KR20160129014A - 무스카린성 m1 수용체 및/또는 m4 수용체 작용제로서 바이사이클릭 아자 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 무스카린성 M1/M4 수용체 매개된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 치료 용도가 또한 제공된다. 화합물들은 식 1에 따른 것들
Figure pct00233

또는 이의 염을 포함하고, 식 중, Q, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체 작용제로서 바이사이클릭 아자 화합물{BICYCLIC AZA COMPOUNDS AS MUSCARINIC M1 RECEPTOR AND/OR M4 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 무스카린성 M1/M4 수용체 매개된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 치료 용도가 또한 제공된다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChRs)는 중추 및 말초 신경계 둘 모두에서 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 매개하는 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 5개의 mAChR 하위유형, M1 내지 M5가 클로닝되었다. M1 mAChR은 주로 피질, 해마, 선조체 및 시상에서 후시냅스에서 발현되며; M2 mAChR은 주로 뇌간 및 시상에 위치하지만, 그것이 콜린성 시냅스 말단 상에 체류하는 피질, 해마 및 선조체에도 위치한다 (Langmead 등, 2008 Br J Pharmacol). 그러나, M2 mAChR은 또한 (그것이 심장의 미주신경분포를 매개하는) 심장 조직 상에서 그리고 평활근 및 외분비샘에서 말초에서 발현된다. M3 mAChR은 CNS에서 비교적 낮은 수준으로 발현되지만, 평활근 및 선상 조직 예컨대 땀샘 및 타액샘에서는 널리 발현된다 (Langmead 등, 2008 Br J Pharmacol).
중추신경계에서의 무스카린성 수용체, 특히 M1 mAChR은 높은 인지 처리를 매개하는데 중대한 역할을 한다. 인지 손상과 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병은 기저 전뇌에서 콜린성 뉴런의 손실이 동반된다 (Whitehouse 등, 1982 Science). 임상상(clinical picture)의 중요한 성분으로서 인지 손상을 또한 갖는 정신분열증에서, mAChR 밀도는 정신분열증 대상체의 전-전두엽 피질, 해마 및 꼬리모양 조가비핵에서 감소된다 (Dean 등, 2002 Mol Psychiatry ). 더욱이, 동물 모델에서, 중추 콜린성 경로에 대한 봉쇄 또는 손상은 심한 인지 결손을 초래하고, 비-선택적 mAChR 길항제는 정신질환 환자에서 정신병유발 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 콜린성 대체 요법은 주로 내인성 아세틸콜린의 파손을 예방하는 아세틸콜린에스테라제 저해제의 사용을 토대로 하였다. 이들 화합물은 병상에서 증후성 인지력 감퇴에 대해 효능을 나타났지만, 방해된 위장 운동성, 서맥, 메스꺼움 및 구토를 포함하는 말초 M2 및 M3 mAChR의 자극으로부터 초래되는 용량-제한적 유해 사례를 유발하였다(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
추가의 발견 노력은 호의적인 역효과 프로파일과 함께 인지 기능의 선택적 향상을 유도할 목적으로 직접적인 M1 mAChR 작용제의 확인을 목표로 했다. 그와 같은 노력에 의해 크사노멜린, AF267B, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린과 같은 화합물로 예시된 다양한 작용제를 확인했다. 많은 이들 화합물은 설치류 및/또는 비-인간 영장류 둘 모두에서 인지의 전-임상 모델에서 크게 효과적인 것으로 나타났다. 밀라멜린은 설치류에서 작업 및 공간 기억에서 스코폴라민-유도된 결손에 대해 효능을 나타냈고; 사브코멜린은 마모셋에서 시각적 대상 식별 과제에서 효능을 보여주었고, 크사노멜린은 수동적인 회피 패러다임에서 인지 성능의 mAChR 길항제-유도된 결손을 역전시켰다.
알츠하이머병 (AD)은 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 신경퇴행성 장애 (2006년에 전세계적으로 2660만 명)로서, 심한 기억 상실 및 인지 기능이상을 야기한다. 상기 질환의 병인학은 복잡하지만, 2가지 특질의 뇌 병리학을 특징으로 한다: 아밀로이드-β 펩타이드 (Aβ)로 주로 구성된 아밀로이드 플라크의 응집물, 및 과인산화된 타우 단백질에 의해 형성된 신경섬유 엉킴. Aβ의 축적은 AD의 진행에서 중추적인 특징인 것으로 사료되고, 이와 같이, AD의 치료를 위한 많은 추정 요법은 현재 Aβ 생산의 저해를 목표로 한다. Aβ는 막 결합된 아밀로이드 전구단백질 (APP)의 단백분해 절단으로부터 유도된다. APP는 2가지 경로, 비아밀로이드형성 및 아밀로이드형성 경로로 프로세싱된다. γ-세크레타제에 의한 APP의 절단은 두 경로에 공통적이지만, 전자 APP에서는 α-세크레타제에 의해 절단되어 가용성 APPα를 수득한다. 그러나, 아밀로이드형성 경로에서, APP는 β-세크레타제에 의해 절단되어 가용성 APPβ 및 또한 Aβ를 수득한다. 시험관내 연구는 mAChR 작용제가 APP의 가용성, 비-아밀로이드 형성 경로로의 프로세싱을 촉진할 수 있는 것으로 나타났다. 생체내 연구는 mAChR 작용제, AF267B가 알츠하이머병의 상이한 요소의 모델인, 3xTgAD 트랜스제닉 마우스에서 질환-유사 병리학을 변경시켰다는 것을 보여주었다 (Caccamo 등, 2006 Neuron). mAChR 작용제 세비멜린은 알츠하이머 환자에서 Aβ의 뇌척수액 수준에서의 작은 그러나 유의미한 감소를 제공하는 것으로 나타났고, 따라서 그것은 잠재적인 질환 조절 효능을 실증했다 (Nitsch 등, 2000 Neurol).
전임상 연구에 의하면 mAChR 작용제가 일련의 전-임상 패러다임에서 비정형 항정신병-유사 프로파일을 나타낸다고 제안되었다. mAChR 작용제, 크사노멜린은 랫트에서 암페타민 유도된 보행, 마우스에서 아포모르핀 유도된 기어오름, 편측성 6-OH-DA 손상된 랫트에서 도파민 작용제 유도된 회전(turning) 및 원숭이에서 암페타민 유도된 운동 심박(motor unrest) (EPS 경향(liability) 없음)을 포함하는, 수많은 도파민 매개된 거동을 역전시킨다. 그것은 또한, A9이 아닌 A10 도파민 세포 파이어링(firing) 및 조건화된 회피를 저지하고 랫트에서 선조체에서가 아닌 전전두엽 피질 및 중격의지핵에서 c-fos 발현을 유도하는 것으로 나타났다. 이들 데이타 모두는 비정형 항정신병-유사 프로파일을 시사한다 (Mirza 등, 1999 CNS Drug Rev). 무스카린성 수용체는 또한 중독의 신경생물학에 연루되어 있다. 코카인 및 다른 중독성 물질의 보강 효과는 중간변연 도파민 시스템에 의해 매개되며, 여기서 행동 및 신경화학 연구에 의하면 콜린성 무스카린성 수용체 하위유형이 도파민작용성 신경전달의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들면 M(4) (-/-) 마우스는 코카인에 대한 노출의 결과로서 유의미하게 증대된 보상 유도된 행동을 실증했다 (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78). 더욱이 크사노멜린은 이들 모델에서 코카인의 효과를 차단하는 것으로 실증되었다.
무스카린성 수용체는 또한 운동의 조절에 관여하며, 잠재적으로 운동 장애 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴 질환, 투렛 증후군 및 기저 병인론적 인자 유도 질환으로서 도파민작용성 기능이상과 관련된 다른 증후군을 위한 신규 치료법을 나타낸다.
크사노멜린, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린 모두는 알츠하이머병 및/또는 정신분열증의 치료를 위한 임상 개발의 다양한 단계에서 발전되었다. 크사노멜린을 사용한 II상 임상 연구는 알츠하이머병과 관련된 행동 장애 및 환각을 포함하는, 다양한 인지 증상 도메인에 대한 이의 효능을 실증했다 (Bodick 등, 1997 Arch Neurol). 이 화합물을 또한 정신분열증의 소규모(small) II상 연구에서 평가했으며, 위약 대조군과 비교하여 양성 및 음성 증상에서의 유의미한 감소를 제공했다 (Shekhar 등, 2008 Am J Psych). 그러나, 모든 임상 연구에서 크사노멜린 및 다른 관련된 mAChR 작용제는 메스꺼움, 위장 통증, 설사(diahorrhea), 발한 (과도한 땀남), 과다타액분비 (과도한 타액분비), 실신 및 서맥을 포함하는, 콜린성 유해 사례에 대한 허용될 수 없는 안전 한계를 나타내었다.
무스카린성 수용체는 중추 및 말초 통증에 관여한다. 통증은 3가지 상이한 유형으로 나눠질 수 있다: 급성, 염증성, 및 신경병성. 급성 통증은 조직 손상을 초래할 수 있는 자극으로부터 유기체를 안전하게 유지하는데 있어서 중요한 보호성 기능을 하지만; 수술후 통증의 관리는 필요하다. 염증성 통증은 조직 손상, 자가면역 반응, 및 병원체 침습을 포함하는 많은 이유로 발생할 수 있으며, 뉴런의 염증 및 통증을 초래하는 염증성 매개체 예컨대 뉴로펩타이드 및 프로스타글란딘의 작용에 의해 유발된다. 신경병성 통증은 고통이 없는 자극에 대한 비정상의 고통스러운 감각과 관련된다. 신경병성 통증은 수많은 상이한 질환/트라우마 예컨대 척수 부상, 다발성 경화증, 당뇨병 (당뇨병성 신경병증), 바이러스성 감염 (예컨대 HIV 또는 헤르페스)과 관련된다.　그것은 또한 질환의 결과로서 또는 화학요법의 부작용으로서 암에서 공통적이다. 무스카린성 수용체의 활성화는 척수에서 그리고 뇌의 더 높은 통증 중추에서 수용체의 활성화를 통해 수많은 통증 상태에 걸쳐 진통성인 것으로 나타났다.　아세틸콜린에스테라제 저해제를 통한 아세틸콜린의 내인성 수준의 증가, 무스카린성 수용체의 작용제 또는 알로스테릭 조절물질에 의한 직접적인 활성화는 진통 활성을 갖는 것으로 나타났다. 반대로 무스카린성 수용체의 길항제에 의한 또는 넉아웃 마우스를 사용한 차단은 통증 민감성을 증가시킨다. 통증에서 M1 수용체의 역할에 대한 증거는 하기 참조에서 검토된다: D. F. Fiorino 및 M. Garcia-Guzman, 2012.
더욱 최근에, 말초로 발현된 mAChR 하위유형에 비해 M1 mAChR 하위유형에 대해 향상된 선택성을 보여주는 적은 수의 화합물이 확인되었다 (Bridges 등, 2008 Bioorg Med Chem Lett ; Johnson 등, 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik 등, 2010 ACS Med Chem Lett). M3 mAChR 하위유형에 대한 증가된 수준의 선택성에도 불구하고, 이들 화합물 중 일부는 이러한 하위유형 및 M2 mAChR 하위유형 둘 모두에서 유의미한 작용제 활성을 유지한다. 본원에서 본 발명자들은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 mAChR에 대해 예상외로 높은 수준의 선택성을 보여주는 일련의 화합물을 기재한다.
본 발명
본 발명은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 더 상세하게는, 본 발명은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 관하여 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 선택성을 나타내는 화합물을 제공한다.
따라서, 일 구현예 (구현예 1.1)에서, 본 발명은 식 (1)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 염을 제공하고, 식 중,
Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R2는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2는 함께 연결되어 6 원 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-9 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1, 2 또는 3개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹이고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R5, R6 및 R7는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소 및 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹이고, 이것은 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; 아미노; 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
그리고 상기 점선은 임의의 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고, 단, 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 때, 이때 R3는 부재이다.
따라서, 일 구현예 (구현예 1.1a)에서, 본 발명은 식 (1a)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 염을 제공하고, 식 중,
Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 5 또는 6 또는 7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R2는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2는 함께 연결되어 6 원 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-9 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1, 2 또는 3개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹이고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R5, R6 및 R7는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소 및 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹이고, 이것은 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; 아미노; 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
그리고 상기 점선은 임의의 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고, 단, 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 때, 이때 R3은 부재이다.
따라서, 일 구현예 (구현예 1.1b)에서, 본 발명은 식 (1b)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 염을 제공하고, 식 중,
Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로사이클릭 고리이고;
R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-9 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1, 2 또는 3개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹이고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
그리고 상기 점선은 임의의 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고, 단, 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 때, 이때 R3은 부재이다.
특정한 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 아래에서 설정된 구현예 1.2 내지 1.180에서 정의된 바와 같다.
1.2 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 방향족 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다.
1.3 구현예 1.2 에 따른 화합물로서, Q는 방향족 헤테로사이클릭 고리이다.
1.4 구현예 1.3에 따른 화합물로서, Q는 질소 고리 구성원 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 고리 구성원을 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리이다.
1.5 구현예 1.4에 따른 화합물로서, Q는 질소 고리 구성원 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 추가 고리 구성원을 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리이다.
1.6 구현예 1.5에 따른 화합물로서, Q는 1 또는 2개의 질소 고리 구성원을 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리이다.
1.7 구현예 1.1 내지 1.6 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, Q는 상기 5 원 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자에 의해 인접한 6-원 고리에 연결된 5 원 헤테로사이클릭 고리이다.
1.8 구현예 1.1 내지 1.6 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, Q는 상기 5 원 헤테로사이클릭 고리의 질소 원자에 의해 인접한 6-원 고리에 연결된 5 원 헤테로사이클릭 고리이다.
1.9 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 1-피롤릴, 2-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 이의 호변이성질체 형태로부터 선택된다.
1.10 구현예 1.6에 따른 화합물로서, Q는 피롤 고리이다.
1.11 구현예 1. 6에 따른 화합물로서, Q는 이미다졸 고리이다.
1.12 구현예 1. 6에 따른 화합물로서, Q는 피라졸 고리이다.
1.13 구현예 1. 6에 따른 화합물로서, Q는 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 5-피라졸릴 및 이의 호변이성질체 형태로부터 선택된다.
1.14 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 6 원 고리이다.
1.15 구현예 1.14에 따른 화합물로서, Q는 0-2 C-C 불포화된 결합을 함유하는 2-옥소-3N (3-피페리딘-2-온) 고리, 피리딜 또는 피라질이다.
1.16 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 5, 6 또는 7 원 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다.
1.17 구현예 1.16에 따른 화합물로서, Q는 5-피롤리디닐이다.
1.18 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 Q에 부착된 추가 고리를 갖는 바이사이클릭이다.
1.19 구현예 1.1b에 따른 화합물로서, Q는 하나 이상의 치환체, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지며, 이 치환체는 하나의 R1 및/또는 R2로부터 선택될 수 있고, 식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이할 수 있다. Q에 대한 추가 치환체는 (L)-R10, (L)-R11 및 (L)-R12를 포함할 수 있고, 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고; R10, R11 및 R12는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; 또는15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 및 SO2R15; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
식 중, R15, R16 및 R17는 동일 또는 상이하거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 그리고 각각은 수소, 비-방향족 C1-6 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹; 또는 식 (L)-R18의 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고 R18은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태이고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 그룹 R8로부터 선택되는, 화합물.
1.20 구현예 1.1 내지 1.19 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5, COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; R5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.21 구현예 1.20에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.22 구현예 1.21에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
여기서 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.23 구현예 1.1 내지 1.19 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으 로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.24 구현예 1.23에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 시아노; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.25 구현예 1.24에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 시아노; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
1.26 구현예 1.25에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 시아노; NR5R6; COR5; COOR5 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
1.27 구현예 1.26에 따른 화합물로서, R1는 수소; 불소; 염소; 시아노; NH2, COR5; COOR5 및 C1-4 포화된 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
1.28 구현예 1.27에 따른 화합물로서, R1는 수소; COR5; COOR5; CONR5R6 및 C1-4 알킬 그룹으로부터 선택된다.
1.29 구현예 1.28에 따른 화합물로서, R1는 수소; COR5; COOR5 및 C1-3 알킬 그룹으로부터 선택된다.
1.30 구현예 1.29에 따른 화합물로서, R1는 수소; 메틸; 에틸 및 COOR5로부터 선택된다.
1.31 구현예 1.30에 따른 화합물로서, R1는 수소이다.
1.32 구현예 1.30에 따른 화합물로서, R1는 메틸 또는 에틸이다.
1.33 구현예 1.20 내지 1.30에 따른 화합물로서, R1는 COOMe; COOEt; COMe; COEt; CONH2; CF3; CONHMe; CON(Me)2; COCF3; CO-사이클로프로필; CO-사이클로부틸; CONHEt; COH; NH2; OMe이고;
1.34 구현예 1.1 내지 1.33 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R2는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되거나; R1와 함께 연결되어 6 원 융합된 방향족 고리를 형성한다.
1.35 구현예 1.34에 따른 화합물로서, R2는 수소; 불소; 하이드록시; 메톡시; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택된다.
1.36 구현예 1.35에 따른 화합물로서, R2는 수소; 불소; 메톡시; 및 C1-4 포화된 탄화수소 그룹으로부터 선택된다.
1.37 구현예 1.36에 따른 화합물로서, R2는 수소; 불소; 메톡시; 및 C1-4 알킬 그룹으로부터 선택된다.
1.38 구현예 1.37에 따른 화합물로서, R2는 수소 및 C1-3 알킬 그룹로부터 선택된다.
1.39 구현예 1.38에 따른 화합물로서, R2는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
1.40 구현예 1.34에 따른 화합물로서, R2는 R1와 함께 연결되어, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는 6 원 융합된 방향족 고리를 형성한다.
1.41 구현예 1.1 내지 1.40 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 상기 점선은 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고 R3은 부재이다.
1.42 구현예 1.1 내지 1.40 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R3는 존재하고 상기 임의의 제2 탄소-탄소 결합은 부재이다.
1.43 구현예 1.42에 따른 화합물로서, R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.44 구현예 1.43에 따른 화합물로서, R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 여기서 탄화수소 그룹 중 하나 이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.45 구현예 1.44에 따른 화합물로서, R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 각각은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
1.46 구현예 1.45에 따른 화합물로서, R3은 수소; 불소; 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된다.
1.47 구현예 1.46에 따른 화합물로서, R3은 수소이다.
1.48 구현예 1.1 내지 1.47 중 임의의 하나 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 비환식 C1-6 탄화수소 그룹이다.
1.49 구현예 1.48에 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 비환식 C1-3 탄화수소 그룹이다.
1.50 구현예 1.49에 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 C1-3 알킬 그룹 또는 C2-3 알키닐 그룹이다.
1.51 구현예 1.50에 따른 화합물로서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 에티닐 및 1-프로피닐로부터 선택된다.
1.52 구현예 1.51에 따른 화합물로서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
1.53 구현예 1.52에 따른 화합물로서, R4는 메틸이다.
1.54 이전의 구현예 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R5는, 존재할 때, 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹이다.
1.55 구현예 1.54에 따른 화합물로서, 상기 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹은 포화된 C1-4 탄화수소 그룹이다.
1.56 구현예 1.1 내지 1.53 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R5는, 존재할 때, 수소이다.
1.57 구현예 1.1 내지 1.53 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R5는, 존재할 때, 수소 및 포화된 C1-4 탄화수소 그룹으로부터 선택된다.
1.58 구현예 1.55 또는 구현예 1.56에 따른 화합물로서, 상기 포화된 C1-4 탄화수소 그룹은 C1-4 알킬 그룹이다.
1.59 구현예 1.58에 따른 화합물로서, 상기 포화된 C1-4 탄화수소 그룹은 C1-3 알킬 그룹이다.
1.60 구현예 1.59에 따른 화합물로서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
1.61 구현예 1.60에 따른 화합물로서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 에틸이다.
1.62 이전의 구현예 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R6는, 존재할 때, 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹이다.
1.63 구현예 1.62에 따른 화합물로서, 상기 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹은 포화된 C1-4 탄화수소 그룹이다.
1.64 구현예 1.1 내지 1.61 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R6는, 존재할 때, 수소이다.
1.65 구현예 1.63에 따른 화합물로서, 상기 포화된 C1-4 탄화수소 그룹은 C1-3 알킬 그룹이다.
1.66 구현예 1.65에 따른 화합물로서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
1.67 이전의 구현예 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R7는, 존재할 때, 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹이다.
1.68 구현예 1.67에 따른 화합물로서, 상기 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹은 포화된 C1-4 탄화수소 그룹이다.
1.69 구현예 1.1 내지 1.66 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R7는, 존재할 때, 수소이다.
1.70 구현예 1.1 내지 1.66 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R7는, 존재할 때, 수소 및 포화된 C1-4 탄화수소 그룹으로부터 선택된다.
1.71 구현예 1.68 또는 구현예 1.70에 따른 화합물로서, 상기 포화된 C1-4 탄화수소 그룹은 C1-4 알킬 그룹이다.
1.72 구현예 1.71에 따른 화합물로서, 상기 포화된 C1-4 탄화수소 그룹은 C1-3 알킬 그룹이다.
1.73 구현예 1.72에 따른 화합물로서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
1.74 이전의 구현예 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R1가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리일 때, O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 및 이의 산화된 형태로부터 선택된다.
1.75 구현예 1.74에 따른 화합물로서, 상기 방향족 고리는 카보사이클릭이다.
1.76 구현예 1.74에 따른 화합물로서, 상기 방향족 고리는 헤테로사이클릭이다.
1.77 구현예 1.1 내지 1.73 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R1가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리일 때, O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리 및 이의 산화된 형태로부터 선택된다.
1.78 구현예 1.77에 따른 화합물로서, 상기 비-방향족 고리는 카보사이클릭이다.
1.79 구현예 1.77에 따른 화합물로서, 상기 비-방향족 고리는 헤테로사이클릭이다.
1.80 구현예 1.74 내지 1.79 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 상기 고리는 5-원 고리이다.
1.81 구현예 1.74 내지 1.79 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 상기 고리는 6-원 고리이다.
1.82 이전의 구현예 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R1가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리일 때, it is 치환된 with 0, 1, 2 또는 3개의 치환체 R8.
1.83 구현예 1.82에 따른 화합물로서, 0, 1 또는 2개의 치환체 R8가 존재한다.
1.84 구현예 1.83에 따른 화합물로서, 0개의 치환체 R8가 존재한다.
1.85 구현예 1.82에 따른 화합물로서, 1개의 치환체 R8가 존재한다.
1.86 구현예 1.82에 따른 화합물로서, 2개의 치환체 R8가 존재한다.
1.87 구현예 1.81, 1.82, 1.83, 1.85 및 1.86 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, R8는, 존재할 때, 불소; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.88 구현예 1.87에 따른 화합물로서, R8는 불소; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5 및 SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있다.
1.89 구현예 1.88에 따른 화합물로서, R8는 불소; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
1.90 구현예 1.89에 따른 화합물로서, R8는 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; 및 C1-4 알킬 로부터 선택된다.
1.91 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.53 중 임의의 하나 따른 화합물로서, 상기 모이어티:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
는 아래의 그룹 AAA 내지 ACB로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
1.92 식 (2) 또는 식 2a를 갖는 화합물:
Figure pct00009
여기서 Q는 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릭이거나 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소 원자를 가지며, 그리고 R4는 구현예 1.48 내지 1.53 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고; 또는
Figure pct00010
여기서 Q는 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 헤테로사이클릭이거나, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소 원자를 가지며, 그리고 R4는 구현예 1.48 내지 1.53 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.93 식 (2) 또는 식 (2a)에 따른 화합물로서, Q는 하나 이상의 치환체, 예를 들면 (L)-R10, (L)-R11 및 (L)-R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지며, 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고; R10, R11 및 R12는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 및 SO2R15; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
식 중, R15, R16 및 R17는 동일 또는 상이하거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 그리고 각각은 수소, 비-방향족 C1-6 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹; 또는 식 (L)-R18의 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고 R18은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태이고;
상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 그룹 R8로부터 선택되는, 화합물.
1.94 식 (3)을 갖는, 구현예 1.1 내지 1.93에 따른 화합물:
Figure pct00011
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고 상기 고리 A는 1 또는 2 질소 고리 구성원을 함유하는 5 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리이다.
1.95 구현예 1.94에 따른 화합물로서, 상기 고리 A는 2개의 질소 고리 구성원을 함유하는 5 원 헤테로아릴 고리이다.
1.96 구현예 1.95에 따른 화합물로서, 상기 고리 A는 이미다졸 고리이다.
1.97 식 (4)를 갖는, 구현예 1.96에 따른 화합물:
Figure pct00012
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.98 구현예 1.95에 따른 화합물로서, 상기 고리 A는 피라졸 고리이다.
1.99 식 (5)를 갖는, 구현예 1.98에 따른 화합물:
Figure pct00013
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.100 식 (6)을 갖는, 구현예 1.98에 따른 화합물:
Figure pct00014
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.101 구현예 1.94에 따른 화합물로서, 고리 A는 하나의 질소 원자를 함유하는5 원 헤테로사이클릭 고리이다.
1.102 식 (7)을 갖는 구현예 1.101에 따른 화합물:
Figure pct00015
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.103 구현예 1.101에 따른 화합물로서, 모이어티:
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
는 아래의 그룹 BAA 내지 BCZ로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
1.104 식 (8)을 갖는, 구현예 1.101에 따른 화합물:
Figure pct00021
식 중, R1, R2 및 R4는 구현예 1.1 내지 1.40 및 1.42 내지 1.90 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.105 구현예 1.101에 따른 화합물로서, 모이어티:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
는 아래의 그룹 CAA 내지 CBX로부터 선택된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
1.106 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
1.107 구현예 1.106에 따른 화합물로서, 상기 모이어티:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
는 아래의 그룹 DAA 내지 DBG 로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
1.108 구현예 1.1에 따른 화합물로서, Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
1.109 구현예 1.108에 따른 화합물로서, 상기 모이어티:
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
는 아래의 그룹 EAA 내지 EAB로부터 선택된다:
Figure pct00032
1.110 구현예 1.1에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 실시예 1-1 내지 1-73, 2-1 내지 2-138, 3-1 내지 3-16, 4-1 내지 4-20 또는 5-1 내지 5-2 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
1.111 구현예 1.1 내지 1.110 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 550 미만의 분자량을 갖는다.
