, a mistura de reação foi agitada a -78°C sob nitrogênio por 4 h e em seguida aquecida até rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta por adição de NaHCO3 sat. (aq) (20mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 0% a 4% MeOH/DCM]) para gerar tert-butil (2R)-2-(fluorometil)pirrolidina-1- carboxilato, Intermediário 295, (0,104 g, 34%), como um óleo âmbar. Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Procedimento para a preparação de Intermediário 285, metil (4S)-1,3- tiazolidina-4-carboxilato cloridrato
Figure img0084
[0462]Ácido (S)-3-Boc-tiazolidina-4-carboxílico (1,00 g, 4,29 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (4 mL), carbonato de potássio (2,372 g, 17,16 mmol) e iodometano (0,730 g, 5,14 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt sob nitrogênio durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (40 mL) e lavado com água (3 x 20mL) e NaCl sat. (aq) (20mL), seco (MgSO4). Os solventes foram removidos em vácuo para gerar 3-tert- butil-4-metil (4S)-1,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato, Intermediário 285, (0,812 g, 77%) como um óleo amarelo pálido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Procedimento para a preparação de Intermediário 297, tert-butil (2R)-2- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0085
[0463]DMSO (0,698 g, 8,94 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de oxalil cloreto (0,566 g, 2,93 mmol) em DCM anidro (12 mL) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78°C sob nitrogênio por 15 minutos em seguida uma solução de (2R)-(+)-1-Boc-2-pirrolidinametanol (0,600 g, 2,98 mmol) em DCM anidro (4 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 78°C sob nitrogênio por 15 minutos em seguida EtaN (1,06 g, 11,92 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq) (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 0% a 4% MeOH/DCM]) para gerar tert- butil(2R)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato (0,435 g, 73%).
[0464]tert-butil(2R)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato (0,435 g, 2,19 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (8 mL) e resfriado sob nitrogênio até -78°C. N,N- Dietilaminoenxofre trifluoreto (0,528 g, 3,28 mmol) foi adicionado à mistura de reação gota a gota, a mistura de reação foi agitada a -78°C sob nitrogênio por 3 h e em seguida aquecida até rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta por adição de NaHCO3 sat. (aq) (20mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 0% a 4% MeOH/DCM]) para gerar tert-butil (2R)-2- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato, Intermediário 297, (0,217 g, 45%) como um óleo âmbar. Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Procedimentos Sintéticos Gerais para Intermediários: Via 1 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via reação de Suzuki, hidrogenação e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermedi-ário 30, 5-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol
Figure img0086
[0465]2-5-Bromo-1,2,4-tiadiazol (108 mg, 0,65 mmol), tert-butil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (200 mg, 0,65 mmol) e Cs2CO3 (632 mg, 1,94 mmol) foram dissolvidos em dioxano : água (10: 2 mL). A mistura de reação foi desgaseificada por 30 mins seguido por adição de PdChdppf (24 mg, 0,03 mmol) em seguida agitada por 16 h a 90°C. A mistura de reação foi particionada entre H2O (80 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 16% a 20% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato (158 mg, 92,0%) como um sólido quase branco.
[0466]LCMS (Método F): m/z 212 (M+H-56)+ (ES+), em 2,37 min, UV ativo
[0467]tert-Butil 4-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (200 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e 10% Pd/C (20 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com gás H2 e agitada a 25°C por 8 h sob pressão de H2. A mistura de reação foi filtrada por celite, o resíduo foi lavado com MeOH, e os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (fase sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 20% a 24% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 4-(1,2,4-tiadiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 74,6%) como uma goma verde escura.
[0468]LCMS (Método F): m/z 214 (M+H)+ (ES+), em 2,14 min, UV ativo
[0469]tert-Butil 4-(1,2,4-tiadiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), HCl em dioxano (10 mL, 3,0M solu.) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada a 30°C por 16 h. Solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 3 mL) para gerar Intermediário 30, 5-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol (102 mg, 89,5%) como uma goma verde escura. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 2 Procedimento para a preparação de Intermediário 34, 4-(1,5-dimetil-1H- imidazol-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
Figure img0087
[0470]tert-Butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (2,0 g, 6,55 mmol), 2-bromo-1,5-dimetil-1H-imidazol (1,13 g, 6,45 mmol) e CsF (2,9 g, 1,85 mmol) foram dissolvidos em DME: MeOH (2:1, 30 mL). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 mins, em seguida Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,064 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada por 5 h a 100°C. A mistura de reação foi particionada entre H2O (100 mL) e EtOAc (100 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica normal, tamanho de malha: 60-120, 13% a 17% acetato de etila em hexano) para gerar tert- butil 4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (1 g, 55%) como uma goma amarela.
[0471]LCMS (Método F): m/z 278 (M+H)+ (ES+), em 1,70 min, UV ativo
[0472]tert-Butil 4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato (1,0 g, 3,61 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) seguido por adição gota a gota de HCl em 1,4-dioxano (20 mL, 3M solu.). A mistura de reação resultante foi agitada a 30°C por 16 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 5 mL) para gerar Intermediário 34, 4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina cloridrato (0,5 g, 65%) como um sólido branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 3 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via reação de Suzuki, hidrogenação e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 65, 3-(piperidin-4-il)piridin-2(1H)-ona cloridrato
Figure img0088
[0473]tert-Butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (2,5 g, 10,0 mmol), 3-iodo-2-metoxipiridina (8,21 g, 26,0 mmol) e K2CO3 (4,3 g, 31,8 mmol) foram dissolvidos em 1-4 dioxano (10 mL) e água (5 mL). A mistura de reação foi desgaseificada usando N2 por 15 min; Pd-132 (0,376 g, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), solvente foi removido em vácuo e produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, 60120 malha de sílica, 0 a 20% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 2-metoxi-3',6'- di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (2,0 g, 69,0%) como sólido quase branco.
[0474]LCMS (Método F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), em 2,39 min, UV ativo
[0475]tert-Butil 2-metoxi-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (1,89 g, 6,51 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 10% Pd/C (0,2 g) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com gás H2e agitada em rt por 12 h sob H2. A mistura de reação foi filtrada por celite e solventes foram removidos em vácuo para gerar tert-butil 4- (2-metoxipiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato (0,91 g, 47,9%) como uma goma incolor.
[0476]LCMS (Método F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), em 2,50 min, UV ativo
[0477]tert-Butil 4-(2-metoxipiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato (0,200 g, 0,6 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 mL) e água (2,0 mL) e conc. HCl foi adicionado, a mistura de reação foi agitada por 10 h a 100°C. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi triturado com acetona (3 x 10 mL) para gerar Intermediário 65, 3-(piperidin-4-il)piridin-2(1H)-ona cloridrato (0,100 g, 82,6%) como um sólido marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 4 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via reação de Suzuki, hidrogenação e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 66, 2-metoxi-3-(piperidin-4-il)piridina cloridrato
Figure img0089
[0478]tert-Butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (2,5 g, 10,0 mmol), 3-iodo-2-metoxipiridina (8,21 g, 26,0 mmol) e K2CO3 (4,3 g, 31,8 mmol) foram dissolvidos em 1-4 dioxano (10 mL) e água (5 mL). A mistura de reação foi desgaseificada usando N2 por 15 min; Pd-132 (0,376 g, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), solvente foi removido em vácuo e produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, 60120 malha de sílica, 0 a 20% EtOAc em hexano) para gerar tert-butil 2-metoxi-3',6'- di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (2,0 g, 69,0%) como sólido quase branco.
[0479]LCMS (Método F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), em 2,39 min, UV ativo
[0480]tert-Butil 2-metoxi-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (1,89 g, 6,51 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 10% Pd/C (0,2 g) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com gás H2 e agitada em rt por 12 h sob H2. A mistura de reação foi filtrada por celite e solventes foram removidos em vácuo para gerar tert-butil 4- (2-metoxipiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato (0,91 g, 47,9%) como uma goma incolor.
[0481]LCMS (Método F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), em 2,50 min, UV ativo
[0482]tert-Butil 4-(2-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (0,8 g, 2,7mmol) foi agitado em HCl em 1,4-dioxano (4,0 mL, 4,0M solu.) por 10 h em rt. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi triturado por acetona (3 x 10 mL) para gerar Intermediário 66, 2-metoxi-3-(piperidin-4-il)piridina cloridrato (0,135 g, 25,7%) como sólido branco. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 5 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via hidrogenação como exemplificado pela preparação de Intermediário 69, 3,4'-bipiperidin-2-ona
Figure img0090
[0483]3-(Piperidin-4-il)-1,6-di-hidropiridin-2-ol (0,5g, 2,8mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e PtO2 (0,2 g) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com gás H2 e agitada em rt por 12 h sob gás H2. A mistura de reação foi filtrada por celite e os solventes foram removidos em vácuo para gerar Intermediário 69, 3,4'- bipiperidin-2-ona (0,4 g,78,3%) como uma goma marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 6 Procedimento típico para a preparação de pirrolidinas via aminação redutora e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 127, mistu- ra de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0091
[0484](S)-tert-Butil 2-(piperidin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,24 g, 6,29 mmol) e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,60 g, 6,29 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 mL) em rt e ácido acético (0,54 mL, 9,44 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 h. STAB (2,67 g, 12,6 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio em rt. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 340g, 40-63 μm, 60 Â, 80 mL por min, gradiente 0% a 10% 7N NH3 em MeOH em DCM]) para gerar uma mistura inseparável de isômeros de etil 2-{4-[(2S)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato (2,46 g, 90%) como um sólido amarelo.
[0485]LCMS (Método D): m/z 436 (M+H)+ (ES+), em 2,36 min, UV inativo.
[0486]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-1-(tert- butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,6 g, 1,4 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 mL) e tratada gota a gota com HCl em 1,4- dioxano (4M, 15 mL, 60 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 h, os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietíli- co (3 x 10 mL) para gerar uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin- 2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Intermediário 127 como um sólido (0,45 g, 97%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 7 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora, Boc-desproteção, formação de ureia, e hidrogenólise como exemplificado pela preparação de Intermediário 137, 1-(piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Figure img0092
[0487]Benzil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,932 g, 4,00 mmol) e tert-butil (3- aminopropil)carbamato (0,766 g, 4,4 mmol) foram misturados em CH2Cl2 (20 mL) em rt, AcOH (0,68 mL, 12,0 mmol) foi adicionado e agitado por 3 h. STAB (2,59 g, 12,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (40 mL) extraída com CH2Cl2 (4 x 45 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas em MgSO4 e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g, 4063 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM]) para gerar benzil 4- ({3-[(tert-butoxicarbonil)amino]propil}amino)piperidina-1-carboxilato (1,54 g, 98%) como um óleo incolor.
[0488]LCMS (Método B): m/z 392 (M+H)+ (ES+), em 1,73 min, UV ativo.
[0489]Benzil 4-({3-[(tert-butoxicarbonil)amino]propil}amino)piperidina-1- carboxilato (1,54 g, 3,92 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (19,5 mL), 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (4,90 mL, 19,6 mmol) adicionados e a mistura de reação agitada em rt durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo lavado com CH2Cl2 (2 x 20 mL) e seco para gerar o bruto de benzil 4-[(3- aminopropil)amino]piperidina-1-carboxilato dicloridrato (1,41 g, 99%) como um sólido quase branco.
[0490]LCMS (Método B): m/z 292 (M+H)+ (ES+), em 1,46 min, UV ativo.
[0491]O bruto de benzil 4-[(3-aminopropil)amino]piperidina-1-carboxilato diclori- drato (1,41 g, 3,88 mmol), CDI (0,778 g, 4,80 mmol) e piridina (0,24 mL, 12,0 mmol) foram dissolvidos em THF (39 mL), a mistura aquecida até refluxo e mantida por 18 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50g, 40-63 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM]) para gerar benzil 4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidina- 1-carboxilato (0,82 g, 65%) como um sólido incolor.
[0492]LCMS (Método B): m/z 318 (M+H)+ (ES+), em 2,62 min, UV ativo.
[0493]Benzil 4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato (0,82 g, 2,59 mmol) foi dissolvido em EtOH (100 mL) e passada por um cartucho 10% Pd/C usando um H-Cube ajustado a 50°C, 40 Bar H2 a 1 mL/min. A solução eluída foi concentrada em vácuo para gerar Intermediário 137, 1-(piperidin-4- il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,470 g, 99%) como um sólido incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 8 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora, e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 139, (2S)- N-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0093
[0494](S)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida (0,5g, 3,8 mmol), NEt3 (1,5 mL, 11,0 mmol), tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,38 g, 3,9 mmol) e ZnCl2 (0,15 g, 4,5 mmol) foram dissolvidos em MeOH (15 mL) sob nitrogênio e agitados por 1 h a 50-60°C. NaCNBH3 (0,16 g, 0,67 mmol) foi adicionado em porções a 0-10°C e a mistura agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (2 x 100 mL) e água (50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (fase sílica normal, 0 a 20 % EtOAc em hexano) para gerar tert-butil (S)-4-(2-(metilcarbamoil) pirrolidin-1-il) piperidina-1- carboxilato (0,3g, 25,0 %) como um líquido marrom claro.
