RU2811601C1 - Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов - Google Patents
Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811601C1 RU2811601C1 RU2019108306A RU2019108306A RU2811601C1 RU 2811601 C1 RU2811601 C1 RU 2811601C1 RU 2019108306 A RU2019108306 A RU 2019108306A RU 2019108306 A RU2019108306 A RU 2019108306A RU 2811601 C1 RU2811601 C1 RU 2811601C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxylate
- piperidin
- azaspiro
- ethyl
- octane
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 15
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 title description 24
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 336
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 108010008414 Muscarinic M4 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 3
- -1 Ethyl 2-[4-(1H-pyrazol-1 - yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 40
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 37
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 29
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- LMUZJYLAIFSMAH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(6-ethoxycarbonyl-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)piperidin-4-yl]imidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C(C)OC(=O)N1CC2(CC(C2)N2CCC(CC2)C=2N(C=CN2)CC(=O)O)CC1 LMUZJYLAIFSMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 6
- MBDIUSILLFWMFL-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-fluoroethoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FCCOC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC MBDIUSILLFWMFL-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims description 6
- ADILSBRBQNZRQD-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3,3,3-trifluoropropanoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F ADILSBRBQNZRQD-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims description 6
- GYUUJSJRLMGLGP-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(azetidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC GYUUJSJRLMGLGP-KQVJYAISSA-N 0.000 claims description 6
- XAAFTGRKRYDZLV-SCCNAQOGSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC XAAFTGRKRYDZLV-SCCNAQOGSA-N 0.000 claims description 6
- ONCIATQIVYPLOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(C(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F ONCIATQIVYPLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 5
- SOFPALOKSUJISL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-pyrrolidin-2-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC SOFPALOKSUJISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QACDRVSGDMNOQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=CN=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QACDRVSGDMNOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDXDOYMMJCORNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC KDXDOYMMJCORNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTXUAWRHRMFLRM-IDZWTHILSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3-pyridin-2-ylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC NTXUAWRHRMFLRM-IDZWTHILSA-N 0.000 claims description 5
- RSWLTQVQDSYZIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(2-methoxyethyl)imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COCCN1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RSWLTQVQDSYZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BPSNDSFNHUJPLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(cyanomethyl)imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(#N)CN1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BPSNDSFNHUJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PHNRDMQRKZVFNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)NC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC PHNRDMQRKZVFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CNELICNHHLZLPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(CN1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)=O CNELICNHHLZLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QYKHCRJWMUUVPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-[2-(methylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNCC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QYKHCRJWMUUVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- BWTMEVCYGKSQPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BWTMEVCYGKSQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WXDYJDFHOHSAMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-cyano-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1N=C(NC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WXDYJDFHOHSAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWGHIWCOLQEIHX-FDYSRKEFSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F SWGHIWCOLQEIHX-FDYSRKEFSA-N 0.000 claims description 4
- WCKZDWODBOJTOG-SCCNAQOGSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-fluoroethyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FCCN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WCKZDWODBOJTOG-SCCNAQOGSA-N 0.000 claims description 4
- UGHBKCSWHWFBGJ-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-hydroxyacetyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound OCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UGHBKCSWHWFBGJ-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims description 4
- IEIFZQXKKSCOJZ-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(CN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)=O IEIFZQXKKSCOJZ-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims description 4
- ATWFAWHLGHZJOI-SCCNAQOGSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CCN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F ATWFAWHLGHZJOI-SCCNAQOGSA-N 0.000 claims description 4
- CQISTVCKFNHXSA-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound NCCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC CQISTVCKFNHXSA-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims description 4
- JEBXBQXIEKJNLH-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1=NN=C(O1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JEBXBQXIEKJNLH-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims description 4
- SQGASFURANDQOO-YGWFNULRSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[ethyl(propan-2-yl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(C)C SQGASFURANDQOO-YGWFNULRSA-N 0.000 claims description 4
- LEUVJWJAQHRNKD-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-propanethioylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)(=S)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LEUVJWJAQHRNKD-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims description 4
- VICJQRQPVCFSBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC VICJQRQPVCFSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWIPBQFZWQSDRP-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(CN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)=O)C JWIPBQFZWQSDRP-KQVJYAISSA-N 0.000 claims description 3
- UHGDIIYAPCJXRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(C=1N=C(NC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F UHGDIIYAPCJXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- JLMYJPVTTWIQAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-formylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JLMYJPVTTWIQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRLIMVGNPUSRBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)C2=NC=CN2C)C1 FRLIMVGNPUSRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKKUEKYYONIJQO-OHTSDLOESA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(NC)=O)F DKKUEKYYONIJQO-OHTSDLOESA-N 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 2
- HZMNRFTWMDFPNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-pyrazol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC HZMNRFTWMDFPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEJAEKBVOZHTRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC HEJAEKBVOZHTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QZVYLGBTRSXKIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QZVYLGBTRSXKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXTQIUBEGAIVNV-DQYDVZSKSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(C)O)F XXTQIUBEGAIVNV-DQYDVZSKSA-N 0.000 claims 2
- QKTXQEYKBXLLNQ-TVRKMHQQSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)CO)F QKTXQEYKBXLLNQ-TVRKMHQQSA-N 0.000 claims 2
- BOEACPBYTRPLBC-UORCXSCMSA-N ethyl 2-[4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@@H]1C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)CO BOEACPBYTRPLBC-UORCXSCMSA-N 0.000 claims 2
- BOEACPBYTRPLBC-JQZVFVSYSA-N ethyl 2-[4-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)CO BOEACPBYTRPLBC-JQZVFVSYSA-N 0.000 claims 2
- XBYWKKNGSJNKJG-JJXOGSGTSA-N ethyl 2-[4-[(2R,4S)-4-fluoro-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(=O)OC XBYWKKNGSJNKJG-JJXOGSGTSA-N 0.000 claims 2
- IKKKUWUFDRRBSC-AFJQURTJSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-2-ethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)[C@@H]1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IKKKUWUFDRRBSC-AFJQURTJSA-N 0.000 claims 2
- JDOYOJGYNOZJNQ-KOHRHEQBSA-N (2R)-1-[1-(6-ethoxycarbonyl-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)piperidin-4-yl]-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)N1CC2(CC(C2)N2CCC(CC2)N2[C@@H](C(=O)O)CC(C2)(F)F)CC1 JDOYOJGYNOZJNQ-KOHRHEQBSA-N 0.000 claims 1
- HZMNRFTWMDFPNO-CBTSVUPCSA-N 1,1-dideuterioethyl 2-(4-pyrazol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])(C)OC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)N2C=CC=N2)C1 HZMNRFTWMDFPNO-CBTSVUPCSA-N 0.000 claims 1
- HEJAEKBVOZHTRA-SMZGMGDZSA-N 1,1-dideuterioethyl 2-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])(C)OC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)C2=CC=NN2C)C1 HEJAEKBVOZHTRA-SMZGMGDZSA-N 0.000 claims 1
- HZMNRFTWMDFPNO-FIBGUPNXSA-N 2,2,2-trideuterioethyl 2-(4-pyrazol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])([2H])COC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)N2C=CC=N2)C1 HZMNRFTWMDFPNO-FIBGUPNXSA-N 0.000 claims 1
- HEJAEKBVOZHTRA-FIBGUPNXSA-N 2,2,2-trideuterioethyl 2-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])([2H])COC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)C2=CC=NN2C)C1 HEJAEKBVOZHTRA-FIBGUPNXSA-N 0.000 claims 1
- FVKOGWGHGYGYPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-pyrrol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(C=CC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FVKOGWGHGYGYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPEZZITYDRHHHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1N=CN=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WPEZZITYDRHHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLYNNGXPHBZCOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,2-oxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1N=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RLYNNGXPHBZCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVQIKNRDOKOIFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1C(=NN=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IVQIKNRDOKOIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPZPGZOWYLRZDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,3-oxazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BPZPGZOWYLRZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKPOYHWKTIGDBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,3-thiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WKPOYHWKTIGDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYVAFZKHJKEZOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,3-thiazol-4-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C=NC(=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC MYVAFZKHJKEZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQFKLDXTRATDGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,4-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC(=C1)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WQFKLDXTRATDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEJMPHMIBJFPSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,4-dimethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC VEJMPHMIBJFPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXBGMJYQQRVGDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LXBGMJYQQRVGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHFXLGRVJSITIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-acetylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC XHFXLGRVJSITIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKYNZURYOWBGQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-cyclopropyltetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CC1)N1N=NN=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC SKYNZURYOWBGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIBSONWNRXFSGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-ethoxycarbonylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UIBSONWNRXFSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTKCQXZOVVIADP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-ethoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZTKCQXZOVVIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYHNFXKQRGBOSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-ethyltetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=NN=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC TYHNFXKQRGBOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRTITQXHDHSYDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-methoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BRTITQXHDHSYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GITOLSUETGCOJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC GITOLSUETGCOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMQIXTQXSFVDSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-methyltetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LMQIXTQXSFVDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCWRRGZHVNAKBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-propanoylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC PCWRRGZHVNAKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONBATKBAEMBOOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N=1N=C(NC=1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ONBATKBAEMBOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZGJOWCCUKWEKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1H-imidazol-2-yl)-4-methoxypiperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1C(=NC=C1)C1(CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)OC IZGJOWCCUKWEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZBJQHGSOVLSEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZZBJQHGSOVLSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNQIAKAOWPHCMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1(N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C SNQIAKAOWPHCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNXOFEMIIQVVDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=CC(=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C UNXOFEMIIQVVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIECANPERLMASX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC VIECANPERLMASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVNZIJBTOGLQDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-ethyl-4-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C IVNZIJBTOGLQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DULNANOZWNGQJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-ethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC DULNANOZWNGQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTVPDLODNQKJOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-ethyltetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=C(N=N1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QTVPDLODNQKJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQTRFPYHYVDOBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCN1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC AQTRFPYHYVDOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZTCBNZESFYWKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-propylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)N1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LZTCBNZESFYWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZXZZKCIMKQBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1N=NN=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC PMZXZZKCIMKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVZYFIDKLKPVEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(CN(CC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F OVZYFIDKLKPVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSXHBSSDWRSYLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound NC1=NNC(=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FSXHBSSDWRSYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVNYTPWEGFQOLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BVNYTPWEGFQOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDILUPYJIUFWJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1=NOC(=N1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WDILUPYJIUFWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CELXPRGVYMNUJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(N(CC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)=O CELXPRGVYMNUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUZRITXPURRUKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-methylpyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1=NN(C=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC TUZRITXPURRUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPNYBYKLLPNVLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4,5-dichloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(N(C=1Cl)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC YPNYBYKLLPNVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMNPVUQBADQVLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(NC=1Cl)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC NMNPVUQBADQVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPGXUAYSXSAVEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-ethyl-2-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)C=1C=NN(C=1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C QPGXUAYSXSAVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOZULSVWFNJQME-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-methylpyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC DOZULSVWFNJQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZPWSRPNJAPGIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-chloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=C(N1C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RZPWSRPNJAPGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMYPLQCGJUBECM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-chloro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)C2=NC(Cl)=CN2)C1 VMYPLQCGJUBECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWMVCMZHSLCTSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)C1=NC(=NN1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC GWMVCMZHSLCTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWBWCITXUBRYMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-methyltetrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1=NN=NN1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IWBWCITXUBRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNCYRZPHGYMFJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(6-oxo-7-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1C2(CCCN2C2CCN(CC2)C2CC3(C2)CN(CC3)C(=O)OCC)CCO1 HNCYRZPHGYMFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKDBRZWOXGQYIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(tetrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=NN=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UKDBRZWOXGQYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBZMXCNUKCHQHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(triazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QBZMXCNUKCHQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRDITRAGLBSVOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(triazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N=1N(N=CC=1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JRDITRAGLBSVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDQPAZCNDRQLMA-GSVIPDFHSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=NC=C1)[C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZDQPAZCNDRQLMA-GSVIPDFHSA-N 0.000 claims 1
- RCKJQCIVBQSGFN-OHTSDLOESA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(difluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC([C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F RCKJQCIVBQSGFN-OHTSDLOESA-N 0.000 claims 1
- ZEXFGRBCUGXJFF-IDYZSHNDSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(dimethylcarbamoyl)-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)[C@@H]1N(CC(C1)(F)F)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C ZEXFGRBCUGXJFF-IDYZSHNDSA-N 0.000 claims 1
- JYPFKOXUCJGGBZ-PGYGNJIDSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(fluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC[C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JYPFKOXUCJGGBZ-PGYGNJIDSA-N 0.000 claims 1
- HMXCGNCKGXGFQK-TVRKMHQQSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC([C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F HMXCGNCKGXGFQK-TVRKMHQQSA-N 0.000 claims 1
- JUTVFORGHACBFB-KOHRHEQBSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-carbamoyl-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)[C@@H]1N(CC(C1)(F)F)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JUTVFORGHACBFB-KOHRHEQBSA-N 0.000 claims 1
- IKKKUWUFDRRBSC-SRWJYRBRSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-ethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)[C@H]1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IKKKUWUFDRRBSC-SRWJYRBRSA-N 0.000 claims 1
- IQMYERIRMYPPRC-NFOQDIRWSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-methoxycarbonyl-2-methylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@]1(N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C IQMYERIRMYPPRC-NFOQDIRWSA-N 0.000 claims 1
- OZBKTJHQOKPTAY-IDYZSHNDSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC OZBKTJHQOKPTAY-IDYZSHNDSA-N 0.000 claims 1
- MTJWWOQENGQXFU-XRTORIHISA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C[C@H]1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC MTJWWOQENGQXFU-XRTORIHISA-N 0.000 claims 1
- RLCHLJBJWQLYOZ-LRZVDXDASA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-thiophen-2-ylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)[C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RLCHLJBJWQLYOZ-LRZVDXDASA-N 0.000 claims 1
- IMBOAPHQPBPQPQ-IDYZSHNDSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(C)(C)O)F IMBOAPHQPBPQPQ-IDYZSHNDSA-N 0.000 claims 1
- YAUJIMDVWVOOOD-OHTSDLOESA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(methoxycarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(NOC)=O)F YAUJIMDVWVOOOD-OHTSDLOESA-N 0.000 claims 1
- ZHUJKYPXEUQGJP-QPIRBTGLSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)COC)F ZHUJKYPXEUQGJP-QPIRBTGLSA-N 0.000 claims 1
- VARKDUVEOODVAS-IDYZSHNDSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-[methoxy(methyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(N(C)OC)=O)F VARKDUVEOODVAS-IDYZSHNDSA-N 0.000 claims 1
- VMJBBNQJJFEIOW-OHTSDLOESA-N ethyl 2-[4-[(2R)-4,4-difluoro-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1N(CC(C1)(F)F)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC VMJBBNQJJFEIOW-OHTSDLOESA-N 0.000 claims 1
- XBYWKKNGSJNKJG-XTIMDLJNSA-N ethyl 2-[4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@@H]1C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(=O)OC XBYWKKNGSJNKJG-XTIMDLJNSA-N 0.000 claims 1
- HEDDPTQONDJVBZ-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=NN=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC HEDDPTQONDJVBZ-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- MIXMFQPNLGAEAQ-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=NC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC MIXMFQPNLGAEAQ-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- IGEYEUUJNGWFNJ-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(COC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F IGEYEUUJNGWFNJ-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- TULFQZFBNKCWNM-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F TULFQZFBNKCWNM-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- WKEYFKHWYYUVLI-DKTYTTGXSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2,2-difluoroethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F WKEYFKHWYYUVLI-DKTYTTGXSA-N 0.000 claims 1
- KCCDHZRIVUXJET-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-fluoroethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FCCNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC KCCDHZRIVUXJET-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- HRAJDSCKOOZITP-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-methoxyacetyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC HRAJDSCKOOZITP-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- ONPCIBSRLJWPEB-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-methoxyethoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ONPCIBSRLJWPEB-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- XWBXEIWJBVFTPL-FUHYEJFZSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COCCN1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC XWBXEIWJBVFTPL-FUHYEJFZSA-N 0.000 claims 1
- FWHQTPHZOKUTOW-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(2-methoxyethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COCCNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FWHQTPHZOKUTOW-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- ULCZFKBFSAYNCS-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(CN(C1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F ULCZFKBFSAYNCS-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- PBBYPRCFTWGCAG-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(3,3-difluoropyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(CN(CC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F PBBYPRCFTWGCAG-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- GAYMYNIKLGJSGL-CRIAOJQNSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(5,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridine-6-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C2C(=CC=C1)CN(C2)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC GAYMYNIKLGJSGL-CRIAOJQNSA-N 0.000 claims 1
- RIMMXTWPRMIALH-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(cyclobutanecarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RIMMXTWPRMIALH-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- JPKOXCZVCAOGNY-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(cyclobutylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC JPKOXCZVCAOGNY-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- NTTKUSLIPMOZBU-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(cyclopropanecarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC NTTKUSLIPMOZBU-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- SSTCUYWWPZJGAC-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(cyclopropylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CC1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC SSTCUYWWPZJGAC-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- ORIOCDNDMXYURW-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(methoxycarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CONC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ORIOCDNDMXYURW-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- UQELZKAXGWVGDG-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(methylcarbamothioyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)[C@@H]2CCCN2C(=S)NC)C1 UQELZKAXGWVGDG-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- FPDFJBRQRDNWOB-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FPDFJBRQRDNWOB-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- ZXIHNLSQLQRGJI-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(oxetan-3-ylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1CC(C1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZXIHNLSQLQRGJI-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- DUZVBDNTHYMFAY-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(propan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC DUZVBDNTHYMFAY-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- BPHWUVSVDPOGKC-SBRHDKPSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)COC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BPHWUVSVDPOGKC-SBRHDKPSSA-N 0.000 claims 1
- XPOHAEVCONJXQE-SBRHDKPSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(pyridin-2-ylmethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC XPOHAEVCONJXQE-SBRHDKPSSA-N 0.000 claims 1
- WRTWDMXQFPOOOD-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(CCCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WRTWDMXQFPOOOD-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- BJANKDPEZJUZIK-JQJXBVGUSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[(1-methylcyclobutyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1(CCC1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BJANKDPEZJUZIK-JQJXBVGUSA-N 0.000 claims 1
- RHBDGZNDHQADJJ-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[(3,3-difluorocyclobutyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(CC(C1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F RHBDGZNDHQADJJ-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- FLNWUOQDRJMKOD-VIHQBZHPSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[(3-methyloxetan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1(COC1)NC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FLNWUOQDRJMKOD-VIHQBZHPSA-N 0.000 claims 1
- MCHSXKZLAMSPOC-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[2-(dimethylamino)ethoxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(CCOC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C MCHSXKZLAMSPOC-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- RJBLXCXKZQOQIR-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[2-(methylamino)ethoxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNCCOC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RJBLXCXKZQOQIR-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- GYDMZXMTHRRYLH-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[methoxy(methyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CON(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C GYDMZXMTHRRYLH-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- VSFBGLDZYBNBTQ-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)CC(F)(F)F VSFBGLDZYBNBTQ-LVIWNVNYSA-N 0.000 claims 1
- AJLSCHJXNNXCRS-MMPATGFWSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[methyl(oxetan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C1COC1 AJLSCHJXNNXCRS-MMPATGFWSA-N 0.000 claims 1
- QGIVZLBNCJDTOF-IDZWTHILSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[methyl(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)CC1=NC=CC=C1 QGIVZLBNCJDTOF-IDZWTHILSA-N 0.000 claims 1
- YHCCBZZFVZOIHH-QWJQGLKASA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-benzylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC YHCCBZZFVZOIHH-QWJQGLKASA-N 0.000 claims 1
- FOFCYTXCUTTWDQ-MMPATGFWSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-cyclobutyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(CCC1)OC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC FOFCYTXCUTTWDQ-MMPATGFWSA-N 0.000 claims 1
- LMVFONVKNOCPEC-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-methylsulfanylcarbonylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CSC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LMVFONVKNOCPEC-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- UXULSZNWIBETSO-KJXWVISYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-phenylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UXULSZNWIBETSO-KJXWVISYSA-N 0.000 claims 1
- DESQKKICPAOFKF-DQBMGFJSSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC DESQKKICPAOFKF-DQBMGFJSSA-N 0.000 claims 1
- XUCZWTOFEYMUNB-MHIUNMELSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=CC=C(C=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC XUCZWTOFEYMUNB-MHIUNMELSA-N 0.000 claims 1
- YTTPXAXBOOLLQD-KQVJYAISSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(N=CC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC YTTPXAXBOOLLQD-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- ZEXFGRBCUGXJFF-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-2-(dimethylcarbamoyl)-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)[C@H]1N(CC(C1)(F)F)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C ZEXFGRBCUGXJFF-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- LARCMXKDYNMTBW-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-2-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC LARCMXKDYNMTBW-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- HMXCGNCKGXGFQK-HFCFLWKCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC([C@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)(F)F HMXCGNCKGXGFQK-HFCFLWKCSA-N 0.000 claims 1
- MTJWWOQENGQXFU-FVWXCPNNSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC MTJWWOQENGQXFU-FVWXCPNNSA-N 0.000 claims 1
- RWHVBQKORHJZTK-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-4,4-difluoro-1-propanoylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@H](N(C1)C(CC)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)F RWHVBQKORHJZTK-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- DKKUEKYYONIJQO-GNZRSQJKSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-4,4-difluoro-2-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(NC)=O)F DKKUEKYYONIJQO-GNZRSQJKSA-N 0.000 claims 1
- AUIBHHVJFKBPGG-DMKPSLHHSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-4,4-difluoro-2-methylpyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C)F AUIBHHVJFKBPGG-DMKPSLHHSA-N 0.000 claims 1
- KCGUKBQZMDOPSV-DMONPFRGSA-N ethyl 2-[4-[(2S,4S)-4-fluoro-1-propanoylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@H]1C[C@H](N(C1)C(CC)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC KCGUKBQZMDOPSV-DMONPFRGSA-N 0.000 claims 1
- IVFAGZWHTYYKIE-LSJNQWAISA-N ethyl 2-[4-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@H]1CN(CC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IVFAGZWHTYYKIE-LSJNQWAISA-N 0.000 claims 1
- IVFAGZWHTYYKIE-DMKPSLHHSA-N ethyl 2-[4-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound F[C@@H]1CN(CC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC IVFAGZWHTYYKIE-DMKPSLHHSA-N 0.000 claims 1
- SQARUBGDCWIDSI-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(4R)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1OC[C@H](N1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(C)C SQARUBGDCWIDSI-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- UVFFAALICMGAAY-XRTORIHISA-N ethyl 2-[4-[(4R)-4-ethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)[C@H]1N(C(OC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UVFFAALICMGAAY-XRTORIHISA-N 0.000 claims 1
- RGIKIPCDBORIGD-ICXUMSERSA-N ethyl 2-[4-[(4R)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C[C@H]1N(C(OC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RGIKIPCDBORIGD-ICXUMSERSA-N 0.000 claims 1
- SQARUBGDCWIDSI-IDYZSHNDSA-N ethyl 2-[4-[(4S)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1OC[C@@H](N1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C(C)C SQARUBGDCWIDSI-IDYZSHNDSA-N 0.000 claims 1
- UVFFAALICMGAAY-FVWXCPNNSA-N ethyl 2-[4-[(4S)-4-ethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)[C@@H]1N(C(OC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC UVFFAALICMGAAY-FVWXCPNNSA-N 0.000 claims 1
- RGIKIPCDBORIGD-ASFAAARLSA-N ethyl 2-[4-[(4S)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1N(C(OC1)=O)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC RGIKIPCDBORIGD-ASFAAARLSA-N 0.000 claims 1
- QARIQQQFHQMTEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN(C(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C QARIQQQFHQMTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORIOCDNDMXYURW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(methoxycarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CONC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ORIOCDNDMXYURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYVVERAYTAIYHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BYVVERAYTAIYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZRCYARLJQEHQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC(=C1)C(F)(F)F)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC AZRCYARLJQEHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPUBCGZESSVAOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(1,2-oxazol-3-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1N=C(C=C1)C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BPUBCGZESSVAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPJGGCVFSJEHJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC GPJGGCVFSJEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXERIIPMSAHOOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(1H-pyrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1N=CC=C1C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC NXERIIPMSAHOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMGIEGIZPDYLEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=C(N=N1)C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC KMGIEGIZPDYLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCMKVLWWYXFSEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1N=NN=C1C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BCMKVLWWYXFSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PATRRFXMMSDXOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(methylcarbamoyl)-1,3-dihydroisoindol-1-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC PATRRFXMMSDXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRWCNDJVDPTUIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C=1N(C=CN=1)C XRWCNDJVDPTUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILZVBNNRZHEPJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-4-(1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C=1NC=CN=1 ILZVBNNRZHEPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEHGFOQHAVUYKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-methoxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC1(CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C=1N(C=CN=1)C HEHGFOQHAVUYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHGOIPAVMCMAQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1(CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C1=NC(=NO1)C IHGOIPAVMCMAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWUQZRPXOBVVMM-OHTSDLOESA-N methyl (4S)-3-[1-(6-ethoxycarbonyl-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1N(CSC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZWUQZRPXOBVVMM-OHTSDLOESA-N 0.000 claims 1
- QLDZUCYVAUBRGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,3-thiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound S1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC QLDZUCYVAUBRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLVFTMUCMFNZDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,4-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC(=C1)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC VLVFTMUCMFNZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVDTYNKZLKLIPN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,4-dimethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC NVDTYNKZLKLIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVDFLKAUYYDMNN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-methoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC FVDFLKAUYYDMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNVQUKJGURSUED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC HNVQUKJGURSUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUJBVJFTPOWKBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-propanoylpyrrolidin-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC PUJBVJFTPOWKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNTBISWDQSYYEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=CC(=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC)C SNTBISWDQSYYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRNAIXWXLHFYBP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-ethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C)N1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC HRNAIXWXLHFYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNNQZYOMAONJJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC BNNQZYOMAONJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOSRTRQJTYEKDW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-propylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)N1N=CC=C1C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC UOSRTRQJTYEKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOMYGMWPMMXASS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-methylpyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC1=NN(C=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC FOMYGMWPMMXASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTWKVXYTDVCAHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4,5-dichloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(N(C=1Cl)C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC QTWKVXYTDVCAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAINIDAGCOPCOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-methylpyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CC=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC MAINIDAGCOPCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AATWJEIZLICSKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(5-chloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=C(N1C)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC AATWJEIZLICSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QESCPPUPXCCRMV-GNZRSQJKSA-N methyl 2-[4-[(2S)-1-(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC(CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC)(F)F QESCPPUPXCCRMV-GNZRSQJKSA-N 0.000 claims 1
- MZTFSZISGLOGJX-WBTXTPOCSA-N methyl 2-[4-[(2S)-1-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound FC1(CN(C1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC)F MZTFSZISGLOGJX-WBTXTPOCSA-N 0.000 claims 1
- DNNBFQZLWQJIDD-GNZRSQJKSA-N methyl 2-[4-[(2S)-1-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC DNNBFQZLWQJIDD-GNZRSQJKSA-N 0.000 claims 1
- VYDWDUSCUAWCGY-KQVJYAISSA-N methyl 2-[4-[(2S)-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC VYDWDUSCUAWCGY-KQVJYAISSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 370
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 268
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- 238000000034 method Methods 0.000 description 194
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 185
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 126
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 91
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 85
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 58
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 51
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 49
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 38
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 38
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 37
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- SOFPALOKSUJISL-HFCFLWKCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC SOFPALOKSUJISL-HFCFLWKCSA-N 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 13
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 13
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 11
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 11
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WLQAZYHEVHDGND-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC WLQAZYHEVHDGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 7
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 7
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 7
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 6
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- WQPZESPYNGQLQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)C1 WQPZESPYNGQLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- KQLZXWXCBWPDAD-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2r)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(F)(F)C[C@@H]1CO KQLZXWXCBWPDAD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYVVERAYTAIYHY-WBTXTPOCSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CNC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC BYVVERAYTAIYHY-WBTXTPOCSA-N 0.000 description 4
- ZEVGOYJIMIEXJM-XTQOWRHRSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC ZEVGOYJIMIEXJM-XTQOWRHRSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- LZNGUUVRDONSIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxypyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC1=NC=CC=C1C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C LZNGUUVRDONSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPRGUNRKTVHJKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(trifluoromethyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC(C(F)(F)F)=CN1 NPRGUNRKTVHJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 3
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 3
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- QFIIYFJJMMGUQI-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N(C=CN1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N(C=CN1)COCC[Si](C)(C)C QFIIYFJJMMGUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- AMZNHHZJURKRFX-JTQLQIEISA-N [(2s)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1NC(=O)CC1 AMZNHHZJURKRFX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- QOYQFZKCJIKGAF-SBSPUUFOSA-N acetic acid (5R)-5-ethyl-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.CC[C@@H]1CCC(=O)N1C1CCNCC1 QOYQFZKCJIKGAF-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- ZAOCDMFBHXQPHH-DDWIOCJRSA-N acetic acid (5R)-5-methyl-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.C[C@@H]1CCC(=O)N1C1CCNCC1 ZAOCDMFBHXQPHH-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MXKUDBBQJOKCMW-MOPGFXCFSA-N benzyl 4-[(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MXKUDBBQJOKCMW-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- XZEBSNHIZGJJMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(NC1Cl)C1CCN(CC1)C(=O)OCC XZEBSNHIZGJJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKOYVQINRWYNFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-1H-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=C(N1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC CKOYVQINRWYNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N milameline Chemical compound CO\N=C\C1=CCCN(C)C1 YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 3
- 229950004373 milameline Drugs 0.000 description 3
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 3
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- AMSTVQHBSAUJGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(1-cyano-4-methoxy-4-oxobutan-2-yl)-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C(#N)CC(CC(=O)OC)C1N(CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C AMSTVQHBSAUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- FYXVFXWGWUXREB-TXEJJXNPSA-N (1s,5r)-3-phenyl-2,4-dioxa-3-borabicyclo[3.3.1]nonan-7-one Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](O2)CC(C1)=O)B2C1=CC=CC=C1 FYXVFXWGWUXREB-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- QGFGMIORECLFII-RXMQYKEDSA-N (2R)-4,4-difluoro-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CC(F)(F)CN1 QGFGMIORECLFII-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VAJFEOKPKHIPEN-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1COC(=O)N1 VAJFEOKPKHIPEN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QMXPTUUFGSTIKK-RXMQYKEDSA-N (5r)-5-ethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC[C@@H]1CCC(=O)N1 QMXPTUUFGSTIKK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YVIVRJLWYJGJTJ-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- QFOSFXPTXNRRMF-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(bromomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound BrC[C@@H]1CCC(=O)N1 QFOSFXPTXNRRMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N (z)-1,2-dichloroprop-1-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\Cl PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- INORVEPOTKWPSB-JDXSOMNQSA-N 1-[(2R)-4,4-difluoro-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-yl]ethanol 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.CC(O)[C@H]1CC(F)(F)CN1C1CCNCC1 INORVEPOTKWPSB-JDXSOMNQSA-N 0.000 description 2
- QCDVPGFYILIRIY-VVNPLDQHSA-N 1-[(2R)-4,4-difluoropyrrolidin-2-yl]ethanol 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.CC(O)[C@H]1CC(F)(F)CN1 QCDVPGFYILIRIY-VVNPLDQHSA-N 0.000 description 2
- XXDBOGXZKIODTO-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXDBOGXZKIODTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQDZKOOUQIDZOG-SSDOTTSWSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2r)-4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC(F)(F)CN1C(=O)OC(C)(C)C RQDZKOOUQIDZOG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YKXPPMSKLPIPAH-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpyrrolidine-2,5-dione 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1CCC(=O)N1C1CCNCC1 YKXPPMSKLPIPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBYSXRGWSURGY-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CN=C1 SUBYSXRGWSURGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBMUSDJHEBLQBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCCF RBMUSDJHEBLQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHSVPIFZASOED-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl carbonochloridate Chemical compound FCCOC(Cl)=O FOHSVPIFZASOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHXPJJSGXWDMY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-piperidin-4-ylpyridine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NC=CC=C1C1CCNCC1 WAHXPJJSGXWDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDKMMXBPUCTFTD-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NN=CO1 YDKMMXBPUCTFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKCFPKGVZKPIR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpiperidine Chemical compound N1CCCCC1C1CCNCC1 QHKCFPKGVZKPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCHJERCAUZLOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1I BXCHJERCAUZLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNYQWRSPRSMVCG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2CCNCC2)=N1 CNYQWRSPRSMVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDPYGIFWHJFJU-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,3-oxazinan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OCCCN1C1CCNCC1 XCDPYGIFWHJFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJLKAMBRROHTO-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1NCCCC1C1CCNCC1 BCJLKAMBRROHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRYYFWCHURHFTL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclopropyltetrazol-5-yl)piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CC1)N1N=NN=C1C1CCNCC1 XRYYFWCHURHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCWEOIVHCTFFN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine Chemical compound CN1C=CN=C1C1CCNCC1 RBCWEOIVHCTFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBYCEGKVIURLCW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1C1CCNCC1 VBYCEGKVIURLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PANRAXZZWZHJAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methyltetrazol-5-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=NN=C1C1CCNCC1 PANRAXZZWZHJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXXFGVRMXJPMIT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dichloro-1H-imidazol-2-yl)piperidine dihydrobromide Chemical compound Br.Br.ClC=1N=C(NC1Cl)C1CCNCC1 QXXFGVRMXJPMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMNZQWQYIKIVFS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC1=CN=C(N1C)C1CCNCC1 AMNZQWQYIKIVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOGOIHPBFVMHM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1H-imidazol-2-yl)piperidine dihydrobromide Chemical compound Br.Br.ClC1=CN=C(N1)C1CCNCC1 NKOGOIHPBFVMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJMGOUXZZJFZJK-HNCPQSOCSA-N 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC[C@H]1CC(F)(F)CN1C1CCNCC1 AJMGOUXZZJFZJK-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- OEHUYAVDWQKFKW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N=C1C1CCNCC1)C(F)(F)F OEHUYAVDWQKFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZIMIHMJUIFEU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1H-pyrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(N(C1)C1CCNCC1)c1ccn[nH]1 IIZIMIHMJUIFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNWIPNUWIWGOKW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(C2CCNCC2)=N1 QNWIPNUWIWGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZIITOGIGOGLAW-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-iodo-1-methylpyrazole Chemical compound C(C)C=1C=NN(C1I)C IZIITOGIGOGLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQPKZQALNZQWDH-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yl-1,3-thiazole hydrobromide Chemical compound Br.S1C=NC(=C1)C1CCNCC1 AQPKZQALNZQWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DOGDMYKDVIAONZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CCC(N1C1=CC=NC=C1)=O DOGDMYKDVIAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGMSDGPFDCBEGD-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC=NS1 SGMSDGPFDCBEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NYVPRMAJQXBNAZ-NEYBNPPJSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C(C(=O)OCC)C#N)CC(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C(C(=O)OCC)C#N)CC(=O)OCC NYVPRMAJQXBNAZ-NEYBNPPJSA-N 0.000 description 2
- SDBGDQWGFUJXRF-HWOWSKLDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CC(NCC1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CC(NCC1)=O SDBGDQWGFUJXRF-HWOWSKLDSA-N 0.000 description 2
- MVAIDLBSSCNEMY-RPWUZVMVSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MVAIDLBSSCNEMY-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 2
- QBGZINQHLGIUOG-LXPRWKDFSA-N C(C)(C)(C)[Si](O[C@@H]1CC(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC#N)CC(=O)OCC)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](O[C@@H]1CC(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC#N)CC(=O)OCC)(C)C QBGZINQHLGIUOG-LXPRWKDFSA-N 0.000 description 2
- YPTFVFSIALWXAG-SJORKVTESA-N C(C)(C)(C)[Si](O[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCNCC1)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](O[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCNCC1)(C)C YPTFVFSIALWXAG-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- MFZDRFAYRFMNOH-UHFFFAOYSA-N COC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N(C=CN1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound COC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N(C=CN1)COCC[Si](C)(C)C MFZDRFAYRFMNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ORSGKMKHNRZVHL-UHFFFAOYSA-N Cc1nnnn1C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound Cc1nnnn1C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ORSGKMKHNRZVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNYYTDOUJJNWNV-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=NN=NN1C1CCNCC1 Chemical compound Cl.CC1=NN=NN1C1CCNCC1 RNYYTDOUJJNWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- UYGRWOOGZMLXQB-OGFXRTJISA-N acetic acid (4R)-4-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.C[C@@H]1COC(=O)N1C1CCNCC1 UYGRWOOGZMLXQB-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- ZAOCDMFBHXQPHH-UHFFFAOYSA-N acetic acid 5-methyl-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.CC1CCC(=O)N1C1CCNCC1 ZAOCDMFBHXQPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- AGAPVQPPVREENV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-piperidin-4-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC(C2CCNCC2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AGAPVQPPVREENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGNWQLYOUJRDSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=NN=C1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HGNWQLYOUJRDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAUNMGBVKQYNEA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1,3-thiazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound S1C=NC(=C1)C=1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GAUNMGBVKQYNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAGSJGOIYPAQMR-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1,3-thiazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound S1C=NC(=C1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JAGSJGOIYPAQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFFLTVRGXRGMBA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N2C(NCCC2)=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFFLTVRGXRGMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVNVNOHHAGUNW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3-aminopropylamino)piperidine-1-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCCN)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UIVNVNOHHAGUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHNZPTXPFMSBML-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(hydrazinecarbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)NN)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DHNZPTXPFMSBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLXWAKFVHPNEJ-IBGZPJMESA-N benzyl 4-[(2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopyrrolidin-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CC(C1)=O)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNLXWAKFVHPNEJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- AYWADRUELFPMEG-SFHVURJKSA-N benzyl 4-[(2S)-4,4-difluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CC(C1)(F)F)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AYWADRUELFPMEG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- LGFWUAXAIWKJAB-OALUTQOASA-N benzyl 4-[(2S,4S)-4-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)F)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LGFWUAXAIWKJAB-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- VJBBZKXRUFDAQT-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NCCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJBBZKXRUFDAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- QOTZEFPKTHQPDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O1CCOC12CCN(CC2)C2CC1(C2)CN(CC1)C(=O)OCC QOTZEFPKTHQPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOXPNUPSQEOCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-oxopiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC AAOXPNUPSQEOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVFSVAZLZTUTLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-piperidin-2-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1C(CCCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC YVFSVAZLZTUTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBGVLPHTOGNKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-[2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetyl]pyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CC(=O)N1C(CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)C LHBGVLPHTOGNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPYSGPRTWAWWKK-SCSAIBSYSA-N methyl (2r)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC(F)(F)CN1 RPYSGPRTWAWWKK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- DJNUAJTYYAIRRW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-isoindole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)OC)NCC2=C1 DJNUAJTYYAIRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIGQRDSRFZEFEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC FIGQRDSRFZEFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- UMFREFUMQINYEQ-BRFYHDHCSA-N tert-butyl (2R)-4,4-difluoro-2-(1-hydroxyethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CC(C1)(F)F)C(C)O UMFREFUMQINYEQ-BRFYHDHCSA-N 0.000 description 2
- RYHSAGKIKQTPGU-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2R)-4,4-difluoro-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CC(C1)(F)F)COC RYHSAGKIKQTPGU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UMDBYUFMXZTCDL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2R)-4,4-difluoro-2-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)COS(=O)(=O)C)F UMDBYUFMXZTCDL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QPLXLSHYWPRBKK-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2S)-4,4-difluoro-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C)F QPLXLSHYWPRBKK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YDBPZCVWPFMBDH-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FAIINDYICHNTDY-QWHCGFSZSA-N tert-butyl (2s,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1C=O FAIINDYICHNTDY-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- QVOBTVSKXXGUCZ-NFGWICIOSA-N tert-butyl (2s,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN1C(=O)OC(C)(C)C QVOBTVSKXXGUCZ-NFGWICIOSA-N 0.000 description 2
- CAPPTSOPOLONTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(2-oxopiperidin-4-yl)-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound O=C1NCCC(C1)C1N(CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C CAPPTSOPOLONTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFGATTRANIBDSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound S1N=CN=C1C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C SFGATTRANIBDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWTMUSPVTBZDOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C=1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C FWTMUSPVTBZDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTQDAAONHQPPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-cyclopropyltetrazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NN=NN1C1CC1 OTQDAAONHQPPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDMMDMNSZEBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1C=CN=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QPCDMMDMNSZEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUQGISGQQXGIII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-methyltetrazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RUQGISGQQXGIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDFUDQOTSDLXFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(CC1)=O)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C KDFUDQOTSDLXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISICHXDLBUHBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxypyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NISICHXDLBUHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFAZNJJAGAIOFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(=O)OCCC1 CFAZNJJAGAIOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YATXQENSVJAHPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2h-tetrazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NN=NN1 YATXQENSVJAHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKGICGAJFACJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(NCCCO)CC1 YPKGICGAJFACJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUSDRFFEFGMNCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,5-dichloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(N(C=1Cl)C)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C KUSDRFFEFGMNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZQEJWNZIZHGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-chloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=C(N1C)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C PYZQEJWNZIZHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDHRMBMUQBBAJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyclopropylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)NC1CC1 HDHRMBMUQBBAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYAUIFKOLJZNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(tetrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=NN=C1 DKYAUIFKOLJZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQHSLAVIQRQGGD-GLGOKHISSA-N tert-butyl 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)O)F PQHSLAVIQRQGGD-GLGOKHISSA-N 0.000 description 2
- YBSHWEITBXCCNO-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl 4-[(2S)-2-(methylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C YBSHWEITBXCCNO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- MQFBPWBRUKKJHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC(=C1)C(F)(F)F)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C MQFBPWBRUKKJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETIYXNCDWUTMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(1H-pyrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1N=CC=C1C1N(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C WETIYXNCDWUTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCSGLOCNMXROR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1C=CN=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XPCSGLOCNMXROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMNLWRGFMIAWEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methoxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=CN(C)C=1C1(OC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GMNLWRGFMIAWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIJMEPSIGYURDY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-piperidin-2-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1NCCCC1 BIJMEPSIGYURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZBMDZQFWQWBZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-4,4-difluoro-2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC(CN1C(=O)O)(F)F JYZBMDZQFWQWBZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- IOSQHISAGWSRAQ-JTQLQIEISA-N (2S)-N-methyl-1-piperidin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C1CCNCC1 IOSQHISAGWSRAQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- JQAOHGMPAAWWQO-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VVRVZXIIKFLHIH-NRYLJRBGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO.C[C@@H](N)CO VVRVZXIIKFLHIH-NRYLJRBGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- URHXQSTYLJNJMT-YFKPBYRVSA-N (2s)-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 URHXQSTYLJNJMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YTTVZAVEXTZFKW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-(4-pyrazol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] YTTVZAVEXTZFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWLCXKTEOUXAX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound O=C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] ANWLCXKTEOUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWNZTPXVSWUKF-ZCFIWIBFSA-N (4s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CSC[C@@H]1C(O)=O FJWNZTPXVSWUKF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)(F)CCI ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMNRFTWMDFPNO-ZBJDZAJPSA-N 1,1,2,2,2-pentadeuterioethyl 2-(4-pyrazol-1-ylpiperidin-1-yl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C([2H])([2H])OC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2CCC(CC2)N2C=CC=N2)C1 HZMNRFTWMDFPNO-ZBJDZAJPSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAFTMQUUMTYLA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CCN1C=C(C)C(N)=N1 SMAFTMQUUMTYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBHYYJZVWZCOZ-MRVPVSSYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2r)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UPBHYYJZVWZCOZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- WQEZNOIZYDJGLE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCN1C1CCNCC1 WQEZNOIZYDJGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMLOVZNYPOQII-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)O)NCC2=C1 KPMLOVZNYPOQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGMOJJRLDQPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 GUGMOJJRLDQPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQONRJOUCSSFLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,5-dimethylimidazole Chemical compound CC1=CN=C(Br)N1C CQONRJOUCSSFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCCNC1 UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LKAZETDWVWEZSD-SSDOTTSWSA-N 3-o-tert-butyl 4-o-methyl (4s)-1,3-thiazolidine-3,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CSCN1C(=O)OC(C)(C)C LKAZETDWVWEZSD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CBVUOCTZTWQRRY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1H-pyridin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCC(CC1)C=1C(NC=CC1)=O CBVUOCTZTWQRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-1-ium-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=N1 AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJYLCFNRATSPE-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1N1N=CN=C1 KFJYLCFNRATSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRXEXPQXRSFTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C=1CCNCC1 IDRXEXPQXRSFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGUHWATIHGGLB-UHFFFAOYSA-N 4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=NC=C1C)C=1CCNCC1 YSGUHWATIHGGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHIXBKIBCKZQU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound CN1C=CN=C1C1(O)CCNCC1 KDHIXBKIBCKZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRLTWLYUHFHH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1C1(O)CCNCC1 BVDRLTWLYUHFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXPHZHAIYYSTC-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-imidazol-2-yl)-4-methoxypiperidine Chemical compound N1C(=NC=C1)C1(CCNCC1)OC OPXPHZHAIYYSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMSNRAVNJTXAL-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-imidazol-2-yl)-4-methoxypiperidine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1(CCNCC1)c1ncc[nH]1 YYMSNRAVNJTXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHBTHRZQZIIAT-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-ol hydrochloride Chemical compound Cl.OC1(CCNCC1)c1ncc[nH]1 NKHBTHRZQZIIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPHIYUDDSRGQU-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound N=1C=CNC=1C1(O)CCNCC1 SQPHIYUDDSRGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDBJWFWCOSTMS-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCC1C1=NC=CN1 VCDBJWFWCOSTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQMWFNSRUOONH-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dichloro-1-methylimidazol-2-yl)piperidine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1N=C(N(C1Cl)C)C1CCNCC1 MEQMWFNSRUOONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNWBWYWRLKULC-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-1-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1N1N=NN=C1 AFNWBWYWRLKULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGQRNXDYZQNPS-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-2-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1N1N=CC=N1 ASGQRNXDYZQNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDANFKKMZPMOU-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-2-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1N1N=CC=N1 XVDANFKKMZPMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGIQUCRBUKQDOR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.FC(C=1N=C(NC1)C1CCNCC1)(F)F SGIQUCRBUKQDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDTIGYKLTROQAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC=N1 VDTIGYKLTROQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVNPNLPUFXKGE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine Chemical compound N=1C=CN(C)C=1C1(OC)CCNCC1 GEVNPNLPUFXKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWHNVLONSXUPU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1(CCNCC1)c1nccn1C NPWHNVLONSXUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1N1N=CC=C1 WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKDVLFJSMVBLV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-pyrazole Chemical class IC1=CC=NN1 RUKDVLFJSMVBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UOCJKSWHIRQIFO-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-1,2-dihydropyridin-6-ol Chemical compound N1CCC(CC1)C1=C(NCC=C1)O UOCJKSWHIRQIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUIXMRMQGNMNU-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[3.4]octan-2-one Chemical compound C1C(CC12CNCC2)=O KPUIXMRMQGNMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGJRJYQSZKKJQ-VIHQBZHPSA-N C(C)(C)(C)N(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)N Chemical compound C(C)(C)(C)N(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)N POGJRJYQSZKKJQ-VIHQBZHPSA-N 0.000 description 1
- QTZYJQAOVWOZEY-VIHQBZHPSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC QTZYJQAOVWOZEY-VIHQBZHPSA-N 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLKFWLZZSAFLBT-XRIOVQLTSA-N Cl.Cl.CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C1CCNCC1 XLKFWLZZSAFLBT-XRIOVQLTSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N D-pipecolic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010056696 Gaze palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000713649 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) TATA-box-binding protein B Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001647769 Mirza Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122547 Muscarinic M1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ACYZGVYWUIKKKX-UHFFFAOYSA-N S1N=CN=C1C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound S1N=CN=C1C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ACYZGVYWUIKKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001111 Soluble APP-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400000571 Soluble APP-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000130 Soluble APP-beta Proteins 0.000 description 1
- 102400000576 Soluble APP-beta Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005386 Transient Global Amnesia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical class [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005120 alkyl cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSFHRPYZPQWEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 QDSFHRPYZPQWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDSKERRNURGGO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3,5-triol Chemical compound OC1CC(O)CC(O)C1 FSDSKERRNURGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMVEVYJUDECKU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-cyano-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-dihydroisoindol-1-yl]pentanedioate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)C(C(C(=O)OC)C#N)CC(=O)OC UBMVEVYJUDECKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PCWRRGZHVNAKBV-LVIWNVNYSA-N ethyl 2-[4-[(2S)-1-propanoylpyrrolidin-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C(CC)(=O)N1[C@@H](CCC1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC PCWRRGZHVNAKBV-LVIWNVNYSA-N 0.000 description 1
- UUNDHFNPPJLMPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-(2-methoxy-2-oxoethyl)imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound COC(CN1C(=NC=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OCC)=O UUNDHFNPPJLMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKYTVUHWKJCGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-imidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C1=NC=CN1 KDKYTVUHWKJCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFOSJYXVLNYSL-PGMHMLKASA-N methyl (4s)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1CSCN1 YEFOSJYXVLNYSL-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- RFRPYEZACQMUJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound CN1C(=NC=C1C)C=1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC RFRPYEZACQMUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000359 muscarinic M1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical compound O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N sabcomeline Chemical compound C1CC2[C@@H](C(/C#N)=N/OC)CN1CC2 IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N 0.000 description 1
- 229950000425 sabcomeline Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- USIGNJIIYKQBTI-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2R)-2-(difluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CCC1)C(F)F USIGNJIIYKQBTI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSHWAGXJGWHEJJ-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (2r)-2-(dimethylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C MSHWAGXJGWHEJJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CFAOXBZSEABMKT-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(fluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CF CFAOXBZSEABMKT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YDQBPQOQDHFBDP-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-piperidin-4-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C1CCNCC1 YDQBPQOQDHFBDP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UUUABYNAZSNFES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(hydroxymethyl)-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound OCC1N(CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C UUUABYNAZSNFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFZNUFDZXUBCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-formyl-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 FVFZNUFDZXUBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSLPGMAUARSMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-piperidin-4-yl-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound N1CCC(CC1)C1N(CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C DMSLPGMAUARSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVLJUJHZXMUOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl]-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound N1(N=CN=C1)C1CCN(CC1)C1CC2(C1)CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C BSVLJUJHZXMUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTGZILVAYPHHQ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl 4-[(2R)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C KVTGZILVAYPHHQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PPXAQFMQZQEOGM-CYBMUJFWSA-N tert-butyl 4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1(C[C@@H](N(C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)COC)F PPXAQFMQZQEOGM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPWOFLXMWEGTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(1-methylpyrrol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N(C=CC1)C LXPWOFLXMWEGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMUWLOVHGXEMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-pyridin-2-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=CC=N1 MGMUWLOVHGXEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDSTYVFRNJIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pyridin-2-yl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2N=CC=CC=2)=C1 KKKDSTYVFRNJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical class 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (1b)
или его фармацевтически приемлемой соли, где Q выбран из конкретных представленных структур, R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород или метил; и пунктирная линия, означающая необязательную вторую углерод-углеродную связь, отсутствует, а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые представляют собой агонисты мускаринового M1 рецептора и/или M4 рецептора и которые пригодны для лечения опосредованных мускариновыми M1/M4 рецепторами заболеваний. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.