1.112 구현예 1.111에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 500 미만의 분자량을 갖는다.
1.113 구현예 1.112에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 450 미만의 분자량을 갖는다.
1.114 구현예 1.1 내지 1.113 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 염의 형태이다.
1.115 구현예 1.114에 따른 화합물로서, 상기 염은 산 부가 염이다.
1.116 구현예 1.115 또는 구현예 1.115에 따른 화합물로서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다.
정의
본원에서, 하기 정의가, 다르게 명시되지 않으면 적용된다.
용어 “치료”는, 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 사용과 관련하여, 화합물이 문제의 질환 또는 장애를 앓거나 문제의 질환 또는 장애를 앓을 위험에 있거나 잠재적으로 문제의 질환 또는 장애를 앓을 위험에 있는 대상체에게 투여되는 경우 임의의 형태의 중재를 기재하는데 사용된다. 따라서, 용어 “치료”는 질환 또는 장애의 측정가능한 또는 검출가능한 증상이 나타날 경우 방지적 (예방적) 치료 및 치료 둘 모두를 포괄한다.
용어 “효과적인 치료량”은 본원에서 사용된 바와 같이 (예를 들면 질환 또는 병태의 치료 방법과 관련하여) 원하는 치료 효과를 초래하기에 효과적인 화합물의 양을 나타낸다. 예를 들면, 상기 병태가 통증인 경우, 효과적인 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는, 예를 들면, 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도의 감소일 수 있다.
“C1-10 비-방향족 탄화수소 그룹” 또는 “비환식 C1-5 비-방향족 탄화수소 그룹”에서와 같이 용어 “비-방향족 탄화수소 그룹”은 방향족 고리를 함유하지 않는 탄소 및 수소 원자로 구성된 군을 나타낸다. 탄화수소 그룹은 완전 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 함유할 수 있다. 탄화수소 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 그룹일 수 있거나, 사이클릭 그룹으로 구성되거나 그것을 함유할 수 있다. 따라서 용어 비-방향족 탄화수소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 알킬 등을 포함한다.
용어들 “알킬”, “알케닐”, “알키닐”, “사이클로알킬” 아릴, 헤테로아릴 및 “사이클로알케닐”은 다르게 명시되지 않으면 이의 종래의 의미로 사용된다 (예를 들면 IUPAC Gold Book에 정의된 바와 같이 사용됨).
“C1-4 포화된 탄화수소 그룹”에서와 같이 용어 “포화된 탄화수소 그룹”은 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 탄화수소 그룹을 나타낸다. 따라서, 상기 포화된 탄화수소 그룹은 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 알킬사이클로알킬 그룹 또는 알킬사이클로알킬알킬 그룹일 수 있다. C1-4 포화된 탄화수소 그룹의 예는 C1-4 알킬 그룹, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
용어 “사이클로알킬”은, 본원에서 사용된 바와 같이, 명시된 수의 탄소 원자가 허용하는 경우, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 및 바이사이클릭 및 트리사이클릭 그룹 모두를 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 브릿징된 고리계 예컨대 바이사이클로헵탄, 바이사이클로옥탄 및 아다만탄을 포함한다.
상기 R1,R2, R3 및 R4의 정의에서, 언급되는 경우, 비-방향족 탄화수소 그룹의 모든 탄소 원자가 아닌 1 또는 2개의 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 (R1 및 R4의 경우에) 이의 산화된 형태로 임의로 대체될 수 있다. 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 경우, 탄소와 비교하여 더 낮은 원자가의 헤테로원자는 치환된 탄소 원자에 결합될 것보다 더 적은 원자가 헤테로원자에 결합될 것임을 의미함이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들면, CH2 그룹에서 탄소 원자 (4의 원자가)의 산소 (2의 원자가)에 의한 대체는 수득한 분자가 2개 더 적은 수소 원자를 함유할 것임을 의미할 것이며, CH2 그룹에서 탄소 원자 (4원 원자가)의 질소 (3의 원자가)에 의한 대체는 수득한 분자가 1개 더 적은 수소 원자를 함유할 것임을 의미할 것이다.
탄소 원자에 대한 헤테로원자 대체의 예는 에테르 -CH2-O-CH2- 또는 티오에테르 -CH2-S-CH2-를 제공하기 위한 CH2-CH2-CH2- 사슬에서 탄소 원자의 산소 또는 황으로의 대체, 니트릴 (시아노) 그룹 CH2-C≡N을 제공하기 위한 그룹 CH2-C≡C-H에서 탄소 원자의 질소로의 대체, 케톤 -CH2-C(O)-CH2-를 제공하기 위한 그룹 -CH2-CH2-CH2-에서 탄소 원자의 C=O로의 대체, 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-를 제공하기 위한 그룹 -CH2-CH2-CH2-에서 탄소 원자의 S=O 또는 SO2로의 대체, 아미드 -CH2-CH2-C(O)-NH-를 제공하기 위한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서 탄소 원자의 C(O)NH로의 대체, 아민 -CH2-NH-CH2-를 제공하기 위한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서 탄소 원자의 질소로의 대체, 및 에스테르 (또는 카복실산) -CH2-CH2-C(O)-O-를 제공하기 위한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서 탄소 원자의 C(O)O로의 대체를 포함한다. 각각의 그와 같은 대체에서, 탄화수소 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자는 유지되어야 한다.
염
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 많은 화합물은 염, 예를 들면 산 부가 염 또는, 어떤 경우에 유기 및 무기 염기의 염 예컨대 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물에 대한 지칭은 구현예 1.114 내지 1.116에 정의된 바와 같은 화합물의 염 형태를 포함한다.
상기 염은 전형적으로 산 부가 염이다.
본 발명의 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 종래의 화학적 방법 예컨대 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 2개의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가 염 (구현예 1.120에 정의된 바와 같음)은 다양한 무기산 및 유기산 둘 모두에 의해 형성될 수 있다. 구현예 1.120 내에 속하는 산 부가 염의 예는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 산에 의해 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브 (예를 들면 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들면 D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들면 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 힙푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들면 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들면 (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토바이온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화된 아미노산 및 양이온교환수지.
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이들은, 예를 들면 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라서 알킬화제와의 반응에 의해 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 4차 암모늄 화합물은 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염을 형성하는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이며, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기 참조에 논의된다: Berge 등, 1977, " Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염도 또한 이후 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 중간체 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는, 그와 같은 비-약제학적으로 허용가능한 염 형태도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
입체이성질체
입체이성질체는 동일한 분자식 및 순서의 결합된 원자를 갖지만 공간에서 이의 원자의 3차원 방향만이 상이한 이성질체 분자이다. 입체이성질체는, 예를 들면, 기하 이성질체 또는 광학 이성질체일 수 있다.
기하 이성질체
기하 이성질체의 경우, 이성질현상은 탄소-탄소 이중 결합에 대한 시스 및 트랜스 (Z 및 E) 이성질현상, 또는 아미드 결합에 대한 시스 및 트랜스 이성질체, 또는 탄소 질소 이중 결합에 대한 syn 및 anti 이성질현상 (예를 들면 옥심에서), 또는 회전이 제한된 결합에 대한 회전 이성질현상, 또는 고리 예컨대 사이클로알칸 고리에 대한 시스 및 트랜스 이성질현상에서와 같이, 이중 결합에 대한 원자 또는 그룹의 상이한 방향에 기인한다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.121)에서, 본 발명은 구현예 1.1 내지 1.116 중 임의의 하나에 따르는 화합물의 기하 이성질체를 제공한다.
광학 이성질체
상기 식의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2 또는 그 초과 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 맥락상 다르게 요구되지 않으면, 상기 화합물에 대한 지칭은 개별적인 광학 이성질체, 또는 2 또는 그 초과 광학 이성질체의 혼합물 (예를 들면 라세미 혼합물)로서 이의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들면 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.132)에서 본 발명은 키랄 중심을 함유하는 구현예 1.1 내지 1.121의 임의의 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
광학 이성질체는 이의 광학적 활성에 의해 (즉 + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서) 특성규명되고 확인될 수 있거나 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)에 의해 개발된 “R 및 S” 명명법을 사용하여 이의 절대적인 입체화학에 관하여 특성규명될 수 있으며, 하기를 참조한다: Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, 및 또한 Cahn, Ingold & Prelog, Angew . Chem . Int . Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 수많은 기술에 의해 분리될 수 있으며 그와 같은 기술은 당해기술의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-파이로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포르설폰산과 함께 부분입체이성질체 염을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 우선적인 결정화에 의해 분리하고, 그 다음 상기 염을 분리하여 유리 염기의 개별적인 거울상이성질체를 제공함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2 또는 그 초과 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체에서 하나의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체에 비해, 예를 들면, 생물학적 활성에 관하여 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 어떤 상황에서, 한 쌍의 거울상이성질체 중 단 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 단 하나를 치료제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.133)에서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 구현예 1.132에 따르는 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 적어도 55% (예를 들면 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)의 구현예 1.108의 화합물은 단일 광학 이성질체 (예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다.
하나의 일반적인 구현예 (구현예 1.134)에서, 구현예 1.132의 화합물 (또는 사용되는 화합물)의 총량의 99% 또는 그 초과 (예를 들면 실질적으로 모두)는 단일 광학 이성질체로서 존재한다.
예를 들면, 일 구현예 (구현예 1.135)에서 본 화합물은 단일 거울상이성질체로서 존재한다.
또 하나의 구현예 (구현예 1.136)에서, 본 화합물은 단일 부분입체이성질체로서 존재한다.
본 발명은 또한 라세미 또는 비-라세미일 수 있는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
1.137 광학 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 존재하는 구현예 1.132에 따르는 화합물.
1.138 광학 이성질체의 비-라세미 혼합물의 형태로 존재하는 구현예 1.132에 따르는 화합물.
동위원소
구현예 1.1 내지 1.138 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있으며, 특정한 원소에 대한 지칭은 이의 범위 내에서 상기 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들면, 수소에 대한 지칭은 이의 범위 내에서 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 지칭은 이의 범위 내에서 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다.
유사한 방식으로, 특정한 작용기에 대한 지칭은 또한, 맥락상 다르게 명시되지 않으면, 이의 범위 내에서, 동위원소 변화를 포함한다. 예를 들면, 알킬 그룹 예컨대 에틸 그룹에 대한 지칭은 또한, 예를 들면, 모든 5개의 수소 원자가 중수소 동위원소 형태인 에틸 그룹 (퍼듀테로에틸 그룹)에서와 같이, 상기 그룹 내의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소 동위원소의 형태인 변화를 포괄한다.
동위원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 일 구현예 (구현예 1.140)에서, 구현예 1.1 내지 1.138 중 임의의 하나의 화합물은 방사성 동위원소를 함유하지 않는다. 그와 같은 화합물은 치료 용도에 바람직하다. 그러나, 또 하나의 구현예 (구현예 1.141)에서, 구현예 1.1 내지 1.138 중 임의의 하나의 화합물은 하나 이상의 방사선동위원소를 함유할 수 있다. 그와 같은 방사선동위원소를 함유하는 화합물은 진단 상황에서 유용할 수 있다.
용매화물
구현예 1.1 내지 1.141 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다. 바람직한 용매화물은 비독성 약제학적으로 허용가능한 용매 (용매화 용매로서 하기에서 지칭됨)의 분자의, 고체 상태 구조 (예를 들면 결정 구조)의 본 발명의 화합물 내로의 혼입에 의해 형성된 용매화물이다. 그와 같은 용매의 예는 물, 알코올 (예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 본 발명의 화합물을 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물로 재결정화시킴으로써 제조할 수 있다. 용매화물이 임의의 주어진 경우에 형성되는지의 여부는 화합물의 결정에 대해 잘 알려진 및 표준 기술 예컨대 열중량측정 분석 (TGE), 시차주사열량계 (DSC) 및 X-선 결정학을 사용하는 분석을 수행함으로써 결정될 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 1수화물 및 2수화물을 포함한다.
따라서, 추가 구현예 1.150 및 1.151에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
용매화물 형태의 구현예 1.1 내지 1.141 중 임의의 하나에 따르는 1.151A 화합물.
구현예 1.151에 따른 1.152A 화합물로서, 상기 용매화물은 수화물인, 상기 1.152A 화합물.
용매화물 및 그것을 제조하고 특성규명하는데 사용된 방법에 대한 더 상세한 논의에 대해서는, 하기를 참조한다: Bryn 등, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 수화물로서 존재한다기 보다는, 무수일 수 있다. 따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.153)에서, 본 발명은 무수 형태 (예를 들면 무수 결정 형태)의 구현예 1.1 내지 1.141 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
결정성 및 비정질 형태
구현예 1.1 내지 1.153 중 임의의 하나의 화합물은 결정성 또는 비-결정성 (예를 들면 비정질) 상태로 존재할 수 있다. 화합물이 결정성 상태로 존재하는지 여부는 표준 기술 예컨대 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 결정 및 이의 결정 구조는 하기를 포함하는 수많은 기술을 사용하여 특성규명될 수 있다: 단일 결정 X-선 결정학, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차주사열량계 (DSC) 및 적외선 분광학, 예를 들면 푸리에 변환 적외선 분광학 (FTIR). 다양한 습도 조건 하에 결정의 거동은 중량측정 증기 수착 연구 및 또한 XRPD에 의해 분석될 수 있다. 화합물의 결정 구조의 결정은 종래의 방법 예컨대 본 명세서에서 기재된 것들 및 하기 참조에 기재된 바에 따라 수행될 수 있는 X-선 결정학에 의해 수행될 수 있다: Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/ Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). 이 기술은 단일 결정의 X-선 회절의 분석 및 해석을 포함한다. 비정질 고체에서, 결정 형태로 통상적으로 존재하는 3차원 구조가 존재하지 않으며, 비정질 형태에서 서로에 대한 분자의 위치는 본질적으로 랜덤이고, 예를 들면 하기를 참조한다: Hancock 등 J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
따라서, 추가 구현예에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.160 결정 형태의, 구현예 1.1 내지 1.153 중 임의의 하나에 따른 화합물.
1.161 하기인, 구현예 1.1 내지 1.153 중 임의의 하나에 따른 화합물:
(a) 50% 내지 100% 결정성, 및 더 상세하게는 적어도 50% 결정성, 또는 적어도 60% 결정성, 또는 적어도 70% 결정성, 또는 적어도 80% 결정성, 또는 적어도 90% 결정성, 또는 적어도 95% 결정성, 또는 적어도 98% 결정성, 또는 적어도 99% 결정성, 또는 적어도 99.5% 결정성, 또는 적어도 99.9% 결정성, 예를 들면 100% 결정성.
1.162 비정질 형태인, 구현예 1.1 내지 1.153 중 임의의 하나에 따른 화합물.
전구약물
구현예 1.1 내지 1.162 중 임의의 하나에서 정의된 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 전구약물의 형태로 제공될 수 있다. “전구약물”이란, 구현예 1.1 내지 1.162 중 임의의 하나에서 정의된, 생체내에서 예들 들면, 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 생물학적 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들면, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들면, 생리적으로 허용가능한 대사작용으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안에, 에스테르 그룹 (-C(=O)OR)은 절단되어 활성 약물을 얻는다. 그와 같은 에스테르는, 적절한 경우, 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 그룹의 이전의 보호, 그 다음 필요하다면 탈보호와 함께 예를 들면, 모 화합물에 존재하는 임의의 하이드록실 그룹의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 얻거나, 추가 화학적 반응시, (예를 들면, ADEPT, GDEPT, LIDEPT, 등에서와 같이) 활성 화합물을 얻는 화합물을 얻는다. 예를 들면, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 콘주게이트일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.170)에서, 본 발명은 구현예 1.1 내지 1.170 중 임의의 하나에 따른 화합물에서 정의된 화합물의 전구약물을 제공하고, 상기 화합물은 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹을 형성하도록 생리적 조건 하에서 전환가능한 작용기를 함유한다.
복합체 및 포접화합물
또한 구현예 1.1 내지 1.170에서의 식 (1), (1a) 또는 (1b)는 구현예 1.1 내지 1.170의 화합물의 복합체 (예를 들면 화합물 예컨대 사이클로덱스트린을 갖는 봉입체 복합체 또는 포접화합물, 또는 금속을 갖는 복합체)를 포함한다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 1.180)에서, 본 발명은 복합물 또는 포접의 형태로 구현예 1.1 내지 1.170 중 임의의 하나에 따른 화합물을 제공한다.
생물학적 활성 및 치료 용도
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체 작용제로서 활성을 갖는다. 화합물의 무스카린성 활성은 아래의 예 A에서 기재된 포스포-ERK1/2 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유의미한 이점은, M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 M1 수용체에 크게 선택적이라는 것이다. 본 발명의 화합물은 M2 및 M3 수용체 하위유형의 작용제는 아니다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 예 A에서 기재된 기능적 검정에서 M1 수용체에 대해 적어도 6 (바람직하게는 적어도 6.5)의 pEC50 값 및 80 초과 (바람직하게는 95 초과)의 Emax 값을 갖지만, 예 A의 기능적 검정에서 M2 및 M3 하위유형에 대해 시험될 때 5 미만의 pEC50 값 및 20% 미만의 Emax 값을 가질 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 또한, M1 수용체에 대해 M4 수용체에 대해 크게 선택적이다. 그와 같은 화합물의 예는 실시예 1-6, 1-9, 1-21 및 2-17의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물은 M1 및 M4 수용체 둘 모두에서 활성을 갖는다. 그와 같은 화합물의 예는 실시예 1-1 내지 1-4 및 1-8 내지 1-10 및 2-116의 화합물을 포함한다.
따라서, 구현예 2.1 내지 2.9에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.1 의약에서 사용되는, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.2 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 사용되는, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.3 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 본원의 예 A의 검정 또는 그것과 실질적으로 유사한 검정에서 M1 수용체에 대해 6.0 내지 8.1 범위의 pEC50 및 적어도 90의 Emax를 갖는 무스카린성 M1 수용체 작용제이다.
2.4 구현예 2.3에 따른 화합물로서, 6.5 내지 7.5 범위의 pEC50를 갖는 무스카린성 M1 수용체 작용제이다.
2.5 구현예 2.3 또는 구현예 2.4에 따른 화합물로서, M1 수용체에 대해 적어도 95의 Emax를 갖는다.
2.6 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 본원의 예 A의 검정 또는 그것과 실질적으로 유사한 검정에서 M4 수용체에 대해 6.0 내지 9.0 범위의 pEC50 및 적어도 90의 Emax를 갖는 무스카린성 M4 수용체 작용제이다.
2.7 구현예 2.6에 따른 화합물로서, 6.5 내지 9.0 범위의 pEC50 를 갖는 무스카린성 M4 수용체 작용제이다.
2.8 구현예 2.6 또는 구현예 2.7에 따른 화합물로서, M4 수용체에 대해 적어도 95의 Emax를 갖는다.
2.9 구현예 2.3 내지 2.8 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 및/또는 M4 수용체에 대해 선택적이다.
2.10 구현예 2.9에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적이다.
2.11 구현예 2.9에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M4 수용체에 대해 선택적이다.
2.12 구현예 2.3 내지 2.5 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2, M3 및 M4 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적이다.
2.13 구현예 2.6 내지 2.8 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 무스카린성 M1, M2 및 M3 수용체와 비교하여 M4 수용체에 대해 선택적이다.
2.14 구현예 2.3 내지 2.8 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 및 M4 수용체에 대해 선택적이다.
2.15 구현예 2.3 내지 2.14 중 임의의 하나에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해5 미만의pEC50 및 50 미만의 Emax를 갖는다.
2.16 구현예 2.15에 따른 화합물로서, 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 4.5 미만의 pEC50 및/또는 30 미만의 Emax를 갖는다.
2.17 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개된 질환 또는 병태의 칠에 사용되는, 구현예 1.1 내지 1.180 및 구현예 2.3 내지 2.16 중 임의의 하나에 따른 화합물.
이의 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제 활성 때문에, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 인지 장애 및 무스카린성 M1 및 /또는 M4 수용체에 의해 매개된 다른 질환의 치료에 사용될 수 있고, 다양한 유형의 통증의 치료에 또한 사용될 수 있다.
따라서, 구현예 2.18 내지 2.34에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.18 인지 장애 또는 정신병적 장애를 치료하는데 사용되는, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.19 구현예 2.18에 따라 사용되는 화합물로서, 상기 인지 장애 또는 정신병적 장애는 하기로부터 선택된 형태를 포함하고, 그것으로부터 생기거나 그것과 관련된다: 인지 손상, 경도 인지 손상, 전측두엽 치매, 혈관 치매, 루이체를 갖는 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 프리드리히 운동실조증, 다운 증후군, 헌팅턴 무도병, 운동과잉, 조병, 투렛 증후군, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 주의력, 방향, 학습 장애, 기억 (즉 기억 장애, 기억상실증, 기억상실 장애, 일시적 세계적인 기억상실증 증후군 및 연령-관련된 기억 손상) 및 언어 기능을 포함하는 인지 기능의 손상; 뇌졸중의 결과로서 인지 손상, 헌팅턴병, 피크병, 에이즈-관련된 치매 또는 다른 치매 상태 예컨대 다발경색 치매, 알코올성 치매, 갑상선기능저하증-관련된 치매, 및 치매 관련된 to 다른 퇴행성 장애 예컨대 소뇌 위축증 및 근위축 측삭 경화증; 인지력 감퇴를 야기할 수 있는 다른 급성 또는 아-급성 병태 예컨대 섬망 또는 우울증 (가성치매 상태) 외상, 머리 외상, 연령 관련 인지력 감퇴, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물-유도된 상태, 시경독성 제제, 연령 관련 인지 손상, 자폐증 관련된 인지 손상, 다운 증후군, 정신병과 관련된 인지 결손, 및 후-전기경련 치료 관련된 인지 장애; 니코틴, 칸나비스, 암페타민, 코카인을 포함하는, 약물 남용 또는 마약 금단증상으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 이상운동형 장애 예컨대 파킨슨병, 신경이완제-유도된 파킨슨증, 및 자발성 운동장애, 정신분열증, 정신분열형 질환, 정신병적 우울증, 조병, 급성 조병, 편집성, 환각유발 및 망상 장애, 인격 장애, 강박 장애, 분열형 장애, 망상 장애, 악성종양으로 인한 정신병, 대사성 장애, 내분비 질환 또는 기면증, 약물 남용 또는 마약 금단증상으로 인한 정신병, 양극성 장애, 간질 및 분열-정동성 장애.
2.20 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.21 정신분열증의 치료에서 사용하기 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.22 대상체 (예를 들면 포유동물 환자 예컨대 인간, 예를 들면 그와 같은 치료가 필요한 인간)에서 인지 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 용량의 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 투여를 포함한다.
2.23 구현예 2.20에 따른 방법으로서, 상기 인지 장애는 구현예 2.19에서 정의된 병태를 포함하거나, 그것으로부터 생기거나, 그것과 관련되어 있다.
2.24 구현예 2.23에 따른 방법으로서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 그것과 관련되어 있다.
2.25 구현예 2.24에 따른 방법으로서, 상기 인지 장애는 정신분열증이다.
2.26 인지 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도.
2.27 구현예 2.26에 따른 용도로서, 상기 인지 장애는 구현예 2.11에서 정의된 병태를 포함하거나, 그것으로부터 생기거나, 그것과 관련되어 있다.
2.28 구현예 2.27에 따른 용도로서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 그것과 관련되어 있다.
2.29 구현예 2.29에 따른 용도로서, 상기 인지 장애는 정신분열증이다.
2.30 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반적인 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근성 통증, 엉덩뼈신경통, 요통증, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌파 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 줄이는, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.31 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반적인 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근성 통증, 엉덩뼈신경통, 요통증, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌파 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 줄이는 방법으로서, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 용량의 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 투여를 포함한다.
2.32 말초 장애 예컨대 녹내장 중 안내압의 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구 건조 및 구강 건조증의 치료를 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물.
2.33 말초 장애 예컨대 녹내장 중 안내압의 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구 건조 및 구강 건조증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 용량의 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 투여를 포함한다.
2.34 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반적인 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근성 통증, 엉덩뼈신경통, 요통증, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌파 통증, 수술후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 줄이기 위한 약제의 제조를 위하거나 말초 장애 예컨대 녹내장 중 안내압의 감소 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구 건조 및 구강 건조증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도.
2.35 중독의 치료를 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도.
2.36 운동 장애 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴 질환, 투렛 증후군 및 기저 병인론적 인자 유도 질환으로서 도파민작용성 기능이상과 관련된 다른 증후군의 치료를 위한, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도.
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 제조 방법
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 숙련가에게 잘 알려지고 본원에 기재된 바와 같은 합성 방법에 따라서 제조할 될 수 있다.
따라서, 또 하나의 구현예 (구현예 3.1)에서, 본 발명은 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(A) 환원성 아미노화 조건 하에서 식 (10)의 화합물:
Figure pct00033
과 식 (11)의 화합물과의 반응:
Figure pct00034
; 식 중, R1, R2, R3, R4 및 Q는 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다; 또는
(B) 염기의 존재 하에서, 식 (12)의 화합물:
Figure pct00035
과 식 Cl-C(=O)-CH2-R4의 화합물과의 반응; 또는
(C) 친핵성 치환 조건 하에서 식 (10)의 화합물:
Figure pct00036
과 식 (13)의 화합물과의 반응:
Figure pct00037
; 식 중, R1, R2, R3, R4 및 Q는 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다; 및 임의로:
(D) 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 하나의 화합물의 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 또 하나의 화합물로의 전환.
방법 변형 (A)에서, 피페리딘 헤테로사이클 (10)을 환원성 아미노화 조건 하에서 치환된 케톤 (11)과 반응시킨다. 환원성 아미노화 반응은 전형적으로 용매 예컨대 아세트산을 함유하는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서 보로하이드라이드 환원제 예컨대 나트륨 트리아세톡시-보로하이드라이드를 사용하여 주위 온도에서 수행된다.
방법 변형 (C)에서, 피페리딘 헤테로사이클 (10)을, 용매 없이 순수하게 또는 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드 중에서 온화한 가열에 의해 (예를 들면 약 40 ℃ 내지 약 70° C의 온도로) 전형적으로 수행되는 친핵성 치환 반응에서 설폰산 에스테르 (13, R = 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐)와 반응시킨다.