[0495]Observação TLC: valor RF: 0,5 (EA: Hex, 5: 5).
[0496]LCMS (Método G): m/z 312 (M+H)+ (ES+), em 1,61 min, UV inativo.
[0497]tert-Butil (S)-4-(2-(metilcarbamoil) pirrolidin-1-il) piperidina-1- carboxilato (0,3 g, 0,96mmol) foi agitado em HCl em solução de 1,4-dioxano (5,00 mL) por 10 hrs em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo e triturada por acetona (3 x 10 mL) para gerar Intermediário 139, (S)-N- metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida dicloridrato (0,135 g, 67,16%) como um sólido incolor. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 9 General procedimento para a preparação de piperidinas carreando uma amina cíclica N-ligada na posição 4 via alquilação redutora e desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 181,4-[2-(1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1- il]piperidina sal trifluoroacetato
Figure img0094
[0498]5-(Pirrolidin-2-il)-1H-pirazol dicloridrato (0,105 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). À solução foi adicionado DIPEA (0,435 mL, 2,5 mmol), AcOH (0,043 mL, 0,75 mmol), tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,100 g, 0,50 mmol) e STAB (0,318 g, 1,50 mmol) naquela ordem. A mistura foi agitada em rt por 2 dias, em seguida concentrada para remover DMF. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso sat. e DCM (x2) e a fase orgânica foi passada por um separador de fase e concentrada para gerar o bruto tert-butil 4-[2-(1H-pyrazol-5-il)pirrolidin-1- il]piperidina-1-carboxilato (0,271 g, > 100%) como um óleo.
[0499]LCMS (Método C): m/z 321 (M+H)+ (ES+), em 1,18 min, UV ativo
[0500]Uma solução do bruto tert-butil 4-[2-(1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1- il]piperidina-1-carboxilato (0,271 g, assumiu 0,50 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada em rt por 110 minutos em seguida diluída com tolueno e concentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno para gerar o bruto Intermediário 181,4-[2- (1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]piperidina sal trifluoroacetato (0,598 g, > 100%) como um óleo. Usado imediatamente. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 10 Procedimento geral para a preparação de pirrolidinona ou oxadiazolona contendo piperidinas via acoplamento catalisado por cobre para piridina seguido por hi- drogenação como exemplificado pela preparação de Intermediário 184, 5-metil-1- (piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato
Figure img0095
[0501]Uma mistura de 5-metilpirrolidin-2-ona (0,050 g, 0,50 mmol), 4- iodopiridina (0,103 g, 0,50 mmol), (trans)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,016 mL, 0,10 mmol), CuI (0,019 g, 0,10 mmol) e K2CO3 (0,209 g, 1,5 mmol) em dioxano (2 mL) foi vedada em um tubo de vidro lavado com nitrogênio e aquecida com agitação a 150°C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi concentrada sobre sílica flash (5 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 0 a 5% Solvente A em DCM, em que Solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH) para gerar 5-metil-1-(piridin-4-il)pirrolidin-2-ona (0,088 g, 99%) como um óleo.
[0502]LCMS (Método C): m/z 177 (M+H)+ (ES+), em 0,69 min, UV ativo
[0503]A 5-metil-1-(piridin-4-il)pirrolidin-2-ona (0,080 g, 0,45 mmol) foi dissolvida em AcOH (8 mL) e hidrogenada sobre 10% catalisador Pt/C em uma pressão de 80 bar e 100°C em uma vazão de 1 mL/min usando um H-Cube. A solução foi em seguida concentrada e o resíduo azeotropado com tolueno (x2) para gerar o bruto Intermediário 184, 5-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato (0,166 g, > 100%) como um óleo. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 11 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via acoplamento catalisado por cobre para piridina seguido por hidrogenação como exemplificado pela preparação de Intermediário 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato e Intermediário 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato
Figure img0096
[0504]Intermediário 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato:
[0505]A uma solução de (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (2,0 g, 17 mmol) e 4-metilbenzenesulfonil cloreto (5,3 g, 28 mmol) em DCM (24 mL) foi adicionado trietilamina (12 mL, 86 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com 1 M HCl aquoso (x3) e salmoura (x1), em seguida passada por um separador de fase e concentrada para gerar um sólido marrom. O sólido foi recristalizado a partir de DCM/isohexano para gerar um sólido bronze que foi removido por filtração, lavado com DCM/isohexano mistura e seco em ar para gerar [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil 4-metilbenzenosulfonato (3,13 g, 67%).
[0506]LCMS (Método C): m/z 270 (M+H)+ (ES+), em 0,97 min, UV ativo
[0507]Uma mistura de [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil 4-metilbenzenosulfonato (0,50 g, 1,9 mmol) e brometo de lítio (0,484 g, 5,6 mmol) em acetona (5 mL) foi aquecida em refluxo sob N2 durante a noite, em seguida deixada resfriar. O solvente foi removido por concentração, o resíduo foi distribuído entre DCM e H2O e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3), em seguida as fases orgânicas foram passadas por um separador de fase e concentradas para gerar (5S)-5-(bromometil)pirrolidin-2-ona (0,284 g, 86%) como uma goma.
[0508]LCMS (Método C): m/z 178/180 (M+H)+ (ES+), em 0,37 min, UV fracamente ativo
[0509]Uma solução de (5S)-5-(bromometil)pirrolidin-2-ona (0,284 g, 1,6 mmol) em trietilamina (0,267 mL, 1,9 mmol) e etanol (32 mL) foi hidrogenada em 10% catalisador Pd/C em pressão de 50 bar e em rt em uma vazão de 1 mL/min usando um H-Cube. A solução foi concentrada para gerar o bruto (5R)-5- metilpirrolidin-2-ona (0,445 g, >100%) como um sólido pegajoso.
[0510]LCMS (Método C): m/z 100 (M+H)+ (ES+), em 0,34 min, UV fracamente ativo
[0511]O bruto (5R)-5-metilpirrolidin-2-ona (0,445 g, assumiu 1,5 mmol) foi reagido de acordo com a Via 10 (acoplando com Intermediário 183) para gerar o bruto Intermediário 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato (0,125 g, 46%) como um óleo. Os dados para o composto título estão na Tabela 2.
[0512]Intermediário 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato:
[0513]Metil lítio (1,5 M em éter, 7,4 mL, 11 mmol) foi adicionado rapidamente com agitação à uma suspensão de iodeto de cobre (1,06 g, 5,6 mmol) em THF (6 mL), pré-resfriada em gelo-água sob N2. A solução marrom pálida foi agitada em gelo-água por 45 min, em seguida resfriada até - 20°C. Uma solução de [(2S)-5-oxopirrolidin-2- il]metil 4-metilbenzenosulfonato (0,50 g, 1,9 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada em porções durante 2 minutos e a solução resultante foi agitada a - 20°C por 45 min, em seguida em gelo-água durante a noite, deixando o banho de resfriamento expirar lentamente. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (15 mL) e agitada por várias horas. A mistura de duas fases foi extraída com éter (x3), as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, passadas por um separador de fase e concentradas para gerar o bruto (5R)-5-etilpirrolidin-2-ona (0,124 g, 59%) como um óleo.
[0514]LCMS (Método C): m/z 114 (M+H)+ (ES+), em 0,50 min, UV fracamente ativo
[0515]O bruto (5R)-5-etilpirrolidin-2-ona (0,124 g, 1,10 mmol) foi reagido de acordo com a Via 10 (acoplando com Intermediário 183) para gerar o bruto Intermediário 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona sal acetato (0,156 g, 72%) como uma goma. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 12 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de car- bamato, acoplamento catalisado por cobre para piridina seguido por hidrogenação como exemplificado pela preparação de Intermediário 205, (4R)-4-metil-3-(piperidin- 4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona sal acetato
Figure img0097
[0516]Uma solução de trifosgeno (0,297 g, 1,0 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado em porções durante 1 h à uma solução de (2R)-2-aminopropan-1-ol (0,156 mL, 2,0 mmol) e trietilamina (0,56 mL, 4,0 mmol) em DCM (5 mL), pré- resfriada em gelo-água. A mistura foi agitada em gelo-água por mais 2 h, em seguida éter (6 mL) foi adicionado. A suspensão espessa foi filtrada por um sinter, lavando o sólido com mais éter (6 mL). O filtrado foi concentrado sobre sílica flash (5 mL) e o pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 100% EtOAc) para gerar
[0517](4R)-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona (192 mg, 95%) como um sólido.
[0518]LCMS (Método C): m/z 102 (M+H)+ (ES+), em 0,14 min, UV inativo
[0519](4R)-4-Metil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,188 g, 1,9 mmol) foi reagido de acordo com a Via 10 (acoplando com Intermediário 183) para gerar o bruto Intermediário 205, (4R)-4-metil-3-(piperidin-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona sal acetato (0,343 g, 100%) como um sólido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 13 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminações redutoras, como exemplificado pela preparação de Intermediário 159, tert-butil 4-[(2R)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1 -il]piperidina-1-carboxilato
Figure img0098
[0520]Éster metílico de cloridrato D-Prolina (0,200 g, 1,208 mmol) e 1-Boc-4- piperidinona (0,24 g, 1,208 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) em rt e di- isopropiletilamina (0,209 mL, 1,208 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 h. STAB (0,512 g, 2,416 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio em rt. Os solventes foram removidos em vácuo, e resíduo foi particionado entre H2O (15 mL) e EtOAc (25 mL), camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e solvente foi removido em vácuo para gerar tert-butil 4-[(2R)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-carboxilato, Intermediário 159, como um sólido branco (393 mg, >99%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Via 14 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminações redutoras, como exemplificado pela preparação de Intermediário 271, tert-butil 3,3-difluoro- 1,4'-bipiperidina-1 '-carboxilato
Figure img0099
[0521]3,3-difluoropiperidina. HCl (0,30 g, 1,90 mmol) e 1-Boc-4-piperidinona (0,379 g, 1,90 mmol) foram dissolvidos em DMF (8 mL) em rt e di-isopropiletilamina (0,246 g, 1,90 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até rt, ácido acético glacial (0,114 g, 1,90 mmol) e STAB (1,01 g, 4,76 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C sob nitrogênio. Água (2 mL) foi adicionado à mistura de reação resfriada e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 sat. (aq) (10 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas por um separador de fase Biotage Cartridge para secar e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g 40-63μm, 60Â, 25mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]) para gerar tert- butil 3,3-difluoro-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato, Intermediário 271, (0,347 g, 60%) como um óleo âmbar. Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Via 15 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de tetrazol, seguido por alquilação como exemplificado pela preparação de Intermediário 195, 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidina sal cloridrato
Figure img0100
H
[0522]tert-Butil 4-cianopiperidina-1-carboxilato (2,1 g, 10 mmol), azida sódica (1,95 g, 30 mmol) e cloreto de amônio (1,6 g, 30 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 24 h, em seguida diluída com água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, Sílica gel Neutra, malha 60-120, 0 a 5 % MeoH em DCM) para gerar tert-butil 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (1,25 g, 50%) como um sólido.
[0523]LCMS (Método F): m/z 198 (M-tBu+H)+ (ES+), em 1,69 min, UV inativo
[0524]tert-Butil 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (1,2 g, 4,7 mmol), iodometano (2,0 g, 14 mmol) e Cs2CO3 (9,6 g, 28 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (36 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 2 h, em seguida diluída com água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Fase normal, Sílica gel Neutra, malha 60120, 0 a 35 % EtOAc em hexano e em seguida 45 a 60% EtOAc em hexano para separar os dois regioisômeros. O regioisômeros requerido, tert-butil 4-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (0,160 g, 13%), foi o segundo a eluir a partir da coluna e foi obtido como um sólido.
[0525]LCMS (Método F): m/z 212 (M-tBu+H)+ (ES+), em 1,79 min, UV inativo
[0526]tert-Butil 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (0,160 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em dioxano (3 mL). HCl em dioxano (4M, 3 mL, 12 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido e a mistura foi triturada com éter dietílico (5 mL) para gerar 4-(1- metil-1H-tetrazol-5-il)piperidina sal cloridrato, Intermediário 195, (0,130 g, > 100%) como sólido. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 16 Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora, formação de amida e Boc-desproteção como exemplificado pela preparação de Intermediário 223, (2R)-N-metil-1,4'-bipiperidina-2-carboxamida
Figure img0101
[0527]A uma solução de ácido R-pipecolínico (1 g, 7,75 mmol) e tert-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (2,31 g, 11,6 mmol) em MeOH (40 mL), 10% Pd em carvão (1 g, 50% úmido) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 48 h. A mistura de reação foi filtrada por um leito de celite e o filtrado foi evaporado em vácuo. Este resíduo bruto foi triturado em DCM (50 mL) para gerar ácido (R)-1'-(tert-butoxicarbonil)-[1,4'-bipiperidina]-2-carboxílico (1,2 g, 50%) como um sólido branco. Este resíduo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0528]1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,50 - 1,59 (m, 1H), 1,75 - 1,91 (m, 4H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 2,35 - 2,41 (m, 1H), 2,51 - 2,69 (m, 3H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,70 - 3,79 (m, 1H), 4,25 - 4,36 (m, 2H).