Description
В данном изобретении предложены соединения, которые представляют собой агонисты мускаринового M1 рецептора и/или M4 рецептора, и которые пригодны для лечения опосредованных мускариновыми M1/M4 рецепторами заболеваний. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения, и использование соединений в терапевтических целях.
Уровень техники
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) являются членами суперсемейства связанных с G-белками рецепторов, которые опосредуют действие нейромедиатора ацетилхолина как в центральной, так и в периферической нервной системе. Пять подтипов mAChR клонировано от M1 до M5. M1 mAChR экспрессируется преимущественно постсинаптически в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и таламусе; M2 mAChR преимущественно локализируются в стволе головного мозга и таламусе, хотя также и в коре головного мозга, гиппокампе и стриатуме, где они расположены в холинергических терминальных синаптических окончаниях (Langmead et al, 2008 Br J Pharmacol). Тем не менее, M2 mAChR также экспрессируются периферически в сердечной мышечной ткани (где они опосредуют вагальную иннервацию сердца) и в гладких мышцах и экзокринных железах. M3 mAChR экспрессируются на относительно низком уровне в ЦНС, но значительно экспрессируются в гладких мышцах и железистых тканях, таких как потовые и слюнные железы (Langmead et al, 2008 Br J Pharmacol).
В центральной нервной системе мускариновые рецепторы, особенно M1 mAChR, играют существенно важную роль в опосредовании высших когнитивных функций. Заболевания, связанные с когнитивными нарушениями, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются потерей холинергических нейронов в базальном отделе переднего мозга (Whitehouse et al, 1982 Science). При шизофрении, которая также включает когнитивное нарушение в качестве важной составляющей клинической картины, плотность mAChR снижена в префронтальной коре, гиппокампе и дорсолатеральных отделах стриатума субъектов, больных шизофренией (Dean et al, 2002 Mol Psychiatry). Более того, в животных моделях блокирование или повреждение центральных холинергических путей приводит к углублению когнитивных расстройств и неселективные антагонисты mAChR показали способность индуцировать психотомиметические эффекты у психиатрических пациентов. Заместительная холинергическая терапия значительно основывается на использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы для предотвращения расщепления эндогенного ацетилхолина. Данные соединения показали эффективность против симптоматического снижения когнитивных способностей в клинике, но приводит к ограничивающим дозу побочным эффектам, обусловленным стимуляцией периферических M2 и M3 mAChR, включая расстройство моторики желудочно-кишечного тракта, брадикардию, тошноту и рвоту (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Дальнейшие попытки исследований были направлены на идентификацию прямых агонистов M1 mAChR с целью стимуляции селективного улучшения когнитивной функции с благоприятным набором побочных эффектов. Такие попытки привели к идентификации ряда агонистов, представленных на примерах соединений, таких как ксаномелин, AF267B, сабкомелин, миламелин и цевимелин. Большинство данных соединений показали высокую эффективность в профилактических модельных исследованиях как на грызунах, так и/или на нечеловекообразных приматах. Миламелин показал эффективность против вызванных скополамином дефицтов в работе и пространственной памяти у грызунов; сабкомелин показал эффективность в задании различения визуального объекта у мартышек и ксаномелин обратил вызванный антагонистом mAChR дефицит когнитивной деятельности в реакции пассивного избегания.
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой наиболее часто встречающееся нейродегенеративное заболевание (26,6 миллионов людей по всему миру в 2006 г.), которое поражает пожилых людей, приводя к глубокой потере памяти и когнитивной дисфункции. Этиология заболевания является комплексной, но характеризуется двумя отличительными патологиями мозга: агрегатами амилоидных бляшек, в основном состоящих из амилоид-β пептида (Aβ), и нейрофибриллярными клубками, образованными гиперфосфорилированными тау-белками. Считается, что аккумуляция Aβ играет главную роль в развитии AD и, в связи с этим, общепризнанные терапии для лечения AD нацелены на ингибирование образования Aβ. Aβ образуется в результате протеолитического расщепления мембранной связи белка-предшественника амилоида (APP). APP образуется двумя путями, неамилоидогенетическим и амилоидогенетическим. Расщепление APP γ-секретазой является общим для двух путей, но в первом APP расщепляется α-секретазой с образованием растворимого APPα. При этом, в амилоидогенетическом пути APP расщепляется β-секретазой с образованием растворимого APPβ и также Aβ. Исследования In vitro показали, что агонисты mAChR могут увеличивать образование APP по отношению к растворимому, неамилоидогенетическому пути. Исследования In vivo показали что агонист mAChR, AF267B, изменил болезнеобразную патологию у 3xTgAD трансгенной мыши, модели различных составляющих болезни Альцгеймера (Caccamo et al., 2006 Neuron). Агонист mAChR цевимелин показал небольшое, но значительное уменьшение уровней спинномозговой жидкости Aβ у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрируя таким образом потенциальную эффективность в изменении заболевания (Nitsch et al, 2000 Neurol).
Доклинические исследования позволяют утверждать, что агонисты mAChR показывают необычное антипсихотик-подобное действие в ряде случаев доклинических исследований. Агонист mAChR ксаномелин обращает ряд опосредованных дофамином поведений, включая вызванную амфетамином двигательную активность у крыс, вызванное апоморфином вскарабкивание у мышей, вызванное агонистом дофамина вращение у односторонне пораженных 6-OH-DA крыс и вызванное амфетамином двигательное беспокойство у обезьян (без предрасположенности к EPS). Он также показал способность ингибировать A10, но не A9, дофамин-опосредованное возбуждение клеток и условно-рефлекторное избегание, и вызывает c-fos экспрессию в префронтальной коре и прилежащем ядре, но не полосатом теле у крыс. Указанные данные также свидетельствуют об атипическом антипсихотик-подобном действии (Mirza et al, 1999 CNS Drug Rev). Мускариновые рецепторы также вовлечены в нейробиологию наркотической зависимости. Подкрепляющий эффект кокаина и других вызывающих наркотическую зависимость веществ опосредуется мезолимбической дофаминовой системой, где поведенческие и нейрохимические исследования показали, что холинергические подтипы мускариновых рецепторов играют важные роли в регуляции дофаминергической нейропередачи. Например, мыши M(4) (-/-) показали значительно повышенное мотивированное вознаграждением поведение в результате действия кокаина (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78). Более того, ксаномелин показал способность блокировать эффекты кокаина на данных моделях.
Мускариновые рецепторы также вовлечены в контроль движения и потенциально могут быть представлены в новых способах лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, и других синдромов, связанных с дофаминергической дисфункцией в качестве основного фактора патогенеза, вызывающего заболевание.
Ксаномелин, самбкомелин, миламелин и цевимелин прошли различные этапы клинических исследований для лечения болезни Альцгеймера и/или шизофрении. Клинические исследования (Фаза II) ксаномелина показали его эффективность против различных видов когнитивных симптомов, включая нарушение поведения и галлюцинации, связанные с болезнью Альцгеймера (Bodick et al, 1997 Arch Neurol). Данное соединение также оценили в небольшом исследовании (Фаза II) шизофреников, где оно привело к значительному уменьшению положительных и отрицательных симптомов по сравнению с плацебо-контролем (Shekhar et al, 2008 Am J Psych). Тем не менее, во всех клинических исследованиях ксаномелин и другие родственные агонисты mAChR проявили неприемлемый уровень безопасности в отношении холинергических побочных эффектов, включая тошноту, боль в нижней части живота, диарею, диафорез (повышенное потоотделение), гиперсаливацию (повышенное слюноотделение), обморок и брадикардию.
Мускариновые рецепторы вовлечены в процесс формирования центральной и периферической боли. Выделяют три различных типа боли: острая, воспалительная и невропатическая. Острая боль служит в качестве важной защитной функции при поддержании организма в безопасности от стимулов, которые могут вызывать разрушение ткани; тем не менее, лечение послеоперационной боли является необходимым. Воспалительная боль может возникать в результате большого числа причин, включая повреждение ткани, аутоимунную реакцию и инвазию патогенов, и вызвана действием воспалительных медиаторов, таких как нейропептиды и простагландины, которые приводят к нейрональному воспалению и боли. Невропатическая боль связана с отклоняющимися от нормы болезненными ощущениями к неболевым стимулам. Невропатическая боль связана с рядом разных заболеваний/травм, таких как повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, диабеты (диабетическая невропатия), вирусные инфекции (такие как ВИЧ или герпес). Она также обычно встречается при раке как результат заболевания, так и побочный эффект химиотерапии. В ряде болевых состояний активация мускариновых рецепторов привела к анальгезии путем активации рецепторов в спинном мозге и высших болевых центрах мозга. Повышение ингибиторами ацетилхолинэстеразы эндогенных уровней ацетилхолина, непосредственная активация агонистами мускариновых рецепторов или аллостерические модуляторы проявили аналгетическую активность. Напротив, блокирование агонистами мускариновых рецепторов или использование нокаутированных мышей повышает чувствительность к боли. Доказательство роли рецептора M1 в боли рассмотрено в обзоре D. F. Fiorino и M. Garcia-Guzman, 2012.
Недавно было открыто небольшое число соединений, показавших улучшенную селективность для M1 подтипа mAChR относительно экспрессируемых периферически mAChR подтипов (Bridges et al, 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al, 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al, 2010 ACS Med Chem Lett). Несмотря на повышенные уровни селективности в отношении M3 mAChR подтипа, некоторые из данных соединений сохраняют значительную активность в качестве агонистов обоих данных подтипов и M2 mAChR подтипа. В данном документе мы описываем серию соединений, неожиданно показавших высокие уровни селективности по отношению к M1 и/или M4 mAChR по сравнению с M2 и M3 подтипами рецептора.
Описание Фигур
Описание фигур может быть найдено в экспериментальных секциях B и C.
Фигура 1 иллюстрирует найденную для Примера 1-33 Изомера 2 способность обращать вызванную скополамином амнезию дозозависимым способом, с ЭД50 приблизительно 10 мг/кг (п/о). Эффект от 30 мг/кг оказался схожим с эффектом, вызванным ингибитором холинэстеразы донепезилом (0,1 мг/кг, и/п), который служил в качестве положительного контроля.
Фигура 2 иллюстрирует эффект нового тестируемого соединения на d-амфетамин-индуцированную гиперактивность у крыс. Антипсихотически-подобное поведение крыс оценивали путем ингибирования гиперактивности (или гиперлокомоции), вызванной d-амфетамином. Представлены данные для Примеров 1-21 Изомера 2, 1-32 Изомера 2, 1-33 Изомера 2, 2-7 Изомера 2 и 2-17 Изомера 2.
Подробное описание сущности изобретения
В данном изобретении предложены соединения, имеющие активность как агонисты мускаринового M1 и/или M4 рецептора. В частности, в изобретении предложены соединения, которые проявляют селективность к M1 рецептору и/или M4 рецептору по отношению к M2 и M3 подтипам рецептора.
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.1), в изобретении предложено соединение формулы (1):
(1)
или его соль, где
Q представляет собой пяти- или шестичленное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, O и S;
R1 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;
R2 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; гидрокси; метокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-6 неароматической углеводородной группы; или R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием 6-членного конденсированного ароматического кольца;
R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; и C1-9 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и причем один, два или три, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
R4 представляет собой водород или C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и, причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из водорода, неароматической C1-4 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора; или группы формулы CH2N(Ra)COORb;
Ra выбран из водорода и неароматической C1-4 углеводородной группы;
Rb представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу, которая необязательно замещена одной или более группами, выбранными из фтора; хлора; брома; циано; гидрокси; метокси; амино; или циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой;
и пунктирная линия означает необязательную вторую углерод-углеродную связь, при условии, что если присутствует вторая углерод-углеродная связь, то R3 отсутствует.
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.1a) в изобретении предложено соединение формулы (1a):
(1a)
или его соль, где
Q представляет собой пяти- или шести-, или семичленное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 членов гетероатомного кольца, выбранных из N, O и S;
R1 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и, причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;
R2 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; гидрокси; метокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-6 неароматической углеводородной группы; или R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием 6-членного конденсированного ароматического кольца;
R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; и C1-9 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и причем один, два или три, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
R4 представляет собой водород или C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из водорода, неароматической C1-4 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора; или группы формулы CH2N(Ra)COORb;
Ra выбран из водорода и неароматической C1-4 углеводородной группы;
Rb представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу, которая необязательно замещена одной или более группами, выбранными из фтора; хлора; брома; циано; гидрокси; метокси; амино; или циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой;
и пунктирная линия означает необязательную вторую углерод-углеродную связь, при условии, что если присутствует вторая углерод-углеродная связь, то R3 отсутствует.
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.1b), в изобретении предложено cоединение формулы (1b):
(1b)
или его соль, где
Q представляет собой необязательно замещенное пяти- или шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, O и S;
R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; и C1-9 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и причем один, два или три, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
R4 представляет собой водород или C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм;
и пунктирная линия означает необязательную вторую углерод-углеродную связь, при условии, что если присутствует вторая углерод-углеродная связь, то R3 отсутствует.
Частные случаи соединений формулы (1), (1a) или (1b) находятся в соответствии с определениями в изложенных ниже Вариантах реализации изобретения от 1.2 до 1.180.
1.2 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q представляет собой ароматическое или ненасыщенное гетероциклическое кольцо.
1.3 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.2, отличающееся тем, что Q представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо.
1.4 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.3, отличающееся тем, что Q представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее азот-содержащий кольцевой член и необязательно один или два дополнительных кольцевых члена, выбранных из O, N и S.
1.5 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.4, отличающееся тем, что Q представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее азот-содержащий кольцевой член и необязательно один дополнительный кольцевой член, выбранный из O, N и S.
1.6 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.5, отличающееся тем, что Q представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два азот-содержащих кольцевых члена.
1.7 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.6, отличающееся тем, что Q представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, соединенное со смежным шестичленным кольцом с помощью атома углерода, указанного пятичленного гетероциклического кольца.
1.8 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.6, отличающееся тем, что Q представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, соединенное со смежным шестичленным кольцом с помощью атома азота указанного пятичленного гетероциклического кольца.
1.9 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q выбран из 1-пирролила, 2-имидазолила, 1-пиразолила, 3-пиразолила, 5-пиразолила, 2-тиазолила, 2-оксазолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, оксадиазолила и их таутомерных форм.
1.10 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.6, отличающееся тем, что Q представляет собой пиррольное кольцо.
1.11 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.6, отличающееся тем, что Q представляет собой имидазольное кольцо.
1.12 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.6, отличающееся тем, что Q представляет собой пиразольное кольцо.
1.13 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.6, отличающееся тем, что Q выбран из 1-пиразолила, 3-пиразолила, 5-пиразолила и их таутомерных форм.
1.14 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q представляет собой шестичленное кольцо, содержащее один или более атомов азота.
1.15 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.14, отличающееся тем, что Q представляет собой радикал пиридинового, пиразинового или 2-оксо-3N (3-пиперидин-2-онового) кольца, содержащего 0-2 C-C ненасыщенных связей.
1.16 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q представляет собой 5, 6 или 7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо.
1.17 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.16, отличающееся тем, что Q представляет собой 5-пирролидинил.
1.18 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1,отличающееся тем, что Q является бициклическим; имеющим дополнительное кольцо, присоединенное к Q.
1.19 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1b, отличающееся тем, что Q имеет один или более заместителей, например один, два или три заместителя, которые могут быть выбраны из одного R1 и/или R2 , причем R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными. Дополнительные заместители для Q могут включать (L)-R10, (L)-R11 и (L)-R12, где L представляет собой связь или группу CH2; R10, R11 и R12 независимо выбраны из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 и SO2R15; C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8, содержащей водород; фтор; хлор; бром; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом R15, R16 и R17 являются одинаковыми или разными или могут быть соединены вместе с образованием кольца, и каждый независимо выбран из водорода, неароматической C1-6 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; или группы формулы CH2N(Ra)COORb; или группы формулы (L)-R18, где L представляет собой связь или группу CH2 и R18 представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8.
1.20 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.19, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5, COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8, содержащей водород; фтор; хлор; бром; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и, причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.21 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.20, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-5 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8, содержащей фтор; хлор; бром; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-4 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.22 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.21, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; и необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного радикала 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца выбраны из группы R8, содержащей фтор; хлор; бром; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и, причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм.
1.23 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.19, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм, при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8, содержащей фтор; хлор; бром; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-4 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.24 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.23, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; циано; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; и C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.25 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.24, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; циано; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; и C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора.
1.26 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.25, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; циано; NR5R6; COR5; COOR5 и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора.
1.27 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.26, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; фтора; хлора; циано; NH2, COR5; COOR5 и C1-4 насыщенной неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора.
1.28 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.27, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; COR5; COOR5; CONR5R6 и C1-4 алкильной группы.
1.29 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.28, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; COR5; COOR5 и C1-3 алкильной группы.
1.30 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.29, отличающееся тем, что R1 выбран из водорода; метила; этила и COOR5.
1.31 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.30, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород.
1.32 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.30, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил или этил.
1.33 Соединение по Варианту реализации изобретения от 1.20 до 1.30, отличающееся тем, что R1 представляет собой COOMe; COOEt; COMe; COEt; CONH2; CF3; CONHMe; CON(Me)2; COCF3; CO-циклопропил; CO-циклобутил; CONHEt; COH; NH2; OMe;
1.34 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.33, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода; фтора; хлора; брома; циано; гидрокси; метокси; и C1-6 неароматической углеводородной группы; или соединен вместе с R1 с образованием 6-членного конденсированного ароматического кольца.
1.35 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.34, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода; фтора; гидрокси; метокси; и C1-6 неароматической углеводородной группы.
1.36 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.35, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода; фтора; метокси; и C1-4 насыщенной углеводородной группы.
1.37 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.36, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода; фтора; метокси; и C1-4 алкильной группы.
1.38 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.37, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода и C1-3 алкильной группы.
1.39 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.38, отличающееся тем, что R2 выбран из водорода и метила.
1.40 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.34, отличающееся тем, что R2 соединен вместе с R1 с образованием 6-членного конденсированного ароматического кольца, которое может представлять собой арил или гетероарил.
1.41 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40, отличающееся тем, что пунктирная линия представляет собой вторую углерод-углеродную связь и R3 отсутствует.
1.42 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40, отличающееся тем, что R3 присутствует и необязательная вторая углерод-углеродная связь отсутствует.
1.43 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.42, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм.
1.44 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.43, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и при этому один, но не все, атом углерода углеводородной группы может быть необязательно замещен гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.45 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.44, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода; фтора; циано; гидрокси; амино; C1-4 алкила и C1-4 алкокси, при этом каждый C1-4 алкил и C1-4 алкокси необязательно замещен от одного до шести атомами фтора.
1.46 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.45, отличающееся тем, что R3 выбран из водорода; фтора; гидрокси и метокси.
1.47 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.46, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород.
1.48 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.47, отличающееся тем, что R4 представляет собой водород или ациклическую C1-6 углеводородную группу.
1.49 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.48, отличающееся тем, что R4 представляет собой водород или ациклическую C1-3 углеводородную группу.
1.50 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.49, отличающееся тем, что R4 представляет собой водород или C1-3 алкильную группу или C2-3 алкинильную группу.
1.51 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.50, отличающееся тем, что R4 выбран из водорода, метила, этила, этинила и 1-пропинила.
1.52 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.51, отличающееся тем, что R4 выбран из водорода и метила.
1.53 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.52, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.
1.54 Соединение по любому из предшествующих Вариантов реализации изобретения, отличающееся тем, что R5, если присутствует, представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора; или группу формулы CH2N(Ra)COORb.
1.55 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.54, отличающееся тем, что неароматическая C1-4 углеводородная группа является насыщенной C1-4 углеводородной группой.
1.56 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.53, отличающееся тем, что R5, если присутствует, представляет собой водород.
1.57 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.53, отличающееся тем, что R5, если присутствует, выбран из водорода и насыщенной C1-4 углеводородной группы.
1.58 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.55 или Варианту реализации изобретения 1.56, отличающееся тем, что насыщенная C1-4 углеводородная группа представляет собой C1-4 алкильную группу.
1.59 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.58, отличающееся тем, что насыщенная C1-4 углеводородная группа представляет собой C1-3 алкильную группу.
1.60 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.59, отличающееся тем, что C1-3 алкильная группа выбрана из метила, этила и изопропила.
1.61 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.60, отличающееся тем, что C1-3 алкильная группа представляет собой этил.
1.62 Соединение по любому из предшествующих Вариантов реализации изобретения, отличающееся тем, что R6, если присутствует, представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу.
1.63 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.62, отличающееся тем, что неароматическая C1-4 углеводородная группа представляет собой насыщенную C1-4 углеводородную группу.
1.64 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.61, отличающееся тем, что R6, если присутствует, представляет собой водород.
1.65 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.63, отличающееся тем, что насыщенная C1-4 углеводородная группа представляет собой C1-3 алкильную группу.
1.66 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.65, отличающееся тем, что C1-3 алкильная группа выбрана из метила, этила и изопропила.
1.67 Соединение по любому из предшествующих Вариантов реализации изобретения, отличающееся тем, что R7, если присутствует, представляет собой неароматическую C1-4 углеводородную группу.
1.68 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.67, отличающееся тем, что неароматическая C1-4 углеводородная группа представляет собой насыщенную C1-4 углеводородную группу.
1.69 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.66, отличающееся тем, что R7, если присутствует, представляет собой водород.
1.70 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.66, отличающееся тем, что R7, если присутствует, выбран из водорода и насыщенной C1-4 углеводородной группы.
1.71 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.68 или Варианту реализации изобретения 1.70, отличающееся тем, что насыщенная C1-4 углеводородная группа представляет собой C1-4 алкильную группу.
1.72 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.71, отличающееся тем, что насыщенная C1-4 углеводородная группа представляет собой C1-3 алкильную группу.
1.73 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.72, отличающееся тем, что C1-3 алкильная группа выбрана из метила, этила и изопропила.
1.74 Соединение по любому из предшествующих Вариантов реализации изобретения, отличающееся тем, что когда R1 представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, то он выбран из ароматических колец, содержащих 0, 1 или 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм.
1.75 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.74, отличающееся тем, что ароматическое кольцо является карбоциклическим.
1.76 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.74, отличающееся тем, что ароматическое кольцо является гетероциклическим.
1.77 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.73, отличающееся тем, что когда R1 представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, то он выбран из неароматических колец, содержащих 0, 1 или 2, или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм.
1.78 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.77, отличающееся тем, что неароматическое кольцо является карбоциклическим.
1.79 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.77, отличающееся тем, что неароматическое кольцо является гетероциклическим.
1.80 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.74 до 1.79, отличающееся тем, что кольцо представляет собой 5-членное кольцо.
1.81 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.74 до 1.79, отличающееся тем, что кольцо представляет собой 6-членное кольцо.