식 (12)의 중간체 화합물을 하기 반응식 1에서 보여주는 반응 시리즈에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00038
반응식 1
반응식 1에서, 피페리딘 헤테로사이클 (10)을 환원성 아미노화 조건 하에서 Boc-보호된 스피로케톤 (14)과 반응시킨다. 환원성 아미노화 반응을 전형적으로, 용매 예컨대 아세트산을 함유하는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서 아연 클로라이드와 조합된 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 티타늄 이소프로폭사이드와 조합된 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에서 온화한 가열에 의해 (예를 들면 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도로) 수행하여 중간체 피페리딘 화합물 (15)을 수득하고, 이후 그것을 산 (예를 들면 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 Boc 그룹을 제거함으로써 탈보호하여 화합물 (12)를 수득한다.
식 (12)의 화합물은 또한 하기 반응식 2에서 보여주는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00039
반응식 2
반응식 2에서, Boc-보호된 스피로케톤 (14)을 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알코올 (16)로 환원시킨다. 이후 알코올 (16)은 3차 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 디클로로메탄 중 상응하는 설포닐 클로라이드를 사용하여 설폰산 에스테르 (17, R = 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐)로서 활성화된다. 설폰산 에스테르 (17)를, 용매 없이 순수하게 또는 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드 중에서 온화한 가열에 의해 (예를 들면 약 40 ℃ 내지 약 70° C의 온도로) 전형적으로 수행되는 친핵성 치환 반응에서 피페리딘 헤테로사이클 (10)과 반응시켜 화합물 (15)을 수득하고, 이후 그것을 산 (예를 들면 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 Boc 그룹을 제거함으로써 탈보호하여 화합물 (12)를 수득한다.
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 하나의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체는, 형성되면, 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 또 하나의 화합물로 전환될 수 있다. 하나의 작용기의 또 하나의 작용기로의 전환을 위한 합성 절차의 예는 하기와 같은 표준 텍스트에 기재된다: Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (상기 참조문헌 참조) 또는 Fiesers ’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). 이들 전환의 예는 아미드 결합 형성, 우레아 형성, 카바메이트 형성, 알킬화 반응, N-아릴화 반응 및 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다.
상기 기재된 많은 반응에서, 반응이 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 일어나는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 그룹을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호 그룹, 및 작용기의 보호 및 탈보호 방법의 예는 하기 참조에서 발견될 수 있다: Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene 및 P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley 및 Sons, 1999).
전술한 방법에 의해 제조된 화합물을 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 단리하고 정제할 수 있으며 그와 같은 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기술 예컨대 칼럼 크로마토그래피 (예를 들면 플래시 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다.
약제학적 제형
활성 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것이 약제학적 조성물 (예를 들면 제형)로서 제공되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 구현예 (구현예 4.1)에서, 구현예 1.1 내지 1.180 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예 (구현예 4.2)에서, 본 조성물은 정제 조성물이다.
또 하나의 구현예 (구현예 4.3)에서, 본 조성물은 캡슐 조성물이다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는, 예를 들면, 캐리어 (예를 들면 고체, 액체 또는 반-고체 캐리어), 아쥬반트, 희석제 (예를 들면 고형 희석제 예컨대 충전제 또는 벌킹 제제(bulking agent); 및 액체 희석제 예컨대 용매 및 보조용매), 과립화제, 결합제, 유동 조제, 코팅제, 방출 조절 제제 (예를 들면 방출 지체 또는 지연 폴리머 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 보존제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 긴장성-조정제, 증점제, 풍미제, 감미제, 안료, 가소제, 맛 마스킹제, 안정제 또는 약제학적 조성물에서 종래에 사용된 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다.
용어 “약제학적으로 허용가능한”은 본원에서 사용된 바와 같이, 타당한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들면 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 부합하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태를 의미한다. 각각의 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 하기 참조와 같은 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여량 형태는 정제 (코팅된 또는 미코팅된 정제), 캡슐 (경질 또는 연질 껍질), 타원형 당의정, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 서스펜션, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치 예컨대 구강 패치를 포함한다.
정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 캐리어 예컨대 당 또는 당 알코올, 예를 들면; 락토오스, 수크로오스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유도된 희석제 예컨대 나트륨 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 또는 셀룰로오스 또는 이의 유도체 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 (MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 전분 예컨대 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제와 같은 표준 성분 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들면 팽윤성 가교결합된 폴리머 예컨대 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스), 윤활제 (예를 들면 스테아레이트), 보존제 (예를 들면 파라벤), 항산화제 (예를 들면 BHT), 완충제 (예를 들면 포스페이트 또는 시트레이트 버퍼), 및 발포성 제제 예컨대 시트레이트/바이카보네이트 혼합물을 함유할 수 있다. 그와 같은 부형제는 잘 알려져 있으며 본원에서 상세히 논의될 필요는 없다.
정제는 약물이 위 유체와 접촉시 방출되거나 (즉시 방출 정제) 또는 장기적인 기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 함께 조절된 방식으로 방출하도록 (조절 방출 정제) 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95%, 바람직하게는% (w/w) 활성 성분 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면 상기에서 정의된 바와 같음) 또는 그와 같은 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90% (w/w) 활성 성분 및 80% (w/w) 내지 10%의 약제학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90% 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 단위 용량 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌약, 사전-충전된 주사기, 당과(dragees), 분말, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은, 예를 들면, 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 조제 및/또는 0-99% (w/w) 충전제/ 또는 벌킹 제제 (약물 용량에 따라)를 함유할 수 있다. 이들은 또한 0-10% (w/w) 폴리머 결합제, 0-5% (w/w) 항산화제, 0-5% (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 느린 방출 정제는 또한 전형적으로 0-99% (w/w) 방출 조절 (예를 들면 지연) 폴리머 (용량에 따라)를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로 0-10% (w/w) 폴리머, 0-3% (w/w) 안료, 및/또는 0-2% (w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제형은 전형적으로 0-20% (w/w) 버퍼, 0-50% (w/w) 공용매, 및/또는 0-99% (w/w) 주사용 물 (WFI) (용량에 따라 그리고 동결건조되는 경우)을 함유한다. 근육내 데포용 제형은 0-99% (w/w) 오일을 또한 함유할 수 있다.
상기 약제학적 제형은 단일 패키지, 보통 블리스터 팩(blister pack) 내에 전체 과정의 치료법을 함유하는 “환자 팩”으로 환자에게 제공될 수 있다.
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 일반적으로 단위 투여량 형태로 제공될 것이며, 이와 같이, 전형적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들면, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들면 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 범위 내에서, 화합물의 특정한 부분-범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (더 보통 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면, 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들면 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들면 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여량 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 더욱 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들면 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양 (효과적인 양)으로 그것을 필요로 하는 환자 (예를 들면 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정밀한 양은 표준 절차에 따라서 감독 의사에 의해 결정될 수 있다.
도면의 설명
도면의 설명은 실험적인 섹션 B 및 C에서 발견될 수 있다.
도 1은 실시예 1-33 이성질체 2가 용량-의존 방식으로 스코폴라민-유도된 기억상실증을 역전시키는 것으로 밝혀졌으며, 근사 ED50은 약 10 mg/kg (po)이었다. 30 mg/kg의 효과는 양성 대조군으로서 사용된 콜린에스테라아제 저해제 도네페질 (0.1 mg/kg, ip)에 의해 초래된 효과와 유사했다.
도 2는 랫트에서 d-암페타민 유도된 과잉행동에 대한 신규 시험 화합물의 효과를 보여준다. 항정신병-유사 행동은 랫트에서 d-암페타민에 의해 유발된 과잉행동 (또는 과운동)의 저해에 의해 평가되었다. 실시예 1-21 이성질체 2, 1-32 이성질체 2, 1-33 이성질체 2, 2-7 이성질체 2 및 2-17 이성질체 2에 대한 데이타를 보여준다.
실시예
본 발명은 이하, 하기 실시예에 기재된 특정 구현예를 참조하여, 비제한적으로, 실증될 것이다.
실시예 1-1 내지 5-2
하기 표 1에서 나타난 실시예 1-1 내지 5-2의 화합물을 제조하였다. 이의 NMR 및 LCMS 특성 및 이의 제조에 사용된 방법은 표 3에 기재된다.
표 1
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
일반적인 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우, 관련된 중간체는 상업적으로 이용가능하다. 상업적 시약은 추가 정제 없이 이용되었다. 실온 (rt)은 대략 20-27°C를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker 또는 Jeol 기기 상에서 400 MHz에서 기록했다. 화학적 이동 값은 백만분율 (ppm), 즉 (δ:)-값으로 표시된다. 하기 약어가 NMR 신호의 다중도에 대해 사용된다: s=단일항, br=광폭, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, quint=오중항, td= 이중항의 삼중항, tt= 삼중항의 삼중항, qd= 이중항의 사중항, ddd=이중항의 이중항의 이중항, ddt= 삼중항의 이중항의 이중항, m=다중항. 결합 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 열거된다. NMR 및 질량 분광학 결과는 배경 피크를 고려하도록 수정되었다. 크로마토그래피는 60-120 메쉬 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건 하에 실행된 칼럼 크로마토그래피를 나타낸다. 반응의 모니터링을 위한 TLC는 명시된 이동상 및 고정상으로서 실리카겔 F254 (Merck)를 사용한 TLC 시행을 나타낸다. 마이크로웨이브-매개된 반응을 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 또는 CEM 디스커버(CEM Discover) 마이크로웨이브 반응기에서 수행했다.
LCMS 실험은 전형적으로 하기 조건 하에 각각의 화합물에 대해 명시된 바와 같은 전기분무 조건을 사용하여 수행되었다:
LCMS 방법 A 및 B
기기: 워터스 알리안스(워터스 Alliance) 2795, 워터스 2996 PDA 검출기, 마이크로매스(Micromass) ZQ; 칼럼: 워터스 X-브릿지(Waters X-Bridge) C-18, 2.5 마이크론, 2.1 x 20 mm 또는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C-18, 3 마이크론, 2.0 x 30 mm; 구배 [시간 (분)/C 중 용매 D (%)]: 방법 A: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 또는 방법 B: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2; 용매: 용매 C = 2.5 L H2O + 2.5 mL 암모니아 용액; 용매 D = 2.5 L MeCN + 135 mL H2O + 2.5 mL 암모니아 용액); 주입 용량 3 μL; UV 검출 230 내지 400 nM; 칼럼 온도 45 ℃; 유속 1.5 mL/분.
LCMS 방법 C
기기: 다이오드 어레이(Diode Array) 검출기가 구비된 애질런트 1260 인피니티(애질런트 1260 Infinity) LC, API-ES 공급원이 구비된 애질런트 6120B 단일 사중극자 MS; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C-18, 3 마이크론, 2.0 x 30 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 방법: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; 용매: 용매 A = 2.5 L H2O + 2.5 mL의 (H2O 중 28% NH3); 용매 B = 2.5 L MeCN + 129 mL H2O + 2.7 mL의 (H2O 중 28% NH3); 주입 용량 0.5 μL; UV 검출 190 내지 400 nM; 칼럼 온도 40 ℃; 유속 1.5 mL/분.
LCMS 방법 D 및 E
기기: G1315A DAD가 구비된 HP 1100, 마이크로매스 ZQ; 칼럼: 워터스 X-브릿지 C-18, 2.5 마이크론, 2.1 x 20 mm 또는 페노메넥스 제미니-NX C-18, 3 마이크론, 2.0 x 30 mm; 구배 [시간 (분)/용매 C 중 D (%)]: 방법 D: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 또는 방법 E: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2; 용매: 용매 C = 2.5 L H2O + 2.5 mL H2O 중 28% 암모니아 용액; 용매 D = 2.5 L MeCN + 135 mL H2O + 2.5 mL H2O 중 28% 암모니아 용액); 주입 용량 1 μL; UV 검출 230 내지 400 nM; 질량 검출 130 내지 800 AMU (+ve 및 -ve 전기분무); 칼럼 온도 45 ℃; 유속 1.5 mL/분.
LCMS 방법 F:
기기: 워터스 엑퀴티(Waters Acquity) H 클래스, 광 다이오드 어레이, SQ 검출기; 칼럼: BEH C18, 1.7 마이크론, 2.1 x 50 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100 4.00/5; 용매: 용매 A = 5mM 암모늄 아세테이트 및 H2O 중 0.1% 포름산; 용매 B = MeCN 중 0.1% 포름산; 주입 용량 2 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 100 내지 1200 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 0.5 mL/분.
LCMS 방법 G:
기기: 워터스 2695, 광 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/10, 5.00/90, 7.00/100, 11.00/100, 11.01/10 12.00/10; 용매: 용매 A = H2O 중 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중 0.1% 암모니아; 주입 용량 10 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 mL/분.
LCMS 방법 H:
기기: 워터스 2695, 광 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/100, 7.00/50, 9.00/0, 11.00/0, 11.01/100, 12.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중 0.1% 암모니아; 주입 용량 10 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 mL/분.
LCMS 방법 I:
기기: 워터스 2695, 광 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 3.5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/5, 5.00/90, 5.80/95, 10/95; 용매: 용매 A = H2O 중 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중 0.1% 암모니아; 주입 용량 10 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 mL/분.
LCMS 방법 J:
기기: 워터스 2695, 광 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.01/10, 5.00/90, 7.00/100, 11.00/100, 11.01/10, 12.00/10; 용매: 용매 A = H2O 중 20mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = MeOH; 주입 용량 10 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 mL/분.
LCMS 방법 K:
기기: 워터스 2695, 광 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 3.5 마이크론, 50 x 4.6mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.01/0, 0.20/0, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중 0.1% 암모니아; 주입 용량 10 μL; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU (+ve 전기분무); 주위 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 mL/분.
LCMS 방법 L
기기: 워터스 엑퀴티 UPLC, 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: 엑퀴티 BEH C-18, 1.7 마이크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/2, 2.00/2, 7.00/50, 8.50/80, 9.50/2, 10.0/2; 용매: 용매 A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 용량 1 μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 30 ℃; 유속 0.3 mL/분.
LCMS 방법 M
기기: 애질런트 1260 인피니티 시리즈 UHPLC; ELSD: 애질런트 1260 인피니티; 칼럼: 엑퀴티 C-18, 1.7 마이크론, 2.1 x50 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 용매: A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 주입 용량: 1 μL; ELSD에 의해 검출; 칼럼 온도: 40 ℃; 유속: 0.6 mL/분.
LCMS 방법 N
기기: 워터스 엑퀴티 UPLC, 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: 엑퀴티 BEH C-18, 1.7 마이크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/2, 0.50/2, 1.50/20, 4.00/92, 5.00/92, 5.50/50, 6.00/2; 용매: 용매 A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 용량 1 μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 35 ℃; 유속 0.6 mL/분.
LCMS 방법 O
기기: 워터스 엑퀴티 UPLC, 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: 엑퀴티 HSS-T3, 1.8 마이크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (분)/용매 A 중 B (%)]: 0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 용량 1 μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 30 ℃; 유속 0.3 mL/분.
실험적인 섹션에서 LCMS 데이타는 하기 포맷으로 주어진다: 질량 이온, 체류 시간, UV 활성.
약어
AcOH=아세트산
CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸
d = 일(들)
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMF = 디메틸포름아미드
DMP = 데스-마틴 페리오디난
DMSO = 디메틸설폭사이드
ES = 전기분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b] 피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
LiAlH4/LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min = 분(들)
MS = 질량 분광분석법
Et3N = 트리에틸아민
NMR = 핵자기 공명
rt = 실온
sat. = 포화된
sol. = 용액
STAB = 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 이의 통상적인 의미를 갖는다: 노르말(normal), 2차, 이소, 및 3차.
중간체의 합성:
중간체 2, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00052
6-Boc-2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄 (3.37 g, 15 mmol)을 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 50 mL, 210 mmol)에 적가했다. 주의: 비등. 24 시간 후, 반응을 진공에서 농축하고 잔류 고형물을 Et3N (4.18 ml, 30 mmol) 및 DCM (66 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 용해의 완료 시, 용액을 즉시 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 에틸 클로로포르메이트 (1.57 mL, 16.5 mmol)을 적가했다. 18 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 NaHCO3 (aq) (100 mL)에 부었고 (2 × 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 수집하고, 염수 (20 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 그 다음 증발 후의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 100 g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 구배 0% 내지 4% MeOH])로 정제하여 중간체 2, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (2.47 g, 83%). 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 3, 메틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00053
6-Boc-2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄 (5.00 g, 22.2 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 45 mL, 180 mmol)에 적가했다. 주의: 비등. 2 시간 후, 반응을 진공에서 농축하고 1.29 g의 잔류 고형물을 트리에틸아민 (2.23 ml, 16.0 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 용해의 완료 시, 용액을 즉시 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 메틸 클로로포르메이트 (0.68 mL, 8.83 mmol)을 적가했다. 3 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 부었고, NaHCO3 (aq) (2 × 50 mL)으로 세정하고 DCM (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수 (50 mL)으로 세정하고, Biotage 상 분리기를 통과하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배])로 정제하여 중간체 3, 메틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 오렌지색 오일로서 얻었다 (0.93 g, 66%). 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 4, 2- 플루오로에틸 2-옥소-6- 아자스피로 [3.4]옥탄-6- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00054
tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로 [3.4] 옥탄-6-카복실레이트 (5 g, 22.19 mmol)을 1,4-디옥산 (25 mL) 용액 중 HCl에서 10 시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 아세톤 (3 x 50 mL)로 분쇄하여 6-아자스피로[3.4]옥탄-2-온 (2.77 g, 55.4%)을 갈색 검으로서 얻었다. 잔류물을 건조 DCM (20mL) 에서 용해시키고 Et3N (0.7 mL, 4.8mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 2-플루오로에틸 카보노클로리데이트 (0.45 g, 3.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (50 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하고 (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 60-120 메쉬 실리카, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 중간체 4, 2-플루오로에틸 2-옥소-6-아자스피로 [3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.2 g, 38.8%)을 갈색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 20 및 21, 4-(5- 클로로 -1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 및 4-(4,5- 디클로로 -1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 각각의 제조 절차
Figure pct00055
4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (1 g, 4.96 mmol)을 무수 DCM (20 mL) 및 Et3N (2.1 mL, 15.1 mmol)의 혼합물에서 현탁시키고 빙수 배쓰에서 냉각했다. (BOC)2O (1.19 g, 5.45 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고 교반된 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM로 희석하고,으로 세정하고 포화된 수성 NaHCO3 (x2) 및 염수 (x1)로 세정하고, 그 다음 상 분리기를 통과시키고 진공에서로 농축하여 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.34 g, quant.)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 266 (M+H)+ (ES+), 1.43 분에서, UV 활성.
tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.250 g, 0.942 mmol)을 MeCN (7.5 mL)에서 용해시키고, NCS (0.314 g, 2.35 mmol)으로 처리하고 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 (~15 mL)상에서 진공에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 구배 2% 내지 10% 용매 A, 15 칼럼 용적 상에서, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%임])로 정제하여 tert-부틸 4-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 석신이미드 (0.495 g)를 함유하는 혼합물을 얻었다.
LCMS (방법 C): 모노클로로: m/z 300/302 (M+H)+ (ES+), 1.68 분에서, UV 활성; 디클로로: m/z 334/336/338 (M+H)+ (ES+), 1.87 분에서, UV 활성. LC-UV에 의한 모노클로로;디클로로의 비 ~16:1.
tert-부틸 4-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 석신이미드 (0.495 g)을 함유하는 혼합물을 DCM (5 mL) 에서 용해시키고, TFA (5 mL)으로 처리하고 RT에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 톨루엔 (x2)으로 공비증류하여 중간체 20, 4-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 및 중간체 21, 석신이미드와 혼합된 4-(4,5-디클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 의 조 혼합물을 얻었다. 추정된 정량적 수율. 추가 정제없이 사용했다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 22 및 25, 4-(5- 클로로 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디하이드로브로마이드 및 4-(4,5- 디클로로 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디하이드로브로마이드 각각의 제조 절차
Figure pct00056
에틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.40 g, 1.79 mmol)을 MeCN (12 mL)에서 용해시키고, NCS (0.360 g, 2.70 mmol)으로 처리하고 교반된 RT에서 5.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 플래시 실리카 (~10 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 구배 0% 내지 5% 용매 A, 15 칼럼 용적 상에서, 그 다음 DCM 중 5% 용매 A, 5 칼럼 용적 상에서, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%이다])로 정제하여 분리된 에틸 4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 에틸 4-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었고, 둘 모두는 석신이미드와 혼합되었다. 각각을 DCM에서 용해시키고, H2O (x3)으로 세정하고, 상 분리기를 통과시키고 진공에서 농축하여 석신이미드를 제거했다.
에틸 4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.12 g, 26%), LCMS (방법 C): m/z 258/260 (M+H)+ (ES+), 1.34 분에서, UV 활성.
에틸 4-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.24 g, 45%), LCMS (방법 C): m/z 292/294/296 (M+H)+ (ES+), 1.24 분에서, UV 활성.
에틸 4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.12 g, 0.47 mmol)을 AcOH (2 mL)에서 용해시키고, 48% 수성 HBr (2 mL)으로 처리하고 환류에서 ~ 120o에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (x1)으로 공비증류시키고 진공에서 농축하여 고형물을 얻었다. 중간체 22, 4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디하이드로브로마이드 염은 정량적 수율인 것으로 추정된다. 즉시 사용했다.
에틸 4-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.24 g, 0.82 mmol)을 AcOH (2 mL)에서 용해시키고, 48% 수성 HBr (2 mL)으로 처리하고 ~ 120 ℃ 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (x1)으로 공비증류시키고 진공에서 농축하여 고형물을 얻었다. 중간체 25, 4-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디하이드로브로마이드는 정량적 수율인 것으로 추정된다. 즉시 사용했다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 46, tert -부틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 중간체 33, 4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1H-이미다졸-2-일]피페리딘의 제조 절차
Figure pct00057
tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 9.4 mmol)을 MeOH (10mL)에서 용해시키고 그 다음 0 ℃에서 냉각된 7M 메탄올성 암모니아를 30 분 동안 부가하고 그 다음 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (5.07 g, 18.5 mmol)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O (80 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0.5% MeOH에서 활성화된 염기성 알루미나)로 정제하여 중간체 46, tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.80 g, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다.
부제 화합물에 대한 데이타는 표2 내에 있다.
tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 3.13 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에서 용해시키고 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (20 mL, 3M 용액)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 중간체 33, 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (650 mg, 95%)을 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 37, 4-[1- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00058
tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.63 mmol)을 THF (5 mL)에서 용해시키고 60% 수소화나트륨 (74 mg, 1.88 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 요오드화메틸 (0.06 mL, 0.96 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 사이에서 분할하고 H2O (60 mL) 및 EtOAc (45 mL), 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 45 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, DCM 중 0% 내지 2.0% 내지 3.5% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (190 mg, 91%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 334 (M+H)+ (ES+), 2.31 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.6 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에서 용해시키고 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (20 mL, 4M 용액)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 중간체 37, 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드 염 (140 mg, 86.8%)을 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 43, 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘의 제조 절차
Figure pct00059
에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (3.0 g, 19.1 mmol)을 THF (15 mL)에서 용해시키고 Cs2CO3 (7.4 g, 22.9 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 0 - 5 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 벤질 클로로포르메이트 (3.2 g, 19.1 mmol)을 적가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 200 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중 0% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 1-벤질 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (4.2 g, 76.4%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 292 (M+H)+ (ES+), 2.35 분에서, UV 활성
1-벤질 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (4.2 g, 14.43 mmol)을 EtOH (10 mL)에서 용해시키고, 하이드라진 1수화물 (10 mL, 5.41 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 펜탄 및 헥산으로 분쇄하여 벤질 4-(히드라지닐카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (3.8 g, 95%)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 H): m/z 278 (M+H)+ (ES+), 1.76 분에서, UV 활성
벤질 4-(히드라지닐카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 (0.5 g, 1.79 mmol)을, 트리에틸오르토포르메이트 (8 mL)에서 용해시키고 그 다음 TFA (0.1 mL)을 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중 50% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 벤질 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.19 g, 38%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 H): m/z 288 (M+H)+ (ES+), 2.03 분에서, UV 활성
벤질 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.15 g, 0.52 mmol)을 MeOH (10 mL)에서 용해시켰다. 건조 10% 탄소상 Pd 촉매 (20 mg)을 부가하고 반응 혼합물을 H2 가스로 실온에서 퍼지했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 H2 분위기 하에서 교반했다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 중간체 43, 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 (0.078 g, 99%)을 무색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 44, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘의 제조 절차
Figure pct00060
물 (4.20 mL) 중 아세토니트릴 (40.0 mL) 및 50% 하이드록실아을 환류에서 90 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 여과했다. 잔류물을 건조하여 (Z)-N-하이드록시에탄이미드아미드 (2.1 g, >100%)을 백색 결정성 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 H): m/z 74 (M+H)+ (ES+), 1.86 분에서, UV 불활성
(Z)-N-하이드록시에탄이미드아미드 (0.50 g, 6.75 mmol) 및 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 (1.17 g, 7.42 mmol)을 에탄올 (20 mL)에서 용해시켰다. 에탄올 중 21% 나트륨 에톡사이드 용액 (0.92 mL, 13.4 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 RT에서 및 그 다음 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, DCM 중 0 내지 12% 메탄올)로 정제하여 중간체 44, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘 (380 mg, 34%)을 황색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 47, 4-(1 H -이미다졸-2-일)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00061
1H-이미다졸 (8.0 g, 117.5 mmol)을 DMF (100 mL)에서 용해시키고, 수소화나트륨 (4.7 g, 117.5 mmol, 오일 중 60%)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드 (20.5 g, 123.38 mmol)을 반응 혼합물에 RT에서 적가하고, 부가 후, 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉수 (1000 mL) 상에 부었고 EtOAc (500 mL)로 추출하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추가로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, DCM 중 0 내지 1% 메탄올)로 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸)-1H-이미다졸 (16.2 g, 68.6%)을 밝은 녹색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), 1.73 분에서, UV 활성
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (5.0 g, 25.0 mmol)을 THF (50 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. n-BuLi (19.0 mL, 30 mmol, 헥산 중 1.6M)을 -78 ℃에서 적가하고, 반응 그 다음 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5.53g, 27 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 rt로 따뜻해지도록 했다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (8g, 80.0%)을 밝은 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 398 (M+H)+ (ES+), 2.16 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.0 mmol)을 1,4-디옥산 중 4M HCl (20 mL) 에서 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 10 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 (3 x 20 mL)로 분쇄하여 중간체 47, 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-올 (0.5 g, 60.2%)을 갈색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 48, 4-(1 H -이미다졸-2-일)-4- 메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00062
tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.0 mmol)을 DMF (20 mL)에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 N2 하에서 냉각하고 NaH (0.24 g, 10.0 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 요오드화메틸 (1.07 g, 7.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 60-120 메쉬 실리카, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 75.0%)을 황색 검으로서 얻었다.
tert-부틸 4-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 3.6 mmol)을 1,4-디옥산 중 4M HCl (20 mL) 에서 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 10 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 (3 x 20 mL)로 분쇄하여 중간체 48, 4-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘 (0.5 g, 76.0%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 49, 4-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-2-일)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00063
1-메틸 이미다졸 (6.0 g, 73.0 mmol)을 THF (100 mL)에서 RT에서 용해시키고 반응 혼합물을 질소 하에서 -78 ℃로 냉각하고, 헥산 중 n-BuLi (45.4 mL, 73.0 mmol)을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 서서히 40 ℃로 따뜻하게 하고 교반된 4 시간 동안 교반하고, 그 다음 -78 ℃로 냉각했다. THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (14.56 g, 73.0 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 서서히 40 ℃로 따뜻하게 하고 교반된 10 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (50 mL)로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (150 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고 유기 층을 조합하고 (Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올로 세정하여 tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (14.0 g, 68.1%)을 고형물로서 얻었고, 이것을 차후의 반응에서 있는 그대로 사용했다.