[0529]A uma solução de ácido (R)-1'-(tert-butoxicarbonil)-[1,4'-bipiperidina]-2- carboxílico (1,0 g, 3,20 mmol) e MeNH2 (2 M em THF, 3,2 mL, 6,41 mmol) em DCM (20 mL), DIPEA (1,75 mL, 9,60 mmol) foi adicionado a 0°C. Depois de agitação por 10 min, 1-propano fosfônico anidrido [solução 50% em acetato de etila (4,07 mL, 6,41 mmol)] foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 3 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 e saturado aq extraído com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para gerar tert-butil (R)-2-(metilcarbamoil)-[1,4'-bipiperidina]-1'- carboxilato (4, 1 g, 97%) como um líquido tipo goma incolor. Este resíduo bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0530]1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,46 (s, 9H), 1,61 - 1,80 (m, 4H), 1,91 - 2,08 (m, 4H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 2,61 - 2,71 (m, 4H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,32 - 3,45 (m, 2H), 4,25 - 4,36 (m, 2H), 6,85 (br.s., 1H).
[0531]A uma solução de tert-butil (R)-2-(metilcarbamoil)-[1,4'-bipiperidina]-1'- carboxilato (700 mg, 2,15 mmol) em dioxano (10 mL), HCl em dioxano (4 M, 10 mL) foi lentamente adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Esta foi basificada com NaHCO3 aq sat (10 mL) e concentrada. À massa de reação em bruto 5% MeOH/ DCM (30 mL) foi adicionado, agitado por 10 minutos e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar Intermediário 223, (R)-N-metil-[1,4'-bipiperidina]-2-carboxamida (400 mg, 83%) como um líquido tipo goma marrom. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 17 Procedimento típico para a preparação de iodo pirazóis via reação de sand- meyer como exemplificado pela preparação de Intermediário 250, 4-etil-5-iodo-1- metil-IH-pirazol
Figure img0102
[0532]1-Etil4-metil-1H pirazol amina (0,5 g, 3,932 mmol), foi dissolvido em di- iodo metano (9,0 mL) a 0-5oc sob atmosfera de nitrogênio seguido pela adição gota a gota de isoamil nitrito e a mistura foi agitada por 2 h a 80°C em seguida 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre H2O (100 mL) e EtOAc (250 mL), a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 x 250 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, sílica gel Neutra, malha 60-120, 30 a 50 % acetato de etila em hexano) para gerar 4-etil-5-iodo-1-metil-1 H-pirazol Intermediário 250 (0,5 g, 53,23 %) como uma goma amarelada clara. Os dados para o composto título estão na Tabela 2. Via 18 Procedimento típico para a preparação de carbamatos ativados via desproteção, formação de carbamato seguido por aminação redutora como exemplificado pela preparação de Intermediário 302, tert-butil (2R)-2-(difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0103
[0533]6-Boc-2-oxo-6-aza-espiro [3.4]octano (4,00 g, 0,017mol) foi dissolvido em 4M HCl em dioxano (25 mL) e agitado em rt sob nitrogênio durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo para gerar um sólido quase branco que foi suspenso em DCM (40 mL), mistura de reação foi resfriada sob nitrogênio até 0°C. Et3N (3,60 g, 0,036 mol) e 4-nitrofenil cloroformato (3,767 g, 0,0187 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi e agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq) (30 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um de fase Biotage Phase Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50g 40- 63μm, 60Â, 50mL por min, gradiente 0% a 6% MeOH/DCM]) para gerar 4-nitrofenil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um sólido amarelo (1,40 g, 27%).
[0534]LCMS (Método C): m/z 291 (M+H)+ (ES+), em 1,167 min
[0535]4-nitrofenil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,700 g, 2,41 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL). 4-(1H-pirazol-1-il)piperidina (0,365 g, 2,41 mmol), ácido acético glacial (0,144 g, 2,41 mmol) e STAB (1,535 g, 7,24 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante a noite. Mistura de reação extinta com água (2 mL) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (20 mL) e NaHCO3 sat. (aq) (20 mL), camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g 40-63μm, 60Â, 25mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]) para gerar 4-nitrofenil 2-[4-(1H-pirazol-1- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Intermediário 302, (0,738 g, 72%). Os dados para o composto título estão na Tabela 2 Procedimentos Sintéticos Gerais para exemplos: Via a Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora de triacetoxiboro-hidreto de sódio como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-1, etil 2-[4-(1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0104
[0536]4-(1H-Imidazol-2-il)piperidina dicloridrato (1,43 g, 7,1 mmol) e etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,60 g, 7,1 mmol) foram dissolvidos em DCM (60 mL) em rt e isopropóxido de titânio (2,31 mL, 7,81 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até -5°C, em seguida STAB (3,01 g, 14,2 mmol) e ácido acético (350 μL, 4,26 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio enquanto aquecendo até rt. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (10 mL) e diluída com DCM em seguida filtrada por uma almofada de celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas DCM combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas em MgSO4. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH em DCM com 0,5% NEt3]) para gerar uma mistura inseparável de diastereoisômeros de etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidina]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (2,645g, 98,3%) como um sólido branco. HPLC preparativa foi usado para separar os diastereoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 mm, eluindo com 28 a 38% MeCN/H2O a 18 mL/min e coletando as frações monitorando em 218 nm para gerar isômero 1 etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidina]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,338 g, 14%) como um sólido incolor e isômero 2 etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidina]- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,369 g, 16%) como um sólido incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via b Procedimento típico para a preparação de piperidinas via cianoboro-hidreto de sódio e aminação redutora de cloreto de zinco como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-3, etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0105
[0537]4-(4-(Trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidina (100 mg, 0,46 mmol), etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (89 mg, 0,46 mmol), ZnCl2 (2 mg, 0,01 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 2,28 mmol) foram dissolvidos em MeOH (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e NaBH3CN (114 mg, 1,83 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 7 h e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre H2O (50 mL) e EtOAc (35 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 35 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep HPLC [fase reversa (X-BRIDGE, C-18, 250x19 mm, 5um, 18 mL por min, gradiente 28,0% (durante 40,0 minutos), 100% (durante 3,0 minutos) em seguida 28,0% (durante 5,0 min), 0,1% NH3 em MeCN/água] para gerar etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 1-3 Isômero 1, (15 mg, 8,24%) como um sólido amarelo e etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol- 2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 1-3 Isômero 2, (12 mg, 6,6%) como um sólido amarelo. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via c Procedimento típico para a conversão de imidazóis substituídos com trifluo- rometil para imidazóis substituídos com ciano como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-4, etil 2-[4-(4-ciano-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0106
[0538]Etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (200 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em solução de NH3 (20 mL) e agitado a 60°C por 8 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (60 mL) e EtOAc (40 mL), camada aquosa foi ex- traída com EtOAc (2 x 40 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por Prep HPLC [fase reversa (DURASHELL, C-18, 250x21,2 mm, 5um, 22 mL por min, gradiente 25,0% (durante 30,0 minutos), 100% (durante 3,0 minutos) em seguida 25,0% (durante 7,0 minutos), 0,1% NH3 em MeCN/água] para gerar etil 2-(4-(4-ciano-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-4 Isômero 1, (26 mg, 14,6%) como um sólido amarelo e etil 2-[4-(4-ciano-1H-imidazol-2- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-4 Isômero 2, (25 mg, 14,06%) como um sólido amarelo. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via d Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora com triacetoxiboro-hidreto de sódio, Boc-desproteção e formação de etilcarbamato como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-7, etil 2-[4-(1-metil-1 H-imidazol- 2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0107
[0539]4-(1-Metilimidazol-2-il)piperidina cloridrato (0,244 g, 1,21 mmol) e 6- Boc-2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano (0,273 g, 1,21 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) em rt e isopropóxido de titânio (0,4 mL, 2,42 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até -5°C, em seguida STAB (0,513 g, 2,42 mmol) e ácido acético (27 μL, 480 μmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio enquanto aquecendo até rt. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (10 mL) e diluída com DCM em seguida filtrada por uma almofada de celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida secas em MgSO4. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25g, 40-63 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH em DCM]) para gerar uma mistura inseparável de isômeros de tert-butil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,330 g, 72%) como uma goma amarela.
[0540]LCMS (Método A): m/z 374 (M+H)+ (ES+), em 1,68 min, UV inativo.
[0541]Tert-butil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,326 g, 0,87 mmol) foi dissolvido em 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (1,2 mL, 5,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 18 h. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (17 mL) e trietilamina (0,49 mL, 3,49 mmol). Cloroformato de etila (125 μL, 1,31 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução agitada em rt por 18 h. A mistura foi em seguida vertida em NaHCO3 (aq) (75 mL) e DCM (75 mL), extraída (2 x 75 mL), e os extratos DCM combinados lavados com salmoura (20 mL) em seguida secos em MgSO4. Depois de concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Â, 50 mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH em DCM]) para fornecer etil 2-[4-(1-metil-1H- imidazol-2-il)piperidina]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um óleo marrom como uma mistura de diastereoisômeros (0,25 g, 83%). HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 mm, eluindo com 38 a 48% MeCN/H2O a 18 mL/min e coletando as frações ao monitorar a 218 nm para gerar etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-7 Isômero 1, (0,044 g, 15%) como um óleo incolor e etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 1-7 Isômero 2, (0,031 g, 10%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via e
[0542]Procedimento típico para a hidrogenação de compostos contendo 3,6- di-hidropiridin-1(2H)-il para gerar compostos contendo piperidinil como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-9, metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato,
Figure img0108
[0543]Metil 2-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (102 mg, 0,29 mmol) [sintetizado via d e intermediários 3 e 34] foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 10% Pd/C (25 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com gás H2 em seguida agitada a 25°C por 20 h sob um balão de H2. A mistura de reação foi filtrada por celite e lavada com MeOH, os solventes do filtrado foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (X Bridge, C-18, 150x30 mm, 5um, 40 mL por min, gradiente 30% (durante 12,00 minutos), 100% (durante 14,00 minutos), em seguida 30% (durante 14,01 minutos), 0,1% Amônia em Acetonitrila/água] para gerar metil 2-[4-(1,5-dimetil- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-9 Isô- mero 1, (5,6 mg, 5,8%) como uma goma incolor e metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol- 2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-9 Isômero 2, (11,6 mg, 11,7%) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via f Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora com triacetoxiboro-hidreto de sódio, Boc-desproteção e formação de etilcarbamato como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-36, etil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0109
[0544]4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)piperidina (0,152 g, 1,0 mmol) e 6-Boc-2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano (0,222 g, 1,05 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) sob N2 em rt e ácido acético (0,13 mL, 2,22 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 h, STAB (0,53 g, 2,50 mmol) adicionados e a mistura de reação agitada durante a noite em rt. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (30 mL), extraída com DCM (4 x 25 mL) e as camadas de DCM combinadas passadas por um separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos em vácuo, para gerar uma mistura bruta de diastereoisômeros de tert-butil 2- [4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato que foi usado sem purificação.
[0545]LCMS (Método C): m/z 362 (M+H)+ (ES+), em 1,58 minutos e 1,61 min, UV inativo.
[0546]Bruto de tert-butil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (assumiu 1,0 mmol) foi dissolvido em 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (1,2 mL, 5,2 mmol) e a mistura de reação agitada em rt durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (10 mL) e NEt3 (0,70 mL, 5,0 mmol) adicionados. Cloroformato de etila (0,14 mL, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução agitada em rt durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 (aq) (40 mL) extraída com DCM (4 x 40 mL), e as camadas DCM combinadas passadas por um separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Â, 40 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM) para gerar uma mistura inseparável de diastereoisômeros de etil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato. HPLC preparativa foi usada para separar os dias- tereoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 55% MeCN/Solvente B durante 14,4 a 30 mL/min [em que Solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-36 Isômero 1, (0,026 g, 8%) como um sólido incolor e etil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 1-36 Isômero 2, (0,026 g, 8%) como um sólido incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via g Procedimento típico para a alquilação de imidazol contendo compostos usando hidreto de sódio em DMF como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-51, etil 2- {4-[1 -(2-metoxietil)-1 H-imidazol-2-il]piperidin-1 -il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0110
[0547]Mistura de diastereoisômeros de etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvida em DMF anidro (3 mL), tratada com uma suspensão 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (27 mg, 0,68 mmol) e agitada em rt por 2 h. 2-Bromoetil metil éter (0,051 mL, 0,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi concentrada para remover DMF. O resíduo foi dissolvido em MeOH e concentrado sobre sílica flash (5 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 0 a 20% Solvente A em DCM, em que Solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH) para gerar uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[1-(2-metoxietil)- 1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (159 mg, 90%). Esta mistura foi dissolvida em MeOH e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluída com 15 a 45% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-51 Isômero 1, (54 mg, 31%) e etil 2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-51 Isômero 2, (27 mg, 15%). Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via h Procedimento típico para a alquilação de imidazol contendo compostos usando carbonato de potássio em DMF como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-52, etil 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0111
[0548]Mistura de diastereoisômeros de etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvida em DMF anidro (3 mL). Carbonato de potássio (187 mg, 1,4 mmol) e bromoacetonitrila (0,114 mL, 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em rt durante duas noites. A mistura foi concentrada para remover DMF. O resíduo foi dissolvido em MeOH e concentrado sobre sílica flash (5 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 0 a 20% Solvente A em DCM, em que Solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH) para gerar uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (91 mg, 54%). Esta mistura foi dissolvida em MeOH e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluída com 15 a 45% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 1-52 Isômero 1, (8 mg, 5%) e etil 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol- 2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-52 Isômero 2, (5 mg, 3%). Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via i Procedimento para a preparação de Exemplo 1-53, ácido (2-{1-[6- (etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-1-il)acético e Exemplo 1-54, etil 2-(4-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0112
[0549]Mistura de diastereoisômeros de etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (500 mg, 1,5 mmol) foi reagida com 60% dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (90 mg, 2,3 mmol) e metil bromoacetato (0,171 mL, 1,8 mmol) em DMF (10 mL) usando o método da Via g para gerar uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (393 mg, 65%).