1.82 Соединение по любому из предшествующих Вариантов реализации изобретения, отличающееся тем, что когда R1 представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, то оно замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями R8.
1.83 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.82, отличающееся тем, что присутствуют 0, 1 или 2 заместителя R8.
1.84 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.83 отличающееся тем, что присутствует 0 заместителей R8.
1.85 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.82, отличающееся тем, что присутствует 1 заместитель R8.
1.86 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.82, отличающееся тем, что присутствуют 2 заместителя R8.
1.87 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.81, 1.82, 1.83, 1.85 и 1.86, отличающееся тем, что R8, если присутствует, выбран из фтора; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.88 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.87, отличающееся тем, что R8 выбран из фтора; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5 и SO2R5; и C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм.
1.89 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.88, отличающееся тем, что R8 выбран из фтора; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; и C1-4 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора.
1.90 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.89, отличающееся тем, что R8 выбран из циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; и C1-4 алкила.
1.91 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.53, отличающееся тем, что фрагмент:
или
выбран из групп от AAA до ACB ниже:
AAA |
AAB | AAC |
AAD |
AAE |
AAF | AAG | AAH |
AAI |
AAJ | AAK |
AAL |
AAM |
AAN | AAO | AAP |
AAQ |
AAR |
AAS |
AAT |
AAU |
AAV |
AAW |
AAX |
AAY |
AAZ |
ABA |
ABB |
ABC |
ABD |
ABE |
ABF |
ABG |
ABH |
ABI |
ABJ |
ABK |
ABL |
ABM |
ABN |
ABO |
ABP |
ABQ |
ABR |
ABS |
ABT |
ABU |
ABV |
ABW |
ABX |
ABY |
ABZ |
ACA |
ACB |
1.92 Соединение формулы (2) или формулы 2a:
(2),
где Q представляет собой необязательно замещенный радикал 5 или 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, имеющий один или более атомов азота, и R4 находится в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.48 до 1.53; или
(2a),
где Q представляет собой необязательно замещенный радикал 5, 6 или 7 -членного гетероциклического или гетероарильного кольца, имеющий один или более атомов азота, и R4 находится в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.48 до 1.53.
1.93 Соединение согласно формуле (2) или формуле (2a), отличающееся тем, что Q имеет один или более заместителей, например один, два или три заместителя, которые выбраны из (L)-R10, (L)-R11 и (L)-R12, где L представляет собой связь или группу CH2; R10, R11 и R12 независимо выбраны из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 и SO2R15; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8, состоящей из водорода; фтора; хлора; брома; циано; оксо; гидрокси; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 и SO2R5; и C1-6 неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом R15, R16 и R17 являются одинаковыми или разными, или могут быть соединены вместе с образованием кольца, и каждый независимо выбран из водорода, неароматической C1-6 углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора и причем один или два, но не все, атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S, и их окисленных форм; или группы формулы CH2N(Ra)COORb; или группы формулы (L)-R18, где L представляет собой связь или группу CH2 и R18 представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, и их окисленных форм;
при этом необязательные заместители для необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца выбраны из группы R8.
1.94 Соединение по Вариантам реализации изобретения от 1.1 до 1.93, имеющее формулу (3):
(3)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90 и кольцо А представляет собой пятичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее один или два азот-содержащих кольцевых члена.
1.95 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.94, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой гетероарильное кольцо, содержащее два азот-содержащих кольцевых члена.
1.96 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.95, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой имидазольное кольцо.
1.97 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.96, имеющее формулу (4):
(4)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90.
1.98 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.95, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой пиразольное кольцо.
1.99 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.98, имеющее формулу (5):
(5)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90.
1.100 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.98, имеющее формулу (6):
(6)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90.
1.101 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.94, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 5-членное пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота.
1.102 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.101, имеющее формулу (7):
(7)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90.
1.103 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.101, отличающееся тем, что фрагмент:
или
выбран из групп от BAA до BCZ ниже:
BAA |
BAB |
BAC |
BAD |
BAE |
BAF |
BAG |
BAH |
BAI |
BAJ |
BAK |
BAL |
BAM |
BAN |
BAO |
BAP |
BAQ |
BAR |
BAS |
BAT |
BAU |
BAV |
BAW |
BAX |
BAY |
BAZ |
BBA |
BBB |
BBC |
BBD |
BBE |
BBF |
BBG |
BBH |
BBI |
BBJ |
BBK |
BBL |
BBM |
BBN |
BBO |
BBP |
BBQ |
BBR |
BBS |
BBT |
BBU |
BBV |
BBW |
BBX |
BBY |
BBZ |
BCA |
BCB |
BCD |
BCE |
BCF |
BCG |
BCH |
BCI |
BCJ |
BCK |
BCL |
BCM |
BCN |
BCO |
BCP |
BCQ |
BCR |
BCS |
BCT |
BCU |
BCV |
BCW |
BCX |
BCY |
BCZ |
1.104 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.101, имеющее формулу (8):
(8)
где R1, R2 и R4 находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.40 и от 1.42 до 1.90.
1.105 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.101, отличающееся тем, что фрагмент:
или
выбран из групп от CAA до CBX ниже:
CAA |
CAB |
CAC |
CAD |
CAE |
CAF |
CAG |
CAH |
CAI |
CAJ |
CAK |
CAL |
CAM |
CAN |
CAO |
CAP |
CAQ |
CAR |
CAS |
CAT |
CAU |
CAV |
CAW |
CAX |
CAY |
CAZ |
CBA |
CBB |
CBC |
CBD |
CBE |
CBF |
CBG |
CBH |
CBI |
CBJ |
CBK |
CBL |
CBM |
CBN |
CBO |
CBP |
CBQ |
CBR |
CBS |
CBT |
CBU |
CBV |
CBW |
CBX |
CBY |
CBX |
1.106 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q представляет собой шестичленное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, O и S.
1.107 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.106, отличающееся тем, что фрагмент:
или
выбран из групп от DAA до DBG ниже:
DAA |
DAB |
DAC |
DAD |
DAE |
DAF |
DAG |
DAH |
DAI |
DAJ |
DAK |
DAL |
DAM |
DAN |
DAO |
DAP |
DAQ |
DAR |
DAS |
DAT |
DAU |
DAV |
DAW |
DAX |
DAY |
DAZ |
DBA |
DBB |
DBC |
DBD |
DBE |
DBF |
DBG |
1.108 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, отличающееся тем, что Q представляет собой семичленное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 члена гетероатомного кольца, выбранных из N, O и S.
1.109 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.108, отличающееся тем, что фрагмент:
или
выбран из групп от EAA до EAB ниже:
EAA |
EAB |
1.110 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.1, который находится в соответствии с определениями в любом из Примеров от 1-1 до 1-73, от 2-1 до 2-138, от 3-1 до 3-16, от 4-1 до 4-20 или от 5-1 до 5-2.
1.111 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.110, имеющее молекулярную массу менее чем 550.
1.112 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.111, имеющее молекулярную массу менее чем 500.
1.113 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.112, имеющее молекулярную массу равную или менее чем 450.
1.114 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.113, которое находится в форме соли.
1.115 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.114, отличающееся тем, что соль представляет собой кислотно-аддитивную соль.
1.116 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.115 или Варианту реализации изобретения 1.115, отличающееся тем, что соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Определения
В данной заявке использованы следующие определения, если не указано иное.
Термин «лечение», в отношении применений соединений формулы (1), (1a) или (1b), использован для описания любой формы воздействия, когда соединение вводится субъекту, страдающему от или с риском страдания от, или с потенциальным риском страдания от указанного заболевания или нарушения. Поэтому термин «лечение» охватывает как профилактическое лечение, так и лечение, когда проявляются измеримые и поддающиеся обнаружению симптомы заболевания или нарушения.
Термином «эффективное терапевтическое количество» в контексте данного документа (например, в отношении способов лечения заболевания или патологического состояния) называют количество соединения, которое является эффективным для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, если патологическое состояние представляет собой боль, то эффективное терапевтическое количество представляет собой количество достаточное для обеспечения желаемого уровня облегчения боли. Желаемый уровень облегчения боли может представлять собой, например, полное устранение боли или уменьшение тяжести боли.
Термином «неароматическая углеводородная группа» как в случае «C1-10 неароматической углеводородной группы» или «ациклической C1-5 неароматической углеводородной группы» называют группу, состоящую из атомов углерода и водорода и не содержащую ароматических колец. Углеводородная группа может быть полностью насыщенной или может содержать одну или более двойных углерод-углеродных связей или тройных углерод-углеродных связей, или сочетание двойных и тройных связей. Углеводородная группа может быть группой с линейной или разветвленной цепью или может состоять из или содержать циклическую группу. Поэтому термин неароматический углеводород включает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилаклил и др.
Термины «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил» арил, гетероарил и «циклоалкенил» использованы в принятом значении (например, в соответствии с определениями в IUPAC Gold Book), если не указано иное.
Термином «насыщенная углеводородная группа», как в случае «C1-4 насыщенной углеводородной группы», называют углеводородную группу, не содержащую двойных или тройных углерод-углеродных связей. Насыщенная углеводородная группа может, таким образом, представлять собой алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, алкилциклоалкильную группу или алкилциклоалкилалкильную группу. Примеры C1-4 насыщенных углеводородных групп включают C1-4 алкильные группы, циклопропил, циклобутил и циклопропилметил.
Термин «циклоалкил» в контексте данного документа, когда позволяет указанное число атомов углерода, включает как моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, так и бицилкические, и трициклические группы. Бициклические циклоалкильные группы включают мостиковые кольцевые системы, такие как бициклогептан, бициклооктан и адамантан.
В определениях R1,R2, R3 и R4 выше, где указано, один или два, но не все, атомы углерода неароматической углеводородной группы необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из O, N и S и (в случае R1 и R4) их окисленных форм. Понятно, что когда атом углерода заменен на гетероатом, более низкие валентности гетероатомов по сравнению с углеродом означают, что меньшее число атомов будет связано с гетероатомом, чем могло бы быть связано с атомом углерода, который бы был заменен. Поэтому, например, замена атома углерода (четырехвалентный) в группе CH2 кислородом (двухвалентный) будет означать, что полученная молекула будет содержать на два атома водорода меньше и замена атома углерода (четырехвалентный) в группе CH2 азотом (трехвалентный) будет означать, что полученная молекула будет содержать на один атом водорода меньше.
Примеры гетероатомных замен для атомов углерода включают замену атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на кислород или серу с получением как -CH2-O-CH2- , так и тиоэфира -CH2-S-CH2-, замену атома углерода в группе CH2-C≡C-H на азот с получением нитрильной (циано) группы CH2-C≡N, замену атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на C=O с получением кетона -CH2-C(O)-CH2-, замену атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на S=O или SO2 с получением сульфоксида -CH2-S(O)-CH2- или сульфона -CH2-S(O)2-CH2-, замену атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на C(O)NH с получением амида -CH2-CH2-C(O)-NH-, замену атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- азотом с получением амина -CH2-NH-CH2-, и замену атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на C(O)O с получением сложного эфира (или карбоновой кислоты) -CH2-CH2-C(O)-O-. В каждой из таких замен по меньшей мере один атом углерода углеводородной группы должен остаться.
Соли
Большинство соединений формулы (1), (1a) или (1b) может существовать в форме солей, например кислотно-аддитивных солей или, в некоторых случаях, солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли находятся в пределах описания данного изобретения, и ссылки на соединения формулы (1), (1a) или (1b) соединения в форме солей в соответствии с определениями в Вариантах реализации изобретения от 1.114 до 1.116.
В основном соли представляют собой кислотно-аддитивные соли.
Соли по данному изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью принятых способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 страниц, Август 2002. Обычно такие соли могут быть получены с помощью приведения в контакт свободных кислотных или основных форм данных соединений с подходящим основанием или кислотой в воде или органическом растворителе, или смеси обоих; обычно используют неводную среду, такую как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Кислотно-аддитивные соли (в соответствии с определением в Варианте реализации изобретения 1.120) могут быть образованы с широким разнообразием кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей, находящиеся в пределах Варианта реализации изобретения 1.120, включают моно- или дисоли, образованные с кислотой, выбранные из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой, L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, масляной, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, слизевой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромистоводородной, соляной, иодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дигалловой, (+)-L-винной, тиоциановой, p-толуолсульфоновой, ундеценовой и валериановой кислот, также как и ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Если соединения формулы (1), (1a) или (1b) содержат функциональную амино-группу, они могут образовывать четвертичные аммонийные соли, например, по реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, известным специалисту в данной области техники. Такие четвертичные аммонийные соединения находятся в пределах объема формулы (1), (1a) или (1b).
Соединения по данному изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей, в зависимости от pKa кислоты из которой образуется соль.
Солевые формы соединений по данному изобретению обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей рассмотрены в Berge et al.., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Том 66, с. 1-19. Тем не менее, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть получены в качестве форм промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы фармацевтически неприемлемых солей, которые могут быть пригодны, например, при очистке или разделении соединений по данному изобретению, также являются частью данного изобретения.
Стереоизомеры
Стереоизомеры представляют собой изомерные молекулы, имеющие одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но отличающиеся только трехмерной ориентацией их связей в пространстве. Стереоизомеры могут быть, например, геометрическими изомерами или оптическими изомерами.
Геометрические Изомеры
В геометрических изомерах изомерия обусловлена различными положениями атома или группы относительно двойной связи, как в цис и транс (Z и E) изомерии относительно двойной углерод-углеродной связи или цис и транс изомерах относительно амидной связи, или син и анти изомерии относительно двойной связи углерод-азот (например, в оксиме), или ротационной изомерии относительно связи, вокруг которой ограничено вращение, или цис и транс изомерии относительно кольца, такого как циклоалкановое кольцо.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.121) в изобретении предложен геометрический изомер соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.116.
Оптические Изомеры
Если соединения данной формулы содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, то ссылки на соединения включают все их оптически изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереомеры), как и индивидуальные оптические изомеры, или смеси (например, рацемические смеси) так и два или более оптических изомеров, если контекст описания не требует другого.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.132) в изобретении предложено соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.121, которое содержит хиральный центр.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (например, как + и - изомеры, или d и l изомеры) или они могут быть охарактеризованы в терминах их абсолютной стереохимической конфигурации, используя «R и S» номенклатуру, предложенную Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992, с. 109-114, и также см. Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда техник, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной фазе) и таких техник, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота, и (-)-камфорсульфоновая, разделяя диастереомеры избирательной кристаллизацией, и затем разложив соли с получением индивидуальных энантиомеров в форме свободных оснований.
Если соединения по данному изобретению существуют в виде двух или более форм оптических изомеров, один энантиомер из пары энантиомеров может показать преимущества относительно другого энантиомера, например, в терминах биологической активности. Поэтому, при определенных обстоятельствах, может быть желательно использование в качестве лекарственного средства только одного из пары энантиомеров или только одного из множества диастереомеров.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.133), в изобретении предложены композиции, содержащие соединение согласно Варианту реализации изобретения 1.132, имеющее один или более хиральных центров, в котором по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения по Варианту реализации изобретения 1.108 присутствует в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереомера).
В одном общем варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.134), 99% или более (например, существенная часть) общего количества соединения (или соединения к использованию) соединения по Варианту реализации изобретения 1.132 присутствует в форме одного оптического изомера.
Например, в одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.135) соединение присутствует в виде одного энантиомера.
В другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.136), соединение присутствует в виде одного диастереомера.
В изобретении также предложены смеси оптических изомеров, которые могут быть рацемическими или нерацемическими. Так, в изобретении предложено:
1.137 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.132, которое находится в форме рацемической смеси оптических изомеров.
1.138 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.132, которое находится в форме нерацемической смеси оптических изомеров.
Изотопы
Соединения по данному изобретению в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.138 могут содержать одно или более изотопных замещений, и ссылка на определенный элемент находится в пределах объема всех изтопов данного элемента. Например, ссылка на водород находится в пределах всего объема его изотопов 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод или кислород находятся в пределах объема, соответственно 12C, 13C и 14C, и 16O, и 18O.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также находится в пределах объема ее изотопных вариаций, если в контексте данного описания не указано иного. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа также включает вариации, в которых один или более атомов водорода в группе находится в форме дейтериевого или тритиевого изотопа, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в форме дейтериевого изотопа (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте реализации данного изобретения (Вариант реализации изобретения 1.140) соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.138 не содержит радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для использования в терапевтических целях. В другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.141),тем не менее, соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.138 может содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, могут быть пригодными в диагностических целях.
Сольваты
Соединения формулы (1), (1a) или (1b) в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.141 могут образовывать сольваты. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные путем введения в находящуюся в твердом состоянии (например, кристаллическую структуру) структуру соединений по данному изобретению молекулы нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (далее именуемого как сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по данному изобретению из растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Образуются или нет сольваты в любом отдельно взятом случае может определяться с помощью анализа кристаллов соединений, используя хорошо известные и стандартные техники, такие как термический гравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография. Сольваты могут представлять собой стехиометрические или нестехиометрические сольваты. Конкретные предпочтительные сольваты представляют собой гидраты и примеры гидратов включают гемигидраты, моногидраты и дигидраты.
Соответственно, в дополнительных вариантах реализации изобретения 1.150 и 1.151 в изобретении предложено:
1.151 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.141 в форме сольвата.
1.152 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.151, отличающееся тем, что сольват представляет собой гидрат.
Для более подробного рассмотрения сольватов и способов, использованных для их получения и характеризации, см. Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликована SSCI, Inc of West Lafayette, Индиана, США, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Альтернативно, более вероятно, чем в гидратной, соединение по данному изобретению может находится в безводной форме. Поэтому, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.153) в изобретении предложено соединение в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.141 в безводной форме (например, безводной кристаллической форме).
Кристаллические и аморфные формы
Соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.153 может существовать в кристаллической или некристаллической (например, аморфной) форме. Существует или нет соединение в кристаллической форме может быть легко определено с помощью стандартных техник, таких как порошковая рентгеновская дифракция (XRPD). Кристаллы и их кристаллические структуры могут быть охарактеризованы, используя ряд техник, включая рентгеновскую кристаллографию монокристалла, порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и инфракрасную спектроскопию, например ИК-спектроскопию с Фурье-преобразованием (FTIR). Поведение кристаллов в условиях с переменной влажностью может анализироваться путем исследований гравиметрической сорбции пара и также с помощью XRPD. Определение кристаллической структуры соединений может быть выполнено с помощью рентгеновской кристаллографии, которая может быть проведена в соответствии с традиционно принятыми способами, такими как те, которые описаны в данном документе и описаны в Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti и M. Catti, (International Union of Crystallography/ Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Данная техника включает анализ и интерпретацию рентгеновской дифракции монокристалла. В аморфном теле обычно существующие в кристаллической форме, трехмерные структуры не существуют и положения молекул относительно друг друга в аморфном теле являются исключительно случайными, см, например, Hancock et al J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
Соответственно, в дополнительных вариантах реализации изобретения, в изобретении предложено:
1.160 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.153 в кристаллической форме.
1.161 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.153, которое находится:
(a) от 50% до 100% в кристаллической форме, и более конкретно находится по меньшей мере 50% в кристаллической форме или по меньшей мере 60% в кристаллической форме, или по меньшей мере 70% в кристаллической форме, или по меньшей мере 80% в кристаллической форме, или по меньшей мере 90% в кристаллической форме, или по меньшей мере 95% в кристаллической форме, или по меньшей мере 98% в кристаллической форме, или по меньшей мере 99% в кристаллической форме, или по меньшей мере 99,5% в кристаллической форме, или по меньшей мере 99,9% в кристаллической форме, например 100% в кристаллической форме.
1.162 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.153, которое находится в аморфной форме.
Пролекарства
Соединения формулы (1), (1a) или (1b) в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.162 могут быть представлены в форме пролекарства. Под «пролекарствами» подразумевают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (1), (1a) или (1b), в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.162.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически разлагаемый сложный эфир). Во время метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с образованием активного лекарства. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем эстерификации, например, любой гидроксильной группы, присутствующей в родительском соединении, где необходимо, предшествуя защите любой другой реакционноспособной группы, присутствующей в родительском соединении, с последующей депротекцией, если это необходимо.
Также некоторые пролекарства активируются под воздействием ферментов с образованием активного соединения или соединения, которое в условиях дополнительной химической реакции дает активное соединение (например, как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT, и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другого гликозидного конъюгата, или может представлять собой сложноэфирное производное аминокислоты.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.170) в изобретении предложено пролекарства соединения в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.170, причем соединение содержит функциональную группу, способную превращаться в физиологических условиях с образованием гидроксильной группы или амино-группы.
Комплексы и клатраты
Также формулой (1), (1a) или (1b) в Вариантах реализации изобретения от 1.1 до 1.170 охвачены комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины или комплексы с металлами) соединений по Вариантам реализации изобретения от 1.1 до 1.170.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 1.180) в изобретении предложено соединение по любому из Вариантам реализации изобретения от 1.1 до 1.170 в форме комплекса или клатрата.
Биологическая активность и использование в терапевтических целях
Соединения по данному изобретению обладают активностью в качестве агонистов рецептора M1. Мускариновая активность соединений может быть определена, используя исследование Фосфо-ERK1/2, описанное ниже в Примере A.
Значительное преимущество соединений по данному изобретению состоит в том, что они являются высоко селективными для рецептора M1 относительно M2 и M3 подтипов рецепторов. Соединения по данному изобретению не являются агонистами M2 и M3 подтипов рецепторов. Например, при этом соединения по данному изобретению обычно имеют значения pEC50 по меньшей мере 6 (предпочтительно по меньшей мере 6,5) и значения Emax более чем 80 (предпочтительно более, чем 95) относительно рецептора M1 в функциональном исследовании, описанном в Примере A, они могут иметь значения pEC50 менее чем 5 и значения Emax менее чем 20%, когда тестировались относительно подтипов M2 и M3 в функциональном исследовании Примера A.
Некоторые соединения по данному изобретению также являются высоко селективными для рецептора M4 относительно рецептора M1. Примеры таких соединений включают соединение из Примеров 1-6, 1-9, 1-21 и 2-17.
Другие соединения по данному изобретению обладают активностью по отношению к обоим рецепторам M1 и M4. Примеры таких соединений включают соединения из Примеров от 1-1 до 1-4 и от 1-8 до 1-10 и 2-116.
Соответственно, в Вариантах реализации изобретения от 2.1 до 2.9 в изобретении предложены:
2.1 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для применения в медицине.
2.2 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для применения в качестве агониста мускариновых рецепторов M1 и/или M4.
2.3 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M1, имеющее pEC50 в диапазоне от 6,0 до 8,1 и Emax, равный по меньшей мере 90 относительно рецептора M1 в исследовании Примера A данного описания или в прилагаемом к нему полностью аналогичном исследовании.
2.4 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.3, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M1, имеющее pEC50 в диапазоне от 6,5 до 7,5.
2.5 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.3 или Варианту реализации изобретения 2.4, имеющее Emax, равный по меньшей мере 95 относительно рецептора M1.
2.6 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M4, имеющее pEC50 в диапазоне от 6,0 до 9,0 и Emax по меньшей мере 90 относительно рецептора M4 в исследовании Примера A данного описания или в прилагаемом к нему полностью аналогичном исследовании.
2.7 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.6, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M4, имеющее pEC50 в диапазоне от 6,5 до 9,0.
2.8 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.6 или Варианту реализации изобретения 2.7, имеющее Emax, равный по меньшей мере 95 относительно рецептора M4.
2.9 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 2.3 до 2.8, которое является селективным для рецепторов M1 и/или M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.
2.10 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.9, которое является селективным для рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.
2.11 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.9, которое является селективным для рецептора M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.
2.12 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 2.3 до 2.5, которое является селективным для рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2, M3 и M4.
2.13 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 2.6 до 2.8, которое является селективным для рецептора M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M1, M2 и M3.
2.14 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 2.3 до 2.8, которое является селективным для рецепторов M1 и M4 по сравнению с мускариновыми рецепторами M2 и M3.
2.15 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 2.3 до 2.14, которое имеет pEC50 менее чем 5 и Emax менее чем 50 относительно подтипов M2 и M3 мускариновых рецепторов.
2.16 Соединение по Варианту реализации изобретения 2.15, которые имеют pEC50 менее чем 4,5 и/или Emax менее чем 30 относительно подтипов M2 и M3 мускариновых рецепторов.
2.17 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 и по Вариантам реализации изобретения от 2.3 до 2.16 для применения при лечении болезни или паталогического состояния, опосредованного мускариновым M1 рецептором.
Ввиду своей активности в качестве агонистов мускариновых M1 и/или M4 рецепторов, соединения по данному изобретению могут быть применены при лечении болезни Альцгеймера, шизофрении и других психических расстройств, когнитивных расстройств и других болезней, опосредованных мускариновыми M1 и /или M4 рецепторами и могут быть также применены при лечении различных типов боли.