LCMS (방법 F): m/z 282 (M+H)+ (ES+), 2.05 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.5 g, 1.7 mmol)을 1,4 디옥산 (30 mL)에서 RT에서 용해시키고 반응 혼합물을 0 ℃로 질소 하에서 냉각하고, 디옥산 중 HCl (15 mL, 4M sol.)을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 펜탄 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10mL)로부터의 분쇄로 정제하여 중간체 49, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-올 (0.2g, 62.5%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 50, 4- 메톡시 -4-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00064
tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3.0 g, 10.6 mmol)을 DMF (50 mL)에서 RT에서 용해시키고 반응 혼합물을 0 ℃로 질소 하에서 냉각하고, NaH (0.64 g, 16.0 mmol, 오일 중 60% 분산)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 메틸아이오다이드 (1.8 g, 128 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고 교반된 10 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (50 mL)로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 (Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 실리카, 60-120 메쉬, 헥산 중 구배 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 41.3%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 296 (M+H)+ (ES+), 2.36 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 3.3 mmol)을 1,4 디옥산 (30 mL)에서 RT에서 용해시키고 반응 혼합물을 0 ℃로 질소 하에서 냉각하고, 디옥산 중 HCl (15 mL, 4M sol.)을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 펜탄 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10mL)로부터의 분쇄로 정제하여 중간체 50, 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 (0.80 g, 94.1%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 111, 벤질 4-[( 2 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-4- 하이드록시피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00065
(2S,4R)-1-Boc-4-하이드록시 피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (25 g, 101.93 mmol) 및 이미다졸 (34.687 g, 509.5 mmol)을 DMF (100 mL)에서 용해시키고 반응을 0 ℃로 냉각했다. 그 다음 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (36.86 g, 244.56 mmol)을 부가하고, 반응을 rt로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 회전증발기 상에서 제거하고 반응 혼합물을 DCM (250 mL)로 희석했다. 혼합물을 H2O (2 x 250 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (250 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 포화된 NH4Cl(aq) (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 (2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (35.812 g, 99%)을 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 260 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.64 분에서, UV 불활성
(2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (42.7 g, 118.76 mmol)을 THF (100 mL)에서 용해시키고 반응을 0 ℃로 냉각했다. 그 다음 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 120 mL의 1.0M 용액, 120.0 mmol)를 부가하고, 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O (4.5 mL), 15% NaOH 용액 (4.5 mL) 및 H2O (13.5 mL)로 켄칭하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 (2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-하이드록시 메틸 (30.320 g, 77%)를 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 232 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.00 분에서, UV 불활성
(2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-하이드록시 메틸 (10.050 g, 30.362 mmol)을 DCM (100 mL)에서 용해시키고 데스-마틴 페리오디난 (15.371 g, 36.253 mmol)을 부가했다. 반응을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 휘발성물질을 회전증발기 상에서 제거하고 조 생성물을 정제용 Biotage 스냅 칼럼 (100 g) (n-헥산 중 10% 내지 50% EtOAc 구배) 상에 직접적으로 로딩하여 (2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-카브알데하이드 (2.150 g, 22%)를 얻었다.
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (135 mg의 오일 중 60% 분산, 3.338 mmol)의 서스펜션에 0 ℃에서 트리에틸포스포노 아세테이트 (0.665 mL, 3.338 mmol)을 부가했다. 10 분 후, THF (2 mL) 중 (2S,4R)-1-Boc-4-tert-부틸디메틸실릴 에테르-피롤리딘-2-카브알데하이드 (1.002 g, 3.034 mmol)을 부가하고 반응을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 회전증발기 상에서 제거하고 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (20 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 혼합물을 Biotage 스냅 칼럼 (100g) 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (545 mg, 45%).
LCMS (방법 D): m/z 300 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.85 분에서, UV 불활성.
EtOH (5 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (421 mg, 3.753 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (0.399 mL, 3.753 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.251 mmol)을 부가하고 반응을 78 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. AcOH (0.200 mL)를 부가하고 휘발성물질을 회전증발기 상에서 제거했다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 H2O (2 x 50 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (50 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 혼합물을 Biotage 스냅 칼럼 (100g) 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 디에틸 3-[(4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-2-일]-2-시아노펜탄디오에이트를 황색 오일로서 얻었다 (567 mg, 89%).
H2O (3 mL) 중 염화나트륨 (71 mg, 1.212 mmol) 및 DMSO (0.040 mL, 2.204 mmol)의 용액에 디에틸 3-[(4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-2-일]-2-시아노펜탄디오에이트 (565 mg, 1.102 mmol)을 부가하고 반응을 145 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 빙수 (50 mL), 그 다음 EtOAc (50 mL)를 부가하고 유기 층을 H2O (2 x 50 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 혼합물을 Biotage 스냅 칼럼 (50g) 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-시아노-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (351 mg, 72%).
LCMS (방법 D): m/z 341 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.77 분에서, UV 불활성
NiEnCatTM (65g 습성 비드, ~0.25 당량)를 함유하는 플라스크에 EtOH (75 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(1-시아노-4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (8.700 g, 19.7 mmol)을 부가하고 반응을 78 ℃에서 수소 밸룬 분위기 하에서 96 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 셀라이트 플러그 상에서 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 조 혼합물을 Biotage 스냅 칼럼 (340g) 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5 내지 10% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-옥소피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (4.665 g, 59%).
LCMS (방법 D): m/z 399 (M+H)+ (ES+), 1.90 분에서, UV 불활성
THF (30 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-옥소피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.850 g, 4.648 mmol)의 용액에 보란:테트라하이드로푸란 (THF 중 9.3 mL의 1.0M 용액, 9.300 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 rt로 냉각하고 MeOH (10 mL)로 켄칭하고 휘발성물질을 회전증발기 상에서 제거했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 1M NaOH(aq) (2 x 100 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (100 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (250 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다 (1.830 g, >99%).
LCMS (방법 D): m/z 285 (M+H-Boc)+ (ES+), 3.00 분에서, UV 불활성
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.830 g, 4.766 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.814 mL, 10.484 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.816 mL, 5.719 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 1M NaOH(aq) (2 x 100 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (100 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (250 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 조 혼합물을 Biotage 스냅 칼럼 (100g) 상에 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 40% EtOAc)로 정제하여 벤질 4-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (700 mg, 28%).
THF (5 mL) 중 벤질 4-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.780 g, 1.504 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.800 mL의 1.0 M THF 용액, 1.800 mmol)을 부가하고 반응을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 H2O (2 x 100 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (100 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (250 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 중간체 111, 벤질 4-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를, 무색 오일로서 얻었다 (500 mg, 82%). 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 112, tert -부틸 ( 2 S ,4 S )-4- 플루오로 -2-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00066
벤질 4-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.247 mmol)을 DCM (1 mL)에서 -40 ℃에서 용해시키고 DAST (0.049 mL, 0.371 mmol)를 부가했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 25 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (25 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 벤질 4-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.090 g, 90%)를 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 307 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.31 분에서, UV 불활성
EtOH (2 mL)에서 용해된 벤질 4-[(2S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.090 g, 0.221 mmol)의 용액에 10% Pd/C (10 mg) 및 1,4 사이클로헥사디엔 (0.147 mL, 1.530 mmol)을 부가하고 반응을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 중간체 112, tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (55 mg, 92%)를 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 113, tert -부틸 (2 S )-4,4- 디플루오로 -2-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -1-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00067
옥살릴 클로라이드 (0.065 mL, 0.741 mmol)을 DCM (1 mL)에서 -78 ℃에서 용해시키고 DMSO (0.100 mL)을 부가했다. -78 ℃에서 5 분 후, 벤질 4-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.494 mmol)을, 추가 5 분 후 DCM (2 mL) 그 다음 트리에틸아민 (0.345 mL, 2.47 mmol)에 -78 ℃에서 부가했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 25 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (25 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 벤질 4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥소피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.170 g, 85%)을 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 303 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.15 분에서, UV 불활성
벤질 4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥소피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (170 mg, 0.422 mmol)을 DCM (1 mL)에서 -78 ℃에서 용해시키고 DAST를 (0.167 mL, 1.267 mmol)로 부가했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 25 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (25 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 벤질 4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.070 g, 39%)를 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 325 (M+H-Boc)+ (ES+), 2.41 분에서, UV 불활성
EtOH (2 mL)에서 용해된 벤질 4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.067 g, 0.158 mmol)의 용액에 10% Pd/C (10 mg) 및 1,4 사이클로헥사디엔 (0.105 mL, 1.105 mmol)을 부가하고, 반응을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 중간체 113, tert-부틸 (2S)-4,4-디플루오로-2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (30 mg, 65%)를 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 125, tert -부틸 (2S)-4,4- 디플루오로 -2- 메틸피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00068
THF (20 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (2 g, 7.5 mmol)에 THF 중 리튬 보로하이드라이드 용액 (2.0 μm, 7.5 mL, 15 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응을 rt로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3의 적가로 켄칭하고, 일단 비등이 멈추었다면, 혼합물을 농축하여 THF를 제거했다. 수성 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 DCM (x2) 사이에서 분할하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.98 g, > 100%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 260 (M+Na)+ (ES+), 1.09 분에서, UV 불활성.
DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol) 중 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1 g, 4.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 MsCl (0.42 mL, 5.4 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 100 분 교반하고, 그 다음 빙랭된 포화된 수성 NaHCO3 및 빙랭된 DCM (x2) 사이에서 분할하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카복실레이트 (1.55 g, > 100%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 338 (M+Na)+ (ES+), 1.28 분에서, UV 불활성.
THF (15 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카복실레이트 (1.55 g, 4.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF 중 LiBHEt3 용액 (1.0 μm, 9.8 mL, 9.8 mmol)을 10 분에 걸쳐 나누어서 부가했다. 그 다음 혼합물을 3 일 동안 교반하고, 냉각욕이 완료되도록 했다. 혼합물을 0 ℃로 역냉각하고, H2O의 부가로 켄칭하고, 그 다음 농축하여 THF를 제거했다. 수성 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 DCM (x2) 사이에서 분할하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 중간체 125, tert-부틸 (2S)-4,4-디플루오로-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (0.89 g, 82%)을 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 126, tert -부틸 (2 R )-4,4- 디플루오로 -2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00069
(R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.00 g, 4.111 mmol)을 DCM (10 mL)에서 -78 ℃에서 용해시키고 DAST를 (1.629 mL, 12.332 mmol)로 부가했다. 반응을 rt로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 100 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (100 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 오렌지색 오일 (0.957 g, 90%)을 얻었다.
THF (5 mL) 중 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (500 mg, 1.885 mmol)에 리튬 보로하이드라이드를 THF 중 2.0M 용액 (1.90 mL, 3.80 mmol)으로서 0 ℃에서 부가하고 반응을 rt로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 50 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (50 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 중간체 126, tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (452 mg, 92%)를 얻었다.
중간체 132, 3-(피페리딘-4-일)-1,3- 옥사지난 -2-온 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00070
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.796 g, 4.00 mmol) 및 3-아미노프로판-1-올 (0.330 g, 4.4 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에서 RT에서 혼합하고, AcOH (0.68 mL, 12.0 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 교반했다. STAB (2.34 g, 10.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 질소 하에서 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (40 mL)의 부가로 켄칭하고, CH2Cl2 (4 x 45 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 조 tert-부틸 4-[(3-하이드록시프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (1.03 g, 4.00 mmol)를 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다.
LCMS (방법 B): m/z 259 (M+H)+ (ES+), 0.24 분에서, UV 불활성.
tert-부틸 4-[(3-하이드록시프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (1.03 g, 4.00 mmol), CDI (1.36 g, 8.4 mmol) 및 DBU (0.24 mL, 1.60 mmol)을 THF (40 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 가열 환류하고 72 시간 동안 유지했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배])로 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.60 g, 53%)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 B): m/z 307 (M+Na)+ (ES+), 0.16 분에서, UV 불활성.
tert-부틸 4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.60 g, 2.11 mmol)을 CH2Cl2 (21 mL) 에서 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (2.64 mL, 10.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)으로 세정하고 건조하여 중간체 132, 3-(피페리딘-4-일)-1,3-옥사지난-2-온 하이드로클로라이드 (0.352 g, 76%)을 무색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 151, 에틸 2-(4- 옥소피페리딘 -1-일)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6- 카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00071
에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.985 g, 5.00 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.715 g, 5.00 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL)에서 RT에서 혼합하고, AcOH (0.31 mL, 5.50 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 교반했다. STAB (2.65 g, 12.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 질소 하에서 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (40 mL)의 부가로 켄칭하고, CH2Cl2 (4 x 45 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 조 에틸 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
LCMS (방법 D): m/z 325 (M+H)+ (ES+), 1.11 분 및 1.16 분에서, UV 불활성.
조 에틸 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.62 g, 5.00 mmol)을 THF (10 mL)에서 용해시키고, 물 (10 mL) 및 농축된 염산 (10 mL)을 부가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 Et2O로부터 삼중화하여 중간체 151, 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1.30g, 82%)을 무색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 164, 4-(1,3-티아졸-4-일)피페리딘 하이드로브로마이드의 제조 절차
Figure pct00072
수성 탄산나트륨 용액 (2M) 및 1,4-디옥산 둘 모두를, 질소의 스트림 소결 유리관을 통해 액체에 15 분 동안 통과시켜서 탈기했다. 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (250 mg, 0.73 mmol), 4-브로모-1,3-티아졸 (119 mg, 0.73 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (32 mg, 0.044 mmol), 탈기된 수성 탄산나트륨 용액 (2M, 1.1 mL, 2.2 mmol) 및 탈기된 1,4-디옥산 (3 mL)을 질소 씻어 낸 튜브에 넣고, 밀봉하고 압력 하에서 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고 플래시 실리카 (15 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Å], 40 mL/분, 이소헥산 등용매 중 65% Et2O)로 정제하여 벤질 4-(1,3-티아졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (173 mg, 79%)를 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 301 (M+H)+ (ES+), 1.46 분에서, UV 활성.
EtOAc (10 mL) 중 벤질 4-(1,3-티아졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (150 mg, 0.50 mmol)의 용액을, H-Cube 장치를 사용하여 10% 탄소상 팔라듐 촉매 상에서 100 bar 압력에서 및 50 ℃에서 1 mL / 분의 유속에서 수소화했다. 용액을 농축하여 벤질 4-(1,3-티아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (143 mg, 95%)를 얻었다.
LCMS (방법 A): m/z 303 (M+H)+ (ES+), 1.92 분에서, UV 활성.
AcOH (1 mL) 및 48% 수성 HBr (1 mL) 중 벤질 4-(1,3-티아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (127 mg, 0.42 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 중간체 164, 4-(1,3-티아졸-4-일)피페리딘 하이드로브로마이드 (160 mg, >100%)를 얻었다. 표제 화합물에 대한 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 172, ( 1R,5S )-3-페닐-2,4- 디옥사 -3- 보라바이사이클로[3.3.1]노난 -7-온의 제조 절차
Figure pct00073
(1S,3S,5S)-사이클로헥산-1,3,5-트리올 (1.0 g, 6.0 mmol) 및 페닐보론산 (0.72 g, 6.0 mmol)을 톨루엔 (35 mL) 에서 용해시키고 환류에서 120 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하여 조 (1R, 5S, 7R)-3-페닐-2,4-디옥사-3-보라바이사이클로[3.3.1]노난-7-올 (1.43 g, 87%)을 고형물로서 얻었고, 이것을 즉시 사용했다. (1R, 5S, 7R)-3-페닐-2,4-디옥사-3-보라바이사이클로[3.3.1]노난-7-올 (1.4 g, 6.4 mmol)을 DCM (50 mL)에서 용해시켰다. 아세트산나트륨 (1.31 g, 16 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (12.9 g, 11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM:헥산 (1:4)로부터 재결정화하여 중간체 172, (1R,5S)-3-페닐-2,4-디옥사-3-보라바이사이클로[3.3.1]노난-7-온 (0.65 g, 38%)을 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 174, 4-[(2R)-4,4- 디플루오로 -2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘 트리플루오로아세테이트 염의 제조 절차
Figure pct00074
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.63 mmol)의 용액을 빙수에서 냉각하고 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 서스펜션 (30 mg, 0.75 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 얼음에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 RT에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸 (0.118 mL, 1.9 mmol)을 부가하고 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 한 방울의 H2O로 켄칭하고 그 다음 농축하여 THF를 제거했다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM (x2) 사이에서 분할하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (110 mg, 69%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 274 (M+Na)+ (ES+), 1.35 분에서, UV 불활성.
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 조 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (110 mg, 0.44 mmol)의 용액을 RT에서 40 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔 (x2)로 공비증류하여 조 (2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘 트리플루오로아세테이트 염을 오일로서 얻었다 (172 mg, >100%).
LCMS (방법 C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), 0.73 분에서, UV 불활성.
조 (2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘 트리플루오로아세테이트 염 (172 mg, 추정된 0.44 mmol)을 DMF (5 mL)에서 용해시켰다. 용액에 DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol), AcOH (0.038 mL, 0.66 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.087 g, 0.44 mmol) 및 STAB (0.278 g, 1.3 mmol)을 그 순서로 부가했다. 혼합물을 RT에서 2 일 동안 교반하고, 그 다음 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM (x2) 사이에서 분할하고 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 tert-부틸 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.241 g, >100%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), 1.43 분에서, UV 불활성.
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 조 tert-부틸 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.241 g, 추정된 0.44 mmol)의 용액을 RT에서 45 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔 (x2)로 공비증류하여 조 중간체 174, 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘 트리플루오로아세테이트 염을 오일로서 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 179, 1-[(2R)-4,4- 디플루오로 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 염의 제조 절차
Figure pct00075
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.63 mmol)의 용액을 빙수에서 냉각하고 데스-마틴 페리오디난 (402 mg, 0.95 mmol)으로 처리했다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 (5 mL), 포화 수성 나트륨 티오설페이트 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)을 부가하고 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 상들을 분리하고 수성물을 EtOAc로 재추출했다. 조합된 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 알데하이드를 얻었고, 이것을 즉시 THF (5 mL)에서 용해시키고, -78 ℃로 냉각하고 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3M, 0.42 mL, 1.3 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 냉각욕으로부터 제거하고, 2.75 시간 동안 교반하고 그 다음 포화 수성 NH4Cl의 부가로 켄칭했다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고 그 다음 포화 NH4Cl 및 DCM (x2) 사이에서 분할했다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고 플래시 실리카 (10 mL) 상에서 농축시켰다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, 이소헥산 중 20 내지 50% EtOAc로 정제하여, tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.106 g, 67%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 152 (M-BOC+H)+, 196 (M-tBu+H)+ (ES+), 1.24 분에서, UV 불활성.
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오로-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (102 mg, 0.41 mmol)의 용액을 RT에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 조 1-[(2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 염을 검으로서 얻었다. 즉시 사용했다.
LCMS (방법 C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), 0.27 분에서, UV 불활성.
(추정된 0.41 mmol)로부터의 조 1-[(2R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 염을 DMF (5 mL)에서 용해시켰다. 용액에 DIPEA (0.38 mLm, 2.0 mmol), AcOH (0.035 mL, 0.61 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.081 g, 0.41 mmol) 및 STAB (0.258 g, 1.2 mmol)을 그 순서로 부가했다. 혼합물을 RT에서 3 일 동안 교반하고, 그 다음 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하고, MeOH 에서 용해시키고 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, DCM 중 0 내지 15% 용매 A, 여기서, 용매 A는 MeOH 중(7 M NH3/MeOH)의 10%)로 정제하여 tert-부틸 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.301 g, >100%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), 1.41 분에서, UV 불활성.
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.301 g, 추정된 0.41 mmol)의 용액을 RT에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 조 중간체 179, 1-[(2R)-4,4-디플루오로-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-일]에탄올 트리플루오로아세테이트 염을 오일로서 얻었다 (0.553 g, >100%). 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 215, 4-(1H- 테트라졸 -1-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00076
트리에틸오르토포르메이트 (3.5 g, 23 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (0.80 g, 3.9 mmol) 및 나트륨 아자이드 (1.52 g, 23 mmol)을 아세트산 (50 mL)에서 용해시켰다. 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 그 다음 RT로 냉각했다. 휘발성물질을 농축으로 제거하고 잔류물을 H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 농축으로 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르로 분쇄하여 tert-부틸 4-(1H-테트라졸-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.51 g, 9 %)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 254 (M+H)+ (ES+), 1.92 분, 약한 UV 활성.
tert-부틸 4-(1H-테트라졸-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.51 g, 2.0 mmol)을 1, 4-디옥산 (10 mL)에서 용해시켰다. 1, 4-디옥산 중 HCl의 용액 (4M, 5 mL, 20 mmol)을 적가하고 수득한 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 농축으로 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 중간체 215, 4-(1H-테트라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.30 g, 97 %)을 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 218, 4-(1- 사이클로프로필 -1H- 테트라졸 -5-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조 절차
Figure pct00077
1-(tert-부톡시카보닐) 피페리딘-4-카복실산 (2.0 g, 8.7 mmol) 및 사이클로프로필아민 (0.6 mL, 8.7 mL)을 DMF (45 mL)에서 용해시켰다. HATU (3.3 g, 8.7 mmol)을 실온에서 부가하고, 그 다음 DIPEA (3.1 mL, 17 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, 헥산 중 0 내지 35 % EtOAC)로 정제하여 tert-부틸 4-(사이클로프로필카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 64 %)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 269 (M+H)+ (ES+), 1.80 분, 약한 UV 활성.
tert-부틸 4-(사이클로프로필카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 5.6 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (2.9 g, 11 mmol)을 THF (160 mL)에서 용해시켰다. DIAD (2.26 g, 11 mmol)을 실온에서 15 분에 걸쳐 부가했다. 트리메틸실릴 아자이드 (1.3 g, 11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, 헥산 중 0 내지 30 % EtOAC)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 24 %)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 294 (M+H)+ (ES+), 1.96 분, 약한 UV 활성.
tert-부틸 4-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.4 mmol)을 디옥산 (5 mL)에서 용해시켰다. 디옥산 중 HCl의 용액 (4M, 5 mL, 20 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 농축으로 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 분쇄하여 중간체 218 4-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (260 mg, 98 %)을 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 193, 1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2,5- 디온 트리플루오로아세테이트 염의 제조 절차
Figure pct00078
석신이미드 (0.099 g, 1.0 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.221 g, 1.10 mmol 및 트리페닐포스핀 (0.314 g, 1.20 mmol)을 THF (5 mL)에서 용해시키고 그 다음 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.236 mL, 1.20 mmol)으로 처리하고 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, 이소헥산 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.253 g, 90%)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 305 (M+Na)+ (ES+), 1.11 분에서, UV 불활성
DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL) 중 tert-부틸 4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.141 g, 0.50 mmol)의 용액을 RT에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 중간체 193, 1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2,5-디온 트리플루오로아세테이트 염을 검으로서 얻었다. 즉시 사용했다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 229, 에틸 2-([2,4'- 바이피페리딘 ]-1'-일)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00079
건조 THF (60 mL) 중 2-브로모피리딘 (10.0 g, 63.3 mmol)의 용액에, n-BuLi (79.1 mL, 헥산 중 2.5 μm, 126 mmol)을 서서히 -78 ℃에서 부가했다. 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (13.8 g, 69.6 mmol)을 서서히 부가했다. 반응 온도를 실온으로 서서히 되도록 하고 2 시간 동안 교반했다. 0 ℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 주의하여 빙냉수 (50 mL)로 켄칭했다. 휘발성물질의 제거 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 구배 0% 내지 30% 에틸 아세테이트]로 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (11.4 g, 65%)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 1.56 - 1.63 (m, 2H), 1.90 - 2.0 (m, 2H), 3.25 - 3.46 (m, 2H), 4.05 - 4.22 (m, 2H), 5.29 (br.s., 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
피리딘 (100 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (11.4 g, 41.0 mmol)의 용액에, POCl3 (5.7 mL, 61.5 mmol)을 부가하고 교반된 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 진공에서 피리딘의 제거 후, 반응 혼합물을 aq NaOH (10%, 30 mL)로 켄칭하고로 추출하고 클로로포름 (2 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 구배 0% 내지 30% 에틸 아세테이트]로 정제하여 tert-부틸 3',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (2.3 g, 21%)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 6.58 - 6.62 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 3',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (2.3 g, 8.84 mmol)의 용액에, PtO2 (200 mg, 0.88 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 H2 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 0.1% aq 암모니아를 갖는 DCM 중 구배 0% 내지 15% MeOH]로 정제하여 tert-부틸 [2,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.05 g, 44%)을 무색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.30 - 1.40 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.60 - 1.91 (m, 8H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 2.58 - 2.75 (m, 4H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 2H).
THF (5 mL) 중 tert-부틸 [2,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.05 g, 3.91 mmol)의 용액에, THF (5 mL) 중 Cbz-OSu (975 mg, 3.91 mmol)을 부가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 구배 0% 내지 20% 에틸 아세테이트]로 정제하여 1-벤질 1'-(tert-부틸) [2,4'-바이피페리딘]-1,1'-디카복실레이트 (840 mg, 53%)을 무색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 4H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 2.55 - 2.80 (m, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 4H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.75 - 4.24 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 5H).]