[0550]LCMS (Método C): m/z 405 (M+H)+ (ES+), em 1,12 & 1,17 min, UV fra-camente ativo.
[0551]A mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (180 mg, 0,45 mmol) foi agitada com hidróxido mono-hidrato de lítio (75 mg, 1,8 mmol) em THF (4 mL) e H2O (1 mL) em rt por 5 dias. A mistura foi concentrada para remover THF, acidificada com 1M HCl aquoso e concentrada para gerar a mistura bruta de diastereoisôme- ros de ácido (2-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol- 1-il) acético (0,4 g, > 100%). Aproximadamente 0,2 g desta mistura foi dissolvida em MeOH e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluída com 5 a 15% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar ácido (2-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H- imidazol-1-il)acético, Exemplo 1-53 Isômero 1, (30 mg, 17%) e ácido (2-{1-[6- (etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-1-il)acético, Exemplo 1-53 Isômero 2, (22 mg, 13%).
[0552]Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3.
[0553]A mistura bruta restante de diastereoisômeros de ácido (2-{1-[6- (etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-1-il)acético, Exemplo 1-53, (0,2 g, assumiu 0,22 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e tratada com di- isopropiletilamina (0,155 mL, 0,89 mmol) e uma solução de metilamina em metanol (2M, 0,33 mL, 0,66 mmol). HATU (0,127 g, 0,33 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi concentrada para remover DMF, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM e MeOH e concentrado sobre sílica flash (10 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 A], 30 mL por min, 0 a 20% Solvente A em DCM, em que Solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH) para gerar uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-(4-{1-[2-(metilamino)- 2-oxoetil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato. Esta mistura foi dissolvida em MeOH e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluída com 15 a 45% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-(4-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-2- il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-54 Isômero 1, (9 mg, 4%) e etil 2-(4-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-54 Isômero 2, (6 mg, 3%). Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via j Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de car- bamato, como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-70, etil 2-{4-[(2R)-4,4- difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato
Figure img0113
[0554]4-nitrofenil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato (0,125g, 0,294 mmol) foi suspenso em THF anidro (4 mL) e sonicado para causar a dissolução. Hidreto de sódio, 60% dispersão em óleo mineral, (0,026 g, 0,647 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt sob nitrogênio por 10 mins. Etanol-1,1-2,2,2-d5 (0,150 g, 2,94 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt sob nitrogênio durante a noite. Água (1 mL) foi adicionada à mistura de reação e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (20 mL) e NaHCO3 sat. (aq) (10 mL), camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar (2H5)etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 1-70 Isômero 1, (0,017 g, 17%) como um sólido branco e (2H5)etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 1-70 Isômero 2, (0,013 g, 13%) como um sólido branco. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via k Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-2, etil 2-[4-(1-formilpirrolidin-2- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0114
[0555]Uma mistura de ácido fórmico (2 mL) e anidrido acético (0,1 mL, 1,43 mmol) foi agitada a 60°C por 1h, em seguida a reação foi resfriada até 0°C, e um mistura de diastereoisômeros de etil 2-(4-(pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,30 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a 60°C por 8 h, ajustada para pH básico em seguida a mistura de reação foi particionada entre H2O (40 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4. Solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (X Bridge, C-18, 150x30 mm, 5um, 40 mL por min, gradiente 30% (durante 12,00 minutos), 100% (durante 14,00 minutos), em seguida 30% (durante 14,01 minutos), 0,1% Amônia em Acetonitrila/água] para gerar etil 2-[4-(1-formilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-2 isômero 1 (14,6 mg, 13,0%) como uma goma amarela e etil 2-[4-(1-formilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-2 isômero 2 (12,5 mg, 11,1%) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via L Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-4, etil 2-{4-[1- (trifluoroacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0115
[0556]Etil 2-(4-(pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato (50 mg, 0,15 mmol) e NEt3 (0,06 mL, 0,45 mmol) foram dissolvidos em THF (3 mL) em rt. Etil 2,2,2-trifluoroacetato (0,03 mg, 0,22 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação resultante foi agitada em rt por 8 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (40 mL) e EtOAc (25 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4. Solventes foram removidos em vácuo e resíduo foi purificado por HPLC preparativa (X Bridge, C-18, 150x30 mm, 5um, 40 mL por min, gradiente 30% (durante 12,00 minutos), 100% (durante 14,00 minutos), em seguida 30% (durante 14,01 minutos), 0,1% Amônia em Acetonitrila/água] para gerar etil 2-{4-[1- (trifluoroacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-4 isômero-1 (5,5 mg, 8,0%) como uma goma amarela e etil 2-{4-[1- (trifluoroacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-4 isômero-2 (6,2 mg, 9,7%) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via m Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de ami- da/carbamato/ureia como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-17, etil 2-{4- [(2S)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato
Figure img0116
[0557]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (2,10 g, 5,65 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) e trietilamina (1,54 mL, 11,1 mmol). Metilaminoformil cloreto (620 mg, 6,63 mmol) foi adicionado e a solução agitada em rt por 2 h. A mistura foi em seguida vertida em 1M NaOH (aq) (50 mL), extraída com DCM (2 x 50 mL), e os extratos DCM combinados lavados com salmoura (50 mL) em seguida passados por um separador de fase Biotage e concentrados em vácuo, para gerar etil 2-{4-[(2 S)-1- (metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um sólido amarelo e como uma mistura de diastereoisômeros (1,79 g, 82%). HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoisômeros, usando uma coluna Feno- menex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 35% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-17 Isômero 1, etil 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,78 g, 36%) como um óleo incolor e Exemplo 2-17 Isômero 2, etil 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,67 g, 31%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via n Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de ureia/carbamato como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-19, etil 2-{4-[1- (etilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0117
[0558]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-(4-(pirrolidin-2-il)piperidin- 1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,30 mmol), dietil amina (0,3 mL, 0,60 mmol) e NEt3 (0,1 mL, 0,90 mmol) foi dissolvida em DCE (5 mL) em rt. CDI (145 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 15 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (40 mL) e EtOAc (25 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), os solventes foram removidos em vácuo e resíduo foi purificado por Prep HPLC [fase reversa HPLC (X-BRIDGE, C-18, 250x19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 30,0% a 38,0% (durante 25,0 minutos),100,0% (durante 3,0 minutos) em seguida 30,0% (durante 2,0 minutos),0,1% NH3 em MeCN/água] para gerar etil 2-(4-(1-(etilcarbamoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2 19 isômero-1, (7,5 mg, 6,20%) como uma goma amarela e etil 2-(4-(1-(etilcarbamoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-19 isômero 2, (8,1 mg, 6,60%) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via o Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-22, etil 2-[4-(1-metilpirrolidin-2- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0118
[0559]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-(4-(pirrolidin-2-il)piperidin- 1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (200 mg, 0,60 mmol) e formaldeído (40 % soln, 1,01 mL, 3,60 mmol) foi dissolvida em H2O (2 mL) a 25oC. Ácido fórmico (0,303 mL, 0,90 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 14 h. A mistura de reação foi extinta com solução NaHCOa (5 mL), em seguida a mistura de reação foi particionada entre H2O (50 mL) e EtOAc (35 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 35 mL), camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4. Solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por Prep HPLC [fase reversa HPLC (X-Bridge, C-18, 250x19,0 mm, 5um, 14 mL por min, gradiente 37 % (durante 28,0 minutos), 100 % (durante 4,0 minutos) em seguida 37 %(durante 3,0 minutos),0,1% NH3 em MeCN/água] para gerar etil 2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-22 isômero 1 (12 mg, 5,80 %) como uma goma amarela e etil 2-(4-(1- metilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-22 isômero 2 (11 mg, 5,30 %) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via p Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-23, etil 2-{4-[1-(N- metilglicil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0119
[0560]N-[(benziloxi)carbonil]-N-metilglicina (73 mg, 0,33 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (5 mL) seguido por adição de HATU (170 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos, seguido por adição de uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-(4-(pirrolidin-2-il)piperidin- 1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,30 mmol) e mistura de reação resultante foi agitada a 25oC por 3 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 mL) e EtOAc (35 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 35 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e solventes foram removidos em vácuo. Finalmente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina normal básica, ativada, 0,5 % a 1,0 % MeOH em DCM) para gerar etil 2-(4-(1-(N-((benziloxi)carbonil)-N-metilglicil) pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (130 mg, 80,74 %) como uma goma marrom. Etil 2-(4-(1-(N-((benziloxi)carbonil)-N-metilglicil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (130 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) seguido por adição de Pd/C (base seca, 13 mg). A reação foi em seguida purgada com gás H2 e mistura de reação resultante foi agitada a 25oC por 10 h. A mistura de reação foi filtrada um plug de celite e lavada com metanol, em seguida o filtrado seco em Na2SO4 e solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep HPLC [fase reversa HPLC (X-BRIDGE, C-18, 250x19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 20,0 % a 35,0 % (durante 30,0 minutos), 100,0 % (durante 3,0 minutos) em seguida 20,0 % (durante 2,0 minutos), 0,1 % NH3 em MeCN/água] para gerar etil 2-(4-(1-(metilglicil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-23 isômero 1, (9,0 mg, 9,27%) como uma goma amarela e etil 2-(4-(1-(etilcarbamoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-23 isômero 2, (8,0 mg, 8,50%) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via q Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de ureia como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-27, etil 2-{4-[(2S)-1-(azetidin-1- ilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0120
[0561]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,291 mmol) foram dissolvidos DCM (5 mL) e di-isopropiletilamina (0,099 mL, 0,58 mmol). Trifosgeno (88 mg, 0,291 mmol) foi adicionado a 0°C e a solução aquecida até rt e agitada por 1h. A mistura foi em seguida diluída com DCM (50 mL) e lavada com H2O (70 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x 50 mL), e os extratos DCM combinados secos com Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e azetidina (0,020 mL, 0,291 mmol) e di-isopropiletilamina (0,256 mL, 1,48 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em rt por 1 h. A mistura foi em seguida diluída com DCM (50 mL) e lavada com H2O (70 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x 50 mL), e os extratos DCM combinados secos com Na2SO4 e concentrados em vácuo, para gerar etil 2-{4-[(2 S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um sólido amarelo e como uma mistura de diastereoisômeros. O resíduo foi purificado por HPLC Prep [fase re- versa HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 20 mm, 5 um, 18,0 mL por min, gradiente 0 % a 50 % (durante 15,0 minutos),0,1% Amônia em acetonitrila e 0,1% amônia em H2O para gerar etil (S)-2-(4-(1-(azetidina-1-carbonil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-27 isômero 1 (20 mg, 16,12 %) como uma goma incolor, e Exemplo 2-27 isômero 2 (20 mg, 16,12 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via r Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de ureia e desidratação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-42, etil 2-(4-{(2S)- 1-[etil(propan-2-il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato e Exemplo 2-138, etil 2-{4-[(2S)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0121
[0562]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (164 mg, 0,403 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,209 mL, 1,21 mmol). Trifosgeno (43 mg, 0,145 mmol) foi adicionado a 0°C e a solução aquecida até rt e agitada por 18h. À esta mistura foi adicionado tert-butil carbazato (108 mg, 0,82 mmol) e di- isopropiletilamina (0,142 mL, 0,82 mmol) e a reação foi agitada em rt por 18 h. A mistura foi em seguida diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (aq) (2 x 20 mL). As camadas aquosas foram extraídas com DCM (20 mL), e os extratos DCM combinados lavados com salmoura (50 mL) em seguida passados por um separador de fase Biotage e concentrados em vácuo, para gerar etil 2-{4-[(2S)-1- (tert-butil carbazoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um óleo amarelo e como uma mistura de diastereoisômeros (192 mg, 97%).
[0563]LCMS (Método D): m/z 494 (M+H)+ (ES+), em 1,83 e 1,87 min, UV inativo.