Соответственно, в Вариантах реализации изобретения от 2.18 до 2.34, в изобретении предложено:
2.18 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для применения при лечении когнитивного расстройства или психического расстройства.
2.19 Соединение для применения по Варианту реализации изобретения 2.18, отличающееся тем, что когнитивное расстройство или психическое расстройство включает, вызвано или связано с паталогическим состоянием, выбранным из когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения, лобно-височной деменции, мультиинфарктной деменции, деменции с тельцами Леви, пресенильной деменции, сенильной деменции, атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, болезни Гентингтона, гиперкинезии, мании, синдрома Туретта, болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного пареза взора, ухудшения когнитивных функций, включая нарушение внимания, ориентации, способности к обучению, памяти (т.е. расстройство памяти, амнезию, амнестические расстройства, синдром транзиторной глобальной амнезии и связанные с возрастом нарушения памяти) и речевую функцию; когнитивного нарушения как результата инсульта, болезни Гентингтона, болезни Пика, СПИД-ассоциированной деменции или других состояний деменции, таких как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, гипотиреозная деменция и деменция, асоциированная с другими дегенеративными заболеваниями, такими как атрофия мозжечка и боковой амиотрофический склероз; других острых или подострых патологических состояний, которые могут обусловить снижение когнитивных способностей, таких как делирий или депрессия (псевдодементные состояния) травма, травма головы, связанное с возрастом снижение когнитивных способностей, инсульт, нейродегенерация, обусловленные действием наркотиков состояния, нейротоксичные агенты, возрастные когнитивные нарушения, связанные с аутизмом когнитивные нарушения, синдром Дауна, относящееся к психозу когнитивное расстройство и когнитивные нарушения после электросудорожной терапии; вызванных злоупотреблением наркотиков когнитивных нарушений или отмены наркотического средства, включая никотин, каннабис, амфетамин, кокаин, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и дискинетических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздняя дискинезия, шизофрения, шизофреноформные расстройства, психотическая депрессия, мания, острая мания, параноидальные, галлюциногенные и бредовые расстройства, личностные расстройства, синдромы навязчивых состояний, шизотипические расстройства, бредовые расстройства, психоз благодаря злокачественной опухоли, нарушение обмена веществ, эндокринное заболевание или нарколепсия, психоз благодаря злоупотреблению наркотиками или отмене накотического средства, биполярные аффектные расстройства, эпилепсия и шизоаффектное расстройство.
2.20 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для применения при лечении болезни Альцгеймера.
2.21 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для применения при лечении шизофрении.
2.22 Способ лечения когнитивного расстройства у субъекта (например, млекопитающего больного, такого как человек, например, человек, нуждающийся в таком лечении), который включает введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180.
2.23 Способ по Варианту реализации изобретения 2.20, отличающийся тем, что когнитивное расстройство включает, вызвано или связано с паталогическим состоянием в соответствии с определением в Варианте реализации изобретения 2.19.
2.24 Способ по Варианту реализации изобретения 2.23, отличающийся тем, что когнитивное расстройство вызвано или связано с болезнью Альцгеймера.
2.25 Способ по Варианту реализации изобретения 2.24, отличающийся тем, что когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.
2.26 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для изготовления лекарственных средств для лечения когнитивного расстройства.
2.27 Применение по Варианту реализации изобретения 2.26, отличающееся тем, что когнитивное расстройство включает, вызвано или связано с паталогическим состоянием в соответствии с определением в Варианте реализации изобретения 2.11.
2.28 Применение по Варианту реализации изобретения 2.27, отличающееся тем, что когнитивное расстройство вызвано или связано с болезнью Альцгеймера.
2.29 Применение по Варианту реализации изобретения 2.29, отличающееся тем, что когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.
2.30 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, тригеминальной невралгии, невралгии при опоясывающем лишае, общей невропатологии, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, ишиаса, боли в пояснице, боли в голове и шее, острой и неукротимой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или раковой боли.
2.31 Способ лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, тригеминальной невралгии, невралгии при опоясывающем лишае, общей невропатологии, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, ишиаса, боли в пояснице, боли в голове и шее, острой и неукротимой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или раковой боли, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180.
2.32 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для лечения заболеваний периферической нервной системы, таких как уменьшение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Гужеро-Шегрена.
2.33 Способ лечения заболеваний периферической нервной системы, таких как уменьшение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Гужеро-Шегрена, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180.
2.34 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для изготовления лекарственных средств для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, тригеминальной невралгии, невралгии при опоясывающем лишае, общей невропатологии, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, ишиаса, боли в пояснице, боли в голове и шее, острой и неукротимой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или раковой боли или для лечения заболеваний периферической нервной системы, таких как уменьшение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Гужеро-Шегрена.
2.35 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для лечения зависимости.
2.36 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 для лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингтона, синдром Туретта и другие синдромы, связанные с допаминергической дисфункцией в качестве основного фактора патогенеза, вызывающего заболевание.
Способы получения соединений формулы (1), (1a) или (1b)
Соединения формулы (1), (1a) или (1b) могут быть получены в соответствии с синтетическими способами, известными специалисту в данной области техники и согласно настоящему описанию.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 3.1), в изобретении предложен процесс получения соединения в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180, в которых процесс включает:
(A) приведение соединения формулы (10) в контакт
(10)
с соединением формулы (11):
(11)
в условиях восстановительного аминирования; причем R1, R2, R3, R4 и Q находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180; или
(B) приведение соединения формулы (12) в контакт:
(12)
с соединением формулы Cl-C(=O)-CH2-R4, в присутствии основания; или
(C) приведение соединения формулы (10) в контакт
(10)
с соединением формулы (13):
(13)
в условиях реакции нуклеофильного замещения; причем R1, R2, R3, R4 и Q находятся в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180; и необязательно:
(D) превращение соединения формулы (1), (1a) или (1b) в другое соединение формулы (1), (1a) или (1b).
В варианте (A) процесса пиперидиновый гетероцикл (10) приводят в контакт с замещенным кетоном (11) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования обычно проводят при температуре окружающей среды, используя борогидридный восстанавливающий агент, такой как триацетоксиборогидрид натрия в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, содержащем уксусную кислоту.
В варианте (C) процесса пиперидиновый гетероцикл (10) приводят в контакт с сульфоновым эфиром (13, R = метил, трифторметил или 4-метилфенил) в условиях реакции нуклеофильного замещения, которую обычно проводят при небольшом нагревании (например, до температуры от около 40°C до около 70°C) как в сухую, без растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид.
Промежуточные соединения формулы (12) могут быть получены серией реакций, проиллюстрированной ниже в Схеме 1.
Схема 1
В реакционной Схеме 1 пиперидиновый гетероцикл (10) приводят в контакт с Boc-защищенным спирокетоном (14) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования обычно проводят при небольшом нагревании (например, до температуры от около 40°C до около 70°C) в присутствии как цианоборогидрида натрия, так и в комбинации с хлоридом цинка или триацетоксиборогидрида натрия в комбинации с изопропоксидом титана в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, содержащем уксусную кислоту, с получением промежуточного пиперидинового соединения (15), в котором затем проводят депротекцию с помощью удаления Boc-группы путем обработки кислотой (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением соединения (12).
Соединения формулы (12) также могут быть получены последовательностью реакций, проиллюстрированной ниже в Схеме 2.
Схема 2
В Схеме 2 Boc-защищенный спирокетон (14) восстанавливают до спирта (16), используя борогидрид натрия в метаноле. Затем спирт (16) активируют в виде сульфонового эфира (17, R = метил, трифторметил или 4-метилфенил), используя соответствующий сульфонилхлорид в дихлорметане в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Сульфоновый эфир (17) приводят в контакт с пиперидиновым гетероциклом (10) в условиях реакции нуклеофильного замещения, которую обычно проводят при небольшом нагревании (например, до температуры от около 40°C до около 70°C) как в сухую, без растворителя, так и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид, с получением соединения (15), в котором затем проводят депротекцию с помощью удаления Boc-группы путем обработки кислотой (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением соединения (12).
Образовавшись, соединение формулы (1), (1a) или (1b), или его защищенная производная, может быть превращено в другое соединение формулы (1), (1a) или (1b) с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Примеры синтетических способов превращения одной функциональной группы в другую функциональную группу изложены в стандартных текстах, таких как Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (см. ссылки выше) или Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, тома 1-17, John Wiley, изданные Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). Примеры данных превращений включают образование амидной связи, образование мочевины, образование карбамата, реакции алкилирования, реакцию N-арилирования и образование C-C связи путем реакции кросс-сочетания.
В большинстве реакций, описанных выше, защита одной или нескольких групп может быть необходима для предотвращения реакции, имеющей место по нежелательному положению в молекуле. Примеры защитных групп и способов протекции и депротекции функциональных групп, могут быть найдены в Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene и P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Соединения, полученные вышеизложенными способами, могут быть изолированы или очищены с помощью любого разнообразия способов, известных специалисту в данной области техники, и примеры таких способов включают перекристаллизацию и хроматографические методы, такие как колоночная хроматография (например, флеш-хроматография) и ВЭЖХ.
Фармацевтические композиции
До тех пор, пока это возможно для активного соединения, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции (например, лекарственной формы).
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 4.1) предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1), (1a) или (1b) в соответствии с определениями по любому из Вариантов реализации изобретения от 1.1 до 1.180 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
В одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 4.2), композиция представляет собой таблеточную композицию.
В другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации изобретения 4.3) композиция представляет собой композицию в форме капсулы.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(-а) может быть выбрано из, например, веществ-носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого вещества-носителя), вспомогательных лекарственных веществ, разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты; и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), гранулирующих агентов, связывающих веществ, агентов для повышения текучести, покрывающих агентов, контролирующих высвобождение веществ (например, полимеров или восков, отсрачивающих или замедляющих высвобождение лекарственных средств), связывающих веществ, разрыхлителей, буферных веществ, смазывающих веществ, консервантов, антигрибковых и антибактериальных средств, антиоксидантов, буферных веществ, регулирующих тоничность веществ, загустителей, вкусовых добавок, подсластителей, пигментов, смягчителей, веществ, корригирующих вкус и запах, стабилизаторов или любых других вспомогательных веществ, традиционно используемых в фармацевтических композициях.
Термином «фармацевтически приемлемый» в контексте данного документа называют соединения, материалы, композиции, и/или лекарственные формы, которые находятся в пределах известных медицинских представлений, пригодные для приведения в контакт с тканями испытуемого (например, испытуемого человека) без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы, или осложнения, соразмерной с соотношением рациональное преимущество/риск. Каждое вспомогательное вещество должно быть «приемлемым» в смысле сочетаемости с другими ингредиентами лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), (1a) или (1b) приготовлены согласно известным техникам, см, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, внутриносового, внутрибронхиального, сублингвального, глазного, ушного, ректального, интравагинального или внутрикожного введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения включают таблетки (покрытые или непокрытые оболочкой), капсулы ( с твердой или мягкой оболочкой), капсуловидные таблетки, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, пластинки или пластыри, такие как трансбуккальные пластыри.
Таблеточные композиции могут содержать лекарственную форму действующего вещества в сочетании с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например; лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или разбавитель несахарного происхождения, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза или ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Также таблетки могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связывающие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, поддающиеся разбуханию сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные вещества (например фосфатные или цитратные буферы), и выделяющие газ агенты, такие как цитратные/гидрокарбонатные смеси. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и не нуждаются в подробном обсуждении в данном документе.
Таблетки могут быть созданы для высвобождения лекарства как в случае приведения в контакт с желудочным соком (таблетки с быстрым высвобождением), так и высвобождать его контролируемым способом (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение продолжительного периода времени или в специфической области ЖКТ.
Фармацевтические композиции обычно содержат от приблизительно 1% (в весовом отношении) до приблизительно 95%, предпочтительно % (в весовом отношении) действующего вещества и от 99% (в весовом отношении) до 5% (в весовом отношении) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, в значении данного термина, приведенном выше) или комбинации таких вспомогательных веществ. Предпочтительно, композиции содержат от приблизительно 20% (в весовом отношении) до приблизительно 90% (в весовом отношении) действующего вещества и от 80% (в весовом отношении) до 10% фармацевтического вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат приблизительно от 1% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 90% действующего вещества. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут находиться, например, в форме унифицированной дозы, такой как ампулы, флаконы, суппозитории, предварительно заполненный шприц, драже, порошки, таблетки или капсулы.
Таблетки и капсулы могут содержать, например, 0-20% разрыхлителей, 0-5% смягчителей, 0-5% агентов для повышения текучести и/или 0-99% (в весовом отношении) наполнителей и/или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарства). Также они могут содержать 0-10% (в весовом отношении) полимерных связующих веществ, 0-5% (в весовом отношении) антиоксидантов, 0-5% (в весовом отношении) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением обычно могут в дополнение содержать 0-99% (в весовом отношении) контролирующих высвобождение (например, замедляющих) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные оболочки таблетки или капсулы обычно содержат 0-10% (в весовом отношении) полимеров, 0-3% (в весовом отношении) пигментов и/или 0-2% (в весовом отношении) смягчителей.
Парентеральные лекарственные формы обычно содержат 0-20% (в весовом отношении) буферов, 0-50% (в весовом отношении) сорастворителей и/или 0-99% (в весовом отношении) воды для инъекций (воды д/и) (в зависимости от дозы и лиофилизированности). Лекарственные формы для внутримышечных инъекций замедленного всасывания также могут содержать 0-99% (в весовом отношении) масел.
Фармацевтические лекарственные формы могут быть предоставлены больному в «упаковках для пациента», содержащих целый курс лечения в единичной упаковке, обычно в блистерной упаковке.
Соединения формулы (1), (1a) или (1b) обычно будут представлены в единичной лекарственной форме и, соответственно, обычно будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, лекарственная форма может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм действующего вещества, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграммов действующего вещества. В пределах этих диапазонов конкретные поддиапазоны соединения представляют собой от 0,1 миллиграмма до 2 грамм действующего вещества (более типично от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм) или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например, от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграмм действующего вещества).
Для пероральных композиций единичная лекарственная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 грамм, более типично от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 1 грамма, например, от 100 миллиграмм до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение будет введено нуждающемся в нем больному (например, больному человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта (эффективное количество). Точное количество введенного соединения может быть определено лечащим врачом согласно стандартным методикам.
ПРИМЕРЫ
Изобретение будет далее проиллюстрировано, но не ограничено, путем ссылки на конкретные варианты реализации изобретения, описанные в следующих примерах.
ПРИМЕРЫ ОТ 1-1 ДО 5-2
Соединения, полученные из Примеров от 1-1 до 5-2, проиллюстрированы ниже в Таблице 1. Их ЯМР и ЖХ/МС свойства и использованные для их получения способы описаны в Таблице 3.
Таблица 1
Пример 1-1 |
Пример 1-2 |
Пример 1-3 |
Пример 1-4 |
Пример 1-5 |
Пример 1-6 |
Пример 1-7 |
Пример 1-8 |
Пример 1-9 |
Пример 1-10 |
Пример 1-11 |
Пример 1-12 |
Пример 1-13 |
Пример 1-14 |
Пример 1-15 |
Пример 1-16 |
Пример 1-17 |
Пример 1-18 |
Пример 1-19 |
Пример 1-20 |
Пример 1-21 |
Пример 1-22 |
Пример 1-23 |
Пример 1-24 |
Пример 1-25 |
Пример 1-26 |
Пример 1-27 |
Пример 1-28 |
Пример 1-29 |
Пример 1-30 |
Пример 1-31 |
Пример 1-32 |
Пример 1-33 |
Пример 1-34 |
Пример 1-35 |
Пример 1-36 |
Пример 1-37 |
Пример 1-38 |
Пример 1-39 |
Пример 1-40 |
Пример 1-41 |
Пример 1-42 |
Пример 1-43 |
Пример 1-44 |
Пример 1-45 |
Пример 1-46 |
Пример 1-47 |
Пример 1-48 |
Пример 1-49 |
Пример 1-50 |
Пример 1-51 |
Пример 1-52 |
Пример 1-53 |
Пример 1-54 |
Пример 1-55 |
Пример 1-56 |
Пример 1-57 |
Пример 1-58 |
Пример 1-59 |
Пример 1-60 |
Пример 1-61 |
Пример 1-62 |
Пример 1-63 |
Пример 1-64 |
Пример 1-65 |
Пример 1-66 |
Пример 1-67 |
Пример 1-68 |
Пример 1-69 |
Пример 1-70 |
Пример 1-71 |
Пример 1-72 |
Пример 1-73 |
Пример 2-1 |
Пример 2-2 |
Пример 2-3 |
Пример 2-4 |
Пример 2-5 |
Пример 2-6 |
Пример 2-7 |
Пример 2-8 |
Пример 2-9 |
Пример 2-10 |
Пример 2-11 |
Пример 2-12 |
Пример 2-13 |
Пример 2-14 |
Пример 2-15 |
Пример 2-16 |
Пример 2-17 |
Пример 2-18 |
Пример 2-19 |
Пример 2-20 |
Пример 2-21 |
Пример 2-22 |
Пример 2-23 |
Пример 2-24 |
Пример 2-25 |
Пример 2-26 |
Пример 2-27 |
Пример 2-28 |
Пример 2-29 |
Пример 2-30 |
Пример 2-31 |
Пример 2-32 |
Пример 2-33 |
Пример 2-34 |
Пример 2-35 |
Пример 2-36 |
Пример 2-37 |
Пример 2-38 |
Пример 2-39 |
Пример 2-40 |
Пример 2-41 |
Пример 2-42 |
Пример 2-43 |
Пример 2-44 |
Пример 2-45 |
Пример 2-46 |
Пример 2-47 |
Пример 2-48 |
Пример 2-49 |
Пример 2-50 |
Пример 2-51 |
Пример 2-52 |
Пример 2-53 |
Пример 2-54 |
Пример 2-55 |
Пример 2-56 |
Пример 2-57 |
Пример 2-58 |
Пример 2-59 |
Пример 2-60 |
Пример 2-61 |
Пример 2-62 |
Пример 2-63 |
Пример 2-64 |
Пример 2-65 |
Пример 2-66 |
Пример 2-67 |
Пример 2-68 |
Пример 2-69 |
Пример 2-70 |
Пример 2-71 |
Пример 2-72 |
Пример 2-73 |
Пример 2-74 |
Пример 2-75 |
Пример 2-76 |
Пример 2-77 |
Пример 2-78 |
Пример 2-79 |
Пример 2-80 |
Пример 2-81 |
Пример 2-82 |
Пример 2-83 |
Пример 2-84 |
Пример 2-85 |
Пример 2-86 |
Пример 2-87 |
Пример 2-88 |
Пример 2-89 |
Пример 2-90 |
Пример 2-91 |
Пример 2-92 |
Пример 2-93 |
Пример 2-94 |
Пример 2-95 |
Пример 2-96 |
Пример 2-97 |
Пример 2-98 |
Пример 2-99 |
Пример 2-100 |
Пример 2-101 |
Пример 2-102 |
Пример 2-103 |
Пример 2-104 |
Пример 2-105 |
Пример 2-106 |
Пример 2-107 |
Пример 2-108 |
Пример 2-109 |
Пример 2-110 |
Пример 2-111 |
Пример 2-112 |
Пример 2-113 |
Пример 2-114 |
Пример 2-115 |
Пример 2-116 |
Пример 2-117 |
Пример 2-118 |
Пример 2-119 |
Пример 2-120 |
Пример 2-121 |
Пример 2-122 |
Пример 2-123 |
Пример 2-124 |
Пример 2-125 |
Пример 2-126 |
Пример 2-127 |
Пример 2-128 |
Пример 2-129 |
Пример 2-130 |
Пример 2-131 |
Пример 2-132 |
Пример 2-133 |
Пример 2-134 |
Пример 2-135 |
Пример 2-136 |
Пример 2-137 |
Пример 2-138 |
Пример 3-1 |
Пример 3-2 |
Пример 3-3 |
Пример 3-4 |
Пример 3-5 |
Пример 3-6 |
Пример 3-7 |
Пример 3-8 |
Пример 3-9 |
Пример 3-10 |
Пример 3-11 |
Пример 3-12 |
Пример 3-13 |
Пример 3-14 |
Пример 3-15 |
Пример 3-16 |
Пример 4-1 |
Пример 4-2 |
Пример 4-3 |
Пример 4-4 |
Пример 4-5 |
Пример 4-6 |
Пример 4-7 |
Пример 4-8 |
Пример 4-9 |
Пример 4-10 |
Пример 4-11 |
Пример 4-12 |
Пример 4-13 |
Пример 4-14 |
Пример 4-15 |
Пример 4-16 |
Пример 4-17 |
Пример 4-18 |
Пример 4-19 |
Пример 4-20 |
Пример 5-1 |
Пример 5-2 |
Общие методы синтеза
Где не указано никаких препаративных путей получения, соответствующее промежуточное соединение является коммерчески доступным. Коммерческие реагенты были использованы без дополнительной очистки. Комнатной температурой (комн. темп.) называют температуру приблизительно 20-27°C. 1H ЯМР спектры записаны при 400 МГц либо на Bruker, либо на Jeol instrument. Значения химических сдвигов выражены в миллионных долях (м.д.), т.е. (δ:)-значениях. Следующие сокращения использованы для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР: с=синглет, уш=уширеный, д=дублет т=триплет, к=квартет, квинт=квинтет, тд=триплет дублетов, тт= триплет триплетов, кд=квартет дублетов, ддд=дублет дублетов дублетов, ддт=дублет дублетов триплетов, м=мультиплет. Константы спин-спинового взаимодействия перечислены в виде значений J, измеренных в Гц. Результаты ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии были откорректированы с учетом фонового шума. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполненной с использованием 60-120 меш силикагеля и проведенной под давлением азота (флеш-хроматография). ТСХ для контроля течения реакции относится к ТСХ, проведенной с использованием специальной подвижной фазы и силикагеля F254 (Merck) в качестве стационарной фазы. Реакции под действием микроволнового излучения выполнены на Biotage Initiator или CEM Discover микроволновом реакторе.
ЖХ/МС эксперименты обычно проводили, используя условия электроспрея, как указано для каждого соединения, в следующих условиях:
ЖХ/МС Способы A и B
Инструменты: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA детектор, Micromass ZQ; Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2,5 микрон, 2,1 x 20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрон, 2,0 x 30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель D в C (%)]: Способ A: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 или Способ B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Растворители: растворитель C = 2,5 л H2O + 2,5 мл раствора аммиака; растворитель D = 2,5 л MeCN + 135 мл H2O + 2,5 мл раствора аммиака); объем введенной пробы 3 μL; УФ детектирование от 230 до 400 нм; температура колонки 45°C; Скорость потока 1,5 мл/мин.
ЖХ/МС Способ C
Инструменты: Agilent 1260 Infinity LC с Фотодиодной матрицей, одноквадрупольный масс-спектрометр Agilent 6120B с источником API-ES; Колонка: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрон, 2,0 x 30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: Способ: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Растворители: растворитель А = 2,5 л H2O + 2,5 мл (28% NH3 в H2O); растворитель В = 2,5 л MeCN + 129 мл H2O + 2,7 мл (28% NH3 в H2O); объем введенной пробы 0,5 μL; УФ детектирование от 190 до 400 нм; температура колонки 40°C; Скорость потока 1,5 мл/мин.
ЖХ/МС Способы D и E
Инструменты: HP 1100 с G1315A DAD, Micromass ZQ; Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2,5 микрон, 2,1 x 20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрон, 2,0 x 30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель D в C (%)]: Способ D: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 или Способ E: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Растворители: растворитель C = 2,5 л H2O + 2,5 мл раствора 28% аммиака в H2O; растворитель D = 2,5 л MeCN + 135 мл H2O + 2,5 мл раствора 28% аммиака в H2O); объем введенной пробы 1 кл; УФ детектирование от 230 до 400 нм; масс-детекция от 130 до 800 а.е.м. (+ve и -ve электроспрей); температура колонки 45°C; Скорость потока 1,5 мл/мин.
ЖХ/МС Способ F:
Инструменты: Waters Acquity H Class, Фотодиодная матрица, SQ Детектор; Колонка: BEH C18, 1,7 микрон, 2,1 x 50 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Растворители: растворитель А = 5 мМ ацетата аммония и 0,1% муравьиной кислоты в H2O; растворитель В = 0,1% муравьиной кислоты в MeCN; объем введенной пробы 2 μL; УФ детектирование от 200 до 400 нм; масс-детекция 100 до 1200 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 0,5 мл/мин.