CH2Cl2 (10 mL) 중 1-벤질 1'-(tert-부틸) [2,4'-바이피페리딘]-1,1'-디카복실레이트 (840 mg, 2.1 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 M)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 0.1% aq 암모니아를 갖는 DCM 중 구배 0% 내지 15% MeOH]로 정제하여 벤질 [2,4'-바이피페리딘]-1-카복실레이트 (570 mg, 90%)을 무색 점착성 고형물로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.35 - 1.70 (m, 6H), 1.71 - 1.98 (m, 4H), 2.46 - 2.63 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 3.03 - 3.18 (m, 1H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 3.86 - 4.16 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 5H).
CH2Cl2 (15 mL) 중 벤질 [2,4'-바이피페리딘]-1-카복실레이트 (520 mg, 1.72 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (305 mg, 1.55 mmol)의 용액에, Ti(O i Pr)4 (1.6 mL, 5.16 mmol)을 부가하고 교반된 0 ℃에서 40 분 동안 교반했다. 이러한 반응 혼합물에 NaBH4 (1.1 g, 5.16 mmol)을 부가하고 교반을 이 온도에서 2 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC (역상, X 브릿지, C-18, 19 x 250 mm, 5μ, 0.1% NH4OH을 함유하는 물 중 구배 68% 내지 90% ACN, 214 nm, RT: 이성질체-1에 대해 7.45 분 및 이성질체-2에 대해 8.37 분)로 정제하여 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 이성질체 1, (120 mg, 15%) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 이성질체-2, (160 mg, 19%)을 무색 점착성 고형물로서 얻었다.
이성질체-1:
LCMS (방법 L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), 5.70 분에서, UV 활성.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.10 - 1.32 (m, 6H), 1.36 - 1.95 (m, 14H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), 2.52 - 3.05 (m, 4H), 3.20 - 3.45 (m, 4H), 3.87 - 4.18 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 5H).
이성질체-2:
LCMS (방법 L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), 5.81 분에서, UV 활성.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.10 - 1.32 (m, 6H), 1.35 - 1.53 (m, 5H), 1.62 - 1.80 (m, 5H), 1.81 - 1.97 (m, 4H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), 2.52 - 3.00 (m, 4H), 3.18 - 3.52 (m, 4H), 3.88 - 4.20 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 5H).
MeOH (20 mL) 중 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.0 g, 2.06 mmol)의 이성질체의 혼합물의 용액에, 목탄상 10% Pd (320 mg, 50% 습성)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 H2 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고 진공에서 농축하고, 펜탄으로 분쇄하고 중간체 229, 에틸 2-([2,4'-바이피페리딘]-1'-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (445 mg, 92%)을 무색 액체로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 243, tert -부틸 1-(피페리딘-4-일)-1,3- 디하이드로 -2 H - 이소인돌 -2- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00080
메탄올 (60 mL) 중 이소인돌린-1-카복실산 하이드로클로라이드 (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액에, SOCl2 (2.7 mL, 37.5 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 메틸 이소인돌린-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (4.9 g, 92%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 3.81 (s, 3H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 4H), 9.77 (br.s., 2H).
DCM (50 mL) 중 메틸 이소인돌린-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (4.9 g, 23.0 mmol)의 용액에, Et3N (9.9 mL, 69.0 mmol) 및 (Boc)2O (8.0 mL, 34.0 mmol)을 순차적으로 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭했다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 구배 10% 내지 30% 에틸 아세테이트]로 정제하여 2-(tert-부틸) 1-메틸 이소인돌린-1,2-디카복실레이트 (6.5 g, 90%)을 무색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 4.65 - 4.85 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 4H).
THF (60 mL) 중 2-(tert-부틸) 1-메틸 이소인돌린-1,2-디카복실레이트 (6.5 g, 23.0 mmol)의 용액에, LAH (2M, 11.5 mL, 23.0 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 30 분 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO4 (20 mL)로 켄칭했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (100 mL)으로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고로 정제하여 tert-부틸 1-(하이드록시메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (5.2 g, 91%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.70 - 3.78 (m, 1H), 3.98 - 4.03 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 4.70 - 4.85 (m, 2H), 5.22 (br.s., 1H), 7.25 - 7.40 (m, 4H).
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 1-(하이드록시메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (5.2 g, 20.0 mmol)의 용액에, Dess-Mertin 페리오디난 (27 g, 62.0 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고 교반된 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 세정했다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 tert-부틸 1-포르밀이소인돌린-2-카복실레이트 (4.5 g, 88%)을 갈색 액체로서 얻었다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 4.65 - 4.90 (m, 2H), 5.29 - 5.35 (s, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 4H), 9.51 (s, 1H).
THF 중 NaH (874 mg, 18.2 mmol)의 용액에, 트리메틸포스포노아세테이트 (3.3 mL, 18.2 mmol)을 -78 ℃에서 부가했다. 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, tert-부틸 1-포르밀이소인돌린-2-카복실레이트 (4.5 g, 18.2 mmol)을 서서히 부가하고 반응 혼합물을 0 ℃로 되도록 했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고로 정제하여 tert-부틸 (E)-1-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (5.2 g, 92%)을 갈색 액체로서 얻었다. 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
MS (ESI +ve): 304
MeCN (20 mL) 중 tert-부틸 (E)-1-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (5.2 g, 17.2 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (11.1 g, 34.4 mmol)을 실온에서 나누어서 부가했다. 20 분 동안 교반한 후, 메틸 시아노아세테이트 (3.0 mL, 34.4 mmol)을 서서히 부가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 헥산 (3 x 20 mL)으로 철저히 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하여 디메틸 3-(2-(tert-부톡시카보닐)이소인돌린-1-일)-2-시아노펜탄디오에이트) (5.5 g, cr)을 갈색 점착성 고형물로서 얻었다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
MS (ESI +ve): 403
DMSO (15 mL) 중 디메틸 3-(2-(tert-부톡시카보닐)이소인돌린-1-일)-2-시아노펜탄디오에이트) (1.6 g, 조물질)의 용액에, LiCl (500 mg, 11.7 mmol)을 부가하고, 물 (0.1 mL, cat.)을 부가하고, 반응 혼합물을 135 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고로 정제하여 tert-부틸 1-(1-시아노-4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (1.5 g, cr)을 갈색 반고형물로서 얻었다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
MS (ESI +ve): 345
MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 1-(1-시아노-4-메톡시-4-옥소부탄-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (300 mg, 0.8 mmol)의 용액에, 라니-Ni (0.30 g, 습성)을 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 H2 분위기 하에서 50 psi에서 50 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 온도는 70 ℃로 증가되었고 3 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (25 mL)으로 세정하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 분쇄하여 tert-부틸 1-(2-옥소피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.21 g, 76%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
MS (ESI +ve): 317
THF (5 mL) 중 tert-부틸 1-(2-옥소피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (210 mg, 0.60 mmol)의 용액에, BH3-DMS (0.5 mL, 6.60 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 78 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 0 ℃에서 냉각 후, 반응물을 메탄올 (0.5 mL) 그 다음 물 (1 mL)로 켄칭했다. 조 반응물에 5% MeOH/ DCM (30 mL)을 부가하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 분쇄하여 tert-부틸 1-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트, 중간체 243 (200 mg, 99%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 247, 4-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘의 제조 절차
Figure pct00081
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.500 g, 2.4 mmol)을 CH2Cl2에서 용해시키고 그 다음 DMAP (0.302 g, 2.4 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (0.284 g, 2.48 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고 그 다음 H2O (70 mL) 및 CH2Cl2 (70 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, CH2Cl2 (2 x 70 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조 tert-부틸 4-((메틸설포닐) 옥시) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.520 g, 75.0%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제없이 직접적으로 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz; DMSO) δ: 1.23 (d, J = 9.38 Hz, 2H) 1.54 - 1.69 (m, 4H) 1.86 - 1.96 (m, 2H) 2.35 (s, 1H) 2.85 - 3.00 (m, 2H) 3.18 (d, J = 5.42 Hz, 5H) 3.54 - 3.67 (m, 4H) 4.83 (s, 1H).
1H-1,2,3-트리아졸 (0.098 g, 1.4 mmol)을 DMF (5 mL)에서 용해시키고, NaH (0.037 g, 1.5 mmol)을 부가하고 교반된 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.400 g, 1.4 mmol)을 부가하고 교반된 150 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조 tert-부틸 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.350 g, 97.0%)을 무색 검으로서 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제없이 직접적으로 사용했다.
LCMS (방법 F): m/z 253 (M+H)+ (ES+), 1.95 분에서, UV 활성.
tert-부틸 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.500 g, 1.9 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)에서 용해시키고 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (5 mL, 4M)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드, 중간체 247, (0.290 g, 96.3%)을 밝은 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 255, 4-(5- 메틸 -1 H - 테트라졸 -1-일)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00082
5-메틸-2H-테트라졸 (0.500 g, 5.9 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (1.29 g, 4.8 mmol)을 DMF에서 용해시켰다. K2CO3 (1.64 g, 11.8 mmol)을 부가하고, 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 그 다음 H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, 헥산 중 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.280 g, 34.6 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.43 (s, 9H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 2.01 (br. s., 2H), 2.68 - 2.75 (m, 3H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.60 - 4.70 (m, 1H).
tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.280 g, 1.04 mmol)을 1, 4-디옥산 (10 mL)에서 용해시키고 그 다음 1, 4-디옥산 중 HCl (5 mL, 4M)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드, 중간체 255 (0.170 g, 97.6 %)을 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 258, ( R )-2-(4,4- 디플루오로 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00083
디옥산 (15 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (500 mg, 1.89 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (4 μm, 15 mL)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 헥산 (10 mL)으로 분쇄했다. 이러한 잔류물을 수성 포화 NaHCO3 (10 mL)로 염기성화하고 농축했다. 조 반응물에 CDM (30 mL)을 부가하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 메틸 (R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실레이트 (2, 320 mg, 84%)을 갈색 액체로서 얻었다. 이러한 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 - 1.51 (m, 1H), 2.58 - 2.84 (m, 3H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.40 - 4.52 (m, 1H).
메탄올 (20 mL) 중 메틸 (R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실레이트 (200 mg, 1.21 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 1.21 mmol)의 용액에, 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg, 50% 습성)을 부가하고 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 철저히 메탄올로 세정하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 (R)-4-(4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 95%)을 무색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 - 1.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.61 - 1.80 (m, 4H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.50 - 2.83 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.61 - 3.82 (m, 3H), 3.94 - 4.05 (m, 1H).
THF (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (375 mg, 1.07 mmol)의 용액에, MeMgBr (3M, 1.07 mL, 3.21 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), 헥산 중 구배 10% 내지 30% 에틸 아세테이트]로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4,4-디플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 64%)을 무색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.21 - 1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.61 - 1.80 (m, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 3H), 2.50 - 2.83 (m, 3H), 3.02 - 3.23 (m, 2H), 4.09 - 4.30 (m, 2H). O-H는 관측되지 않음.
디옥산 (10 mL) 중 (R)-4-(4,4-디플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 0.69 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (4 μm, 10 mL)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 헥산 (10 mL)으로 분쇄했다. 조 반응물에 CH2Cl2 (30 mL)을 부가하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 (R)-2-(4,4-디플루오로-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드, 중간체 258 (150 mg, 87%)을 갈색 액체로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 282, tert -부틸 (2 R )-2-( 디메틸카바모일 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00084
(R)-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-2-카복실산 (0.500 g, 2.18 mmol)을 무수 DCM (8 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 0 ℃로 질소 하에서 냉각했다. 1- 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 HCl (0.628 g, 3.275 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (0.334 g, 2.183 mmol), N-메틸모폴린 (1.104 g, 10.915 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.356 g, 4.36 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 하기로 세정했다: 포화 NaHCO3 (aq) (20mL) 및 포화 NaCl (aq) (20mL). 유기 층을 Biotage 상 분리기를 통과하고 카트리지 및 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g 40-63 μm, 60Å, 25mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-(디메틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트, 중간체 282, (0.241 g, 43%)을 호박색 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 295, tert -부틸 (2R)-2-( 플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00085
(2R)-(+)-1-Boc-2-파이로리딘메탄올 (0.300 g, 1.49 mmol)을 DCM (8 mL)에서 용해시키고 질소 하에서 -78 ℃로 냉각했다. N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.360 g 2.24 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 질소 하에서 4 시간 동안 교반하고 그 다음 rt로 밤새 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq) (20mL)의 부가로 켄칭하고 DCM (2 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 0% 내지 4% MeOH / DCM])로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 중간체 295, (0.104 g, 34%)을, 호박색 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 285, 메틸 (4S)-1,3- 티아졸리딘 -4- 카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조 절차
Figure pct00086
(S)-3-Boc-티아졸리딘-4-카복실산 (1.00 g, 4.29 mmol)을 무수 DMF (4 mL)에서 용해시키고, 탄산칼륨 (2.372 g, 17.16 mmol) 및 아이오도메탄 (0.730 g, 5.14 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (40 mL)에서 용해시키고 물 (3 x 20mL) 및 포화 NaCl (aq) (20mL)로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 3-tert-부틸-4-메틸 (4S)-1,3-티아졸리딘-3,4-디카복실레이트, 중간체 285, (0.812 g, 77%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 297, tert -부틸 (2R)-2-( 디플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00087
DMSO (0.698 g, 8.94 mmol)을 무수 DCM (12 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.566 g, 2.93 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 질소 하에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 무수 DCM (4 mL) 중 (2R)-(+)-1-Boc-2-피롤리딘메탄올 (0.600 g, 2.98 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 질소 하에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 Et3N (1.06 g, 11.92 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 질소 하에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL) 및 DCM으로 추출하고 (2 x 20 mL), 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 0% 내지 4% MeOH / DCM])로 정제하여 tert-부틸(2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 (0.435 g, 73%)를 얻었다.
tert-부틸(2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 (0.435 g, 2.19 mmol)을 무수 DCM (8 mL)에서 용해시키고 질소 하에서 -78 ℃로 냉각했다. N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.528 g, 3.28 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 rt로 밤새 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq) (20mL)의 부가로 켄칭하고 DCM (2 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 0% 내지 4% MeOH / DCM])로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 중간체 297, (0.217 g, 45%)을 호박색 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체에 대한 일반적인 합성 절차:
경로 1
중간체 30, 5-(피페리딘-4-일)-1,2,4- 티아디아졸의 제조에 의해 예시된 바와 같이 스즈키 반응, 수소화 및 Boc-탈보호를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00088
2-5-브로모-1,2,4-티아디아졸 (108 mg, 0.65 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (200 mg, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol)을 디옥산 : 물 (10: 2 mL) 에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 탈기하고 그 다음 PdCl2dppf (24 mg, 0.03 mmol)을 부가하고 그 다음 16 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (80 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중 16% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (158 mg, 92.0%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 212 (M+H-56)+ (ES+), 2.37 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (200 mg, 0.74 mmol)을 MeOH (15 mL)에서 용해시키고 10% Pd/C (20 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 H2 가스로 퍼지하고 25 ℃에서 8 시간 동안 H2 압력 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 MeOH로 세정하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중 20% 내지 24% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 74.6%)을 암녹색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 214 (M+H)+ (ES+), 2.14 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.56 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 중 HCl (10 mL, 3.0M 용액)을 적가하고 반응을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 3 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 중간체 30, 5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸 (102 mg, 89.5%)을 암녹색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 2
중간체 34, 4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘의 제조 절차
Figure pct00089
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.0 g, 6.55 mmol), 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸 (1.13 g, 6.45 mmol) 및 CsF (2.9 g, 1.85 mmol)을 DME: MeOH (2:1, 30 mL) 에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기된 5 분 동안 교반하고, 그 다음 Pd(PPh3)4 (73 mg, 0.064 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 5 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중 13% 내지 17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1 g, 55%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 278 (M+H)+ (ES+), 1.70 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.0 g, 3.61 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에서 용해시키고 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (20 mL, 3M 용액)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 중간체 34, 4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (0.5 g, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 3
중간체 65, 3-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같이 스즈키 반응, 수소화 및 Boc - 탈보호를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00090
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.5 g, 10.0 mmol), 3-아이오도-2-메톡시피리딘 (8.21 g, 26.0 mmol) 및 K2CO3 (4.3 g, 31.8 mmol)을 1-4 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 N2을 15 분 동안 사용하여 탈기하고; Pd-132 (0.376 g, 0.53 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 60-120 메쉬 실리카, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-메톡시-3',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (2.0 g, 69.0%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), 2.39 분에서, UV 활성
tert-부틸 2-메톡시-3',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (1.89 g, 6.51 mmol)을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고 10% Pd/C (0.2 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 H2 가스로 퍼지하고 RT에서 12 시간 동안 H2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-(2-메톡시피리딘-3-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.91 g, 47.9%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), 2.50 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(2-메톡시피리딘-3-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.200 g, 0.6 mmol)을 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에서 용해시키고 농축 HCl을 부가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세톤 (3 x 10 mL)으로 분쇄하여 중간체 65, 3-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (0.100 g, 82.6%)을 갈색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 4
중간체 66, 2- 메톡시 -3-(피페리딘-4-일)피리딘 하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같이 스즈키 반응, 수소화 및 Boc - 탈보호를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00091
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.5 g, 10.0 mmol), 3-아이오도-2-메톡시피리딘 (8.21 g, 26.0 mmol) 및 K2CO3 (4.3 g, 31.8 mmol)을 1-4 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 N2을 15 분 동안 사용하여 탈기하고; Pd-132 (0.376 g, 0.53 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 60-120 메쉬 실리카, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-메톡시-3',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (2.0 g, 69.0%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), 2.39 분에서, UV 활성
tert-부틸 2-메톡시-3',6'-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (1.89 g, 6.51 mmol)을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고 10% Pd/C (0.2 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 H2 가스로 퍼지하고 RT에서 12 시간 동안 H2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-(2-메톡시피리딘-3-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.91 g, 47.9%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), 2.50 분에서, UV 활성
tert-부틸 4-(2-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.8 g, 2.7mmol)을 1,4-디옥산 중 HCl (4.0 mL, 4.0M 용액)에서 10 시간 동안 RT에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세톤 (3 x 10 mL)로 분쇄하여 중간체 66, 2-메톡시-3-(피페리딘-4-일)피리딘 하이드로클로라이드 (0.135 g, 25.7%)을 백색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 5
중간체 69, 3,4'- 바이피페리딘 -2-온의 제조에서 예시된 바와 같이 수소화 를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00092
3-(피페리딘-4-일)-1,6-디하이드로피리딘-2-올 (0.5g, 2.8mmol)을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고 PtO2 (0.2 g)을 부가했다. 반응 혼합물을 H2 가스로 퍼지하고 RT에서 12 시간 동안 H2 가스 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 중간체 69, 3,4'-바이피페리딘-2-온 (0.4 g,78.3%)을 갈색 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 6
중간체 127, 에틸 2-{4-[(2 S )- 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 부분 이성질체의 혼합물의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화 및 Boc - 탈보호를 통한 피롤리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00093
(S)- tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.24 g, 6.29 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.60 g, 6.29 mmol)을 DMF (15 mL)에서 RT에서 용해시키고 아세트산 (0.54 mL, 9.44 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (2.67 g, 12.6 mmol)을 그 다음 부가하고 반응 혼합물을 밤새 질소 하에서 RT에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 340g, 40-63 μm, 60 Å, 80 mL/분, DCM 중 MeOH 중 구배 0% 내지 10% 7N NH3])로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 이성질체의 불가분의 혼합물 (2.46 g, 90%)을 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 D): m/z 436 (M+H)+ (ES+), 2.36 분에서, UV 불활성.
에틸 2-{4-[(2S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.6 g, 1.4 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL)에서 용해시키고 1,4-디옥산 중 HCl (4M, 15 mL, 60 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물, 중간체 127을 고형물로서 얻었다 (0.45 g, 97%). 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 7
중간체 137, 1-(피페리딘-4-일) 테트라하이드로피리미딘 -2(1H)-온의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화 , Boc - 탈보호 , 우레아 형성, 및 수소화분해를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00094
벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.932 g, 4.00 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (0.766 g, 4.4 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에서 RT에서 혼합하고, AcOH (0.68 mL, 12.0 mmol)을 부가하고 3 시간 동안 교반했다. STAB (2.59 g, 12.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 질소 하에서 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (40 mL)의 부가로 켄칭하고, CH2Cl2 (4 x 45 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배])로 정제하여 벤질 4-({3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.54 g, 98%)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 B): m/z 392 (M+H)+ (ES+), 1.73 분에서, UV 활성.
벤질 4-({3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.54 g, 3.92 mmol)을 CH2Cl2 (19.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (4.90 mL, 19.6 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 세정하고 건조하여 조 벤질 4-[(3-아미노프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드 (1.41 g, 99%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 B): m/z 292 (M+H)+ (ES+), 1.46 분에서, UV 활성.
조 벤질 4-[(3-아미노프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드 (1.41 g, 3.88 mmol), CDI (0.778 g, 4.80 mmol) 및 피리딘 (0.24 mL, 12.0 mmol)을 THF (39 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 가열 환류하고 18 시간 동안 유지했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배])로 정제하여 벤질 4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.82 g, 65%)을 무색 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 B): m/z 318 (M+H)+ (ES+), 2.62 분에서, UV 활성.
벤질 4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.82 g, 2.59 mmol)을 EtOH (100 mL)에서 용해시키고 하기를 사용하여 10% Pd / C 카트리지를 통과시켰다: H-Cube 세트 50 ℃에서, 40 Bar H2, 1 mL / 분에서. 용출된 용액을 진공에서 농축하여 중간체 137, 1-(피페리딘-4-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 (0.470 g, 99%)을 무색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 8
중간체 139, (2S)-N- 메틸 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2- 카복사마이드의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화 , 및 Boc - 탈보호를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00095
(S)-N-메틸피롤리딘-2-카복사마이드 (0.5g, 3.8 mmol), NEt3 (1.5 mL, 11.0 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.38 g, 3.9 mmol) 및 ZnCl2 (0.15 g, 4.5 mmol)을 MeOH (15 mL)에서 질소 하에서 용해시키고 1 시간 동안 50-60 ℃에서 교반했다. NaCNBH3 (0.16 g, 0.67 mmol)을 0-10 ℃에서 나누어서 부가하고 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분할하고, 유기 층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (정상 실리카, 헥산 중 0 내지 20 % EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(메틸카바모일) 피롤리딘-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.3g, 25.0 %)을 밝은 갈색 액체로서 얻었다.
TLC 관찰: RF 값: 0.5 (EA: Hex, 5: 5).