[0564]O produto bruto foi dissolvido em 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (2,0 mL, 8,0 mmol) e DCM (1 mL). A mistura de reação foi agitada em rt por 1 h. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo, antes da mistura de reação ser redissolvida em DCM (2 mL) e di-isopropiletilamina (0,142 mL, 0,82 mmol). Acetil cloreto (0,031 mL, 0,428 mmol) foi adicionado a 0°C, e a solução aquecida até rt e agitada por 2h. Os voláteis foram removidos em vácuo e carreados até a etapa seguinte sem outra purificação. O resíduo foi dissolvido em tolueno (2 mL) e di- isopropiletilamina (0,135 mL, 0,78 mmol) e resfriado até 0°C. Oxicloreto de fósforo foi adicionado (0,182 mL, 1,945 mmol) e reação agitada a 110°C por 30 minutos, antes a reação foi resfriada até rt e extinta com água gelada (20 mL). A mistura foi em seguida diluída com DCM (20 mL) e lavada com 1M NaOH(aq) (2 x 20 mL). As camadas aquosas foram extraídas com DCM (3x20 mL), e os extratos DCM combinados lava-dos com salmoura (50 mL) em seguida passados por um separador de fase Biotage e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-42 Isômero 1, etil 2-(4-{(2S)-1-[etil(propan-2- il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,7 mg, 1%) como um óleo incolor, Exemplo 2-42 Isômero 2, etil 2-(4-{(2S)-1-[etil(propan-2- il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (1,6 mg, 1%) como um óleo incolor, Exemplo 2-138 Isômero 1, etil 2-{4-[(2S)-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (3,9 mg, 2,5%) como um óleo incolor e Exemplo 2-138 Isômero 2, etil 2-{4-[(2S)-1-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (3,0 mg, 2%) como um óleo incolor. Os dados para Isômeros 2 estão na Tabela 3 Via s Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de car- bamato como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-47, etil 2-(4-{(2S)-1-[(2- fluoroetoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0122
[0565]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,15 g, 0,44 mmol) e di- isopropiletilamina (0,152 mL, 0,89 mmol) foi dissolvida em DCM (5 mL), em seguida mistura de reação foi resfriada até 0°C. 2-Fluorocloroformato de etila (0,062 g, 0,492 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e DCM (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, e solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 20 mm, 5 um, 18,0 mL por min, gradiente 0 % a 35 % (durante 52 minutos), 0,1% amônia em ace- tonitrila e 0,1% amônia em água para gerar etil 2-(4-{(2S)-1-[(2- fluoroetoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-47 isômero-1 (17 mg, 8,9 %) como uma goma amarela, e etil 2-(4-{(2S)- 1-[(2-fluoroetoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-47 isômero-2 (19 mg, 10 %) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via t Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-52, etil 2-{4-[(2S)-1- (hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0123
[0566]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,2 g, 0,541 mmol) e trieti- lamina (0,152 mL, 1,1 mmol) foi dissolvida em DCM (5 mL), em seguida mistura de reação foi resfriada até 0°C e acetoxi acetil cloreto (0,080 g, 0,591 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, em seguida o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (25 mL) e solução 20% de NaOH em água (10 mL) e este agitado em temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e DCM (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, o solvente foi removido sob vácuo e resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 20 mm, 5 um, 18,0 mL por min, gradiente 0 % a 30 % (durante 35,0minutos),0,1% Amônia em Acetonitrila e 0,1% Amônia em água para gerar etil (S)-2-(4-(1-(2- hidroxiacetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-52 isômero 1 (8 mg, 8,3 %) como uma goma incolor, e etil (S)-2-(4-(1-(2- hidroxiacetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-52 isômero 2 (12 mg, 12,24 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via u Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-53, etil 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3- trifluoropropanoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0124
[0567]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2-il]piperidin- 1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,12 g, 0,36 mmol) e di-isopropiletilamina (0,123 mL, 0,71 mmol) foi dissolvida em DCM (10 mL) seguido por adição de ácido trifluo- ropropanoico (0,045 g, 0,394 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e propil fosfônico anidrido foi adicionado (0,140 g, 0,462 mmol solução 50% EtOAc) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi parti-cionada entre H2O (20 mL) e DCM (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, e solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 20 mm, 5 um, 18,0 mL por min, gradiente 0 % a 30 % (durante 27,0minutos),0,1% Amônia in Acetonitrila e 0,1% Amônia em água para etil (S)- 2-(4-(1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-53 isômero 1 (9 mg, 6,0 %) como uma goma incolor, e etil (S)-2-(4- (1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-53 isômero 2 (9 mg, 6,0 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via v Procedimento típico para a preparação de tioamidas via reagente de Lawesson como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-58, etil 2-{4-[(2S)-1- propanetioylpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0125
[0568]Etil 2-{4-[(2S)-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato (0,341 g, 0,87 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) seguido pela adição de reagente de Lawesson (0,265 g, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 24 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo, e a mistura de reação foi particionada entre 1M NaOH (aq) (50 mL) e DCM (30 mL), camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 5% metabissulfito de sódio (aq), secas em Na2SO4, e solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-58 Isômero 1 etil 2-{4-[(2S)-1- propanetioilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (14,1 mg, 4%) como um óleo amarelo e Exemplo 2-58 Isômero 2, etil 2-{4-[(2S)-1-propanetioylpirrolidin- 2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (7,6 mg, 2%) como um óleo amarelo. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via w Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-61, etil 2-{4-[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0126
[0569]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (0,123 mg, 0,89 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 horas. lodoetano foi em seguida adicionado (0,049 g, 0,31 mmol e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 62 horas. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, e solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 150x19 mm, 5um, 20 mL por min, gradiente 35 % (durante 0,01 minuto), 100 % (durante 25,01 minutos), em seguida 35 % (durante 30,00 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila/água] para gerar etil (S)-2-(4-(1-etilpirrolidin-2- il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-61 isômero 1 (43 mg, 38,8 %) como uma goma incolor, e etil (S)-2-(4-(1-etilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-61 isômero 2 (26 mg, 23,1 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via x Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de s amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-62, etil 2-(4-{(2S)-1-[3- (piridin-2-il)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0127
[0570]A uma solução de oxalil cloreto (0,065 mL, 0,768 mmol) em DCM (2mL) a 0°C foi adicionado ácido 2-piridinapropiônico (106 mg, 0,704 mmol) e DMF (1 gota). Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (262 mg, 0,640 mmol) foi dissolvida em DCM (1 mL) e di-isopropiletilamina (0,355 mL, 2,049 mmol) e adicionado à solução, que foi agi- tada em rt por 2 h. A mistura foi em seguida vertida em 1M NaOH (aq) (50 mL), extraída com DCM (2 x 50 mL), e os extratos DCM combinados lavados com salmoura (50 mL) em seguida passados por um separador de fase Biotage e concentrados em vácuo, para gerar etil 2-(4-{(2S)-1-[3-(piridin-2-il)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como um óleo preto e como uma mistura de diastere- oisômeros (0,245 g, 82%). HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoisôme- ros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-62 Isômero 1, etil 2-(4-{(2S)-1-[3-(piridin-2- il)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,042 g, 14%) como um óleo incolor e Exemplo 2-62 Isômero 2, etil 2-(4-{(2S)-1-[3-(piridin-2- il)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,030 g, 10%) como um óleo incolor. Os dados por 2 estão na Tabela 3 Via y Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de amida e CBZ-desproteção como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-65, etil 2-{4- [(2S)-1-{N-[(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato e Exemplo 2-66, etil 2-{4-[(2S)-1-(β-alanil)pirrolidin- 2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0128
[0571]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,298 mmol) e DIPEA (0,102 mL, 0,597 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (5 mL), resfriada até 0°C e Z-β-ala-OH (0,066 g, 0,298 mmol) adicionado seguido por propano fosfônico anidrido (0,123 g, 0,388 mmol,50% em acetato de etila). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 3 h, particionada entre H2O (70 mL) e CH2CI2 (50 mL) e a camada aquosa ainda extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para gerar etil 2-{4-[(2S)-1-{N-[(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (100 mg, 71,4 %) como uma goma incolor que foi usado diretamente sem purificação para a síntese de Exemplo 2-66.
[0572]LCMS (Método I): m/z 541 (M+H)+ (ES+) em 4,38 e 4,51 min, UV inativo.
[0573]O resíduo poderia ser purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 20 mm, 5 um, 18,0 mL por min, gradiente 0% a 50% (durante 15,0 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila e 0,1% amônia em água para gerar etil 2-{4-[(2S)-1-{N-[(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-65 Isômero 1 (20 mg, 12,5 %) como uma goma incolor, e etil 2-{4-[(2S)-1-{N-[(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-65 Isômero 2 (20 mg, 12,5 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3.
[0574]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-1-{N- [(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato (100 mg, 0,185 mmol) foi dissolvida em TFA (2,0 mL). A solução resultante foi agitada a 80°C por 3 h, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 19 mm, 5 um, 13,0 mL por min, gradiente 0 % a 30 % (durante 30,0 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila e 0,1% amônia em água para gerar etil (S)-2-(4-(1-(3- aminopropanoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4] octano-6-carboxilato Exemplo 2-66 Isômero 1 (2 mg, 2,63 %) como uma goma incolor e etil (S)-2-(4-(1-(3- aminopropanoil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano -6-carboxilato Exemplo 2-66 Isômero 2 (3 mg, 4,0 %) como uma goma incolor. Os dados para Isô- mero 2 estão na Tabela 3. Via z Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-68, etil 2-{4-[(2S)-1-(2- fluoroetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0129
J
[0575]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (100 mg, 0,27mmol) foi dissolvida em MeCN (5 mL), CS2CO3 (290mg, 0,89 mmol) foi adicionado seguido pela adição de 2-iodo-1-fluoroetano (56 mg g, 0,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e acetato de etila (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 19 mm, 5 um, 15,0 mL por min, gradiente 0% a 40% (durante 19,0minutos), 0,1% amônia em acetonitrila e 0,1% amônia em água] para gerar etil (S)-2-(4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-68 Isômero 1 (25 mg, 25%) como uma goma amarelada e etil (S)-2-(4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-68 Isômero 2 (20 mg, 20,3 %) como uma goma amarelada. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via aa Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-69, etil 2-{4-[(2S)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0130
[0576]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e DIPEA (0,112 g, 0,87 mmol) foi dissolvida em THF (5 mL) e agitada a 60°C por 2 hrs. 2,2,2- Trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,067 g, 0,29 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 250x19 mm, 5um, 12 mL por min, gradiente 45 % (durante 0,01 minuto), 100 % (durante 30,00 minutos), em seguida 45 % (durante 32,00 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila/água para gerar etil (S)-2-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin- 2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-69 Isômero 1 (0,003g, 2,4 %) como uma goma incolor e etil (S)-2-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il)piperidin- 1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-69 Isômero 2 (0,002 mg, 1,6 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ab Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-70, etil 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0131
[0577]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e K2CO3 (0,123 g, 0,89 mmol) foi dissolvida em MeCN (5 mL) e mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 hrs. 1,1,1-Trifluoro-3-iodopropano (0,066 g, 0,29 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 250x19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 60 % (durante 0,01 minuto), 100 % (durante 14,01 minutos), em seguida 60 % (durante 23,00 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila/água para gerar etil (S)-2-(4-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato Exemplo 2-70 Isômero 1 (0,005 g, 3,9 %) como uma goma incolor, e etil (S)-2-(4-(1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato Exemplo 2-70 Isômero 2 (0,005 mg, 3,9 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ac Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-72, etil (S)-2-(4-(1-(2-metoxi-2- oxoetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0132
[0578]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e DIPEA (0,14 mL, 0,87 mmol) foi dissolvida em MeCN (5 mL) e mistura de reação foi agitada em rt por 1 h. Metil bromoacetato (0,044 g, 0,29 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação resultante foi agitada a 100°C por 3h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL), camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 250x19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 48 % (durante 0,01 minuto), 100 % (durante 11,1 minutos), 48 % (durante 48,00 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila/água] para gerar etil (S)-2-(4-(1-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-72 Isômero 1 (0,012 g, 9,9 %) como uma goma incolor, e etil (S)-2-(4-(1-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-72 Isômero 2 (0,013 mg, 10,7 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ad Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-72, etil 2-(4-{(2S)-1-[2-(dimetilamino)-2- oxoetil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0133
[0579]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e NEt3 (0,087 g, 0,85 mmol) foi dissolvida em dioxano (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 30 min. 2-Cloro-N,N-dimetilacetamida (0,036 g, 0,29 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 250x19 mm, 5um, 14 mL por min, gradiente 20 % (durante 0,01 minuto), 40 % (durante 36,00 minutos), 100 % (durante 44,00 minutos), em seguida 20 % (durante 52,00 minutos), 0,1% amônia em acetonitrila/água] para gerar etil (S)- 2-(4-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-72 Isômero 1 (0,002g, 1,6 %) como uma goma amarela e etil (S)- 2-(4-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-72 Isômero 2 (0,002 mg, 1,6 %) como uma goma amarela. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ae Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora, Boc-desproteção e formação de ureia/amida como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-76, etil 2-{4-[2-(metilcarbamoil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-il]piperidin-1-il}- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0134
[0580]A uma solução de tert-butil 1-(piperidin-4-il)isoindolina-2-carboxilato (135 mg, 0,45 mmol) e etil 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato (88 mg, 0,890 mmol) em DCM (5 mL), Ti(OiPr)4 (0,40 mL, 1,34 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Na(OAc)3BH (283 mg, 1,34 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação e agitado a 0°C por 2 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aq sat e extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 5% a 10% metanol em DCM] para gerar tert-butil 1-(1-(6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)piperidin-4- il)isoindolina-2-carboxilato (35 mg, 75%) como um líquido incolor. MS (ESI +ve): 484
[0581]A uma solução de tert-butil 1-(1-(6-(etoxicarbonil)-6- azaspiro[3.4]octan-2-il)piperidin-4-il)isoindolina-2-carboxilato (290 mg, 0,61 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), HCl em dioxano (4 M, 5 mL) foi lentamente adicionado a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo sólido foi triturado com éter dietílico para gerar etil 2-(4- (isoindolin-1-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato cloridrato (250 mg, cr) como um sólido quase branco. MS (ESI +ve): 384
[0582]1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 - 1,26 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 5H), 1,95 - 2,28 (m, 5H), 3,49 - 3,72 (m, 4H), 3,60 - 3,72 (m, 4H), 3,98 - 4,15 (m, 2H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 5H), 9,54, 10,19 (2br.s., 2H).