ЖХ/МС Способ G:
Инструменты: Waters 2695, Фотодиодная матрица, ZQ-2000 Детектор; Колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150 x 4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10 12,00/10; Растворители: растворитель А = 0,1% аммиака в H2O; растворитель В = 0,1% аммиака в MeCN; объем введенной пробы 10 мкл; УФ детектирование от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
ЖХ/МС Способ H:
Инструменты: Waters 2695, Фотодиодная матрица, ZQ-2000 Детектор; Колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150 x 4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Растворители: растворитель А = 0,1% аммиака в H2O; растворитель В = 0,1% аммиака в MeCN; объем введенной пробы 10 мкл; УФ детектирование от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
ЖХ/МС Способ I:
Инструменты: Waters 2695, Фотодиодная матрица, ZQ-2000 Детектор; Колонка: X-Bridge C18, 3,5 микрон, 150 x 4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95; Растворители: растворитель А = 0,1% аммиака в H2O; растворитель В = 0,1% аммиака в MeCN; объем введенной пробы 10 мкл; УФ детектирование от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
ЖХ/МС Способ J:
Инструменты: Waters 2695, Фотодиодная матрица, ZQ-2000 Детектор; Колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150 x 4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,01/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10, 12,00/10; Растворители: растворитель А = 20 мМ ацетата аммония в H2O; растворитель В = MeOH; объем введенной пробы 10 мкл; УФ детектирование от 200 до 400 нм; масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
ЖХ/МС Способ K:
Инструменты: Waters 2695, Фотодиодная матрица, ZQ-2000 Детектор; Колонка: X-Bridge C18, 3,5 микрон, 50 x 4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Растворители: растворитель А = 0,1% аммиака в H2O; растворитель В = 0,1% аммиака в MeCN; объем введенной пробы 10 мкл; УФ детектирование от 200 до 400 нм; Масс-детекция от 60 до 1000 а.е.м. (+ve электроспрей); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
ЖХ/МС Способ L
Инструменты: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA Детектор, SQD; Колонка: Acquity BEH C-18, 1,7 микрон, 2,1 x 100 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/2, 2,00/2, 7,00/50, 8,50/80, 9,50/2, 10,0/2; Растворители: растворитель А = 5 мМ ацетата аммония в воде; растворитель В = ацетонитрил; объем введенной пробы 1мкл; Длина волны детектирования 214 нм; Температура колонки 30°C; Скорость потока 0,3 мл в мин.
ЖХ/МС Способ M
Инструменты: Agilent 1260 Infinity series UHPLC; ELSD: Agilent 1260 infinity; Колонка: Acquity C-18, 1,7 микрон, 2,1 x50 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Растворители: A = 5 мМ ацетата аммония в воде, B = ацетонитрил; объем введенной пробы: 1 мкл; Детектирование с помощью ELSD; Температура колонки: 40°C; Скорость потока: 0,6 мл в мин.
ЖХ/МС Способ N
Инструменты: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA Детектор, SQD; Колонка: Acquity BEH C-18, 1,7 микрон, 2,1 x 100 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/2, 0,50/2, 1,50/20, 4,00/92, 5,00/92, 5,50/50, 6,00/2; Растворители: растворитель А = 5 мМ ацетата аммония в воде; растворитель В = ацетонитрил; объем введенной пробы 1мкл; Длина волны детектирования 214 нм; Температура колонки 35°C; Скорость потока 0,6 мл в мин.
ЖХ/МС Способ O
Инструменты: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA Детектор, SQD; Колонка: Acquity HSS-T3, 1,8 микрон, 2,1 x 100 мм; Градиент [время (мин)/растворитель В в A (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Растворители: растворитель А = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; растворитель В = ацетонитрил; объем введенной пробы 1мкл; Длина волны детектирования 214 нм; Температура колонки 30°C; Скорость потока 0,3 мл в мин.
Данные ЖХ/МС в экспериментальной части даны в формате: Масса иона, время удерживания, УФ-активность.
Аббревиатуры
AcOH=уксусная кислота
CDI=1,1'-Карбонилдиимидазол
д= день (дней)
DAST=Трифторид диэтиламиносеры
DCE=дихлорэтан
ДХМ=дихлорметан
DIPEA= диизопропилэтиламин
DIAD=диизопропилазодикарбоксилат
ДМФА=диметилформамид
DMP=периодинан Десса-Мартина
ДМСО=диметилсульфоксид
ES=электроспрей ионизация
EtOAc=этилацетат
ч=час (ы)
HATU=1-[Бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний-3-оксид гексафторфосфат
ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ=жидкостная хроматография
LiAlH4 / LAH=алюмогидрид лития
MeCN=ацетонитрил
MeOH=метанол
min=минута (-ы)
МС=масс-спектрометрия
Et3N =триэтиламин
ЯМР=ядерный магнитный резонанс
комн. темп.= комнатная температура
насыщ.=насыщенный
р-р.=раствор
STAB=триацетоксиборогидрид натрия
ТГФ=тетрагидрофуран
ТСХ=тонкослойная хроматография
Префиксы н-, втор-, и-, т- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо-, и третичный.
Синтез промежуточных соединений:
Метод получения промежуточного соединения 2, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
6-Boc-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан (3,37 г, 15 ммоль) порциями прибавили к хлороводороду (4 M раствор в диоксане, 50 мл, 210 ммоль). Осторожно: бурное выделение газа. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и твердый остаток растворили в смеси Et3N (4,18 мл, 30 ммоль) и ДХМ (66 мл). По завершении растворения раствор немедленно охладили до 0°C, затем по каплям прибавляли этилхлорформиат (1,57 мл, 16,5 ммоль). Через 18 ч смесь вылили в дихлорметан (100 мл) и NaHCO3 (водн.) (100 мл) и экстрагировали (2 × 100 мл). Органические фазы собрали, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над MgSO4, затем остаток после выпаривания очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 100 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 0% до 4% MeOH в ДХМ) с получением промежуточного соединения 2, этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде бесцветного масла (2,47 г, 83%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 3, метил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
6-Boc-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан (5,00 г, 22,2 ммоль) по порциям прибавляли к хлороводороду (4 M раствор в диоксане, 45 мл, 180 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Осторожно: бурное выделение газа. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и 1,29 г твердого остатка растворили в смеси триэтиламина (2,23 мл, 16,0 ммоль) и дихлорметана (10 мл). По завершении растворения раствор немедленно охладили до 0°C, затем прибавляли по каплям метилхлорформиат (0,68 мл, 8,83 ммоль). Через 3 ч смесь вылили в дихлорметан (50 мл), промыли NaHCO3 (водн.) (2 × 50 мл) и экстрагировали ДХМ (50 мл). Органические фазы объединили, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), пропустили через картридж фазного сепаратора Biotage, растворитель удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ) с получением промежуточного соединения 3, метил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде оранжевого масла (0,93 г, 66%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2
Метод получения промежуточного соединения 4, 2-фторэтил 2-оксо-6-азаспиро [3.4]октан-6-карбоксилата
трет-Бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (5 г, 22,19 ммоль) перемешивали в растворе HCl в 1,4-диоксане (25 мл) в течение 10 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растерли с ацетоном (3 x 50 мл) с получением 6-азаспиро[3.4]октан-2-она (2,77 г, 55,4%) в виде коричневой смолы. Остаток растворили в сухом ДХМ (20мл) и прибавили Et3N (0,7 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь охладили до 0°C и прибавили 2-фторэтилкарбонохлоридат (0,45 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 5 ч, затем разбавили водой (50 мл), экстрагировали ДХМ (2 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель 60-120 меш, от 0 до 10% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 4, 2-фторэтил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,2 г, 38,8%) в виде коричневой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточных соединений 20 и 21, 4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетата и 4-(4,5-дихлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетата соответственно
4-(1-Метилимидазол-2-ил)пиперидин гидрохлорид (1 г, 4,96 ммоль) суспендировали в смеси безводного ДХМ (20 мл) и Et3N (2,1 мл, 15,1 ммоль) и охладили на ледяной бане. (BOC)2O (1,19 г, 5,45 ммоль) прибавляли по порциям в течение 5 мин, смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 48 ч. Смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным водным NaHCO3 (x2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (x1), затем пропустили через фазный сепаратор и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,34 г, колич.) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 266 (M+H)+ (ES+), за 1,43 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,942 ммоль) растворили в MeCN (7,5 мл), обработали NCS (0,314 г, 2,35 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на флэш силикагеле (~15 мл) в вакууме. Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 2% до 10% Растворитель A в ДХМ за 15 объемов колонки, где растворитель A представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH ]) с получением смеси, содержащей трет-бутил-4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(4,5-дихлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и сукцинимид (0,495 г).
ЖХ/МС (Способ C): монохлор: m/z 300/302 (M+H)+ (ES+), при 1,68 мин, активно в ультрафиолетовом свете; дихлор: m/z 334/336/338 (M+H)+ (ES+), при 1,87 мин, активно в ультрафиолетовом свете. Соотношение монохлор;дихлор ~16:1 согласно ЖХ-УФ.
Смесь, содержащую трет-бутил-4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(4,5-дихлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и сукцинимид (0,495 г) растворили в ДХМ (5 мл), обработали ТФК (5 мл) и перемешивали при комн. темп. в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом (x2) с получением сырой смеси промежуточного соединения 20, 4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетата и промежуточного соединения 21, 4-(4,5-дихлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетата, смешанных с сукцинимидом. Предполагали количественный выход. Использовали без дополнительной очистки. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточных соединений 22 и 25, 4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромида и 4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромида соответственно
Этил-4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,40 г, 1,79 ммоль) растворили в MeCN (12 мл), обработали NCS (0,360 г, 2,70 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (~10 мл) в вакууме. Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0% до 5% Растворителя А в ДХМ за 15 объемов колонки, затем 5% Растворителя А в ДХМ за 5 объемов колонки, где растворитель A представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH ]) с получением разделенного этил-4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и этил-4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, обоих смешанных с сукцинимидом. Каждый растворили в ДХМ, промыли H2O (x3), пропустили через фазный сепаратор и концентрировали в вакууме для удаления сукцинимида.
Этил-4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,12 г, 26%), ЖХ/МС (Способ C): m/z 258/260 (M+H)+ (ES+), при 1,34 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Этил-4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 45%), ЖХ/МС (Способ C): m/z 292/294/296 (M+H)+ (ES+), при 1,24 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Этил-4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,12 г, 0,47 ммоль) растворили в AcOH (2 мл), обработали 48% водным HBr (2 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником при ~ 120° в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом (x1) и концентрировали в вакууме для получения твердого вещества. Выход промежуточного соединения 22, 4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромидной соли приняли за количественный. Немедленно использовали.
Этил-4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,82 ммоль) растворили в AcOH (2 мл), обработали 48% водным HBr (2 мл) и нагревали ~ 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом (x1) и концентрировали в вакууме для получения твердого вещества. Выход промежуточного соединения 25, 4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромида приняли за количественный. Немедленно использовали. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 46, трет-бутил-4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата и промежуточного соединения 33, 4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина
трет-Бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,4 ммоль) растворили в MeOH (10мл) с последующим прибавлением в течение 30 мин охлажденного до 0°C 7M метанольного раствора аммиака, с последующим прибавлением 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-она (5,07 г, 18,5 ммоль) порциями. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, растворители удалили в вакууме и остаток разделили между H2O (80 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (активированный оксид алюминия при 0,5% MeOH в ДХМ) с получением промежуточного соединения 46, трет-бутил-4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,80 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 3,13 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (5 мл) и с последующим прибавлением по каплям HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 3M р-р.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 33, 4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин гидрохлорида (650 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 37, 4-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин гидрохлоридной соли
трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,63 ммоль) растворили в ТГФ (5 мл) и прибавили при 0°C 60% гидрид натрия (74 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем прибавили метилиодид (0,06 мл, 0,96 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (60 мл) и EtOAc (45 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 45 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая на силикагеле, размер в меш: 60-120, от 0% до 2,0% до 3,5% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (190 мг, 91%) в виде желтой смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 334 (M+H)+ (ES+), при 2,31 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил-4-(1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,6 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (5 мл) с последующим прибавлением по каплям HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 4M р-р). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 37, 4-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин гидрохлоридной соли (140 мг, 86,8%) в виде белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2
Метод получения промежуточного соединения 43, 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидина
Этилпиперидин-4-карбоксилат (3,0 г, 19,1 ммоль) растворили в ТГФ (15 мл) и прибавили Cs2CO3 (7,4 г, 22,9 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 10 мин, затем по каплям прибавляли бензилхлорформиат (3,2 г, 19,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (100 мл) и EtOAc (200 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая на силикагеле, размер в меш: 60-120, от 0% до 10% EtOAc в гексане) с получением 1-бензил 4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,2 г, 76,4%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 292 (M+H)+ (ES+), при 2,35 мин, активно в ультрафиолетовом свете
1-Бензил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (4,2 г, 14,43 ммоль) растворили в EtOH (10 мл), прибавили гидразин моногидрат (10 мл, 5,41 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Растворители удалили в вакууме и сырой продукт растерли с пентаном и гексаном с получением бензил-4-(гидразинилкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (3,8 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ H): m/z 278 (M+H)+ (ES+), при 1,76 мин, активно в ультрафиолетовом свете
Бензил-4-(гидразинилкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,79 ммоль), растворили в триэтилортоформиате (8 мл) и затем прибавили ТФК (0,1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разделили между H2O (50 мл) и EtOAc (100 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая на силикагеле, размер в меш: 60-120, от 50% до 60% EtOAc в гексане) с получением бензил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,19 г, 38%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ H): m/z 288 (M+H)+ (ES+), при 2,03 мин, активно в ультрафиолетовом свете
Бензил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,52 ммоль) растворили в MeOH (10 мл). Катализатор сухого 10% Pd на угле (20 мг) прибавили и реакционную смесь продули H2 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере H2. Реакционную массу фильтровали через целит и растворитель удалили в вакууме с получением промежуточного соединения 43, 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидина (0,078 г, 99%) в виде бесцветной смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 44, 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина
Ацетонитрил (40,0 мл) и 50% гидроксиламина в воде (4,20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником при 90°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили до 0°C и фильтровали. Остаток сушили с получением (Z)-N-гидроксиэтанимидамида (2,1 г, >100%) в виде белого кристаллического вещества.
ЖХ/МС (Способ H): m/z 7 4 (M+H)+ (ES+), при 1,86 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
(Z)-N-гидроксиэтанимидамид (0,50 г, 6,75 ммоль) и метилпиперидин-4-карбоксилат (1,17 г, 7,42 ммоль) растворили в этаноле (20 мл). 21% раствор этоксида натрия в этаноле (0,92 мл, 13,4 ммоль) по каплям прибавляли и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при комн. темп. и затем при 100°C в течение 16 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая на силикагеле, от 0 до 12% метанола в ДХМ) с получением промежуточного соединения 44, 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (380 мг, 34%) в виде желтой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 47, 4-(1
H
-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ол гидрохлорида
1H-Имидазол (8,0 г, 117,5 ммоль) растворили в ДМФА (100 мл), прибавили гидрид натрия (4,7 г, 117,5 ммоль, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. К реакционной смеси по каплям прибавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (20,5 г, 123,38 ммоль) при комн. темп., после прибавления реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 500 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза - силикагель, от 0 до 1% метанол в ДХМ) с получением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (16,2 г, 68,6%) в виде светло-зеленой смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), при 1,73 мин, активно в ультрафиолетовом свете
1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол (5,0 г, 25,0 ммоль) растворили в ТГФ (50 мл) и охладили до -78°C. По каплям прибавляли n-BuLi (19,0 мл, 30 ммоль, 1,6M в гексане) при -78°C, затем реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К реакционной смеси при -78°C по каплям прибавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5,53 г, 27 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза - силикагель, от 0 до 20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (8 г, 80,0%) в виде светло-желтой смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 398 (M+H)+ (ES+), при 2,16 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил-4-гидрокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) растворили в 4M HCl в 1,4-диоксане (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 10 ч. Растворители удалили в вакууме, и остаток растерли с ацетоном (3 x 20 мл) с получением промежуточного соединения 47, 4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ола (0,5 г, 60,2%) в виде коричневой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 48, 4-(1
H
-имидазол-2-ил)-4-метоксипиперидин гидрохлоридной соли
трет-Бутил-4-гидрокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) растворили в ДМФА (20 мл). Раствор охладили до 0°C в атмосфере N2 и прибавили NaH (0,24 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем прибавили метилиодид (1,07 г, 7,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель 60-120 меш, от 0 до 10% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-метокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 75,0%) в виде желтой смолы.
трет-бутил-4-метокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, 3,6 ммоль) растворили в 4M HCl в 1,4-диоксане (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 10 ч. Растворители удалили в вакууме, и остаток растерли с ацетоном (3 x 20 мл) с получением промежуточного соединения 48, 4-(1H-имидазол-2-ил)-4-метоксипиперидина (0,5 г, 76,0%) в виде коричневого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 49, 4-(1-метил-1
H
-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ол
гидрохлоридной соли
1-Метилимидазол (6,0 г, 73,0 ммоль) растворили в ТГФ (100 мл) при комн. темп. и охладили реакционную смесь до -78°C в атмосфере азота, медленно прибавили n-BuLi в гексане (45,4 мл, 73,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагрели до 40°C и перемешивали в течение 4 ч, затем охладили до -78°C. Прибавили трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (14,56 г, 73,0 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь постепенно нагрели до 40°C и перемешивали в течение 10 ч, затем погасили водой (50 мл). Реакционную смесь разделили между EtOAc (200 мл) и водой (150 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 x 200 мл) и органические фазы объединили и сушили (Na2SO4). Растворители удалили в вакууме и остаток промыли метанолом с получением трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (14,0 г, 68,1%) в виде твердого вещества, которое использовали в сыром виде в последующей реакции.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 282 (M+H)+ (ES+), при 2,05 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,7 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (30 мл) при комн. темп. и охладили реакционную смесь до 0°C в атмосфере азота, медленно прибавили HCl в диоксане (15 мл, 4M р-р). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 6 ч, растворители удалили в вакууме, и остаток очистили растиранием в пентане (10 мл) и диэтиловом эфире (10мл) с получением промежуточного соединения 49, 4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ола (0,2 г, 62,5%) в виде коричневого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 50, 4-метокси-4-(1-метил-1
H
-имидазол-2-ил)пиперидин гидрохлоридной соли
трет-Бутил-4-гидрокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 10,6 ммоль) растворили в ДМФА (50 мл) при комн. темп. и реакционную смесь охладили до 0°C в атмосфере азота, прибавили NaH (0,64 г, 16,0 ммоль, 60% дисперсия в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем прибавляли по каплям метилиодид (1,8 г, 128 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 10 ч, затем погасили водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3 x 200 мл) и органические фазы объединили и сушили (Na2SO4). Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель, 60-120 меш, градиент от 0% до 50% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 41,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 296 (M+H)+ (ES+), при 2,36 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил-4-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 3,3 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (30 мл) при комн. темп. и реакционную смесь охладили до 0°C в атмосфере азота, медленно прибавили HCl в диоксане (15 мл, 4M р-р). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 6 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили растиранием в пентане (10 мл) и диэтиловом эфире (10мл) с получением промежуточного соединения 50, 4-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидина (0,80 г, 94,1%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 111, бензил-4-[(2
S
,4
R
)-1-(
трет
-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата
Метиловый эфир (2S,4R)-1-Boc-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (25 г, 101,93 ммоль) и имидазол (34,687 г, 509,5 ммоль) растворили в ДМФА (100 мл) и охладили реакционную смесь до 0°C. Затем прибавили трет-бутилдиметилсилилхлорид (36,86 г, 244,56 ммоль), нагрели реакционную смесь до комн. темп. и перемешивали в течение 18 ч. Летучие компоненты удалили на роторном испарителе и разбавили реакционную смесь ДХМ (250 мл). Смесь промыли H2O (2 x 250 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (250 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным NH4Cl(водн.) (250 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением (2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилилового эфира метилового эфира пирролидин-2-карбоновой кислоты (35,812 г, 99%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 260 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,64 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
(2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилиловый эфир метилового эфира пирролидин-2-карбоновой кислоты (42,7 г, 118,76 ммоль) растворили в ТГФ (100 мл) и охладили реакционную смесь до 0°C. Затем прибавили алюмогидрид лития (120 мл в 1,0 M растворе в ТГФ, 120,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили H2O (4,5 мл), раствором 15% NaOH (4,5 мл) и H2O (13,5 мл) и фильтровали через слой целита. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением (2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилилового эфира пирролидин-2-гидроксиметила (30,320 г, 77%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 232 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,00 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
(2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилиловый эфир пирролидин-2-гидроксиметила (10,050 г, 30,362 ммоль) растворили в ДХМ (100 мл) и прибавили периодинан Десса-Мартина (15,371 г, 36,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 часов, затем летучие компоненты удалили на роторном испарителе и сырой продукт загрузили непосредственно в колонку Biotage SNAP (100 г) для очистки (градиент от 10% до 50% EtOAc в н-гексане) с получением (2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилилового эфира пирролидин-2-карбальдегида (2,150 г, 22%).
К суспензии гидрида натрия (135 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 3,338 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°C прибавили триэтилфосфоноацетат (0,665 мл, 3,338 ммоль). Через 10 мин прибавили (2S,4R)-1-Boc-4-трет-бутилдиметилсилиловый эфир пирролидин-2-карбальдегида (1,002 г, 3,034 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 30 мин. Летучие компоненты удалили на роторном испарителе и разбавили реакционную смесь ДХМ (20 мл). Смесь промыли H2O (2 x 20 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (20 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме и сырую смесь загрузили в колонку Biotage SNAP (100 г) и очистили с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-[(1E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (545 мг, 45%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 300 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,85 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
К раствору трет-бутоксида калия (421 мг, 3,753 ммоль) и этилцианоацетат (0,399 мл, 3,753 ммоль) в EtOH (5 мл) прибавили трет-бутил-(2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-[(1E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]пирролидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,251 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 78°C в течение 18 ч. Прибавили AcOH (0,200 мл) и удалили летучие компоненты на роторном испарителе. Реакционную смесь разбавили ДХМ (50 мл) и промыли H2O (2 x 50 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (50 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме и сырую смесь загрузили в колонку Biotage SNAP (100 г) и очистили с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексане) с получением диэтил-3-[(4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)пирролидин-2-ил]-2-цианопентандиоата в виде желтого масла (567 мг, 89%).
К раствору хлорида натрия (71 мг, 1,212 ммоль) и ДМСО (0,040 мл, 2,204 ммоль) в H2O (3 мл) прибавили диэтил-3-[(4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)пирролидин-2-ил]-2-цианопентандиоат (565 мг, 1,102 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 145°C в течение 2 ч. Прибавили ледяную воду (50 мл) с последующим прибавлением EtOAc (50 мл) и промыли органическую фазу H2O (2 x 50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме и сырую смесь загрузили в колонку Biotage SNAP (50 г) и очистили с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(1-циано-4-этокси-4-оксобутан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (351 мг, 72%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 341 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,77 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
В колбу, содержащую NiEnCat™ (65 г влажный, ~0,25 экв.) прибавили трет-бутил-(4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(1-циано-4-этокси-4-оксобутан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (8,700 г, 19,7 ммоль) в EtOH (75 мл) и перемешивали реакционную смесь при 78°C в атмосфере водорода из баллона в течение 96 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и удалили летучие компоненты в вакууме, сырую смесь загрузили в колонку Biotage SNAP (340 г) и очистили с помощью колоночной хроматографии (от 2,5 до 10% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-(4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(2-оксопиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (4,665 г, 59%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 399 (M+H)+ (ES+), при 1,90 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
К раствору трет-бутил (4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(2-оксопиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,850 г, 4,648 ммоль) ТГФ (30 мл) прибавили боран:тетрагидрофуран (9,3 мл 1,0M раствора в ТГФ, 9,300 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и погасили MeOH (10 мл) и удалили летучие компоненты на роторном испарителе. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл) и промыли 1M NaOH(водн.) (2 x 100 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (100 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением трет-бутил-(2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (1,830 г, >99%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 285 (M+H-Boc)+ (ES+), при 3,00 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,830 г, 4,766 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили диизопропилэтиламин (1,814 мл, 10,484 ммоль) и бензилхлорформиат (0,816 мл, 5,719 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл) и промыли 1M NaOH(водн.) (2 x 100 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (100 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме и сырую смесь загрузили в колонку Biotage SNAP (100 г), и очистили с помощью колоночной хроматографии (от 10 до 40% EtOAc в гексане) с получением бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (700 мг, 28%).