LCMS (방법 G): m/z 312 (M+H)+ (ES+), 1.61 분에서, UV 불활성.
tert-부틸 (S)-4-(2-(메틸카바모일) 피롤리딘-1-일) 피페리딘-1-카복실레이트 (0.3 g, 0.96mmol)을 1,4-디옥산 중 HCl (5.00 mL) 용액에서 10 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축된 고진공 하에서 농축하고 아세톤 (3 x 10 mL)로 분쇄하여 중간체 139, (S)-N-메틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카복사마이드 디하이드로클로라이드 (0.135 g, 67.16%)을 무색 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 9
중간체 181, 4-[2-(1H- 피라졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일]피페리딘 트리플루오로아세테이트 염의 제조에서 예시된 바와 같이 환원 알킬화 및 탈보호를 통해 4-위치에서 N-연결된 사이클릭 아민을 보유하는 피페리딘의 일반적인 제조 절차
Figure pct00096
5-(피롤리딘-2-일)-1H-피라졸 디하이드로클로라이드 (0.105 g, 0.50 mmol)을 DMF (5 mL)에서 용해시켰다. 용액에 DIPEA (0.435 mL, 2.5 mmol), AcOH (0.043 mL, 0.75 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.100 g, 0.50 mmol) 및 STAB (0.318 g, 1.50 mmol)을 그 순서로 부가했다. 혼합물을 RT에서 2 일 동안 교반하고, 그 다음 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM (x2) 사이에서 분할하고 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 tert-부틸 4-[2-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.271 g, > 100%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 321 (M+H)+ (ES+), 1.18 분에서, UV 활성
DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL) 중 조 tert-부틸 4-[2-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.271 g, 추정된 0.50 mmol)의 용액을 RT에서 110 분 동안 교반하고 그 다음 톨루엔으로 희석하고 농축했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 조 중간체 181, 4-[2-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]피페리딘 트리플루오로아세테이트 염 (0.598 g, > 100%)을 오일로서 얻었다. 즉시 사용했다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 10
중간체 184, 5- 메틸 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 아세테이트 염의 제조에서 예시된 바와 같이 피리딘에 대한 구리 촉매화 커플링, 그 다음 수소화를 통해 피페리딘을 함유하는 피롤리디논 또는 옥사디아졸론의 일반적인 제조 절차
Figure pct00097
디옥산 (2 mL) 중 5-메틸피롤리딘-2-온 (0.050 g, 0.50 mmol), 4-아이오도피리딘 (0.103 g, 0.50 mmol), (트랜스)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.016 mL, 0.10 mmol), CuI (0.019 g, 0.10 mmol) 및 K2CO3 (0.209 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 질소 씻어 낸 유리관에서 밀봉하고 150 ℃에서 밤새 교반하면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, DCM 중 0 내지 5% 용매 A, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%이다)로 정제하여 5-메틸-1-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (0.088 g, 99%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 177 (M+H)+ (ES+), 0.69 분에서, UV 활성
5-메틸-1-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (0.080 g, 0.45 mmol)을 AcOH (8 mL)에서 용해시키고 H-Cube를 사용하여 10% Pt/C 촉매 상에서 80 bar 압력에서 및 100 ℃에서 1 mL/분의 유속에서 수소화했다. 용액을 그 다음 농축하고 잔류물을 톨루엔 (x2)으로 공비증류하여 조 중간체 184, 5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 아세테이트 염 (0.166 g, > 100%)을 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 11
중간체 199, (5R)-5- 메틸 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 아세테이트 염 및 중간체 200, (5R)-5-에틸-1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 아세테이트 염의 제조에서 예시된 바와 같이 피리딘에 대한 구리 촉매화 커플링, 그 다음 수소화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00098
중간체 199, (5R)-5- 메틸 -1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 아세테이트 염:
DCM (24 mL) 중 (5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 (2.0 g, 17 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (5.3 g, 28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (12 mL, 86 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 1 M 수성 HCl (x3) 및 염수 (x1)로 세정하고, 그 다음 상 분리기를 통과시키고 농축하여 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 DCM/이소헥산으로부터 재결정화하여 황갈색 고형물을 얻었고, 이것을 여과로 제거하고, DCM/이소헥산 혼합물로 세정하고 공기 중에서 건조시켜 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.13 g, 67%)를 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 270 (M+H)+ (ES+), 0.97 분에서, UV 활성
아세톤 (5 mL) 중 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.50 g, 1.9 mmol) 및 리튬 브로마이드 (0.484 g, 5.6 mmol)의 혼합물을 환류에서 N2 하에서 밤새 가열하고, 그 다음 냉각되도록 했다. 용매를 농축으로 제거하고, 잔류물을 DCM 및 H2O 사이에서 분배하고 상들을 분리했다. 수성 상을 DCM (x3)으로 추출하고, 그 다음 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축하여 (5S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (0.284 g, 86%)을 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 178/180 (M+H)+ (ES+), 0.37 분, 약한 UV 활성
트리에틸아민 (0.267 mL, 1.9 mmol) 및 에탄올 (32 mL) 중 (5S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (0.284 g, 1.6 mmol)의 용액을 H-Cube를 사용하여 10% Pd/C 촉매 상에서 50 bar 압력에서 및 RT에서 1 mL/분의 유속에서 수소화했다. 용액을 농축하여 조 (5R)-5-메틸피롤리딘-2-온 (0.445 g, >100%)을 점착성 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 100 (M+H)+ (ES+), 0.34 분, 약한 UV 활성
조 (5R)-5-메틸피롤리딘-2-온 (0.445 g, 추정된 1.5 mmol)을 경로 10 (중간체 183와의 커플링)에 따라 반응시켜 조 중간체 199, (5R)-5-메틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 아세테이트 염 (0.125 g, 46%)을 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
중간체 200, (5R)-5-에틸-1-(피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 아세테이트 염:
메틸리튬 (에테르 중 1.5 μm, 7.4 mL, 11 mmol)을 THF (6 mL) 중 요오드화구리 (1.06 g, 5.6 mmol)의 서스펜션에 교반하면서 빠르게 부가하고, 빙수에서 N2 하에서 전-냉각했다. 옅은 갈색 용액을 빙수에서 45 분 동안 교반하고, 그 다음 -20 ℃로 냉각했다. THF (6 mL) 중 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.50 g, 1.9 mmol)의 용액을 나누어서 부가하고 2 분에 걸쳐 부가하고 수득한 용액을 -20 ℃에서 45 분 동안, 그 다음 빙수에서 밤새 교반하고, 냉각욕이 서서히 종료되도록 했다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고 교반된 몇 시간 동안 교반했다. 2-상 혼합물을 에테르 (x3)로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 상 분리기를 통과시키고 농축하여 조 (5R)-5-에틸피롤리딘-2-온 (0.124 g, 59%)을 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 114 (M+H)+ (ES+), 0.50 분, 약한 UV 활성
조 (5R)-5-에틸피롤리딘-2-온 (0.124 g, 1.10 mmol)을 경로 10 (중간체 183과의 커플링)에 따라 반응시켜 조 중간체 200, (5R)-5-에틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 아세테이트 염 (0.156 g, 72%)을 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 12
중간체 205, (4R)-4- 메틸 -3-(피페리딘-4-일)-1,3- 옥사졸리딘 -2-온 아세테이트 염의 제조에서 예시된 바와 같이 카바메이트 형성, 피리딘에 대한 구리 촉매화 커플링, 그 다음 수소화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00099
DCM (5 mL) 중 트리포스겐 (0.297 g, 1.0 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 빙수에 전냉각된 DCM (5 mL) 중(2R)-2-아미노프로판-1-올 (0.156 mL, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.0 mmol)의 용액에 나누어서 부가했다. 혼합물을 빙수에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 에테르 (6 mL)을 부가했다. 탁한 서스펜션을 신터(sinter)를 통해 여과하고, 고형물을 더 많은 에테르 (6 mL)로 세정했다. 여과물을 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축하고 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, 100% EtOAc)로 정제하여 (4R)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (192 mg, 95%)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 102 (M+H)+ (ES+), 0.14 분에서, UV 불활성
(4R)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.188 g, 1.9 mmol)을 경로 10 (중간체 183과의 커플링) 에 따라 반응시켜 조 중간체 205, (4R)-4-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 아세테이트 염 (0.343 g, 100%)을 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 13
중간체 159, tert -부틸 4-[(2R)-2-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00100
D-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.200 g, 1.208 mmol) 및 1-Boc-4-피페리디논 (0.24 g, 1.208 mmol)을 DMF (2 mL)에서 RT에서 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (0.209 mL, 1.208 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (0.512 g, 2.416 mmol)을 그 다음 부가하고 반응 혼합물을 밤새 질소 하에서 RT에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O (15 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-[(2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트, 중간체 159을 백색 고형물로서 얻었다 (393 mg, >99%). 표제 화합물에 대한 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 14
중간체 271, tert -부틸 3,3- 디플루오로 -1,4'- 바이피페리딘 -1'- 카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00101
3,3-디플루오로피페리딘. HCl (0.30 g, 1.90 mmol) 및 1-Boc-4-피페리디논 (0.379 g, 1.90 mmol) 를 DMF (8 mL)에서 RT에서 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (0.246 g, 1.90 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 빙초산 (0.114 g, 1.90 mmol) 및 STAB (1.01 g, 4.76 mmol)을 그 다음 부가하고 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 질소 하에서 교반했다. 물 (2 mL)을 냉각된 반응 혼합물에 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (aq) (10 mL)로 희석하고 DCM (2 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 층을 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g 40-63 μm, 60Å, 25mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제하여 tert-부틸 3,3-디플루오로-1,4'-바이피페리딘-1'-카복실레이트, 중간체 271, (0.347 g, 60%)을 호박색 오일로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 15
중간체 195, 4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염의 제조에서 예시된 바와 같이 테트라졸 형성, 그 다음 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00102
tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 10 mmol), 나트륨 아자이드 (1.95 g, 30 mmol) 및 염화암모늄 (1.6 g, 30 mmol)을 DMF (20 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, DCM 중 0 내지 5 % MeoH)로 정제하여 tert-부틸 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.25 g, 50%)을 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 198 (M-tBu+H)+ (ES+), 1.69 분에서, UV 불활성
tert-부틸 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 4.7 mmol), 아이오도메탄 (2.0 g, 14 mmol) 및 Cs2CO3 (9.6 g, 28 mmol)을 건조 DMF (36 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, 헥산 중 0 내지 35 % EtOAC 및 그 다음 헥산 중 45 내지 60 % EtOAc로 정제하여 2종의 레지오이성질체를 분리했다. 필요한 레지오이성질체, tert-부틸 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.160 g, 13%)은 칼럼으로부터 제2였고, 고형물로서 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 212 (M-tBu+H)+ (ES+), 1.79 분에서, UV 불활성
tert-부틸 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.160 g, 0.60 mmol)을 디옥산 (3 mL)에서 용해시켰다. 디옥산 중 HCl (4M, 3 mL, 12 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 혼합물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 분쇄하여 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염, 중간체 195, (0.130 g, > 100%)을 고형물로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 16
중간체 223, (2R)-N- 메틸 -1,4'- 바이피페리딘 -2- 카복사마이드의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화 , 아미드 형성 및 Boc - 탈보호를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00103
MeOH (40 mL) 중 R-피페콜린산 (1 g, 7.75 mmol) 및 tert -부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2.31 g, 11.6 mmol)의 용액에, 목탄상 10% Pd (1 g, 50% 습성)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 이러한 조 잔류물을 DCM (50 mL)에서 분쇄하여 (R)-1'-(tert-부톡시카보닐)-[1,4'-바이피페리딘]-2-카복실산 (1.2 g, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. 이러한 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.75 - 1.91 (m, 4H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.35 - 2.41 (m, 1H), 2.51 - 2.69 (m, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 2H).
DCM (20 mL) 중 (R)-1'-(tert-부톡시카보닐)-[1,4'-바이피페리딘]-2-카복실산 (1.0 g, 3.20 mmol) 및 MeNH2 (THF 중 2 μm, 3.2 mL, 6.41 mmol)의 용액에, DIPEA (1.75 mL, 9.60 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, 1-프로판 포스폰 무수물 [에틸 아세테이트 중 50% 용액 (4.07 mL, 6.41 mmol)]을 부가하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 aq NaHCO3 로 켄칭하고 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(메틸카바모일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 (4, 1 g, 97%)을 무색 고무질 액체로서 얻었다. 이러한 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.46 (s, 9H), 1.61 - 1.80 (m, 4H), 1.91 - 2.08 (m, 4H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.61 - 2.71 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.32 - 3.45 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 2H), 6.85 (br.s., 1H).
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(메틸카바모일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 (700 mg, 2.15 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (4 μm, 10 mL)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 이것을 수성 포화 NaHCO3 (10 mL)로 염기성화하고 농축했다. 조 반응물에 5% MeOH/ DCM (30 mL)을 부가하고, 10 분 동안 교반하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 중간체 223, (R)-N-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-2-카복사마이드 (400 mg, 83%)을 갈색 고무질 액체로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 17
중간체 250, 4-에틸-5- 아이오도 -1- 메틸 -1H- 피라졸의 제조에서 예시된 바와 같이 샌드마이서 반응을 통한 아이오도 피라졸의 전형적인 제조 절차
Figure pct00104
1-에틸4-메틸-1H 피라졸 아민 (0.5 g, 3.932 mmol)을, 디 아이오도 메탄 (9.0 mL)에서 0-5 ℃에서 질소 하에서 분위기 용해시키고 그 다음 이소아밀 니트라이트를 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 그 다음 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, 중성 실리카겔, 60-120 메쉬, 헥산 중 30 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-에틸-5-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 중간체 250 (0.5 g, 53.23 %)을 밝은 황색을 띤 검으로서 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
경로 18
중간체 302, tert -부틸 (2R)-2-( 디플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 , 카바메이트 형성 그 다음 환원성 아미노화를 통한 활성화된 카바메이트의 전형적인 제조 절차
Figure pct00105
6-Boc-2-옥소-6-아자-스피로 [3.4]옥탄 (4.00 g, 0.017mol)을 4M 디옥산 중 HCl (25 mL)에서 용해시키고 RT에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 황백색 고형물을 얻었고, 이것을 DCM (40 mL)에서 현탁시키고, 반응 혼합물을 질소 하에서 0 ℃로 냉각했다. Et3N (3.60 g, 0.036 mol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.767 g, 0.0187 mol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL)로 켄칭하고 DCM (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50g 40-63 μm, 60Å, 50mL/분, 구배 0% 내지 6% MeOH / DCM]) 4-니트로페닐 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 황색 고형물로서 얻었다 (1.40 g, 27%).
LCMS (방법 C): m/z 291 (M+H)+ (ES+), 1.167 분
4-니트로페닐 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.700 g, 2.41 mmol)을 DMF (15 mL)에서 용해시켰다. 4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (0.365 g, 2.41 mmol), 빙초산 (0.144 g, 2.41 mmol) 및 STAB (1.535 g, 7.24 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물 물 (2 mL) 로 켄칭하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 하기 사이에서 분할하고: DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL), 수성 층을 DCM (2 x 20mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g 40-63 μm, 60Å, 25mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM]) 로 정제하여 4-니트로페닐 2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 중간체 302, (0.738 g, 72%)를 얻었다. 표제 화합물에 데이타는 표 2 내에 있다.
일반적인 합성 절차 예를 들면:
경로 a
실시예 1-1, 에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00106
4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디하이드로클로라이드 (1.43 g, 7.1 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.60 g, 7.1 mmol)을 DCM (60 mL)에서 RT에서 용해시키고 티타늄 이소프로폭사이드 (2.31 mL, 7.81 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각하고, 그 다음 STAB (3.01 g, 14.2 mmol) 및 아세트산 (350 μL, 4.26 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 rt로 따뜻하게 하는 동안에 밤새 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (10 mL)의 부가로 켄칭하고 DCM로 희석하고 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 DCM 층을 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, 0.5% NEt3을 갖는 DCM 중 구배 1% 내지 10% MeOH])로 정제하여 에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 불가분의 혼합물 (2.645g, 98.3%)을 백색 고형물로서 얻었다. 분취 HPLC를 사용하여 Phenomenex Gemini-N C18 칼럼(150 x 21 mm, 18 mL/분 28 내지 38% MeCN/H2O에서 용출함)을 사용하여 부분입체 이성질체를 분리하고 218 nm에서 모니터링으로 분획을 수집하여 이성질체 1 에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.338 g, 14%)을 무색 고형물로서 얻었고 이성질체 2 에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.369 g, 16%)을 무색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 b
실시예 1-3, 에틸 2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아연 클로라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00107
4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 (100 mg, 0.46 mmol), 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (89 mg, 0.46 mmol), ZnCl2 (2 mg, 0.01 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.28 mmol)을 MeOH (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, NaBH3CN (114 mg, 1.83 mmol)을 나누어서 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 7 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (35 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 35 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Prep HPLC [역상 (X-브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 18 mL/분, 구배 28.0% (40.0 분에 걸쳐), 100% (3.0 분에 걸쳐) 그 다음 28.0% (5.0 분에 걸쳐), MeCN/물 중 0.1% NH3]로 정제하여 에틸 2-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 1-3 이성질체 1, (15 mg, 8.24%)을 황색 고형물로서 얻었고 에틸 2-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 1-3 이성질체 2, (12 mg, 6.6%)을 황색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 c
실시예 1-4, 에틸 2-[4-(4- 시아노 -1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 트리플루오로메틸 치환된 이미다졸의 시아노 치환된 이미다졸로 전환에 대한 전형적인 절차
Figure pct00108
에틸 2-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol)을 NH3 용액 (20 mL)에서 용해시키고 교반된 60 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O (60 mL) 및 EtOAc (40 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 (DURASHELL, C-18, 250×21.2 mm, 5um, 22 mL/분, 구배 25.0% (30.0 분에 걸쳐), 100% (3.0 분에 걸쳐) 그 다음 25.0% (7.0 분에 걸쳐), MeCN/물 중 0.1% NH3]로 정제하여 에틸 2-(4-(4-시아노-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-4 이성질체 1, (26 mg, 14.6%)을 황색 고형물로서 얻었고 에틸 2-[4-(4-시아노-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-4 이성질체 2, (25 mg, 14.06%)을 황색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 d
실시예 1-7, 에틸 2-[4-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화 , Boc - 탈보호 및 에틸카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00109
4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (0.244 g, 1.21 mmol) 및 6-Boc-2-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄 (0.273 g, 1.21 mmol)을 DCM(10 mL)에서 RT에서 용해시키고 티타늄 이소프로폭사이드 (0.4 mL, 2.42 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각하고, 그 다음 STAB (0.513 g, 2.42 mmol) 및 아세트산 (27 μL, 480 μmol)을 부가하고 반응 혼합물을 rt로 따뜻하게 하는 동안에 밤새 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (10 mL)의 부가로 켄칭하고 DCM로 희석하고 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 DCM 층을 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 구배 1% 내지 10% MeOH])로 정제하여 tert-부틸 2-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 이성질체의 불가분의 혼합물 (0.330 g, 72%)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (방법 A): m/z 374 (M+H)+ (ES+), 1.68 분에서, UV 불활성.
Tert-부틸 2-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.326 g, 0.87 mmol)을 디옥산 중 4 M 염화수소 (1.2 mL, 5.2 mmol)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 그 다음 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM (17 mL) 및 트리에틸아민 (0.49 mL, 3.49 mmol)에서 용해시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (125 μL, 1.31 mmol)을 적가하고 용액을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 NaHCO3 (aq) (75 mL) 및 DCM (75 mL)에 부었고, (2 x 75 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 염수 (20 mL)으로 세정하고 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å, 50 mL/분, DCM 중 구배 1% 내지 10% MeOH])로 정제하여 에틸 2-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 을갈색 오일로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (0.25 g, 83%). 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-N C18 칼럼(150 x 21 mm, 18 mL/분에서 38 내지 48% MeCN/H2O로 용출함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하고 218 nm에서 모니터링으로 분획을 수집하여 에틸 2-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-7 이성질체 1, (0.044 g, 15%)을 무색 오일로서 얻었고 에틸 2-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-7 이성질체 2, (0.031 g, 10%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 e
실시예 1-9, 메틸 2-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이, 3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일을 함유하는 화합물의 수소화에 대한 전형적인 절차를 수행하여 피페리디닐을 함유하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00110
메틸 2-(4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (102 mg, 0.29 mmol) [경로 d 및 중간체 3 및 34를 통해 합성함]를 MeOH (10 mL)에서 용해시키고 10% Pd/C (25 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 H2 가스로 퍼지하고 그 다음 교반된 25 ℃에서 20 시간 동안 H2의 밸룬 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세정하고, 여과물로부터의 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC (X 브릿지, C-18, 150×30 mm, 5um, 40 mL/분, 아세토니트릴/ 물 중 구배 30% (12.00 분에 걸쳐), 100% (14.00 분에 걸쳐), 그 다음 30% (14.01 분에 걸쳐), 0.1% 암모니아]로 정제하여 메틸 2-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-9 이성질체 1, (5.6 mg, 5.8%)을 무색 검으로서 얻었고 메틸 2-[4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-9 이성질체 2, (11.6 mg, 11.7%)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 f
실시예 1-36, 에틸 2-[4-(1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화 , Boc - 탈보호 및 에틸카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00111
4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘 (0.152 g, 1.0 mmol) 및 6-Boc-2-옥소-6-아자스피로[3,4]옥탄 (0.222 g, 1.05 mmol)을 DCM (10 mL) N2 하에서 RT에서 용해시키고 아세트산 (0.13 mL, 2.22 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, STAB (0.53 g, 2.50 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (30 mL)의 부가로 켄칭하고, DCM(4 x 25 mL)로 추출하고 조합된 DCM 층을 Biotage 상 분리기를 통과했다. 용매를 진공에서 제거하고, tert-부틸 2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 조 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다.
LCMS (방법 C): m/z 362 (M+H)+ (ES+), 1.58 분 및 1.61 분에서, UV 불활성.
조 tert-부틸 2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (추정된 1.0 mmol)을 디옥산 중 4 M 염화수소 (1.2 mL, 5.2 mmol)에서 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM(10 mL)에서 용해시키고 NEt3 (0.70 mL, 5.0 mmol)을 부가했다. 에틸 클로로포르메이트 (0.14 mL, 1.5 mmol)을 적가하고 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 NaHCO3 (aq) (40 mL)에 부었고 DCM (4 x 40 mL)로 추출하고, 및 조합된 DCM 층을 Biotage 상 분리기를 통과했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배)로 정제하여 에틸 2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 불가분의 혼합물을 얻었다. 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 25 내지 55% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 에틸 2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-36 이성질체 1, (0.026 g, 8%)을 무색 고형물로서 얻었고 에틸 2-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-36 이성질체 2, (0.026 g, 8%)을 무색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 g
실시예 1-51, 에틸 2-{4-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 DMF 중 수소화나트륨을 사용하는 이미다졸 함유 화합물의 알킬화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00112
에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (150 mg, 0.45 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 무수 DMF (3 mL)에서 용해시키고, 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 서스펜션 (27 mg, 0.68 mmol)으로 처리하고 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.051 mL, 0.54 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, DCM 중 0 내지 20% 용매 A, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%임)로 정제하여 에틸 2-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물 (159 mg, 90%)를 얻었다. 이러한 혼합물을 MeOH에서 용해시키고 용액을 Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼(100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 15 내지 45% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)를 사용하는 분취 역상 HPLC로 정제하여 에틸 2-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-51 이성질체 1, (54 mg, 31%) 및 에틸 2-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-51 이성질체 2, (27 mg, 15%)를 얻었다.
이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 h
실시예 1-52, 에틸 2-{4-[1-( 시아노메틸 )-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 DMF 중 탄산칼륨을 사용하는 이미다졸 함유 화합물의 알킬화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00113
에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (150 mg, 0.45 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 무수 DMF (3 mL)에서 용해시켰다. 탄산칼륨 (187 mg, 1.4 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.114 mL, 1.6 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 2일 밤에 걸쳐 교반했다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 플래시 실리카 (5 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, DCM 중 0 내지 20% 용매 A, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%임)로 정제하여 에틸 2-{4-[1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물 (91 mg, 54%)을 얻었다. 이러한 혼합물을 MeOH에서 용해시키고 용액을 Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼(100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 15 내지 45% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하는 분취 역상 HPLC로 정제하여 에틸 2-{4-[1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-52 이성질체 1, (8 mg, 5%) 및 에틸 2-{4-[1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-52 이성질체 2, (5 mg, 3%)를 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 i
실시예 1-53, (2-{1-[6-( 에톡시카보닐 )-6- 아자스피로[3.4]옥트 -2-일]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)아세트산 및 실시예 1-54, 에틸 2-(4-{1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조 절차
Figure pct00114
에틸 2-[4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (500 mg, 1.5 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을, 경로 g의 방법을 사용하여 DMF (10 mL) 중 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산물 (90 mg, 2.3 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.171 mL, 1.8 mmol)과 반응시켜 에틸 2-{4-[1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 (393 mg, 65%)을 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 405 (M+H)+ (ES+), 1.12 & 1.17 분, 약한 UV 활성.
에틸 2-{4-[1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (180 mg, 0.45 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 THF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 1수화물 (75 mg, 1.8 mmol) 과 함께 RT에서 5 일 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 1M 수성 HCl로 산성화하고 농축하여 (2-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)아세트산의 조 부분입체이성질체의 혼합물 (0.4 g, > 100%)를 얻었다. 대략 0.2 g의 이러한 혼합물을 MeOH에서 용해시키고 용액을 Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼(100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서5 내지 15% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하는 분취 역상 HPLC로 정제하여 (2-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)아세트산, 실시예 1-53 이성질체 1, (30 mg, 17%) 및 (2-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)아세트산, 실시예 1-53 이성질체 2, (22 mg, 13%).