[0583]A uma solução de etil 2-(4-(isoindolin-1-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato cloridrato (240 mg, 0,40 mmol) em DCM (5 mL), DIPEA (0,43 mL, 2,38 mmol) foi adicionado a 0°C. À esta mistura de reação cloreto metilcarbâ- mico (67 mg, 0,72 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concen- tradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash [fase normal, sílica gel (malha 100-200), gradiente 5% a 10% metanol em DCM] para gerar etil 2-(4-(2- (metilcarbamoil)-isoindolin-1-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como uma mistura de diastereoisômeros (130 mg, 48%) como um líquido tipo goma.
[0584]LCMS (Método M): m/z 441 (M+H)+ (ES+), em 1,97 e 1,99 min, UV ativo.
[0585]1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ: 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 - 1,26 (m, 4 H), 1,49 - 1,90 (m, 5H), 1,91 - 2,01 (m, 2H), 2,62 (d, J = 3,9 Hz, 3 H), 2,70 -2,90 (m, 2H), 3,09 - 3,25 (m, 4H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 2H), 5,01 - 5,09 (m, 1H), 6,27 (br.s., 1H), 7,22 - 7,32 (m, 4H).
[0586]Separação de diastereoisômeros usando HPLC Prep (73,0 mg submetida ao sistema HPLC preparativa Gilson Semi - incluindo bombas de pistão duplo 331 e 332, um detector de arranjo de diodo 171 e um manipulador de líquido GX-271, solventes: aquoso = água + 0,2% amônia (solução a 28% de amônia) e orgânico = acetonitrila, gradiente: 20-50% orgânico em aquoso, vazão: 30ml/min, coluna: Gemini-NX, C18,5 μ, 100x30mm) gerou etil 2-(4-(2-(metilcarbamoil)-isoindolin-1-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-76 Isômero 1 (8,99 mg, 12,3 %) como uma goma incolor e etil 2-(4-(2-(metilcarbamoil)-isoindolin-1-il)piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-76 Isômero 2 (10,9 mg, 14,9 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabela 3. Via af Procedimento típico para a arilação de pirrolidina como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-77, etil 2-{4-[(2S)-1-fenilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0135
[0587]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2-il]piperidin- 1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,27 mmol) foi dissolvida em DCM (5 mL), e trietilamina (54 mg, 0,54 mmol) foi adicionado seguido por (1R,5S)-3-fenil-2,4- dioxa-3-borabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (ver J. Luo et al. Tetrahedron Letters 54 (2013), 4505-4508, 58 mg, 0,53 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h, em seguida particionada entre H2O (70 mL) e DCM (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 19 mm, 5 um, 15,0 mL por min, gradiente 0 % a 30 % (durante 21,0minutos), 0,1% Amônia em acetonitrila e 0,1% Amô- nia em água para gerar etil 2-{4-[(2S)-1-fenilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-77 Isômero 1 (10 mg, 13 %) como uma goma, e etil 2-{4-[(2S)-1-fenilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 2-77 Isômero 2 (10 mg, 13 %) como uma goma. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ag Procedimento típico para a arilação de pirrolidina contendo compostos com heterociclos usando carbonato de césio e iodeto de cobre em DMF como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-78, metil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-il)pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0136
[0588]Uma mistura de diastereoisômeros de metil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,120 g, 0,37 mmol), Cs2CO3 (0,361 g, 1,1 mmol) e CuI (0,105 g, 0,50 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e agitada em rt por 30 min. 2-Bromopiridina (0,058 g, 0,37 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), o solvente foi removido por concentração e o resíduo foi purificado HPLC Prep (X Bridge, C-18, 150x19 mm, 5um, 13 mL por min, gradiente 40 % a 100% (durante 20 minutos), 0,1% Amônia em ace- tonitrila/água] para gerar metil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-78 Isômero 1 (0,011 g, 2 %) como uma goma, e metil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato Exemplo 2-78 Isômero 2 (0,09 mg, 2 %) como uma goma. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ah Procedimento típico para a arilação de pirrolidina contendo compostos com heterociclos usando carbonato de sódio em etanol como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-81, etil 2-{4-[(2S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0137
[0589]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl (0,100 g, 0,29 mmol) e Na2CO3 (0,092 g, 0,87 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL) e agitada em rt por 30 min. 2-Cloropirimidina (0,034 g, 0,29 mmol) foi em seguida adicionada a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 80°C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada e diclorometano foi adicionado. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC Prep (X Bridge, C-18, 150x19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 38 % (durante 0,01 minuto), 42 % (durante 15,00 minutos), 100 % (durante 19,00 minutos), em seguida 38 % (durante 23,00 minutos), 0,1% Amônia em acetoni- trila/água] para gerar etil 2-{4-[(2S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-81 Isômero 1 (0,031g, 25 %) como uma goma, e etil 2-{4-[(2S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-81 Isômero 2 (0,017 mg, 14 %) como uma goma. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ai Procedimento típico para a arilação de pirrolidina contendo compostos com heterociclos usando carbonato de césio em DMF como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-82, etil 2-{4-[(2S)-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0138
[0590]A mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2S)-pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato.HCl, Intermediário 127, (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em DMF (5 mL) e CS2CO3 (260 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a esta, seguido pela adição de 2-bromotiazol (58 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 16h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (70 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), o solvente foi removido por concentração e o resíduo foi purificado por HPLC Prep [HPLC de fase reversa (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 x 19 mm, 5 um, 15,0 mL por min, gradiente 0 % a 30 % (durante 21,0 minutos),0,1% Amônia em acetonitrila e 0,1% Amônia em água para gerar etil 2-{4-[(2S)-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-82 Isômero 1 (20 mg, 18 %) como uma goma incolor, e etil 2-{4-[(2S)-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-82 Isômero 2 (6 mg, 6 %) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabela 3. Via aj Procedimento típico para a preparação de piperidinas via desproteção e amina- ções redutoras, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-84, etil 2-{4-[(2R)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0139
[0591]tert-Butil 4-[(2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidina-1- carboxilato (0,396 g, 1,26 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL), seguido pela adição gota a gota de HCl em dioxano (3 mL, 4,0 M solu.). A mistura de reação resultante foi agitada em rt por 1 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi carreado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[0592]Metil 1-piperidin-4-il-D-prolinate.HCl (0,358 g, 1,26 mmol) e etil 2-oxo- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,266 g, 1,26 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) em rt e DIPEA (0,435 mL, 2,510 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 h. STAB (0,533 g, 2,518 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio em rt. Os solventes foram removidos em vácuo, e HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoi- sômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-84 Isômero 1 etil 2-{4-[(2R)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (18,4 mg, 4%) como um óleo incolor e Exemplo 2-84 Isômero 2, etil 2-{4-[(2R)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (13,9 mg, 3%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via ak Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-85, etil 2-{4-[(2S)-2- (metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0140
[0593](S)-N-metil-1-(piperidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida dicloridrato (0,2g, 0,94 mmol), NEt3 (0,75 mL, 5,0 mmol), 6-(etoxicarbonil)-2-oxo-6-azaspiro[3.4]octan- 8-ílio (0,188 g, 0,93 mmol) e ZnCl2 (30 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em MeOH (15,00 mL) sob nitrogênio e agitados por 1 h a 50-60°C. NaCNBHβ (0,069 g, 1,0 mmol) foi adicionado em porções a 0-10°C e a mistura de reação agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (2 x 50 mL) e água (30 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por PREP-HPLC [HPLC de fase reversa (X-Bridge PREP C18, 250 x 19 mm, 5um, 15 mL por min, gradiente 30% a 100 % (durante 22 min), em seguida 100 % (2 min), 0,1 % NH3 em acetonitrila para gerar Exemplo 2-85 Isômero 1, etil (S)-2-(4-(2- (metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,09 g, 24,32%) como um sólido branco e Exemplo 2-85 Isômero 2, etil (S)-2-(4-(2- (metilcarbamoil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,089 g, 24,10%) como um sólido branco. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ap Procedimento típico para a preparação de piperidinas via desproteção e aminação redutora com triacetoxiboro-hidreto de sódio, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-87, etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin- 1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0141
[0594]tert-butil 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidina-1- carboxilato (0,36 g, 1,03 mmol) foi dissolvido em 4,0M HCl em dioxano (10 mL) e a mistura de reação foi agitada em rt por 6 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. A mistura bruta de reação e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,243 g, 1,233 mmol) foi dissolvida em DCE (10 mL) em rt e Et3N (0,249 g, 2,47 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até rt, ácido acético glacial (0,114 g, 1,90 mmol) e STAB (0,784 g, 3,69 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C sob nitrogênio. Água (2 mL) foi adicionada à mistura de reação resfriada e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (15 mL) e NaHCO3 sat. (aq) (15 mL), a camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2- {4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-87 Isômero 1 (0,020 g, 4,5%) e etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-87 Isôme- ro 2 (0,020 g, 4,5%). Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via am Procedimento típico para a preparação de piperidinas via desproteção e formação de amida, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-88, etil 2-{4-[(2R)-4,4- difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0142
[0595]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-87, (0,400 g, 0,932 mmol) foi dissolvida em THF (8 mL) e 1M LiOH (aq) (1,9mL) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada usando 2,0M solução HCl e solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi azeotropado com tolueno para gerar 1-{1-[6- (etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-4,4-difluoro-D-prolina (0,440 g, 100%) como um vidro amarelo.
[0596]LCMS (Método C): m/z 416 (M+H)+ (ES+), em 0,71min, UV inativo
[0597]1-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-4,4-difluoro-D- prolina (0,193 g, 0,466 mmol), foi dissolvido em DMF anidro (5 mL) e HATU (0,533 g, 1,398 mmol), 2,0M de solução de metilamina em THF (2,3 mL, 2,33 mmol) e DIPEA (0,301 g, 2,33 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada durante a noite em rt. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi particionado entre DCM (20 mL) e NaHCO3 sat. (aq) (20 mL), camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL) e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda puri-ficado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-88 Isômero 1, (0,038 g, 18%) como um óleo incolor e etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-88 Isômero 2, (0,037g, 18%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via an Procedimento típico para a preparação de piperidinas via formação de ami- da, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-90, etil 2-{4-[(2R)-2- carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0143
[0598]Mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2R)-2-metoxicarbonil-4,4- difluoropirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (456 mg,1,062 mmol) foi dissolvida em THF (1 mL) e solução 28% NH3 (9 mL) a 60°C e reação agitada por 18 h. Mistura de reação neutralizada com 1M HCl(aq) diluída com DCM (25 mL) e lavada com H2O (2 x 25 mL), camadas aquosas combinadas lavadas com DCM (25 mL), camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (25 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar um óleo laranja (0,290 g, 65%). HPLC preparativa foi usada para separar os diaste- reoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 45% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-90 Isômero 1 etil 2-{4-[(2R)-2- carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (16,8 mg, 4%) como um óleo incolor e Exemplo 2-90 Isômero 2, etil 2-{4-[(2R)-2- carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (12,4 mg, 3%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via ao Procedimento típico para a preparação de piperidinas via hidrólise e formação de amida, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-91, etil 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro- 2-(metoxicarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0144
[0599]Mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2R)-2-metoxicarbonil-4,4- difluoropirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (230 mg,0,536 mmol) foi dissolvida em THF (6,5 mL) e 1,0M solução LiOH (1,1 mL, 1,1 mmol) em rt e reação agitada por 18 h. Voláteis removidos sob vácuo e composto carreado sem outra purificação.