К раствору бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,780 г, 1,504 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили фторид тетрабутиламмония (1,800 мл 1,0 M раствора в ТГФ , 1,800 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл) и промыли H2O (2 x 100 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (100 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением промежуточного соединения 111, бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (500 мг, 82%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 112,
трет
-бутил (2
S
,4
S
)-4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,247 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл) при -40°C и прибавили DAST (0,049 мл, 0,371 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (25 мл) и промыли насыщенным NaHCO3(водн.) (2 x 25 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (25 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением бензил-4-[(2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 90%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 307 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,31 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
К раствору бензил-4-[(2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 0,221 ммоль) в EtOH (2 мл) прибавили 10% Pd/C (10 мг) и 1,4-циклогексадиена (0,147 мл, 1,530 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 1 ч. Отфильтровали реакционную смесь через слой целита и удалили летучие компоненты в вакууме с получением промежуточного соединения 112, трет-бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата (55 мг, 92%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 113,
трет
-бутил-(2
S
)-4,4-дифтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Оксалилхлорид (0,065 мл, 0,741 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл) при -78°C и прибавили ДМСО (0,100 мл). Через 5 минут при -78°C прибавили бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,494 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим прибавлением триэтиламина (0,345 мл, 2,47 ммоль) через дополнительные 5 мин при -78°C. Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили ДХМ (25 мл) и промыли насыщенным NaHCO3(водн.) (2 x 25 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (25 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением бензил-4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,170 г, 85%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 303 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,15 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
бензил-4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (170 мг, 0,422 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл) при -78°C и прибавили DAST (0,167 мл, 1,267 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (25 мл) и промыли насыщенным NaHCO3(водн.) (2 x 25 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (25 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением бензил-4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,070 г, 39%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 325 (M+H-Boc)+ (ES+), при 2,41 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
К раствору бензил-4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,067 г, 0,158 ммоль) в EtOH (2 мл) прибавили 10% Pd/C (10 мг) и 1,4-циклогексадиен (0,105 мл, 1,105 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и летучие компоненты удалили в вакууме с получением промежуточного соединения 113, трет-бутил-(2S)-4,4-дифтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата (30 мг, 65%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 125, трет-бутил-(2S)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
К 1-трет-бутил-2-метил (2R)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилату (2 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили раствор борогидрида лития в ТГФ (2,0 M, 7,5 мл, 15 ммоль) при 0°C и нагрели реакционную смесь до комн. темп., и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили путем прибавления по порциям насыщенного водного NaHCO3, и как только выделения газа прекратилось, смесь концентрировали для удаления ТГФ. Водную смесь разделили между насыщенным водным NaHCO3 и ДХМ (x2), органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали для получения сырого трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1,98 г, > 100%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 260 (M+Na)+ (ES+), при 1,09 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
К раствору трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) и триэтиламина (1,5 мл, 11 ммоль) при 0°C порциями прибавили MsCl (0,42 мл, 5,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 100 мин, затем разделили между ледяным насыщенным водным NaHCO3 и ледяным ДХМ (x2), органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали для получения сырого трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилата (1,55 г, > 100%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 338 (M+Na)+ (ES+), при 1,28 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
К раствору трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилата (1,55 г, 4,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°C порциями прибавили раствор LiBHEt3 в ТГФ (1,0 M, 9,8 мл, 9,8 ммоль) в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали в течение 3 дней, оставив охлаждающую баню нагреваться до комнатной температуры. Смесь снова охладили до 0°C, погасили путем прибавления H2O, затем концентрировали для удаления ТГФ. Водную смесь разделили между насыщенным водным NaHCO3 и ДХМ (x2), органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали для получения сырого промежуточного соединения 125, трет-бутил-(2S)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,89 г, 82%) в виде масла. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 126,
трет
бутил-(2
R
)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
(R)-1-трет-Бутил-2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат (1,00 г, 4,111 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) при -78°C и прибавили DAST (1,629 мл, 12,332 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл) и промыли насыщенным NaHCO3(водн.) (2 x 100 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (100 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и пропустили через сепаратор Biotage Phase. Растворитель удалили в вакууме с получением оранжевого масла (0,957 г, 90%).
К (R)-1-трет-Бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилату (500 мг, 1,885 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили борогидрид лития в виде 2,0M раствора в ТГФ (1,90 мл, 3,80 ммоль) при 0°C и реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Растворители удалили в вакууме и реакционную смесь разбавили ДХМ (50 мл) и промыли насыщенным NaHCO3(водн.) (2 x 50 мл), объединенные водные фазы промыли ДХМ (50 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением промежуточного соединения 126, трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (452 мг, 92%).
Метод получения промежуточного соединения 132, 3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он гидрохлорида
трет-Бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,796 г, 4,00 ммоль) и 3-аминопропан-1-ола (0,330 г, 4,4 ммоль) смешали в CH2Cl2 (20 мл) при комн. темп., прибавили AcOH (0,68 мл, 12,0 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Прибавили STAB (2,34 г, 10,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (40 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4 x 45 мл) и объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворители удалили в вакууме с получением сырого трет-бутил 4-[(3-гидроксипропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (1,03 г, 4,00 ммоль), который использовали без очистки.
ЖХ/МС (Способ B): m/z 259 (M+H)+ (ES+), при 0,24 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил 4-[(3-гидроксипропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (1,03 г, 4,00 ммоль), CDI (1,36 г, 8,4 ммоль) и ДБУ (0,24 мл, 1,60 ммоль) растворили в ТГФ (40 мл), смесь нагрели до кипения и выдержали в течение 72 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением трет-бутил-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,60 г, 53%) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (Способ B): m/z 307 (M+Na)+ (ES+), при 0,16 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,60 г, 2,11 ммоль) растворили в CH2Cl2 (21 мл), прибавили 4 M хлористого водорода в диоксане (2,64 мл, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Осадок собрали фильтрованием, промыли CH2Cl2 (2 x 20 мл) и сушили с получением промежуточного соединения 132, 3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он гидрохлорида (0,352 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2
Метод получения промежуточного соединения 151, этил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат гидрохлорида
Этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,985 г, 5,00 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (0,715 г, 5,00 ммоль) смешали в CH2Cl2 (50 мл) при комн. темп., прибавили AcOH (0,31 мл, 5,50 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Прибавили STAB (2,65 г, 12,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (40 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4 x 45 мл) и объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворители удалили в вакууме с получением сырого этил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смеси диастереомеров, которую использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Способ D): m/z 325 (M+H)+ (ES+), при 1,11 мин и 1,16 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Сырой этил-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,62 г, 5,00 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл), прибавили воду (10 мл) и концентрированную соляную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Растворители удалили в вакууме и остаток растерли в Et2O с получением промежуточного соединения 151, этил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат гидрохлорида (1,30 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 164, 4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин гидробромида
Водный раствор карбоната натрия (2M) и 1,4-диоксан оба дегазировали, пропуская в жидкости в течение 15 мин струи азота через трубку с пористой стеклянной пластинкой. Бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (250 мг, 0,73 ммоль), 4-бром-1,3-тиазол (119 мг, 0,73 ммоль), [1,1′-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (32 мг, 0,044 ммоль), дегазированный водный раствор карбоната натрия (2M, 1,1 мл, 2,2 ммоль) и дегазированный1,4-диоксан (3 мл) поместили в продутую азотом пробирку, герметично закрыли и нагревали под давлением при 90°C в течение 2,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавили H2O и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу пропустили через фазный сепаратор и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (15 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å], 40 мл в мин, 65% Et2O в изогексане, изократичный режим) с получением бензил 4-(1,3-тиазол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (173 мг, 79%).
ЖХ/МС (Способ C): m/z 301 (M+H)+ (ES+), при 1,46 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор бензил-4-(1,3-тиазол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (150 мг, 0,50 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрировали на катализаторе 10% палладия на угле при давлении в 100 бар и при 50°C при скорости потока 1 мл/мин, используя H-Cube аппарат. Раствор концентрировали с получением бензил-4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (143 мг, 95%).
ЖХ/МС (Способ A): m/z 303 (M+H)+ (ES+), при 1,92 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор бензил-4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (127 мг, 0,42 ммоль) в AcOH (1 мл) и 48% водный HBr (1 мл) перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Затем смесь концентрировали и остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением промежуточного соединения 164, 4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин гидробромида (160 мг, >100%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 172, (1R,5S)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-она
(1S,3S,5S)-Циклогексан-1,3,5-триол (1,0 г, 6,0 ммоль) и фенилбороновую кислоту (0,72 г, 6,0 ммоль) растворили в толуоле (35 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником при 120°C в течение16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого (1R, 5S, 7R)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-ола (1,43 г, 87%) в виде твердого вещества, которое немедленно использовали. (1R, 5S, 7R)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-ол (1,4 г, 6,4 ммоль) растворили в ДХМ (50 мл). Прибавили ацетат натрия (1,31 г, 16 ммоль) и пиридиния хлорохромат (12,9 г, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который перекристаллизовали из ДХМ:гексан (1:4) с получением промежуточного соединения 172, (1R,5S)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-она (0,65 г, 38%) в виде твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 174, 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетатной соли
Раствор трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ ( 5 мл) охладили в ледяной воде и обработали 60% суспензией гидрида натрия в минеральном масле (30 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали, охлаждая льдом в течение 30 мин, затем при комн. темп. в течение 1,5 ч до прибавления метилиодида (0,118 мл, 1,9 ммоль) и перемешивания при комн. темп. в течение ночи. Смесь погасили каплей H2O, затем концентрировали для удаления ТГФ. Остаток разделили между насыщ. водным NaHCO3 и ДХМ (x2), органическую фазу пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением сырого трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 69%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 274 (M+Na)+ (ES+), при 1,35 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор сырого трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 40 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом (x2) с получением сырой (2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин трифторацетатной соли в виде масла (172 мг, >100%).
ЖХ/МС (Способ C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), при 0,73 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Сырую (2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин трифторацетатную соль (172 мг, приблизительно 0,44 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл). К раствору в указанном порядке прибавили DIPEA (0,38 мл, 2,2 ммоль), AcOH (0,038 мл, 0,66 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,087 г, 0,44 ммоль) и STAB (0,278 г, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 дней, затем концентрировали для удаления ДМФА. Остаток разделили между насыщ. водным NaHCO3 и ДХМ (x2) и органическую фазу пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением сырого трет-бутил-4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,241 г, >100%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), при 1,43 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор сырого трет-бутил-4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,241 г, приблизительно 0,44 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 45 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом (x2) с получением сырого промежуточного соединения 174, 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетатной соли в виде масла.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 179, 1-[(2R)-4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]этанол трифторацетатной соли
Раствор трет-бутил (2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,63 ммоль) в ДХМ ( 5 мл) охладили в ледяной воде и обработали периодинаном Десса-Мартина (402 мг, 0,95 ммоль). Охлаждающую баню убрали и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Прибавили насыщ. водный NaHCO3 (5 мл), насыщ. водный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и EtOAc (10 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделили и водную фазу повторно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением сырого альдегида, который немедленно растворили в ТГФ (5 мл), охладили до -78°C и обработали метилмагнийбромидом в эфире (3M, 0,42 мл, 1,3 ммоль). Смесь убрали с охлаждающей бани, перемешивали в течение 2,75 ч и затем погасили путем прибавления насыщ. водного раствора NH4Cl. Смесь концентрировали для удаления ТГФ и затем разделили между насыщ. NH4Cl и ДХМ (x2). Органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (10 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 20 до 50% EtOAc в изогексане, с получением трет-бутил (2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (0,106 г, 67%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 152 (M-BOC+H)+, 196 (M-tBu+H)+ (ES+), при 1,24 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор трет-бутил (2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (102 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением сырого 1-[(2R)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]этанол трифторацетатной соли в виде смолы. Немедленно использовали.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 152 (M+H)+ (ES+), при 0,27 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Указанную выше сырую 1-[(2R)-4,4-дифторпирролидин-2-ил]этанол трифторацетатную соль (приблизительно 0,41 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл). К раствору в указанном порядке прибавили DIPEA (0,38 мл, 2,0 ммоль), AcOH (0,035 мл, 0,61 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,081 г, 0,41 ммоль) и STAB (0,258 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 дней, затем концентрировали для удаления ДМФА. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом, растворили в MeOH и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 0 до 15% Растворителя А в ДХМ, где Растворитель А представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH) с получением трет-бутил 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,301 г, >100%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 335 (M+H)+ (ES+), при 1,41 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Раствор трет-бутил 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,301 г, приблизительно 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением сырого промежуточного соединения 179, 1-[(2R)-4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]этанол трифторацетатной соли в виде масла (0,553 г, >100%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 215, 4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлоридной соли
Триэтилортоформиат (3,5 г, 23 ммоль), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,80 г, 3,9 ммоль) и азид натрия (1,52 г, 23 ммоль) растворили в уксусной кислоте (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч, затем охладили до комн. темп. Летучие компоненты удалили путем концентрирования и остаток разделили между H2O (100 мл) и этилацетатом (150 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 x 100 мл), объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), и растворитель удалили путем концентрирования с получением сырого продукта, который растерли с диэтиловым эфиром с получением трет-бутил-4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,51 г, 9 %) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 254 (M+H)+ (ES+), при 1,92 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил-4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,51 г, 2,0 ммоль) растворили в 1, 4--диоксане (10 мл). Прибавляли по каплям раствор HCl в 1,4-диоксане (4M, 5 мл, 20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Растворители удалили путем концентрирования и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 215, 4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлорида (0,30 г, 97 %) в виде твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 218, 4-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлоридной соли
1-(трет-Бутоксикарбонил) пиперидин-4-карбоновая кислота (2,0 г, 8,7 ммоль) и циклопропиламин (0,6 мл, 8,7 мл) растворили в ДМФА (45 мл). Прибавили HATU (3,3 г, 8,7 ммоль) при комнатной температуре с последующим прибавлением DIPEA (3,1 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили холодной водой (250 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очистили с помощью колоночной хроматографии (Нормально-фазовой, Нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 0 до 35 % EtOAC в гексанах) с получением трет-бутил-4-(циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 64 %) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 269 (M+H)+ (ES+), при 1,80 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил-4-(циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, 5,6 ммоль) и трифенилфосфин (2,9 г, 11 ммоль) растворили в ТГФ (160 мл). DIAD (2,26 г, 11 ммоль) прибавили при комнатной температуре в течение 15 мин. Прибавили триметилсилилазид (1,3 г, 11 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили водой (250 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очистили с помощью колоночной хроматографии (Нормально-фазовая, Нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 0 до 30 % EtOAC в гексане) с получением трет-бутил-4-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 24 %) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 294 (M+H)+ (ES+), при 1,96 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил 4-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,4 ммоль) растворили в диоксане (5 мл). Раствор HCl в диоксане (4M, 5 мл, 20 ммоль) прибавили при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удалили путем концентрирования и остаток растерли с диэтиловым эфиром (10 мл) с получением промежуточного соединения 218 4-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлорида (260 мг, 98 %) в виде твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 193, 1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2,5-дион трифторацетатной соли
Сукцинимид (0,099 г, 1,0 ммоль), трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,221 г, 1,10 ммоль и трифенилфосфин (0,314 г, 1,20 ммоль) растворили в ТГФ (5 мл), затем обработали диизопропилазодикарбоксилатом (0,236 мл, 1,20 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 20% до 100% EtOAc в изогексане) с получением трет-бутил-4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,253 г, 90%) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 305 (M+Na)+ (ES+), при 1,11 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
Раствор трет-бутил-4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,141 г, 0,50 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФК (3 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением промежуточного соединения 193, 1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2,5-дион трифторацетатной соли в виде смолы. Немедленно использовали. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 229, этил-2-([2,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
К раствору 2-бромпиридина (10,0 г, 63,3 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) медленно прибавили n-BuLi (79,1 мл, 2,5 M в гексане, 126 ммоль) при -78°C. После перемешивания при данной температуре в течение 30 мин медленно прибавили трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (13,8 г, 69,6 ммоль) в ТГФ (40 мл). Температуру реакции постепенно подняли до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 0°C реакционную смесь осторожно погасили ледяной водой (50 мл). После удаления летучих компонентов водн. фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 0% до 30% этилацетата в гексане] с получением трет-бутил 4-гидрокси-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (11,4 г, 65%) в виде желтого масла.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,48 (с, 9H), 1,56 - 1,63 (м, 2H), 1,90 - 2,0 (м, 2H), 3,25 - 3,46 (м, 2H), 4,05 - 4,22 (м, 2H), 5,29 (уш. с., 1H), 7,20 - 7,25 (м, 1H), 7,32 (д, J = 8,0, Гц, 1H), 7,73 (дт, J = 1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,53 (д, J = 4,8 Гц, 1H).
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (11,4 г, 41,0 ммоль) в пиридине (100 мл), POCl3 (5,7 мл, 61,5 ммоль) прибавили и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После удаления пиридина в вакууме реакционную смесь погасили водн. NaOH (10%, 30 мл) и экстрагировали хлороформом (2 x 30 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 0% до 30% этилацетата в гексане] с получением трет-бутил-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (2,3 г, 21%) в виде желтого масла.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,48 (с, 9H), 2,61 - 2,70 (м, 2H), 3,60 - 3,70 (м, 2H), 4,10 - 4,19 (м, 2H), 6,58 - 6,62 (м, 1H), 7,11 - 7,19 (м, 1H), 7,36 (д, J = 7,88 Гц, 1H), 7,62 - 7,66 (м, 1H), 8,55 (д, J = 4,4 Гц, 1H).
К раствору трет-бутил-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (2,3 г, 8,84 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) прибавили PtO2 (200 мг, 0,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере H2. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, промыли MeOH и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 0% до 15% MeOH в ДХМ, содержащего 0,1% водн. аммиака] с получением трет-бутил-[2,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (1,05 г, 44%) в виде бесцветного масла.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,30 - 1,40 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,60 - 1,91 (м, 8H), 2,45 - 2,55 (м, 2H), 2,58 - 2,75 (м, 4H), 3,24 - 3,31 (м, 1H), 4,14 - 4,24 (м, 2H).
К раствору трет-бутил-[2,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (1,05 г, 3,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили Cbz-OSu (975 мг, 3,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой (20 мл) и водн. фазу экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 0% до 20% этилацетата в гексане] с получением 1-бензил-1'-(трет-бутил)-[2,4'-бипиперидин]-1,1'-дикарбоксилата (840 мг, 53%) в виде бесцветного масла.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,44 (с, 9H), 1,50 - 1,63 (м, 2H), 1,68 - 1,92 (м, 4H), 1,95 - 2,14 (м, 2H), 2,55 - 2,80 (м, 2H), 2,81 - 2,95 (м, 4H), 2,98 - 3,10 (м, 1H), 3,75 - 4,24 (м, 3H), 5,11 (с, 2H), 7,34 - 7,37 (м, 5H).]
К раствору 1-бензил-1'-(трет-бутил)-[2,4'-бипиперидин]-1,1'-дикарбоксилата (840 мг, 2,1 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) медленно прибавили HCl в диоксане (10 мл, 4 M) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2 x 20 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 0% до 15% MeOH в ДХМ, содержащего 0,1% водн. аммиака] с получением бензил-[2,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата (570 мг, 90%) в виде бесцветного липкого твердого вещества.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,35 - 1,70 (м, 6H), 1,71 - 1,98 (м, 4H), 2,46 - 2,63 (м, 2H), 2,68 - 2,73 (м, 1H), 3,03 - 3,18 (м, 1H), 3,65 - 3,80 (м, 2H), 3,86 - 4,16 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,34 - 7,37 (м, 5H).
К раствору бензил-[2,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата (520 мг, 1,72 ммоль) и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (305 мг, 1,55 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) прибавили Ti(O i Pr)4 (1,6 мл, 5,16 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 40 мин. К данной реакционной смеси прибавили NaBH4 (1,1 г, 5,16 ммоль) и перемешивание продолжили при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой (20 мл) и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2 x 20 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенно-фазовая, X BRIDGE, C-18, 19 x 250 мм, 5мк, градиент от 68% до 90% ACN в воде, содержащей 0,1% NH4OH, 214 нм, комн. темп.: 7,45 мин для изомера-1 и 8,37 мин для изомера-2 с получением этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата изомера 1, (120 мг, 15%) и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата изомера-2, (160 мг, 19%) в виде бесцветных липких твердых веществ.
Изомер-1:
ЖХ/МС (Способ L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), при 5,70 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,10 - 1,32 (м, 6H), 1,36 - 1,95 (м, 14H), 2,00 - 2,18 (м, 2H), 2,52 - 3,05 (м, 4H), 3,20 - 3,45 (м, 4H), 3,87 - 4,18 (м, 4H), 5,11 (с, 2H), 7,30 - 7,35 (м, 5H).
Изомер-2:
ЖХ/МС (Способ L): m/z 484 (M+H)+ (ES+), при 5,81 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,10 - 1,32 (м, 6H), 1,35 - 1,53 (м, 5H), 1,62 - 1,80 (м, 5H), 1,81 - 1,97 (м, 4H), 2,00 - 2,18 (м, 2H), 2,52 - 3,00 (м, 4H), 3,18 - 3,52 (м, 4H), 3,88 - 4,20 (м, 4H), 5,11 (с, 2H), 7,32 - 7,37 (м, 5H).
К раствору смеси изомеров этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (1,0 г, 2,06 ммоль) в MeOH (20 мл) прибавили 10% Pd на угле (320 мг, 50% влажный) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, промыли MeOH и концентрировали в вакууме, и растерли с пентаном для получения промежуточного соединения 229, этил-2-([2,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (445 мг, 92%) в виде бесцветной жидкости. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 243,
трет
-бутил-1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2
H
-изоиндол-2-карбоксилата
К раствору гидрохлорида изоиндолин-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 25,0 ммоль) в метаноле (60 мл), медленно прибавили SOCl2 (2,7 мл, 37,5 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По окончании реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растерли с диэтиловым эфиром с получением метилизоиндолин-1-карбоксилат гидрохлорида (4,9 г, 92%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d 6) δ: 3,81 (с, 3H), 4,52 - 4,63 (м, 2H), 5,70 (с, 1H), 7,44 - 7,50 (м, 4H), 9,77 (уш. с., 2H).
К раствору метилизоиндолин-1-карбоксилат гидрохлорида (4,9 г, 23,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) последовательно прибавили Et3N (9,9 мл, 69,0 ммоль) и (Boc)2O (8,0 мл, 34,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (20 мл). После отделения органической фазы, водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (3 x 15 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 10% до 30% этилацетата в гексане] с получением 2-(трет-бутил) 1-метил изоиндолин-1,2-дикарбоксилата (6,5 г, 90%) в виде бесцветной жидкости.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,52 (с, 9H), 3,75 (с, 3H), 4,65 - 4,85 (м, 2H), 5,45 (с, 1H), 7,25 - 7,43 (м, 4H).
К раствору 2-(трет-бутил) 1-метил изоиндолин-1,2-дикарбоксилата (6,5 г, 23,0 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно прибавили LAH (2M, 11,5 мл, 23,0 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин. По окончании реакционную смесь погасили насыщ. водн. Na2SO4 (20 мл). Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 1-(гидроксиметил)изоиндолин-2-карбоксилата (5,2 г, 91%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,52 (с, 9H), 3,70 - 3,78 (м, 1H), 3,98 - 4,03 (м, 1H), 4,60 - 4,69 (м, 1H), 4,70 - 4,85 (м, 2H), 5,22 (уш. с., 1H), 7,25 - 7,40 (м, 4H).
К раствору трет-бутил 1-(гидроксиметил)изоиндолин-2-карбоксилата (5,2 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) порциями прибавили периодинан Десса-Мартина (27 г, 62,0 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. По окончании реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли диэтиловым эфиром (3 x 20 мл). Фильтрат промыли насыщ. водн. раствором NaHCO3, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-1-формилизоиндолин-2-карбоксилата (4,5 г, 88%) в виде коричневой жидкости. Сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,48 (с, 9H), 4,65 - 4,90 (м, 2H), 5,29 - 5,35 (с, 1H), 7,25 - 7,35 (м, 4H), 9,51 (с, 1H).
К раствору NaH (874 мг, 18,2 ммоль) в ТГФ прибавили триметилфосфоноацетат (3,3 мл, 18,2 ммоль) при -78°C. После перемешивания в течение 1 ч при -78°C медленно прибавили трет-бутил 1-формилизоиндолин-2-карбоксилат (4,5 г, 18,2 ммоль) и реакционную смесь оставили при 0°C. По окончании реакционную смесь погасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (10 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 20 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил (E)-1-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (5,2 г, 92%) в виде коричневой жидкости. Остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ESI +ve): 304
К раствору трет-бутил (E)-1-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (5,2 г, 17,2 ммоль) в MeCN (20 мл) порциями прибавили Cs2CO3 (11,1 г, 34,4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин медленно прибавили метилцианоацетат (3,0 мл, 34,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. По окончании реакционную смесь отфильтровали через слой целита и основательно промыли гексаном (3 x 20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением диметил 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)изоиндолин-1-ил)-2-цианопентандиоата) (5,5 г, сырой) в виде липкого твердого вещества. Сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ESI +ve): 403
К раствору диметил 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)изоиндолин-1-ил)-2-цианопентандиоата) (1,6 г, сырой) в ДМСО (15 мл), прибавили LiCl (500 мг, 11,7 ммоль) с последующим прибавлением воды (0,1 мл, кат.) и перемешивали реакционную смесь при 135°C в течение 16 ч. По окончании реакционую смесь погасили водой (20 мл) и водн. фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3 x 20 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 1-(1-циано-4-метокси-4-оксобутан-2-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (1,5 г, сырой) в виде коричневого полутвердого вещества. Сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ESI +ve): 345
К раствору трет-бутил 1-(1-циано-4-метокси-4-оксобутан-2-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (300 мг, 0,8 ммоль) в MeOH (30 мл) прибавили никель Ренея (0,30 г, влажный) и нагревали реакционную смесь до 50°C в течение 2 ч в атмосфере H2 при 50 фунт на кв. дюйм. Затем температуру реакции повысили до 70°C и перемешивали в течение 3 ч. По окончании реакционую смесь отфильтровали через слой целита, промыли MeOH (25 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растерли с диэтиловым эфиром (30 мл) с получением трет-бутил-1-(2-оксопиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (0,21 г, 76%) в виде коричневого твердого вещества.