이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
(2-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)아세트산, 실시예 1-53, (0.2 g, 추정된 0.22 mmol)의 잔여 조 부분입체이성질체의 혼합물을 DMF (3 mL)에서 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (0.155 mL, 0.89 mmol) 및 메탄올 중 메틸아민의 용액 (2M, 0.33 mL, 0.66 mmol)으로 처리했다. 그 다음 HATU (0.127 g, 0.33 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고, 잔류물을 DCM 및 MeOH의 혼합물에서 용해시키고 플래시 실리카 (10 mL) 상에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å], 30 mL/분, DCM 중 0 내지 20% 용매 A, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%임)로 정제하여 에틸 2-(4-{1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 MeOH에서 용해시키고 용액을 Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼(100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 15 내지 45% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)를 사용하는 분취 역상 HPLC로 정제하여 에틸 2-(4-{1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-54 이성질체 1, (9 mg, 4%) 및 에틸 2-(4-{1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-54 이성질체 2, (6 mg, 3%)를 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 j
실시예 1-70, 에틸 2-{4-[(2 R )-4,4- 디플루오로 -2-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00115
4-니트로페닐 2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.125g, 0.294 mmol)을 무수 THF (4 mL)에서 현탁시키고 초음파처리하여 용해를 멈추었다. 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60 % 분산, (0.026 g, 0.647 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 질소 하에서 10 분 동안 교반했다. 에탄올-1,1-2,2,2-d5 (0.150 g, 2.94 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 물 (1 mL)을 반응 혼합물에 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (10 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12 mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제했다. 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼(100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)로 추가로 정제하여 (2H5)에틸 2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-70 이성질체 1, (0.017 g, 17%)을 백색 고형물로서 얻었고 (2H5)에틸 2-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 1-70 이성질체 2, (0.013 g, 13%)을 백색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 k
실시예 2-2, 에틸 2-[4-(1- 포르밀피롤리딘 -2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 포름아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00116
포름산 (2 mL) 및 아세트산 무수물 (0.1 mL, 1.43 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각하고, THF (2 mL) 중 에틸 2-(4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.30 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 염기성 pH로 조정하고 그 다음 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고 유기 층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취 HPLC (X 브릿지, C-18, 150×30 mm, 5um, 40 mL/분, 구배 30% (12.00 분에 걸쳐), 100% (14.00 분에 걸쳐), 그 다음 30% (14.01 분에 걸쳐), 아세토니트릴/ 물 중 0.1% 암모니아)로 정제하여 에틸 2-[4-(1-포르밀피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-2 이성질체 1 (14.6 mg, 13.0%)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 2-[4-(1-포르밀피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-2 이성질체 2 (12.5 mg, 11.1%)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 L
실시예 2-4, 에틸 2-{4-[1-( 트리플루오로아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00117
에틸 2-(4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 및 NEt3 (0.06 mL, 0.45 mmol)을 THF (3 mL)에서 RT에서 용해시키소. 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.03 mg, 0.22 mmol)을 적가하고, 그리고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시키소. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취 HPLC (X 브릿지, C-18, 150×30 mm, 5um, 40 mL/분, 구배 30% (12.00 분에 걸쳐), 100% (14.00 분에 걸쳐), 그 다음 30% (14.01 분에 걸쳐), 아세토니트릴/ 물 중 0.1% 암모니아) 로 정제하여 에틸 2-{4-[1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-4 이성질체-1 (5.5 mg, 8.0%)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 2-{4-[1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-4 이성질체-2 (6.2 mg, 9.7%)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 m
실시예 2-17, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드/카바메이트/우레아 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00118
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (2.10 g, 5.65 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (20 mL) 및 트리에틸아민 (1.54 mL, 11.1 mmol)에서 용해시켰다. 메틸아미노포르밀 클로라이드 (620 mg, 6.63 mmol)을 부가하고 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1M NaOH (aq) (50 mL)에 부었고, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 염수 (50 mL)으로 세정하고 그 다음 Biotage 상 분리기를 통과하고 진공에서 농축하여, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(메틸카바모일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트을 황색 고형물로서 부분입체이성질체의 혼합물 (1.79 g, 82%)로서 제공했다. 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼(100 x 30 mm, H2O (v/v) 중 25 내지 35% MeCN/0.2% 암모니아로 18 mL/분에서 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 실시예 2-17 이성질체 1, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(메틸카바모일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.78 g, 36%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-17 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(메틸카바모일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.67 g, 31%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 n
실시예 2-19의 제조에서 예시된 바와 같이 우레아 / 카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
에틸 2-{4-[1-( 에틸카바모일 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트
Figure pct00119
에틸 2-(4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.30 mmol), 디에틸 아민 (0.3 mL, 0.60 mmol) 및 NEt3 (0.1 mL, 0.90 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCE (5 mL)에서 RT에서 용해시켰다. CDI (145 mg, 0.60 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (X-브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 30.0% 내지 38.0% (25.0 분에 걸쳐),100.0% (3.0 분에 걸쳐) 그 다음 30.0% (2.0 분에 걸쳐), MeCN/물 중 0.1% NH 3 ]로 정제하여 에틸 2-(4-(1-(에틸카바모일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-19 이성질체-1, (7.5 mg, 6.20%)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 2-(4-(1-(에틸카바모일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-19 이성질체 2, (8.1 mg, 6.60%)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 o
실시예 2-22, 에틸 2-[4-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00120
에틸 2-(4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (200 mg, 0.60 mmol) 및 포름알데하이드 (40 % soln, 1.01 mL, 3.60 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 H2O (2 mL)에서 25 ℃에서 용해시켰다. 포름산 (0.303 mL, 0.90 mmol)을 적가하고 수득한 혼합물을 70 ℃에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (5 mL)로 켄칭하고, 그 다음 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (35 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (X-브릿지,C-18, 250×19.0 mm, 5um, 14 mL/분, 구배 37 % (28.0 분에 걸쳐), 100 % (4.0 분에 걸쳐) 그 다음 37 %(3.0 분에 걸쳐), MeCN/물 중 0.1% NH3]로 정제하여 에틸 2-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-22 이성질체 1 (12 mg, 5.80 %)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 2-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-22 이성질체 2 (11 mg, 5.30 %)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 p
실시예 2-23, 에틸 2-{4-[1-(N- 메틸글라이실 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00121
N-[(벤질옥시)카보닐]-N-메틸글리신 (73 mg, 0.33 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)에서 용해시키고 그 다음 HATU (170 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 0.90 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 에틸 2-(4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.30 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (35 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 마지막으로, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (노르말 염기성 알루미나, 활성화된, DCM 중 0.5 % 내지 1.0 % MeOH)로 정제하여 에틸 2-(4-(1-(N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸글라이실) 피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (130 mg, 80.74 %)을 갈색 검으로서 얻었다. 에틸 2-(4-(1-(N-((벤질옥시)카보닐)-N-메틸글라이실)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (130 mg, 0.24 mmol)을
MeOH (10 mL)에서 용해시키고 그 다음 Pd/C (건조 기준, 13 mg)을 부가했다. 반응을 그 다음 H2 가스로 퍼지하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 메탄올로 세정하고, 그 다음 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (X-브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 20.0 % 내지 35.0 % (30.0 분에 걸쳐), 100.0 % (3.0 분에 걸쳐) 그 다음 20.0 % (2.0 분에 걸쳐), MeCN/물 중 0.1 % NH3]로 정제하여 에틸 2-(4-(1-(메틸글라이실)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-23 이성질체 1, (9.0 mg, 9.27%)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 2-(4-(1-(에틸카바모일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-23 이성질체 2, (8.0 mg, 8.50%)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 q
실시예 2-27, 에틸 2-{4-[(2S)-1-( 아제티딘 -1- 일카보닐 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 우레아 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00122
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.291 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (5 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.099 mL, 0.58 mmol)에서 용해시켰다. 트리포스겐 (88 mg, 0.291 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 용액을 rt로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 H2O (70 mL)으로 세정했다. 수성 층을 DCM(2x 50 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM (5 mL)에서 용해시키고 아제티딘 (0.020 mL, 0.291 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.256 mL, 1.48 mmol)을 부가했다. 반응을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 H2O (70 mL)으로 세정했다. 수성 층을 DCM(2x 50 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(아제티딘-1-일카보닐)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트을 황색 고형물로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공했다. 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 mm, 5 um, 18.0 mL/분, 구배 0 % 내지 50 % (15.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 H2O 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(아제티딘-1-카보닐)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-27 이성질체 1 (20 mg, 16.12 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 실시예 2-27 이성질체 2 (20 mg, 16.12 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 r
실시예 2-42, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[ 에틸(프로판-2-일)카바모일 ] 피롤리딘 -2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 및 실시예 2-138, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이> 우레아 형성 및 탈수를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00123
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (164 mg, 0.403 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.209 mL, 1.21 mmol)에서 용해시켰다. 트리포스겐 (43 mg, 0.145 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 용액을 rt로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 tert-부틸 카바제이트 (108 mg, 0.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.142 mL, 0.82 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 (aq) (2 x 20 mL)으로 세정했다. 수성 층을 DCM(20 mL)으로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 염수 (50 mL)으로 세정하고 그 다음 Biotage 상 분리기를 통과하고 진공에서 농축하여, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(tert-부틸 카바조일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트을 황색 오일로서 부분입체이성질체의 혼합물 (192 mg, 97%)로서 제공했다.
LCMS (방법 D): m/z 494 (M+H)+ (ES+), 1.83 및 1.87 분에서, UV 불활성.
조 생성물을 디옥산 중 4 M 염화수소 (2.0 mL, 8.0 mmol) 및 DCM (1 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 휘발성물질을 진공에서 제거한 후, 반응 혼합물을 DCM (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.142 mL, 0.82 mmol)에서 재용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.031 mL, 0.428 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 용액을 rt로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 추가 정제없이 다음 단계로 옮겼다. 잔류물을 톨루엔 (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.78 mmol)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 인 옥시클로라이드 (0.182 mL, 1.945 mmol)을 부가하고, 반응을 110 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 rt로 냉각하고 빙수 (20 mL)로 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 1M NaOH(aq) (2 x 20 mL)로 세정했다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 염수 (50 mL)으로 세정하고 그 다음 Biotage 상 분리기를 통과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼, 100 x 30 mm, H2O (v/v) 중 25 내지 45% MeCN/0.2% 암모니아로 18 mL/분에서 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하는 분취 HPLC로 정제하여 실시예 2-42 이성질체 1, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[에틸(프로판-2-일)카바모일]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.7 mg, 1%)을 무색 오일로서 얻었고, 실시예 2-42 이성질체 2, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[에틸(프로판-2-일)카바모일]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.6 mg, 1%)을 무색 오일로서 얻었고, 실시예 2-138 이성질체 1, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (3.9 mg, 2.5%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-138 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (3.0 mg, 2%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 s
실시예 2-47, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[(2- 플루오로에톡시 ) 카보닐 ] 피롤리딘 -2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00124
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.15 g, 0.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 mL, 0.89 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (5 mL)에서 용해시키고, 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 (0.062 g, 0.492 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 mm, 5 um, 18.0 mL/분, 구배 0 % 내지 35 % (52 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 2-(4-{(2S)-1-[(2-플루오로에톡시)카보닐]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-47 이성질체-1 (17 mg, 8.9 %)을 황색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 2-(4-{(2S)-1-[(2-플루오로에톡시)카보닐]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-47 이성질체-2 (19 mg, 10 %)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 t
실시예 2-52, 에틸 2-{4-[(2S)-1-( 하이드록시아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00125
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.2 g, 0.541 mmol) 및 트리에틸아민 (0.152 mL, 1.1 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (5 mL)에서 용해시키고, 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 아세톡시 아세틸 클로라이드 (0.080 g, 0.591 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그 다음 잔류물을 아세토니트릴 (25 mL) 및 물 중 20% NaOH 용액 (10 mL)에서 용해시키고 그것을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 mm, 5 um, 18.0 mL/분, 구배 0 % 내지 30 % (35.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-52 이성질체 1 (8 mg, 8.3 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-52 이성질체 2 (12 mg, 12.24 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 u
실시예 2-53, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3- 트리플루오로프로파노일 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바 와 같이 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00126
(에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.12 g, 0.36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.123 mL, 0.71 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM(10 mL)에서 용해시키고 그 다음 트리플루오로프로판 산 (0.045 g, 0.394 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 프로필 포스폰 무수물 (0.140 g, 0.462 mmol 50% EtOAc 용액)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 mm, 5 um, 18.0 mL/분, 구배 0 % 내지 30 % (27.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-53 이성질체 1 (9 mg, 6.0 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 (S)-2-(4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-53 이성질체 2 (9 mg, 6.0 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 v
실시예 2-58, 에틸 2-{4-[(2S)-1- 프로판티오일피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 라엔손 시약을 통한 티오아미드의 전형적인 제조 절차
Figure pct00127
에틸 2-{4-[(2S)-1-프로파노일피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.341 g, 0.87 mmol)을 THF (4 mL)에서 용해시키고 그 다음 라엔손 시약 (0.265 g, 0.65 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 1M NaOH (aq) (50 mL) 및 DCM (30 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 5% 나트륨 메타바이설파이트 (aq)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼, 100 x 30 mm, H2O (v/v) 중 25 내지 45% MeCN/0.2% 암모니아로 18 mL/분에서 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 분취 HPLC로 정제하여 실시예 2-58 이성질체 1 에틸 2-{4-[(2S)-1-프로판티오일피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (14.1 mg, 4%)을 황색 오일로서 얻었고 실시예 2-58 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2S)-1-프로판티오일피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (7.6 mg, 2%)을 황색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 w
실시예 2-61, 에틸 2-{4-[(2S)-1- 에틸피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페 리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00128
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨 (0.123 mg, 0.89 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DMF (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 아이오도에탄 (0.049 g, 0.31 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 62 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 Prep HPLC (X 브릿지, C-18, 150×19 mm, 5um, 20 mL/분, 구배 35 % (0.01 분에 걸쳐), 100 % (25.01 분에 걸쳐), 그 다음 35 % (30.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴/ 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-에틸피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-61 이성질체 1 (43 mg, 38.8 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 (S)-2-(4-(1-에틸피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-61 이성질체 2 (26 mg, 23.1 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 x
실시예 2-62, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[3-(피리딘-2-일) 프로파노일 ] 피롤리딘 -2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미트 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00129
DCM (2mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.065 mL, 0.768 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-피리딘프로피온산 (106 mg, 0.704 mmol) 및 DMF (1 방울)을 부가했다. 에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (262 mg, 0.640 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (1 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.355 mL, 2.049 mmol)에서 용해시키고 용액에 부가하고, 이것을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1M NaOH (aq) (50 mL)에 부었고, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 염수 (50 mL)으로 세정하고 그 다음 Biotage 상 분리기를 통과하고 진공에서 농축하여, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[3-(피리딘-2-일)프로파노일]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트을 흑색 오일로서 그리고 부분입체이성질체의 혼합물 (0.245 g, 82%)로서 얻었다. 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼(100 x 30 mm, H2O (v/v) 중 25 내지 45% MeCN/0.2% 암모니아로 18 mL/분에서 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 실시예 2-62 이성질체 1, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[3-(피리딘-2-일)프로파노일]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.042 g, 14%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-62 이성질체 2, 에틸 2-(4-{(2S)-1-[3-(피리딘-2-일)프로파노일]피롤리딘-2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.030 g, 10%)을 무색 오일로서 얻었다. 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다
경로 y
실시예 2-65, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-{ N -[( 벤질옥시 ) 카보닐 ]-β- 알라닐 } 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 및 실시예 2-66, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-(β- 알라닐 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드 형성 및 CBZ - 탈보호를 통해 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00130
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.298 mmol) 및 DIPEA (0.102 mL, 0.597 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고 Z-β-ala-OH (0.066 g, 0.298 mmol)을 부가하고, 그 다음 프로판 포스폰 무수물 (0.123 g, 0.388 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)을 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, H2O (70 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL) 사이에서 분할하고 수성 층 추가로, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-{N-[(벤질옥시)카보닐]-β-알라닐}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (100 mg, 71.4 %)을 무색 검으로서 얻얻고, 이것을 실시예 2-66의 합성에 대해 정제없이 직접적으로 사용했다.
LCMS (방법 I): m/z 541 (M+H)+ (ES+), 4.38 및 4.51 분에서, UV 불활성.
잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 mm, 5 um, 18.0 mL/분, 구배 0% 내지 50% (15.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-{N-[(벤질옥시)카보닐]-β-알라닐}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-65 이성질체 1 (20 mg, 12.5 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 2-{4-[(2S)-1-{N-[(벤질옥시)카보닐]-β-알라닐}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-65 이성질체 2 (20 mg, 12.5 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
에틸 2-{4-[(2S)-1-{N-[(벤질옥시)카보닐]-β-알라닐}피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (100 mg, 0.185 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 TFA (2.0 mL)에서 용해시켰다. 수득한 용액을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 mm, 5 um, 13.0 mL/분, 구배 0 % 내지 30 % (30.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(3-아미노프로파노일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4] 옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-66 이성질체 1 (2 mg, 2.63 %)을 무색 검으로서 얻었고 에틸 (S)-2-(4-(1-(3-아미노프로파노일)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트 실시예 2-66 이성질체 2 (3 mg, 4.0 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 z
실시예 2-68, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-(2- 플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00131
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (100 mg, 0.27mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 MeCN (5 mL)에서 용해시키고, CS2CO3 (290mg, 0.89 mmol)을 부가하고, 그 다음 2-아이오도-1-플루오로에탄 (56 mg g, 0.32 mmol)의 부가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 mm, 5 um, 15.0 mL/분, 구배 0% 내지 40% (over 19.0mins), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-68 이성질체 1 (25 mg, 25%)을 황색을 띤 검으로서 얻었고 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-68 이성질체 2 (20 mg, 20.3 %)을 황색을 띤 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 aa
실시예 2-69, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00132
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.112 g, 0.87 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 THF (5 mL)에서 용해시키고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.067 g, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 prep HPLC (X 브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 12 mL/분, 구배 45 % (0.01 분에 걸쳐), 100 % (30.00 분에 걸쳐), 그 다음 45 % (32.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아/물)로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-69 이성질체 1 (0.003g, 2.4 %)을 무색 검으로서 얻었고 에틸 (S)-2-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-69 이성질체 2 (0.002 mg, 1.6 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ab
실시예 2-70, 에틸 2-{4-[(2 S )-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00133
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (0.123 g, 0.89 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 MeCN (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 (0.066 g, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 수득한 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 prep HPLC (X 브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 60 % (0.01 분에 걸쳐), 100 % (14.01 분에 걸쳐), 그 다음 60 % (23.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아/물)로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-70 이성질체 1 (0.005 g, 3.9 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 (S)-2-(4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-70 이성질체 2 (0.005 mg, 3.9 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 1 및 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ac
실시예 2-72, 에틸 ( S )-2-(4-(1-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00134
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.87 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 MeCN (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 메틸 브로모아세테이트 (0.044 g, 0.29 mmol)을 적가하고 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 prep HPLC (X 브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 48 % (0.01 분에 걸쳐), 100 % (11.1 분에 걸쳐), 48 % (48.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아/물]로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-72 이성질체 1 (0.012 g, 9.9 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-72 이성질체 2 (0.013 mg, 10.7 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ad
실시예 2-72, 에틸 2-(4-{(2 S )-1-[2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸 ] 피롤리딘 -2-일}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00135
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 NEt3 (0.087 g, 0.85 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 디옥산 (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.036 g, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 수득한 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 prep HPLC (X 브릿지, C-18, 250×19 mm, 5um, 14 mL/분, 구배 20 % (0.01 분에 걸쳐), 40 % (36.00 분에 걸쳐), 100 % (44.00 분에 걸쳐), 그 다음 20 % (52.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아/물] 로 정제하여 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-72 이성질체 1 (0.002g, 1.6 %)을 황색 검으로서 얻었고 에틸 (S)-2-(4-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-72 이성질체 2 (0.002 mg, 1.6 %)을 황색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ae
실시예 2-76, 에틸 2-{4-[2-( 메틸카바모일 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 이소인돌 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화 , Boc - 탈보호 및 우레아 / 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00136
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (135 mg, 0.45 mmol) 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (88 mg, 0.890 mmol)의 용액에, Ti(O i Pr)4 (0.40 mL, 1.34 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. Na(OAc)3BH (283 mg, 1.34 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 켄칭하고 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), DCM 중 구배 5% 내지 10% 메탄올]로 정제하여 tert-부틸 1-(1-(6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (35 mg, 75%)을 무색 액체로서 얻었다.
MS (ESI +ve): 484
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (290 mg, 0.61 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (4 μm, 5 mL)을 서서히 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 고형 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 에틸 2-(4-(이소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (250 mg, cr)을 황백색 고형물로서 얻었다.
MS (ESI +ve): 384
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 - 1.26 (m, 1H), 1.70 - 1.90 (m, 5H), 1.95 - 2.28 (m, 5H), 3.49 - 3.72 (m, 4H), 3.60 - 3.72 (m, 4H), 3.98 - 4.15 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 5H), 9.54, 10.19 (2br.s., 2H).
DCM (5 mL) 중 에틸 2-(4-(이소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (240 mg, 0.40 mmol)의 용액에, DIPEA (0.43 mL, 2.38 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 이러한 반응 혼합물에 메틸카밤산 클로라이드 (67 mg, 0.72 mmol)을 부가하고 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [정상, 실리카겔 (100-200 메쉬), DCM 중 구배 5% 내지 10% 메탄올]로 정제하여 에틸 2-(4-(2-(메틸카바모일)-이소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물 (130 mg, 48%)로서 고무질 액체로서 얻었다.
LCMS (방법 M): m/z 441 (M+H)+ (ES+), 1.97 및 1.99 분에서, UV 활성.
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ: 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 - 1.26 (m, 4 H), 1.49 - 1.90 (m, 5H), 1.91 - 2.01 (m, 2H), 2.62 (d, J = 3.9 Hz, 3 H), 2.70 -2.90 (m, 2H), 3.09 - 3.25 (m, 4H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 2H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 6.27 (br.s., 1H), 7.22 - 7.32 (m, 4H).
prep HPLC (제출된 73.0 mg, Dual Piston Pumps 331 및 332, 171 Diode Array Detector 및 GX-271 Liquid Handler를 포함하는 Gilson Semi Preparative HPLC 시스템, 용매: 수성 = 물 + 0.2% 암모니아 (28% 암모니아 용액) 및 유기 = 아세토니트릴, 구배: 수성물 중 20-50% 유기물, 유속: 30ml/분, 칼럼: Gemini-NX, C18,5 μ, 100x30mm)를 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 에틸 2-(4-(2-(메틸카바모일)-이소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-76 이성질체 1 (8.99 mg, 12.3 %)을 무색 검으로서 얻었고 에틸 2-(4-(2-(메틸카바모일)-이소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-76 이성질체 2 (10.9 mg, 14.9 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 1 및 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 af
실시예 2-77, 에틸 2-{4-[(2S)-1- 페닐피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 피롤리딘의 아릴화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00137
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.27 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DCM (5 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (54 mg, 0.54 mmol)을 그 다음 (1R,5S)-3-페닐-2,4-디옥사-3-보라바이사이클로[3.3.1]노난-7-온을 부가했다 (참고 J. Luo 등 Tetrahedron Letters 54 (2013), 4505-4508, 58 mg, 0.53 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 H2O (70 mL) 및 DCM (100 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 mm, 5 um, 15.0 mL/분, 구배 0 % 내지 30 % (21.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-페닐피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-77 이성질체 1 (10 mg, 13 %)을 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 2-{4-[(2S)-1-페닐피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-77 이성질체 2 (10 mg, 13 %)을 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ag
실시예 2-78, 메틸 2-{4-[(2S)-1-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탄산세슘 및 DMF 중 요오드화구리를 사용하여 헤테로사이클을 갖는 화합물을 함유하는 피롤리딘의 아릴화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00138
메틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.120 g, 0.37 mmol), Cs2CO3 (0.361 g, 1.1 mmol) 및 CuI (0.105 g, 0.50 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DMF (5 mL)에서 용해시키고 RT에서 30 분 동안 교반했다. 2-브로모피리딘 (0.058 g, 0.37 mmol)을 그 다음 부가하고 수득한 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 농축으로 제거하고 잔류물을 Prep HPLC (X 브릿지, C-18, 150×19 mm, 5um, 13 mL/분, 구배 40 % 내지 100% (20 분에 걸쳐), 아세토니트릴/ 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 메틸 2-{4-[(2S)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-78 이성질체 1 (0.011 g, 2 %)을 검으로서 얻었고, 그리고 메틸 2-{4-[(2S)-1-(피리딘-2-일)피롤리딘-2- 일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-78 이성질체 2 (0.09 mg, 2 %)을 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ah
실시예 2-81, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(피리미딘-2-일) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 에탄올 중 탄산나트륨을 사용하여 헤테로사이클을 갖는 화합물을 함유하는 피롤리딘의 아릴화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00139
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl (0.100 g, 0.29 mmol) 및 Na2CO3 (0.092 g, 0.87 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 에탄올 (10 mL)에서 용해시키고 RT에서 30 분 동안 교반했다. 2-클로로피리미딘 (0.034 g, 0.29 mmol)을 그 다음 0 ℃에서 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 디클로로메탄을 부가했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축하고 Prep HPLC (X 브릿지, C-18, 150×19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 38 % (0.01 분에 걸쳐), 42 % (15.00 분에 걸쳐), 100 % (19.00 분에 걸쳐), 그 다음 38 % (23.00 분에 걸쳐), 아세토니트릴/ 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-81 이성질체 1 (0.031g, 25 %)을 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 2-{4-[(2S)-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-81 이성질체 2 (0.017 mg, 14 %)을 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ai
실시예 2-82, 에틸 2-{4-[(2S)-1-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 DMF 중 탄산세슘을 사용하여 헤테로사이클을 갖는 피롤리딘 함유 화합물의 아릴화에 대한 전형적인 절차
Figure pct00140
에틸 2-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트.HCl, 중간체 127, (100 mg, 0.27 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 DMF (5 mL)에서 용해시키고 CS2CO3 (260 mg, 0.81 mmol)을 그것에 부가하고, 그 다음 2-브로모티아졸 (58 mg, 0.29 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (70 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 추가로, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 용매를 농축으로 제거하고 잔류물을 Prep HPLC [역상 HPLC (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 mm, 5 um, 15.0 mL/분, 구배 0 % 내지 30 % (21.0 분에 걸쳐), 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 및 물 중 0.1% 암모니아]로 정제하여 에틸 2-{4-[(2S)-1-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-82 이성질체 1 (20 mg, 18 %)을 무색 검으로서 얻었고, 그리고 에틸 2-{4-[(2S)-1-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-82 이성질체 2 (6 mg, 6 %)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 1 및 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 aj
실시예 2-84, 에틸 2-{4-[(2R)-2-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 및 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00141
tert-부틸 4-[(2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.396 g, 1.26 mmol)을 DCM (1 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl (3 mL, 4.0 M 용액)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계로 가져갔다.
메틸 1-피페리딘-4-일-D-프롤리네이트.HCl (0.358 g, 1.26 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.266 g, 1.26 mmol)을 DMF (4 mL)에서 RT에서 용해시키고 DIPEA (0.435 mL, 2.510 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (0.533 g, 2.518 mmol)을 그 다음 부가하고 반응 혼합물을 밤새 질소 하에서 RT에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 분취 HPLC를 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼 (100 x 30 mm, 18 mL/분에서 및 210 nm에서 H2O (v/v) 중 25 내지 45% MeCN/0.2% 암모니아로 용출함 및 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 실시예 2-84 이성질체 1 에틸 2-{4-[(2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (18.4 mg, 4%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-84 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2R)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (13.9 mg, 3%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ak
실시예 2-85, 에틸 2-{4-[(2 S )-2-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00142
(S)-N-메틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카복사마이드 디하이드로클로라이드 (0.2g, 0.94 mmol), NEt3 (0.75 mL, 5.0 mmol), 6-(에톡시카보닐)-2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-8-일륨 (0.188 g, 0.93 mmol) 및 ZnCl2 (30 mg, 0.02 mmol)을 MeOH (15.00 mL)에서 질소 하에서 용해시키고 1 시간 동안 50-60 ℃에서 교반했다. NaCNBH3 (0.069 g, 1.0 mmol)을 0-10 ℃에서 나누어서 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에서 분할하고, 유기 층을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 분취-HPLC [역상 HPLC (X-브릿지 PREP C18, 250 × 19 mm, 5um, 15 mL/분, 구배 30% 내지 100 % (22 분에 걸쳐), 그 다음 100 % (2 분), 아세토니트릴 중 0.1 % NH3]로 정제하여 실시예 2-85 이성질체 1, 에틸 (S)-2-(4-(2-(메틸카바모일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.09 g, 24.32%)을 백색 고형물로서 얻었고 실시예 2-85 이성질체 2, 에틸 (S)-2-(4-(2-(메틸카바모일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.089 g, 24.10%)을 백색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ap
실시예 2-87, 에틸 2-{4-[(2R)-4,4- 디플루오로 -2-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00143
tert-부틸 4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.36 g, 1.03 mmol)을 4.0M 디옥산 중 HCl (10 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 조 반응 혼합물 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.243 g, 1.233 mmol) 를 DCE (10 mL)에서 RT에서 용해시키고 Et3N (0.249 g, 2.47 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 빙초산 (0.114 g, 1.90 mmol) 및 STAB (0.784 g, 3.69 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 질소 하에서 교반했다. 물 (2 mL)을 냉각된 반응 혼합물에 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 하기 사이에서 분할하고: DCM (15 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL), 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 세정했다. 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 1% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제했다. 잔류물을 by 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼 (100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)로 추가로 정제하여 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-87 이성질체 1 (0.020 g, 4.5%) 및 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-87 이성질체 2 (0.020 g, 4.5%). 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 am
실시예 2-88, 에틸 2-{4-[(2 R )-4,4- 디플루오로 -2-( 메틸카바모일 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 및 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00144
에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-87, (0.400 g, 0.932 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 THF (8 mL)에서 용해시키고 1M LiOH (aq) (1.9mL)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 2.0M HCl 용액을 사용하여 중화하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 1-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-4,4-디플루오로-D-프롤린 (0.440 g, 100%)을 황색 유리로서 얻었다.