[0600]1-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-4,4-difluoro- D-prolina (125 mg, 0,300 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) seguido por adição de HATU (228 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (0,260 mL, 1,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos, seguido por adição de metoxiamina cloridrato (25 mg, 0,30 mmol) e mistura de reação resultante foi agitada em rt por 18 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida foi particionada entre NaHCO3(aq) saturado (50 mL) e DCM (50 mL), a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL) e passadas por separador de fase Biotage. Voláteis removidos sob vácuo para gerar um óleo laranja (0,102 g, 77%). HPLC preparativa foi usada para separar os diaste- reoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% MeCN/0,2% amônia em H2O (v/v) a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar Exemplo 2-91 Isômero 1 etil 2-{4-[(2R)-4,4- difluoro-2-(metoxicarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato (12,2 mg, 4%) como um óleo incolor e Exemplo 2-91 Isômero 2, etil 2-{4- [(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (7,2 mg, 3%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3 Via ap Procedimento típico para a preparação de piperidinas via desproteção e aminação redutora de triacetoxiboro-hidreto de sódio, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-111, etil 2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0145
[0601]1-Piperidin-4-il pirrolidina-2-ona (0,200 g, 1,19 mmol) e etil 2-oxo-6- azaspiro [3.4]octano-6-carboxilato (0,212 g, 1,14 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL) em rt, a mistura de reação foi agitada a 40°C sob nitrogênio por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até rt, STAB (0,630 g, 2,97 mmol) e ácido acético glacial (0,071 g, 1,189 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 40°C sob nitrogênio. Água (2 mL) foi adicionada à mistura de reação resfriada e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (15 mL) e NaHCO3 sat. (aq) (15 mL), a camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini- NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 35% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2-[4-(2- oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-111 Isômero 1, (0,008 g, 2%) como um óleo incolor e etil 2-[4-(2-oxopirrolidin-1- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-111 Isômero 2, (0,009 g, 2%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3.
[0602]Se amina usada na aminação redutora contém um segundo grupo amina que é protegido (com grupos de proteção de amina padrões como BOC ou Cbz), então, métodos padrões para desproteção podem ser usados para remover estes grupos de proteção uma vez que a aminação redutora foi realizada para permitir outra funcionalização do alvo. Via aq Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora, desproteção de Boc e formação de ureia como exemplificado pela preparação deExemplo 2-124, etil 2-[4-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0146
[0603]Etil 2-(4-oxopiperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato cloridrato (0,316 g, 1,00 mmol) e tert-butil (2-aminoetil)carbamato (0,320 g, 2,00 mmol) foram dis-solvidos em DCM (10 mL) sob N2 em rt, NEt3 (0,15 mL, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 0,5 h. Ácido acético (0,13 mL, 2,20 mmol) foi adicionado, a mistura de reação agitada em rt por 2 h, STAB (0,530 g, 2,50 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (30 mL), extraída com DCM (4 x 25 mL), as camadas DCM combinadas foram passadas pelo separador de fase Biotage e concentradas em vácuo para gerar o bruto de etil 2-[4-({2-[(tert- butoxicarbonil)amino]etil}amino)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como uma mistura de diastereoisômeros que foi usada sem qualquer purificação adicional.
[0604]LCMS (Método D): m/z 425 (M+H)+ (ES+), em 1,30 e 1,35 min, UV inativo.
[0605]O bruto de etil 2-[4-({2-[(tert-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piperidin- 1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,424 g, 1,00 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL), 4 M cloreto de hidrogênio em dioxano (1,25 mL, 5,0 mmol) adicionado e a mistura de reação agitada em rt durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo, o resíduo dissolvido em EtOH (10 mL), NEt3 (1,40 mL, 10,0 mmol) e CDI (0,244 g, 1,50 mmol) adicionados e a mistura aquecida até refluxo e mantida durante a noite. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo particionado entre CH2Cl2 (20 mL) e água (20 mL) e a camada aquosa extraída com CH2Cl2 (4 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para gerar o bruto de etil 2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como uma mistura de diastereoisômeros. HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN em 0,2% NH3/H2O a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-[4-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-1-il]- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-124 Isômero 1, (0,008 g, 2,3%) como um sólido incolor e etil 2-[4-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 2-124 Isômero 2, (0,008 g, 2,3%) como um sólido incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ar Procedimento típico para a preparação de piperidinas via redução de éster, como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-136, etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0147
[0606]Uma mistura de diastereoisômeros de etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2- (metoxicarbonil) pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,140 g, 0,341 mmol) foi dissolvida em THF anidro (10 mL) e resfriada até 0°C sob nitrogênio. Solução 2,0M de Boro-hidreto de sódio em THF (1,02 mL, 1,023 mmol) foi adicionada gota a gota à mistura de reação e em seguida a mistura de reação foi deixada aquecer até rt durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq) (15 mL) e em seguida extraída com EtOAc (2 x 15mL), as camadas orgâni- cas foram combinadas e secas (MgSO4). Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Feno- menex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-136 Isômero 1, (2,99 mg, 0,23%) como um sólido branco e etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1- il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 2-136 Isômero 2, (3,10 mg, 0,24%) como um sólido branco. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via as Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora com triacetoxiboro-hidreto de sódio em DMF como exemplificado pela preparação de Exemplo 3-4, etil 2-[4-(3-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato
Figure img0148
[0607]2-(Piperidin-4-il)piridin-3-ol dicloridrato (0,20 g, 0,8 mmol) e etil 2-oxo-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,157 g, 0,8 mmol) foram misturados em DMF (8 mL) em rt. DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) e AcOH (0,07 mL, 1,2 mmol) foram adicionados, seguido por STAB (0,34 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em rt durante a noite, em seguida extinta com a adição de uma pequena quantidade de MeOH, e concentrada em vácuo para remover todos os solventes. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH e DCM e concentrado sobre sílica flash (~10 mL) em vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Â, 30 mL por min, gradiente 0% a 15% Solvente A em DCM sobre 15 volumes de coluna, em que solvente A é 10% de (7 M NH3/MeOH) em MeOH]) para gerar uma mistura bruta de diastereoisômeros (0,258 g). Esta mistura foi dissolvida em MeOH, uma pequena quantidade de 28% NH3/H2O foi adicionado (~0,1 mL), e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando uma coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluída com 15 a 25% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando as frações monitorando a 230 nm para gerar etil 2-[4-(3-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 3-4 Isômero 1, (0,034 g, 12%) e etil 2-[4-(3-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 3-4 Isômero 2, (0,052 g, 18%). Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via at Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora de triacetoxiboro-hidreto de sódio como exemplificado pela preparação de Exemplo 3-10, etil 2-[4-ciano-(piridina-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0149
[0608]4-(Piridin-2-il)piperidina-4-carbonitrila cloridrato (0,187 g, 1,0 mmol) e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,197 g, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) sob N2 em rt e NEt3 (0,15 mL, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1 h, ácido acético (0,13 mL, 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em rt por 3 h. STAB (0,636 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (30 mL), extraída com DCM (4 x 25 mL) e as camadas DCM combinadas passadas por um separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Â, 40 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM) para gerar uma mistura inseparável de diastereoi- sômeros de etil 2-[4-ciano-(piridina-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato. HPLC preparativa foi usada para separar os diastereoisômeros, usando uma coluna Fenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 mm, eluindo com 25 a 65% MeOH/H2O a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-[4-ciano-(piridina-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 3-10 Isômero 1, (0,012 g, 3%) como um sólido incolor e etil 2-[4-ciano-(piridina-2- il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 3-10 Isômero 2, (0,014 g, 4%) como um sólido incolor. Os dados para ambos Isômeros estão na Tabela 3. Via au Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação como exemplificado pela preparação de Exemplo 4-5, etil 2-(1-etil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'- il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
Figure img0150
[0609]Etil 2-(2-oxo-[3,4'-bipiperidin]-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 4-1, (0,2 g, 0,55 mmol), foi dissolvido em DMF (3mL) e resfriado até 0-5oC. Hidreto de sódio (0,080 g, 1,6 mmol) e iodoetano (0,139 g, 0,8 mmol), foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com água (50 mL), extraída com EtOAc (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para gerar o bruto de etil 2-(1-etil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato como uma mistura de diastereoisômeros. O produto bruto foi purificado por prep. HPLC [X-Bridge C18 (150 X 19 mm, 5um, 17 mL por min, gradiente 27% a 100 % (durante 30min), em seguida 100 % (4 min), 0,1 % NH3 em acetonitrila para gerar etil 2-(1-etil-2-oxo-[3,4'-bipiperidin]-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 4-5 Isômero-1 (0,011 g, 5,11%) como uma goma incolor e etil 2-(1-etil-2-oxo-[3,4'- bipiperidin]-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 4-5 Isômero-2 (0,012 g, 5,80%) como uma goma incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via av Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora de triacetoxiboro-hidreto de sódio como exemplificado pela preparação de Exemplo 4-8, etil 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato
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[0610]1-(Piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,183 g, 1,0 mmol) e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,197 g, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) sob N2 em rt, ácido acético (0,13 mL, 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em rt por 3 h. STAB (0,530 g, 2,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a adição de NaHCO3 (sat aq.) (30 mL), extraída com DCM (4 x 25 mL) e as camadas DCM combinadas passadas por um separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Â, 40 mL por min, gradiente 0% a 10% MeOH em DCM) para gerar uma mistura inseparável de diastereoi- sômeros de etil 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato. HPLC preparativa foi usada para separar os dias- tereoisômeros, usando uma Fenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 mm, eluindo com 15 a 30% MeCN em 0,2% NH3/H2O a 18 mL/min e coletando as frações monitorando a 210 nm para gerar etil 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 4-8 Isômero 1, (0,028 g, 7,7%) como um sólido incolor e etil 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 4-8 Isômero 2, (0,025 g, 6,9%) como um sólido incolor.
[0611]Os dados para ambos os isômeros estão na Tabela 3. Via aw Procedimento típico para a preparação de piperidinas via desproteção e aminação redutora com triacetoxiboro-hidreto de sódio, como exemplificado pela preparação de Exemplo 4-13, etil 2-(3,3-difluoro-1,4’-bipiperidin-1’-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
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[0612]tert-Butil 3,3-difluoro-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato (0,347 g, 1,14 mmol) foi dissolvido em 4,0M HCl em dioxano (5 mL) e a mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. A mistura bruta de reação e etil 2- oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,212 g, 1,14 mmol) foi dissolvida em DMF (6 mL) em rt e DIPEA (0,295 g, 2,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até rt, ácido acético glacial (0,068 g, 1,14 mmol) e STAB (0,604 g, 2,85 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C sob nitrogênio. Água (2 mL) foi adicionada à mistura resfriada de reação e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM (15 mL) e sat. NaHCO3 (aq) (15 mL), a camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando por um separador de fase Biotage Cartridge. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10g 40-63μm, 60Â, 12mL por min, gradiente 1% a 10% MeOH/DCM]). O resíduo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 30 a 60% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2-(3,3-difluoro-1,4’-bipiperidin-1’-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 4-13 Isômero 1, (0,011 g, 2,6%) como um óleo incolor e etil 2-(3,3-difluoro-1,4’-bipiperidin-1’-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 4-13 Isômero 2, (0,005 g, 1,3%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ax Procedimento típico para a preparação de piperidinas via aminação redutora como exemplificado pela preparação de Exemplo 4-16, etil 2-[(2R)-2- (metilcarbamoil)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
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[0613]A uma solução de (R)-N-metil-[1,4'-bipiperidina]-2-carboxamida (200 mg, 0,890 mmol) e etil 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato (175 mg, 0,890 mmol) em DCM (7,5 mL), Ti(O/Pr)4 (0,80 mL, 2,67 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Na(OAc)3BH (562 mg, 2,67 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação e agitada a 0°C por 2 h. Depois de conclusão, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aq sat e extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (fase reversa, X BRIDGE, C-18, 19 x 250 mm, 5μ, gradiente 10% a 90% ACN em água contendo 5 mM NH4OAc, para gerar 25 mg (7%) de etil 2-[(2R)-2-(metilcarbamoil)-1,4'- bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Exemplo 4-16 Isômero-1 e 25 mg (7%) de etil 2-[(2R)-2-(metilcarbamoil)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato Exemplo 4-16 Isômero-2 como semissólidos incolores. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Via ay Procedimento típico para a preparação de piperidinas via alquilação, cicliza- ção e aminações redutoras com triacetoxiboro-hidreto de sódio, como exemplificado pela preparação de Exemplo 5-1, etil 2-[4-(2-oxoazepan-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato
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[0614]A uma solução de 4-Amino-1-Boc-piperidina (200 mg, 1,0 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados trietilamina (0,153 mL, 1,1 mmol) e 6-Bromohexanoil cloreto (0,168 mL, 1,098 mmol) e suspensão turva foi agitada em rt por 2h. Os solventes foram removidos em vácuo, e resíduo foi particionado entre H2O (15 mL) e EtOAc (25 mL), camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL), camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e solvente foi removido em vácuo para gerar tert-butil 4-[(6-bromohexanoil)amino]piperidina-1-carboxilato (378 mg, >99%) como um óleo laranja.
[0615]tert-butil 4-[(6-bromohexanoil)amino]piperidina-1-carboxilato (378 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (25 mL) e hidreto de sódio foi adicionado (48 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 h, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63μm, 60Â, 25 mL por min, 1% a 10% MeOH em DCM]) para gerar tert-butil 4-(2-oxoazepan-1-il)piperidina-1-carboxilato (178 mg, 60%). O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL), seguido por a adição gota a gota de HCl em dioxano (3 mL, 4,0 M solu.). A mistura de reação resultante foi agitada em rt por 1 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi carreado para a etapa seguinte sem outra purificação. 1-(piperidin-4-il)azepan-2-ona.HCl (0,182 g, 0,738 mmol) e etil 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0,155 g, 0,785 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) em rt e DIPEA (0,136 mL, 0,790 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 h. STAB (0,332 g, 1,569 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio em rt. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Fenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 25 a 45% MeCN/Solvente B durante 14,4 minutos a 30 mL/min [em que solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) in H2O] e coletando as frações monitorando a 210 nm) para gerar etil 2-[4-(2-oxoazepan-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Exemplo 5-1 Isômero 1 (6,2 mg, 2%) como um óleo incolor e etil 2-[4-(2-oxoazepan-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Exemplo 5-1 Isômero 2 (3,9 mg, 1%) como um óleo incolor. Os dados para Isômero 2 estão na Tabela 3. Tabela 2 Dados de caracterização e fontes comerciais para materiais de partida e intermediários
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ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO A Ensaios fosfo-ERK1/2
[0616]Ensaios funcionais foram realizadas utilizando o ensaio Surefire fosfo- ERK1/2 Alphascreen (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Througput Screen, 2008). A fosforilação de ERK1/2 é uma consequência a jusante de ativação de ambos receptores acoplados a proteínas G Gq/11 e Gi/o, tornando-se altamente adequado para a avaliação de receptores M1, M3 (acoplado a Gq/11) e M2, M4 (acoplado a GI/o), em vez de utilizar diferentes formatos de ensaio para os subtipos de receptores diferentes. As células CHO que expressam estavelmente o receptor muscarínico humano M1, M2, M3, ou M4 foram plaqueadas (25K/poço) em placas de 96 poços de cultura de tecidos em MEM-alfa + 10% FBS dialisado. Uma vez aderidas, as células foram privadas de soro durante a noite. Estimulação agonista foi realizada pela adição de 5 μL de agonista para as células durante 5 minutos (37°C). O meio foi removido e 50 μL de tampão de lise adicionado. Após 15 min, uma amostra de 4 μL foi transferida para a placa de 384 poços e 7 μL de mistura de detecção adicionado. As placas foram incubadas durante 2 h com agitação suave, no escuro e em seguida lidas em um leitor de placas PHERAstar.
[0617]As figuras de pEC50 e Emax foram calculadas a partir dos dados resultantes para cada subtipo de receptor.
[0618]Os resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo.
[0619]Para cada exemplo existem dois diastereoisômeros que tenham sido separados, a menos que indicado de outra forma, e atribuídos com base no seu tempo de retenção em traço analítico de LCMS. Na maioria dos exemplos, isómero 1 não está ativo. Os dados analíticos para os isômeros ativos estão relatados na Tabela 3. Os dados para vários compostos fracamente ativos são incluídos na Tabela 4 para destacar de preferência estereoquímica absoluta.
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* - resultados variáveis, NT - Não testado
EXEMPLO B Esquiva passiva
[0620]Os estudos foram realizados como descrito anteriormente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. Na tarefa de esquiva passiva de administração de escopolamina (1 mg/kg, i.p.) em 6 horas após treinamento gerou os animais amnésicos do paradigma. Uma faixa de doses de 3, 10, e 30 mg/kg (po) de base livre, administrada 90 minutos antes do período de treinamento por meio de gava- gem oral, foi examinada.
[0621]Exemplo 1-33 Isômero 2 demonstrou reverter a amnésia induzida pela escopolamina do paradigma de uma forma dependente da dose, com um ED50 aproximada de ca. 10 mg/kg (PO). O efeito de 30 mg/kg foi semelhante ao produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, ip), que serviu como controle positivo (Figura 1).
EXEMPLO C Efeito de um novo composto de teste e xanomelina na hiperatividade induzida por d-anfetamina em ratos
[0622]O objetivo do estudo é avaliar o efeito de um novo composto de teste sobre a hiperatividade induzida pela d-anfetamina em ratos. A esquizofrenia é uma doença multifatorial complexa, que não pode ser totalmente representada por um único procedimento experimental. Comportamento tipo antipsicótico foi avaliado em ratos pela inibição da hiperatividade (ou hiperlocomoção) induzida por d-anfetamina. Este procedimento é sensível aos antagonistas do receptor da dopamina clinicamente relevantes e, por conseguinte, é considerado adequado para comparar os agonis- tas muscarínicos que influenciam a sinalização dopaminérgica. Uma dose de xano- melina observada anteriormente para reduzir significativamente a hiperatividade induzida d-anfetamina foi empregada como um controle positivo. A análise estatística envolveu tipicamente análise de três vias de covariância ou regressão robusta com o tratamento, dia e rack como fatores e atividade durante os 30 minutos antes do tratamento como uma covariável, seguido de testes de comparação múltipla apropriados. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo e esteja mar-cada em conformidade em todas as figuras subsequentes.
[0623]Dados para os Exemplos 1-21 Isômero 2, 1-32 Isômero 2, 1 -33 Isô- mero 2, 2-7 Isômero 2 e 2-17 Isômero 2 é mostrado na Figura 2.
EXEMPLO D FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS (i) Formulação do comprimido
[0624]Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (1), (1a) ou (1b) é preparado por mistura de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo para formar um comprimido de maneira conhecida.
(ii) Formulação em cápsulas
[0625]Uma formulação em cápsula é preparada por mistura de 100 mg de um composto da fórmula (1), (1a) ou (1b) com 100 mg de lactose e, opcionalmente, 1% em peso de estearato de magnésio e enchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opaca padrão.
Equivalentes
[0626]Os exemplos precedentes são apresentados com o propósito de ilustrar a invenção e não devem ser entendidos como impondo qualquer limitação ao escopo da invenção. Será facilmente aparente que numerosas modificações e alterações podem ser feitas às modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos, sem se afastar dos princípios subjacentes à invenção. Todas essas modificações e alterações são englobadas por este pedido.

Claims (15)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (1b):
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ou um sal do mesmo, em que: Q é um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomos selecionados de N, O e S; em que Q pode ser substituído por um, dois ou três substituintes, que podem ser selecionados de R1 e/ou R2, em que R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes ou Q pode ser substituído por (L)-R10, (L)-R11 e (L)-R12, em que L é uma ligação ou um grupo CH2; R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 e SO2R15; um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados do grupo R8; R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados do grupo R8; R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; hidróxi; metóxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático; ou R1 e R2 podem ser unidos para formar um anel aromático fundido de 6 membros; R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; Ra é selecionado de hidrogênio e um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático; Rb é um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidróxi; metóxi; amino; ou um grupo cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R8 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R15, R16 e R17 são os mesmos ou diferentes, ou podem ser unidos para formar um anel, e cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; ou um grupo de fórmula (L)-R18 em que L é uma ligação ou um grupo CH2 e R18 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados de um grupo R8; R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo hidrocarboneto C1-9 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R4 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor, e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e a linha pontilhada indica uma segunda ligação carbono-carbono opcional, contanto que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula 1:
Figure img0288
ou um sal do mesmo, em que: Q é um anel heterocíclico monocíclico de cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomos selecionados de N, O e S; R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor, e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R2 é selecionado de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; hidróxi; metóxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático; ou R1 e R2 podem ser unidos para formar um anel aromático fundido de 6 membros; R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo hidrocarboneto C1-9 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R4 é um hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; Ra é selecionado de hidrogênio e um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático; Rb é um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidróxi; metóxi; amino; ou um grupo cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; e a linha pontilhada indica uma segunda ligação carbono-carbono opcional, contanto que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é um anel heterocíclico aromático contendo um ou dois átomos de nitrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é (i) um anel imidazol ou (ii) um anel pirazol ou em que Q é (i) um anel piperidin-2-ona ou (ii) um anel pirrolidina.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é um anel heterocíclico insaturado de 5, 6 ou 7 membros.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção:
Figure img0289
é selecionada dos grupos AAA a ACB, BAA a BCZ, CAA a CBZ, DAA a DBG ou EAA a EAB:
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é bicíclico ou é substituído por um ou mais grupos selecionados de (L)-R10, (L)-R11 e (L)-R12, em que L é uma ligação ou um grupo CH2; R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15; SO2R15; um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados de um grupo R8 que consiste em hidrogênio; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidróxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 e SO2R5; e um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; em que R15, R16 e R17 são os mesmos ou diferentes, ou podem ser unidos para formar um anel, e cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; ou um grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; ou um grupo de fórmula (L)-R18 em que L é uma ligação ou um grupo CH2 e R18 é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; em que os substituintes opcionais para o anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído são selecionados de um grupo R8.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; e um grupo hidrocarboneto C1-4 não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 está presente e a segunda ligação carbono- carbono opcional está ausente, e em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; hidroxil, metóxi e ciano.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado de hidrogênio e metil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: Etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[4-(triflúormetil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4-ciano-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[1-(etoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-metil-4-(triflúormetil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(3-amino-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,3-oxazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,2,4-tiadiazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-hidróxi-4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxipiperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-hidróxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-metóxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,2-oxazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,3-tiazol-4-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato. Ácido (2-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H- imidazol-1-il)acético, Etil 2-(4-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato. Etil 2-[4-(1H-tetrazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, (1,1-2H2)Etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, (2,2,2-2H3)Etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, (2H5)Etil 2-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, (1,1-2H2)Etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, (2,2,2-2H3)Etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, (2H5)Etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(pirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1-formilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-acetilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[1-(triflúoracetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-[4-(1-propanoilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(1-propanoilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(ciclopropilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(ciclobutilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-{4-[1-(metoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(metoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(metoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-1-(metoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(etoxicarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-1-(metilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[1-(etilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[1-(N-metilglicil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[1-(metoxicarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(propan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-triflúoretil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(ciclopropilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(ciclobutilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2-metoxietil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(metoxicarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[metóxi(metil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(1-metil ciclobutil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(3-metil oxetan-3-il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-difluorpirrolidin-1-il)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-diflúorciclobutil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-difluorazetidin-1-il)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-trifluoretil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-difluorazetidin-1-il)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1- il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[etil (propan-2-il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(ciclobutiloxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2-flúoretil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2,2-diflúoretil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2-flúoretoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-triflúoretoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(metilsulfanil)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(2-metoxietoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-{[2-(dimetilamino)etoxi]carbonil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-triflúorpropanoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, etil 2-(4-{(2S)-1-[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[metil(2,2,2-triflúoretil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(oxetan-3-ilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[metil(oxetan-3-il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-propanotioilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S,4S)-4-flúor-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-4,4-diflúor-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-etil pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[3-(piridin-2-il)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[metil(piridin-2-ilmetil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[(piridin-2-ilmetoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-{N-[(benziloxi)carbonil]-β-alanil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(β-alanil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-{[2-(metilamino)etoxi]carbonil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(2-flúoretil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(2,2,2-triflúoretil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-triflúorpropil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(2-metóxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2S)-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-benzilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamotioil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(metilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-phenilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Metil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(piridin-4-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, 1-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-4,4-diflúor-D- prolina, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(dimetilcarbamoil)-4,4-diflúorpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-carbamoil-4,4-diflúorpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(metoxicarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-{(2R)-4,4-diflúor-2-[metóxi(metil)carbamoil]pirrolidin-1-il}piperidin-1- il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-4,4-diflúor-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-2-(dimetilcarbamoil)-4,4-diflúorpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(metoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(6-oxo-7-oxa-1-azaspiro[4.4]non-1-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4S)-4-(metoxicarbonil)-1,3-tiazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(3R)-3-flúorpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(3S)-3-flúorpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(3,3-diflúorpirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-2-(triflúormetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(flúormetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(diflúormetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(triflúormetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-4,4-diflúor-2-metilpirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-4,4-diflúor-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}- 6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-etil-5-oxopirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-2-etil-5-oxopirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-[4-(2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4R)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4R)-4-etil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4R)-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4S)-4-etil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(4S)-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,3-oxazolidin-3-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(1,2-oxazol-3-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato Etil 2-{4-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(tiophen-2-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R)-2-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilcarbonil)pirrolidin-2- il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R,4R)-4-flúor-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R,4S)-4-flúor-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R,4R)-4-flúor-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2R,4S)-4-flúor-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[(2S)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, 2-Fluoretil 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(3-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, 2-Fluoretil 2-[4-(2-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(6-metóxi-4-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, etil 2-[4-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(4-aminopirimidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, etil 2-[4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-metóxi-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-(2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil 2-(2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4-metil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-(5-metil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-(1-etil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[2-oxo-1-(propan-2-il)-3,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(5,5-dimetil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[4-(tiomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(3,3-diflúor-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-(4,4-diflúor-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Metil(2R)-1'-[6-(etoxicarbonil)-6-azaspiro[3.4]oct-2-il]-1,4'-bipiperidina-2- carboxilato, Etil 2-[(2R)-2-(metilcarbamoil)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[(2R)-2-(dimetilcarbamoil)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, Etil 2-[(2S)-2-(metilcarbamoil)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-(1-propanoil-2,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-[1-(metilcarbamoil)-2,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, Etil 2-[4-(2-oxoazepan-1-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, Etil 2-{4-[2-(metoxicarbonil)azepan-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato, ou um sal do mesmo.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico, ou para o tratamento ou redução da gravidade de dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, ou para o tratamento de vício, ou para o tratamento de distúrbios do movimento.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento da doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy ou esquizofrenia.
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