LCMS (방법 C): m/z 416 (M+H)+ (ES+), 0.71min, UV 불활성
1-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-4,4-디플루오로-D-프롤린 (0.193 g, 0.466 mmol)을, 무수 DMF (5 mL) 및 HATU (0.533 g, 1.398 mmol)에서 용해시키고, THF (2.3 mL, 2.33 mmol) 및 DIPEA (0.301 g, 2.33 mmol) 중 2.0M 메틸아민 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 하기 사이에서 분할하고: DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (20 mL), 수성 층을 DCM(2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수 (20 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제했다. 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼 (100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)로 추가로 정제하여 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메틸카바모일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-88 이성질체 1, (0.038 g, 18%)을 무색 오일로서 얻었고 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메틸카바모일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-88 이성질체 2, (0.037g, 18%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 an
실시예 2-90, 에틸 2-{4-[(2R)-2- 카바모일 -4,4- 디플루오로피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00145
에틸 2-{4-[(2R)-2-메톡시카보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (456 mg, 1.062 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 THF (1 mL) 및 28% NH3 용액 (9 mL)에서 60 ℃에서 용해시키고 반응을 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl(aq)로 중화하고 DCM (25 mL)로 희석하고 H2O (2 x 25 mL)로 세정하고, 조합된 수성 층을 DCM (25 mL)으로 세정하고, 조합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다 (0.290 g, 65%). 분취 HPLC를 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼 (100 x 30 mm, 18 mL/분에서 H2O (v/v) 중 20 내지 45% MeCN/0.2% 암모니아로 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 실시예 2-90 이성질체 1 에틸 2-{4-[(2R)-2-카바모일-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (16.8 mg, 4%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-90 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2R)-2-카바모일-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (12.4 mg, 3%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ao
via 실시예 2-91, 에틸 2-{4-[(2R)-4,4- 디플루오로 -2-( 메톡시카바모일 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 가수분해 및 아미드 형성을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00146
에틸 2-{4-[(2R)-2-메톡시카보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (230 mg, 0.536 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 THF (6.5 mL) 및 1.0M LiOH 용액 (1.1 mL, 1.1 mmol)에서 RT에서 용해시키고 반응을 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고 화합물을 추가 정제없이 가?ОТ?.
1-{1-[6-(에톡시카보닐)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]피페리딘-4-일}-4,4-디플루오로-D-프롤린 (125 mg, 0.300 mmol)을 DMF (1 mL)에서 용해시키고 그 다음 HATU (228 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (0.260 mL, 1.50 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 메톡시아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.30 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 그 다음 포화된 NaHCO3 (aq) (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 추가로, DCM(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (50 mL)으로 세정하고 Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다 (0.102 g, 77%). 분취 HPLC를 사용하여 Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼 (100 x 30 mm, 18 mL/분에서 H2O (v/v) 중 20 내지 50% MeCN/0.2% 암모니아로 용출함 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하여 실시예 2-91 이성질체 1 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카바모일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (12.2 mg, 4%)을 무색 오일로서 얻었고 실시예 2-91 이성질체 2, 에틸 2-{4-[(2R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카바모일)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (7.2 mg, 3%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ap
실시예 2-111, 에틸 2-[4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00147
1-피페리딘-4-일 피롤리딘-2-온 (0.200 g, 1.19 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로 [3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.212 g, 1.14 mmol) 를 DMF (6 mL)에서 RT에서 용해시키고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, STAB (0.630 g, 2.97 mmol) 및 빙초산 (0.071 g, 1.189 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 40 ℃에서 질소 하에서 교반했다. 물 (2 mL)을 냉각된 반응 혼합물에 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 하기 사이에서 분할하고: DCM (15 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL), 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 세정했다. 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 1% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제했다. 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼 (100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 20 내지 35% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함) 로 추가로 정제하여 에틸 2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-111 이성질체 1, (0.008 g, 2%)을 무색 오일로서 얻었고 에틸 2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-111 이성질체 2, (0.009 g, 2%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
환원성 아미노화에서 사용된 아민이 (표준 아민 보호 그룹 예컨대 BOC 또는 Cbz으로) 보호된 제2 아민 그룹을 함유한다면. 그 다음 탈보호에 대한 표준 방법이, 환원성 아미노화가 수행되어 표적의 추가 작용화를 허용하였다면 사용되어 이들 보호 그룹을 제거할 수 있다.
경로 aq
실시예 2-124, 에틸 2-[4-(2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노화, Boc 탈보호 및 우레아 형성울 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00148
에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.316 g, 1.00 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (0.320 g, 2.00 mmol)을 DCM(10 mL)에서 N2 하에서 RT에서 용해시키고, NEt3 (0.15 mL, 1.10 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 0.5 시간 동안 교반했다. 아세트산 (0.13 mL, 2.20 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, STAB (0.530 g, 2.50 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (30 mL) 의 부가로 켄칭하고, DCM(4 x 25 mL)로 추출하고, 조합된 DCM 층을 Biotage 상 분리기를 통과하고 진공에서 농축하여 조 에틸 2-[4-({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었고, 이것을 임의의 추가 정제없이 사용했다.
LCMS (방법 D): m/z 425 (M+H)+ (ES+), 1.30 및 1.35 분에서, UV 불활성.
조 에틸 2-[4-({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.424 g, 1.00 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에서 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (1.25 mL, 5.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOH (10 mL)에서 용해시키고, NEt3 (1.40 mL, 10.0 mmol) 및 CDI (0.244 g, 1.50 mmol)을 부가하고 혼합물을 가열 환류하고 밤새 유지했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 CH2Cl2 (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 진공에서 농축하여 조 에틸 2-[4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-N C18 칼럼(150 x 21 mm, 18 mL/분에서 0.2% NH3/H2O 중 25 내지 45% MeCN으로 용출함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하고 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함) 에틸 2-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-124 이성질체 1, (0.008 g, 2.3%)을 무색 고형물로서 얻었고 에틸 2-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 2-124 이성질체 2, (0.008 g, 2.3%)을 무색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ar
실시예 2-136, 에틸 2-{4-[( 2 R ,4 R )-4- 플루오로 -2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바 와 같이 에스테르 환원을 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00149
에틸 2-{4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(메톡시카보닐) 피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.140 g, 0.341 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 무수 THF (10 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 질소 하에서 냉각했다. THF 중 2.0M 리튬 보로하이드라이드 용액 (1.02 mL, 1.023 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 그 다음 반응 혼합물을 밤새 rt로 따뜻해지도록 했다. 반응 혼합물을 s. NaHCO3 (aq) (15 mL)로 켄칭하고 그 다음 EtOAc (2 x 15mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고 (MgSO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12 mL/분, 구배 0% 내지 10% MeOH / DCM])으로 정제했다. 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼 (100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용출함, [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임]) 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)로 추가로 정제하여 에틸 2-{4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-136 이성질체 1, (2.99 mg, 0.23%)을 백색 고형물로서 얻었고 에틸 2-{4-[(2R,4R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 2-136 이성질체 2, (3.10 mg, 0.24%)을 백색 고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 as
실시예 3-4, 에틸 2-[4-(3- 하이드록시피리딘 -2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 DMF 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00150
2-(피페리딘-4-일)피리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (0.20 g, 0.8 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.157 g, 0.8 mmol)을 DMF (8 mL)에서 RT에서 혼합했다. DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol) 및 AcOH (0.07 mL, 1.2 mmol)을 부가하고, 그 다음 STAB (0.34 g, 1.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소 하에서 RT에서 밤새 교반하고, 그 다음 소량의 MeOH의 부가로 켄칭하고, 진공에서 농축하여 모든 용매를 제거했다. 잔류물을 MeOH 및 DCM의 혼합물에서 용해시키고 플래시 실리카 (~10 mL) 상에서 진공에서 농축했다. 수득한 분말을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å, 30 mL/분, DCM 중 구배 0% 내지 15% 용매 A, 15 칼럼 용적 상에서, 여기서, 용매 A는 MeOH 중 (7 M NH3/MeOH)의 10%임])로 정제하여 조 부분입체이성질체의 혼합물 (0.258 g)을 얻었다. 이러한 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 소량의 28% NH3/H2O (~0.1 mL)을 부가하고, 용액을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30 mm을 사용, 30 mL/분에서 14.4 분에 걸쳐 15 내지 25% MeCN/용매 B로 용출됨 [여기서 용매 B는 (H2O 중 28% NH3/H2O)의 0.2%임])으로 정제하고 230 nm에서 모니터링으로 분획을 수집하여 에틸 2-[4-(3-하이드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 3-4 이성질체 1, (0.034 g, 12%) 및 에틸 2-[4-(3-하이드록시피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 3-4 이성질체 2, (0.052 g, 18%)를 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 at
실시예 3-10, 에틸 2-[4- 시아노 -(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00151
4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드 (0.187 g, 1.0 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.197 g, 1.0 mmol)을 DCM(10 mL)에서 N2 하에서 RT에서 용해시키고 NEt3 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 아세트산 (0.13 mL, 2.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (0.636 g, 3.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (30 mL)의 부가로 켄칭하고, DCM(4 x 25 mL)로 추출하고 조합된 DCM 층을 Biotage 상 분리기를 통과했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배)로 정제하여 에틸 2-[4-시아노-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 불가분의 혼합물을 얻었다. 분취 HPLC를 사용하여, Phenomenex Gemini-N C18 칼럼(150 x 21 mm, 18 mL/분에서 25 내지 65% MeOH/H2O로 용출함)을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하고 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집하여 에틸 2-[4-시아노-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 3-10 이성질체 1, (0.012 g, 3%)을 무색 고형물로서 얻었고 에틸 2-[4-시아노-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 3-10 이성질체 2, (0.014 g, 4%)을 무색 고형물로서 얻었다. 둘 모두의 이성질체에 대한 데이타는 표3 내에 있다.
경로 au
실시예 4-5, 에틸 2-(1-에틸-2-옥소-3,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00152
에틸 2-(2-옥소-[3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 4-1, (0.2 g, 0.55 mmol)을, DMF (3mL)에서 용해시키고 0-5 ℃로 냉각했다. 수소화나트륨 (0.080 g, 1.6 mmol) 및 아이오도에탄 (0.139 g, 0.8 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 조 에틸 2-(1-에틸-2-옥소-3,4'-바이피페리딘-1'-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 조 생성물을 prep. HPLC ([X-브릿지 C18 (150 X 19 mm, 5um, 17 mL/분, 구배 27% 내지 100 % (30 분에 걸쳐), 그 다음 100 % (4 분), 아세토니트릴 중 0.1 % NH3)로 정제하여 에틸 2-(1-에틸-2-옥소-[3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 4-5 이성질체-1 (0.011 g, 5.11%)을 무색 검으로서 얻었고 에틸 2-(1-에틸-2-옥소-[3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 4-5 이성질체-2 (0.012 g, 5.80%)을 무색 검으로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 av
실시예 4-8, 에틸 2-[4-(2- 옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00153
1-(피페리딘-4-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 (0.183 g, 1.0 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.197 g, 1.0 mmol)을 DCM(10 mL)에서 N2 하에서 RT에서 용해시키고, 아세트산 (0.13 mL, 2.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (0.530 g, 2.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (sat aq.) (30 mL)의 부가로 켄칭하고, DCM(4 x 25 mL)로 추출하고 조합된 DCM 층을 Biotage 상 분리기를 통과했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 25 g, 40-63 μm, 60 Å, 40 mL/분, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배)로 정제하여 에틸 2-[4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 부분입체이성질체의 불가분의 혼합물을 얻었다. 분취 HPLC를 Phenomenex Gemini-N C18 칼럼(150 x 21 mm, 18 mL/분에서 0.2% NH3/H2O 중 15 내지 30% MeCN로 용출함)을 사용하여 부분입체 이성질체를 분리하고 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집하여 에틸 2-[4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 4-8 이성질체 1, (0.028 g, 7.7%)을 무색 고형물로서 얻었고 에틸 2-[4-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 4-8 이성질체 2, (0.025 g, 6.9%)을 무색 고형물로서 얻었다.
둘 모두의 이성질체에 대한 데이타는 표3 내에 있다.
경로 aw
실시예 4-13, 에틸 2-(3,3- 디플루오로 -1,4’- 바이피페리딘 -1’-일)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 탈보호 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00154
tert-부틸 3,3-디플루오로-1,4'-바이피페리딘-1'-카복실레이트 (0.347 g, 1.14 mmol)을 4.0M 디옥산 중 HCl (5 mL)에서 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 조 반응 혼합물 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.212 g, 1.14 mmol) 를 DMF (6 mL)에서 RT에서 용해시키고 DIPEA (0.295 g, 2.28 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 빙초산 (0.068 g, 1.14 mmol) 및 STAB (0.604 g, 2.85 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 질소 하에서 교반했다. 물 (2 mL)을 냉각된 반응 혼합물에 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 하기 사이에서 분할하고: DCM (15 mL) 및 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL), 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 세정했다. 유기 층을 조합하고 Biotage 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 및 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10g 40-63 μm, 60Å, 12mL/분, 구배 1% 내지 10% MeOH / DCM])로 정제했다. 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분에서 30 내지 60% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함) 로 추가로 정제하여 에틸 2-(3,3-디플루오로-1,4’-바이피페리딘-1’-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 4-13 이성질체 1, (0.011 g, 2.6%)을 무색 오일로서 얻었고 에틸 2-(3,3-디플루오로-1,4’-바이피페리딘-1’-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 4-13 이성질체 2, (0.005 g, 1.3%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ax
실시예 4-16, 에틸 2-[(2 R )-2-( 메틸카바모일 )-1,4'- 바이피페리딘 -1'-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 환원성 아미노 화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00155
DCM (7.5 mL) 중 (R)-N-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-2-카복사마이드 (200 mg, 0.890 mmol) 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (175 mg, 0.890 mmol)의 용액에, Ti(OiPr)4 (0.80 mL, 2.67 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. Na(OAc)3BH (562 mg, 2.67 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 켄칭하고 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC (역상, X 브릿지, C-18, 19 x 250 mm, 5μ, 5 mM NH4OAc를 함유하는 물 중 구배 10% 내지 90% ACN)로 정제하여, 25 mg (7%)의 에틸 2-[(2R)-2-(메틸카바모일)-1,4'-바이피페리딘-1'-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 4-16 이성질체-1 및 25 mg (7%)의 에틸 2-[(2R)-2-(메틸카바모일)-1,4'-바이피페리딘-1'-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 실시예 4-16 이성질체- 2을 무색 반고형물로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
경로 ay
실시예 5-1, 에틸 2-[4-(2- 옥소아제판 -1-일)피페리딘-1-일]-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-카복실레이트의 제조에서 예시된 바와 같이 알킬화, 고리화 및 나트 륨 트리아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 전형적인 제조 절차
Figure pct00156
THF (2 mL) 중 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.153 mL, 1.1 mmol) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 (0.168 mL, 1.098 mmol)을 부가하고 흐린 서스펜션을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O (15 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분할하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-[(6-브로모헥사노일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (378 mg, >99%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
tert-부틸 4-[(6-브로모헥사노일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (378 mg, 1.0 mmol)을 DMF (25 mL)에서 용해시키고 수소화나트륨 (48 mg, 1.2 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (정상, [Biotage SNAP 카트리지 KP-sil 10 g, 40-63 μm, 60Å, 25 mL/분, DCM 중 1% 내지 10% MeOH])로 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소아제판-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (178 mg, 60%)을 얻었다. 잔류물을 DCM (1 mL)에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl (3 mL, 4.0 M 용액)을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계로 가져갔다. 1-(피페리딘-4-일)아제판-2-온.HCl (0.182 g, 0.738 mmol) 및 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (0.155 g, 0.785 mmol)을 DMF (2 mL)에서 RT에서 용해시키고 DIPEA (0.136 mL, 0.790 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. STAB (0.332 g, 1.569 mmol)을 그 다음 부가하고 반응 혼합물을 밤새 질소 하에서 RT에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취 역상 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30 mm, 14.4 분에 걸쳐 30 mL/분으로 25 내지 45% MeCN/용매 B로 용출함 [여기서 용매 B는 H2O 중 (28% NH3/H2O)의 0.2%임] 및 210 nm에서 모니터링으로 분획을 수집함)로 정제하여 에틸 2-[4-(2-옥소아제판-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 5-1 이성질체 1 (6.2 mg, 2%)을 무색 오일로서 얻었고 에틸 2-[4-(2-옥소아제판-1-일)피페리딘-1-일]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, 실시예 5-1 이성질체 2 (3.9 mg, 1%)을 무색 오일로서 얻었다. 이성질체 2에 대한 데이타는 표 3 내에 있다.
표 2
개시 물질 및 중간체에 대한 특성화 데이타 및 상업적 공급원
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
생물학적 활성
실시예 A
포스포-ERK1/2 검정
기능적 검정을 알파스크린 슈어파이어(Alphascreen Surefire) 포스포-ERK1/2 검정을 사용하여 수행하였다 (Crouch & Osmond, Comb. Chem . High Throughput Screen, 2008). ERK1/2 인산화는 Gq/11 및 Gi/o 단백질 커플링된 수용체 활성화 둘 모두의 다운스트림 결과이므로, 그것은 상이한 수용체 하위유형에 대한 상이한 검정 포맷을 사용하는 것보다 M1, M3 (Gq/11 커플링됨) 및 M2, M4 수용체 (Gi/o 커플링됨)의 평가에 매우 적합하다. 인간 무스카린성 M1, M2, M3 또는 M4 수용체를 안정되게 발현시키는 CHO 세포를 MEM-알파 + 10% 투석된 FBS 중에서 96-웰 조직 배양판 위에 플레이팅하였다 (25K / 웰) 부착되면, 세포를 밤새 혈청-결핍(serum-starved)시켰다. 작용제 자극은 5 μL 작용제를 상기 세포에 5 분 동안 (37 °C) 부가하여 수행되었다. 배지를 제거하고 50 μL of 세포용해 버퍼를 부가했다. 15 분 후, 4 μL 샘플을 384-웰 플레이트로 옮기고 7 μL의 검출 혼합물을 부가했다. 플레이트를 어둠 속에서 온화하게 진탕시키면서 2 시간 동안 인큐베이션한 후 페라스타(PHERAstar) 플레이트 리더 상에서 판독했다.
pEC50 및 Emax 수치를 각각의 수용체 하위유형에 대해 수득한 데이타로부터 계산했다.
결과는 하기 표 4에 기재된다.
각각의 예에 대해, 분리되고, 다르게 언급되지 않으면, LCMS 분석적 트레이스(trace)에 대한 이의 체류 시간을 기반으로 배정되는 2개의 부분입체이성질체가 존재한다. 대부분의 예에서, 이성질체 1은 활성이 없었다. 활성 이성질체에 대한 분석 데이타는 표 3에 보고된다. 몇 개의 약한 활성 화합물에 대한 데이타는 절대적인 입체화학의 선호를 강조하는 표 4에 포함된다.
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 B
수동적인 회피
연구는 하기 참조에 의해 이전에 기재된 바와 같이 수행되었다: Foley 등, (2004) Neuropsychopharmacology. 수동적인 회피 작업에서 트레이닝 후 6 시간에 스코폴라민 투여 (1 mg/kg, i.p.)에 의해 동물을 패러다임의 기억상실로 만들었다. 경구 위관영양법을 통해 트레이닝 기간 90분 전에 투여되는, 3, 10, 및 30 mg/kg (po) 용량 범위의 유리 염기를 조사했다.
실시예 1-33 이성질체 2는 패러다임의 스코폴라민-유도된 기억상실증을 용량-의존 방식으로 역전시키는 것으로 밝혀졌으며, 근사 ED50은 약 10 mg/kg (po)이었다. 30 mg/kg의 효과는 양성 대조군으로서 사용된 콜린에스테라아제 저해제 도네페질 (0.1 mg/kg, ip)에 의해 초래된 효과와 유사했다 (도 1).
실시예 C
랫트에서 d-암페타민-유도된 과잉행동에 대한 신규 시험 화합물 및 크사노멜린의 효과
연구의 목표는 랫트에서 d-암페타민 유도된 과잉행동에 대한 신규 시험 화합물의 효과를 조사하기 위한 것이다. 정신분열증은 단일 실험 절차에 의해 완전히 보여줄 수 없는 복합적 다인성 질환이다. 항정신병-유사 행동은 랫트에서 d-암페타민에 의해 유발된 과잉행동 (또는 과운동)의 저해에 의해 평가되었다. 이 절차는 임상적으로 관련된 도파민 수용체 길항제에 민감하므로 도파민작용성 신호전달에 영향을 주는 무스카린성 작용제들을 비교하기에 적합한 것으로 고려된다. d-암페타민 유도된 과잉행동을 유의미하게 감소시키는 것으로 앞서 관측된 용량의 크사노멜린이 양성 대조군으로서 이용되었다. 통계적인 분석은 전형적으로 요소(factor)로서 처리, 일(day) 및 랙(rack) 그리고 공변량으로서 처리 후 30분 동안 활성을 사용한 3원 공변량 분석 또는 로버스트 회귀(robust regression), 그 다음 적절한 다중 비교 시험을 수반했다. <0.05의 P 값은 통계적으로 유의미한 것으로 고려되었고 이에 따라 차후의 모든 수치에서 표시된다.
실시예 1-21 이성질체 2, 1-32 이성질체 2, 1-33 이성질체 2, 2-7 이성질체 2 및 2-17 이성질체 2에 대한 데이타는 도 2에서 보여준다.
실시예 D
약제학적 제형
(i) 정제 제형
식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 함유하는 정제 조성물은 50 mg의 상기 화합물을 희석제로서 197 mg의 락토오스 (BP), 윤활제로서 3 mg 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 공지된 방식으로 압축시켜 정제를 형성함으로써 제조된다.
(ii) 캡슐 제형
캡슐 제형은 100 mg의 식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 100 mg 락토오스 및 임의로 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 수득한 혼합물을 표준 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 제조된다.
등가물
전술한 예는 본 발명을 실증하려는 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 임의로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 수많은 변형 및 변경이 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않으면서 상기 기재된 본 발명의 특정 구현예에서 이루어질 수 있으며 실시예에서 실증될 수 있음이 쉽게 분명할 것이다. 모든 그와 같은 변형 및 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (1b)의 화합물:
    Figure pct00222

    또는 이의 염, 여기서,
    Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로사이클릭 고리이고;
    R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-9 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1, 2 또는 3개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹이고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    그리고 상기 점선은 임의의 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고, 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 때, 이때 R3은 부재임.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (1):
    Figure pct00223

    또는 이의 염으로 나타낸 화합물, 여기서,
    Q는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
    R1는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R2는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 연결되어 6 원 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; 아미노; 및 C1-9 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1, 2 또는 3개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹이고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R5, R6 및 R7는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹, 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 수소 및 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹으로부터 선택되고;
    Rb는 비-방향족 C1-4 탄화수소 그룹이고, 이것은 불소; 염소; 브롬; 시아노; 하이드록시; 메톡시; 아미노; 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    그리고 상기 점선은 임의의 제2 탄소-탄소 결합을 나타내고, 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 때, 이때 R3은 부재임.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, Q는 방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, Q는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, Q는 (i) 이미다졸 고리 또는 (ii) 피라졸 고리인, 화합물.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, Q는 (i) 피페리딘-2-온 고리 또는 (ii) 피롤리딘 고리인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, Q는 5, 6 또는 7 원 불포화된 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 모이어티:
    Figure pct00224

    는 그룹 AAA 내지 ACB, BAA 내지 BCZ, CAA 내지 CBX, DAA 내지 DBG 또는 EAB 내지 EAB 로부터 선택되는, 화합물.
  9. 청구항 1 또는 7 중 어느 한 항에 있어서, Q는 바이사이클릭이거나, (L)-R10, (L)-R11 및 (L)-R12로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고; R10, R11 및 R12는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15; SO2R15; C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 수소; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 옥소; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 및 SO2R5; 및 C1-6 비-방향족 탄화수소 그룹으로 구성된 그룹 R8으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    식 중, R15, R16 및 R17는 동일 또는 상이하거나, 또는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 그리고 각각은 수소, 비-방향족 C1-6 탄화수소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 상기 탄화수소 그룹 중 1 또는 2개이지만, 모두는 아닌 탄소 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 및 이의 산화된 형태; 또는 식 CH2N(Ra)COORb의 그룹; 또는 식 (L)-R18의 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고 여기서 L은 결합 또는 CH2 그룹이고 R18은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 및 이의 산화된 형태이고;
    상기 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리에 대한 상기 임의의 치환체는 그룹 R8로부터 선택되는, 화합물.
  10. 청구항 2 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R1는 수소; 불소; 시아노; 하이드록시; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; 및 C1-4 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되는, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R1는 수소; NH2, COR5; COOR5 및 C1-4 포화된 비-방향족 탄화수소 그룹으로부터 선택되고, 이것은 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고, 그리고 R5는 C1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, R1는 수소; 메틸; 에틸; COOMe; COOEt; COMe; COEt; CONH2; CF3; CONHMe; CON(Me)2; COCF3; CO-사이클로프로필; CO-사이클로부틸; CONHEt; COH; NH2 및 OMe로부터 선택되는, 화합물.
  13. 청구항 2 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R3은 존재하고 상기 임의의 제2 탄소-탄소 결합은 부재인, 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, R3은 수소; 불소; 하이드록실, 메톡시 및 시아노로부터 선택되는, 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, 실시예 1-21, 1-32, 1-33, 1-47, 1-61, 2-7, 2-16, 2-12, 2-87, 2-109, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-127, 2-135, 2-136, 3-10, 4-1 또는 5-2로부터 선택되는, 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232
  20. 의약으로 사용하기 위한, 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체 작용제 활성을 갖는, 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 본원의 구현예 1.1 내지 1.180, 2.1 내지 2.36, 3.1 및 4.1 내지 4.3 중 임의의 하나에서 정의된 발명.
  24. 인지 장애 또는 정신병적 장애의 치료에서 사용하거나 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증을 치료하거나 줄이기 위한, 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 알츠하이머병, 루이체를 갖는 치매 및 다른 인지 장애의 치료에 사용하거나 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증을 치료 또는 줄이거나, 또는 중독을 치료하거나, 또는 운동 장애를 치료하기 위한, M2 및 M3 수용체 하위유형에 관해서 M1 수용체 및/또는 M1 및 M4 수용체의 선택성을 나타내는 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  26. 정신분열증 또는 다른 정신병적 장애의 치료에서 사용하거나 급성, 만성적, 신경병성, 또는 염증성 통증의 중증을 치료 또는 줄이거나, 또는 중독의 치료, 또는 운동 장애를 치료하기 위한, M1, M2 및 M3 수용체 하위유형에 관해서 M4 수용체 수용체의 선택성을 나타내는 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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