МС (ESI +ve): 317
К раствору трет-бутил 1-(2-оксопиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (210 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно прибавили BH3-DMS (0,5 мл, 6,60 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 78°C в течение 8 ч. После охлаждения при 0°C реакционную массу погасили метанолом (0,5 мл) с последующим гашением водой (1 мл). К сырой реакционной массе прибавили 5% MeOH/ ДХМ (30 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растерли с диэтиловым эфиром (20 мл) с получением трет-бутил 1-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата, промежуточного соединения 243 (200 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 247, 4-(2
H
-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидина
трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 2,4 ммоль) растворили в CH2Cl2 , затем по каплям прибавили DMAP (0,302 г, 2,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,284 г, 2,48 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 6 ч, затем разделили между H2O (70 мл) и CH2Cl2 (70 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2 x 70 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме с получением сырого трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (0,520 г, 75,0%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц; ДМСО) δ: 1,23 (д, J = 9,38 Гц, 2H) 1,54 - 1,69 (м, 4H) 1,86 - 1,96 (м, 2H) 2,35 (с, 1H) 2,85 - 3,00 (м, 2H) 3,18 (д, J = 5,42 Гц, 5H) 3,54 - 3,67 (м, 4H) 4,83 (с, 1H).
1H-1,2,3-Триазол (0,098 г, 1,4 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл) прибавили NaH (0,037 г, 1,5 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Прибавили трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0,400 г, 1,4 ммоль) и перемешивали при 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (50 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме с получением сырого трет-бутил-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил) пиперидин-1-карбоксилата (0,350 г, 97,0%) в виде бесцветной смолы, которую непосредственно использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 253 (M+H)+ (ES+), при 1,95 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,9 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (10 мл) с последующим прибавлением по каплям HCl в 1,4-диоксане (5 мл, 4M). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин гидрохлорида, промежуточного соединения 247, (0,290 г, 96,3%) в виде светлого белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 255, 4-(5-метил-1
H
-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлорида
5-Метил-2H-тетразол (0,500 г, 5,9 ммоль) и трет-бутил 4-бромпиперидин-1-карбоксилат (1,29 г, 4,8 ммоль) растворили в ДМФА. Прибавили K2CO3 (1,64 г, 11,8 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч, затем разделили между H2O (100 мл) и этилацетатом (150 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью combi-flash колоночной хроматографии (нормально-фазовая, нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 10 до 20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил 4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,280 г, 34,6 %) в виде белого твердого вещества.
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,43 (с, 9H), 1,73 - 1,88 (м, 2H), 2,01 (уш. с., 2H), 2,68 - 2,75 (м, 3H), 2,88 - 2,91 (м, 2H), 4,03 - 4,10 (м, 2H), 4,60 - 4,70 (м, 1H).
трет-Бутил 4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил) пиперидин-1-карбоксилат (0,280 г, 1,04 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (10 мл) с последующим прибавлением по каплям HCl в 1,4-диоксане (5 мл, 4M). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением 4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлорида, промежуточного соединения 255 (0,170 г, 97,6 %) в виде белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 258, дающий (
R
)-2-(4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ола гидрохлорид
К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил (R)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (500 мг, 1,89 ммоль) в диоксане (15 мл) медленно прибавили HCl в диоксане(4 M, 15 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растерли с гексаном (10 мл). Данный остаток подщелочили водн. насыщ. NaHCO3 (10 мл) и концентрировали. К сырой реакционной массе прибавили CDM (30 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением метил (R)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилата (2, 320 мг, 84%) в виде коричневой жидкости. Данный сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,40 - 1,51 (м, 1H), 2,58 - 2,84 (м, 3H), 3,52 - 3,62 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,40 - 4,52 (м, 1H).
К раствору метил-(R)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилата (200 мг, 1,21 ммоль) и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 1,21 ммоль) в метаноле (20 мл) прибавили 10% палладии на угле (300 мг, 50% влажный) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании реакционую смесь отфильтровали через слой целита, основательно промыли метанолом и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(R)-4-(4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 95%) в виде бесцветной жидкости.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,32 - 1,45 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,61 - 1,80 (м, 4H), 2,39 - 2,49 (м, 1H), 2,50 - 2,83 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,35 - 3,49 (м, 2H), 3,61 - 3,82 (м, 3H), 3,94 - 4,05 (м, 1H).
К раствору трет-бутил (R)-4-(4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (375 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно прибавили MeMgBr (3M, 1,07 мл, 3,21 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. По окончании реакционую смесь погасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (10 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 10% до 30% этилацетата в гексане] с получением трет-бутил (R)-4-(4,4-дифтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 64%) в виде бесцветной жидкости.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,11 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,21 - 1,40 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,61 - 1,80 (м, 2H), 2,15 - 2,30 (м, 3H), 2,50 - 2,83 (м, 3H), 3,02 - 3,23 (м, 2H), 4,09 - 4,30 (м, 2H). O-H не наблюдались.
К раствору (R)-4-(4,4-дифтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 0,69 ммоль) в диоксане (10 мл) медленно прибавили HCl в диоксане (4 M, 10 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растерли с гексаном (10 мл). К сырой реакционной массе прибавили CH2Cl2 (30 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-2-(4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ол гидрохлорида, промежуточного соединения 258 (150 мг, 87%) в виде коричневой жидкости. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 282,
трет
-бутил-(2
R
)-2-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата
(R)-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (0,500 г, 2,18 ммоль) растворили в безводном ДХМ (8 мл) и охладили реакционную смесь до 0°C в атмосфере азота. Прибавили 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид HCl (0,628 г, 3,275 ммоль), гидроксибензотриазол (0,334 г, 2,183 ммоль), N-метилморфолин (1,104 г, 10,915 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (0,356 г, 4,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ (20 мл) и промыли насыщ. NaHCO3 (водн.) (20мл) и насыщ. NaCl (водн.) (20мл). Органическую фазу пропустили через картридж фазного сепаратора Biotage и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г 40-63мкм, 60Å, 25 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH / ДХМ]) с получением трет-бутил-(2R)-2-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 282, (0,241 г, 43%) в виде масла янтарного цвета. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 295,
трет
-бутил-(2R)-2-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата
(2R)-(+)-1-Boc-2-пирролидинметанол (0,300 г, 1,49 ммоль) растворили в ДХМ (8 мл) и охладили до -78°C в атмосфере азота. К реакционной смеси прибавили по каплям N,N-трифторид диэтиламиносеры (0,360 г 2,24 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 4 ч и затем нагрели до комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления насыщ. NaHCO3 (водн.) (20мл) и экстрагировали ДХМ (2 x 15 мл), органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage, и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 0% до 4% MeOH / ДХМ]) с получением трет-бутил (2R)-2-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 295, (0,104 г, 34%), в виде масла янтарного цвета. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 285, метил-(4S)-1,3-тиазолидин-4-карбоксилат гидрохлорида
(S)-3-Boc-тиазолидин-4-карбоновую кислоту (1,00 г, 4,29 ммоль) растворили в безводном ДМФА (4 мл), прибавили карбонат калия (2,372 г, 17,16 ммоль) и иодметан (0,730 г, 5,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере азота в течение ночи. Растворители удалили в вакууме и остаток растворили в EtOAc (40 мл) и промыли водой (3 x 20мл) и насыщ. NaCl (водн.) (20мл), сушили (MgSO4). Растворители удалили в вакууме с получением 3-трет-бутил-4-метил-(4S)-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилата, промежуточного соединения 285, (0,812 г, 77%) в виде бледно-желтого масла. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Метод получения промежуточного соединения 297,
трет
-бутил (2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилата
ДМСО (0,698 г, 8,94 ммоль) по каплям прибавляли к раствору оксалилхлорида (0,566 г, 2,93 ммоль) в безводном ДХМ (12 мл) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 15 мин, затем по каплям прибавляли раствор (2R)-(+)-1-Boc-2-пирролидинметанола (0,600 г, 2,98 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 15 мин, затем Et3N (1,06 г, 11,92 ммоль) прибавили и реакционную смесь перемешивали при 0°C в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. NaHCO3 (водн.) (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2 x 20 мл), органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63 мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент 0% до 4% MeOH / ДХМ]) с получением трет-бутил(2R)-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (0,435 г, 73%).
трет-бутил(2R)-2-формилпирролидин-1-карбоксилат (0,435 г, 2,19 ммоль) растворили в безводном ДХМ (8 мл) и охладили до -78°C в атмосфере азота. К смеси прибавили по каплям трифторид N,N-диэтиламиносеры (0,528 г, 3,28 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 3 ч и затем нагрели до комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления насыщ. NaHCO3 (водн.) (20мл) и экстрагировали ДХМ (2 x 15 мл), органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage, и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 0% до 4% MeOH / ДХМ]) с получением трет-бутил (2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 297, (0,217 г, 45%) в виде масла янтарного цвета. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Общие методы синтеза промежуточных соединений:
Путь 1
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем реакции Сузуки, гидрирования и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 30, 5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-тиадиазола
2-5-Бром-1,2,4-тиадиазол (108 мг, 0,65 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (200 мг, 0,65 ммоль) и Cs2CO3 (632 мг, 1,94 ммоль) растворили в диоксан : вода (10: 2 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим прибавлением PdCl2dppf (24 мг, 0,03 ммоль), затем перемешивали в течение 16 ч при 90°C. Реакционную смесь разделили между H2O (80 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель, размер в меш: 60-120, от 16% до 20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил 4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (158 мг, 92,0%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 212 (M+H-56)+ (ES+), при 2,37 мин, активно в ультрафиолетовом свете
Прибавили трет-бутил-4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (200 мг, 0,74 ммоль) растворили в MeOH (15 мл) и 10% Pd/C (20 мг). Реакционную смесь продули H2 и перемешивали при 25°C в течение 8 ч под давлением H2. Реакционную смесь отфильтровали через целит, остаток промыли MeOH и растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель, размер в меш: 60-120, от 20% до 24% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил 4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 74,6%) в виде темно-зеленой смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 214 (M+H)+ (ES+), при 2,14 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,56 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (5 мл), по каплям прибавляли HCl в диоксане (10 мл, 3,0M р-р.) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 3 мл) с получением промежуточного соединения 30, 5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-тиадиазола (102 мг, 89,5%) в виде темно-зеленой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 2
Метод получения промежуточного соединения 34, 4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (2,0 г, 6,55 ммоль), 2-бром-1,5-диметил-1H-имидазол (1,13 г, 6,45 ммоль) и CsF (2,9 г, 1,85 ммоль) растворили в DME: MeOH (2:1, 30 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин, затем прибавили Pd(PPh3)4 (73 мг, 0,064 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°C. Реакционную смесь разделили между H2O (100 мл) и EtOAc (100 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворители удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель, размер в меш: 60-120, от 13% до 17% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил 4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1 г, 55%) в виде желтой смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 278 (M+H)+ (ES+), при 1,70 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,0 г, 3,61 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (20 мл) с последующим прибавлением по каплям HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 3M р-р). Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч, растворители удалили в вакууме и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 5 мл) с получением промежуточного соединения 34, 4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорида (0,5 г, 65%) в виде белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 3
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем реакции Сузуки, гидрирования и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 65, 3-(пиперидин-4-ил)пиридин-2(1
H
)-он гидрохлорида
трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (2,5 г, 10,0 ммоль), 3-иод-2-метоксипиридин (8,21 г, 26,0 ммоль) и K2CO3 (4,3 г, 31,8 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь дегазировали, используя N2 в течение 15 мин; прибавили Pd-132 (0,376 г, 0,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (2 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили в вакууме и сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель 60-120 меш, от 0 до 20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-2-метокси-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (2,0 г, 69,0%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), при 2,39 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 2-метокси-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (1,89 г, 6,51 ммоль) растворили в MeOH (10 мл) и прибавили 10% Pd/C (0,2 г). Реакционную смесь продули H2 и перемешивали при комн. темп. в течение 12 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь отфильтровали через целит и растворители удалили в вакууме с получением трет-бутил 4-(2-метоксипиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилата (0,91 г, 47,9%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), при 2,50 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,6 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (4,0 мл) и воде (2,0 мл) и прибавили конц. HCl, реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 100°C. Растворители удалили в вакууме и остаток растерли с ацетоном (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 65, 3-(пиперидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он гидрохлорида (0,100 г, 82,6%) в виде коричневого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 4
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем реакции Сузуки, гидрирования и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 66, 2-метокси-3-(пиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорида
трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (2,5 г, 10,0 ммоль), 3-иод-2-метоксипиридин (8,21 г, 26,0 ммоль) и K2CO3 (4,3 г, 31,8 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь дегазировали, используя N2 в течение 15 мин; прибавили Pd-132 (0,376 г, 0,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (2 x 100 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили в вакууме и сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель 60-120 меш, от 0 до 20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-2-метокси-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (2,0 г, 69,0%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 291 (M+H)+ (ES+), при 2,39 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 2-метокси-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (1,89 г, 6,51 ммоль) растворили в MeOH (10 мл) и прибавили 10% Pd/C (0,2 г). Реакционную смесь продули H2 и перемешивали при комн. темп. в течение 12 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь отфильтровали через целит и растворители удалили в вакууме с получением трет-бутил 4-(2-метоксипиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилата (0,91 г, 47,9%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 293 (M+H)+ (ES+), при 2,50 мин, активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,8 г, 2,7 ммоль) перемешивали в HCl в 1,4-диоксане (4,0 мл, 4,0M р-р.) в течение 10 ч при комн. темп. Растворители удалили в вакууме и остаток растерли в ацетоне (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 66, 2-метокси-3-(пиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорида (0,135 г, 25,7%) в виде белого твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 5
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем гидрирования, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 69, 3,4'-бипиперидин-2-она
3-(Пиперидин-4-ил)-1,6-дигидропиридин-2-ол (0,5 г, 2,8 ммоль) растворили в MeOH (10 мл) и прибавили PtO2 (0,2 г). Реакционную смесь продули H2 и перемешивали при комн. темп. в течение 12 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь отфильтровали через целит и растворители удалили в вакууме с получением промежуточного соединения 69, 3,4'-бипиперидин-2-она (0,4 г, 78,3%) в виде коричневой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 6
Типовый метод получения пирролидинов реализуется путем восстановительного аминирования и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 127, смеси диастереомеров этил-2-{4-[(2
S
)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
(S)-трет-Бутил 2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,24 г, 6,29 ммоль) и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,60 г, 6,29 ммоль) растворили в ДМФА (15 мл) при комн. темп. и прибавили уксусную кислоту (0,54 мл, 9,44 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Затем прибавили STAB (2,67 г, 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи. Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 340 г, 40-63 мкм, 60 Å, 80 мл в мин, градиент от 0% до 10% 7N NH3 в MeOH в ДХМ]) с получением неразделимой смеси изомеров этил-2-{4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (2,46 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ D): m/z 436 (M+H)+ (ES+), при 2,36 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,6 г, 1,4 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (10 мл) и обработали, прикапывая HCl в 1,4-диоксане (4M, 15 мл, 60 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, растворители удалили и остаток очистили путем растирания с диэтиловым эфиром (3 x 10 мл) с получением смеси диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, промежуточного соединения 127 в виде твердого вещества (0,45 г, 97%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 7
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, Boc-депротекции, образования мочевины и гидрирования, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 137, 1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1
H
)-она
Бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,932 г, 4,00 ммоль) и трет-бутил-(3-аминопропил)карбамат (0,766 г, 4,4 ммоль) смешали в CH2Cl2 (20 мл) при комн. темп., прибавили AcOH (0,68 мл, 12,0 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Прибавили STAB (2,59 г, 12,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (40 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4 x 45 мл) и объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением бензил-4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,54 г, 98%) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (Способ B): m/z 392 (M+H)+ (ES+), при 1,73 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Бензил-4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}амино)пиперидин-1-карбоксилат (1,54 г, 3,92 ммоль) растворили в CH2Cl2 (19,5 мл), прибавили 4 M хлороводород в диоксане (4,90 мл, 19,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение ночи. Растворители удалили в вакууме, остаток промыли CH2Cl2 (2 x 20 мл) и сушили с получением сырого бензил-4-[(3-аминопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат дигидрохлорида (1,41 г, 99%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХ/МС (Способ B): m/z 292 (M+H)+ (ES+), при 1,46 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Сырой бензил-4-[(3-аминопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат дигидрохлорид (1,41 г, 3,88 ммоль), CDI (0,778 г, 4,80 ммоль) и пиридин (0,24 мл, 12,0 ммоль) растворили в ТГФ (39 мл), смесь нагрели до кипения и выдержали в течение 18 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением бензил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,82 г, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ B): m/z 318 (M+H)+ (ES+), при 2,62 мин, активно в ультрафиолетовом свете.
Бензил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,82 г, 2,59 ммоль) растворили в EtOH (100 мл) и пропустили через 10% Pd / C картридж, используя реактор H-Cube при 50°C, 40 Бар H2 при 1 мл/мин. Элюированный раствор концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 137, 1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1H)-она (0,470 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 8
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 139, (2
S
)-
N
-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамида
(S)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид (0,5 г, 3,8 ммоль), NEt3 (1,5 мл, 11,0 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,38 г, 3,9 ммоль) и ZnCl2 (0,15 г, 4,5 ммоль) растворили в MeOH (15 мл) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 50-60°C. Прибавили по порциям NaCNBH3 (0,16 г, 0,67 ммоль) при 0-10°C и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между EtOAc (2 x 100 мл) и водой (50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали, растворитель удалили в вакууме и сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, силикагель, 0 до 20 % EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-(S)-4-(2-(метилкарбамоил) пирролидин-1-ил) пиперидин-1-карбоксилата (0,3 г, 25,0 %) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ТСХ наблюдения: Значение RF: 0,5 (ЭА: Гекс, 5: 5).
ЖХ/МС (Способ G): m/z 312 (M+H)+ (ES+), при 1,61 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
трет-Бутил (S)-4-(2-(метилкарбамоил) пирролидин-1-ил) пиперидин-1-карбоксилат (0,3 г, 0,96 ммоль) перемешивали в растворе HCl в 1,4-диоксане (5,00 мл) в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под высоким давлением и затерли в ацетоне (3 x 10 мл) с получением промежуточного соединения 139, (S)-N-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид дигидрохлорида (0,135 г, 67,16%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 9
Общий метод получения пиперидинов, содержащих N-замещенный циклический амин в 4-положении, реализуется путем восстановительного алкилирования и депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 181, 4-[2-(1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетатной соли
5-(Пирролидин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил дигидрохлорид (0,105 г, 0,50 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл). К раствору в указанном порядке прибавили DIPEA (0,435 мл, 2,5 ммоль), AcOH (0,043 мл, 0,75 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,50 ммоль) и STAB (0,318 г, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 дней, затем концентрировали для удаления ДМФА. Остаток разделили между насыщ. водным NaHCO3 и ДХМ (x2) и органическую фазу пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением сырого трет-бутил-4-[2-(1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,271 г, > 100%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 321 (M+H)+ (ES+), при 1,18 мин, активно в ультрафиолетовом свете
Раствор сырого трет-бутил-4-[2-(1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,271 г, предположительно 0,50 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФК (3 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 110 мин, затем разбавили толуолом и концентрировали. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением сырого промежуточного соединения 181, 4-[2-(1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетатной соли (0,598 г, > 100%) в виде масла. Немедленно использовали. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 10
Общий метод получения пирролидинона или оксадиазолона, содержащих пиперидины, реализуется путем катализируемого медью кросс-сочетания с пиридином с последующим гидрированием, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 184, 5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли
Смесь 5-метилпирролидин-2-она (0,050 г, 0,50 ммоль), 4-иодпиридина (0,103 г, 0,50 ммоль), (транс)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,016 мл, 0,10 ммоль), CuI (0,019 г, 0,10 ммоль) и K2CO3 (0,209 г, 1,5 ммоль) в диоксане (2 мл) герметично закрыли в продутой азотом стеклянной пробирке и нагревали при перемешивании при 150°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 0 до 5% Растворителя А в ДХМ, где Растворитель А представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH) с получением 5-метил-1-(пиридин-4-ил)пирролидин-2-она (0,088 г, 99%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 177 (M+H)+ (ES+), при 0,69 мин, активно в ультрафиолетовом свете
5-Метил-1-(пиридин-4-ил)пирролидин-2-он (0,080 г, 0,45 ммоль ) растворили в AcOH (8 мл) и гидрировали на 10% Pt/C катализаторе под давлением 80 бар и 100°C при скорости потока 1 мл/мин, используя H-Cube. Затем раствор концентрировали и остаток подвергли азеотропной перегонке толуолом (x2) для получения сырого промежуточного соединения 184, 5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли (0,166 г, > 100%) в виде масла. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 11
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем катализируемого медью кросс-сочетания с пиридином с последующим гидрированием, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 199, (5R)-5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли и промежуточного соединения 200, (5R)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли
промежуточного соединения 199, (5R)-5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли:
К раствору (5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (2,0 г, 17 ммоль) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (5,3 г, 28 ммоль) в ДХМ (24 мл) прибавили триэтиламин (12 мл, 86 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем концентрировали. Остаток растворили в ДХМ и промыли 1 M водным HCl (x3) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (x1), затем пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовали из ДХМ/изогексан с получением желто-коричневого твердого вещества, которое изолировали с помощью фильтрации, промыли смесью ДХМ/изогексан и сушили на воздухе с получением [(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил 4-метилбензолсульфоната (3,13 г, 67%).
ЖХ/МС (Способ C): m/z 270 (M+H)+ (ES+), при 0,97 мин, активно в ультрафиолетовом свете
Смесь [(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (0,50 г, 1,9 ммоль) и бромида лития (0,484 г, 5,6 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали до кипения под N2 в течение ночи, затем оставили охлаждаться. Растворитель удалили с помощью концентрирования, остаток разделили между ДХМ и H2O и фазы разделили. Водную фазу экстрагировали ДХМ (x3), затем органические фазы пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением (5S)-5-(бромметил)пирролидин-2-она (0,284 г, 86%) в виде смолы.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 178/180 (M+H)+ (ES+), при 0,37 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете
Раствор (5S)-5-(бромметил)пирролидин-2-он (0,284 г, 1,6 ммоль) в триэтиламине (0,267 мл, 1,9 ммоль) и этаноле (32 мл) гидрировали на 10% Pd/C катализаторе под давлением 50 бар и при комн. темп. при скорости потока 1 мл/мин, используя H-Cube. Раствор концентрировали с получением сырого (5R)-5-метилпирролидин-2-она (0,445 г, >100%) в виде липкого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 100 (M+H)+ (ES+), при 0,34 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете
Сырой (5R)-5-метилпирролидин-2-он (0,445 г, предположительно 1,5 ммоль) вводили в реакцию согласно Пути 10 (кросс-сочетание с промежуточным соединением 183) с получением сырого промежуточного соединения 199, (5R)-5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли (0,125 г, 46%) в виде масла. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Промежуточное соединение 200, (5R)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли:
При перемешивании быстро прибавили метиллитий (1,5 M в эфире, 7,4 мл, 11 ммоль) к суспензии иодида меди (1,06 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (6 мл), предварительно охлажденной в ледяной воде под N2. Бледно-коричневый раствор перемешивали в ледяной воде в течение 45 мин, затем охладили до - 20°C. Раствор [(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил 4-метилбензолсульфоната (0,50 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) порциями прибавляли в течение 2 мин и перемешивали полученный раствор при - 20°C в течение 45 мин, затем в ледяной воде в течение ночи, оставив охлаждающую баню медленно нагреваться до комнатной температуры. Смесь погасили насыщенным водным NH4Cl (15 мл) и перемешивали в течение нескольких часов. Двухфазную смесь экстрагировали эфиром (x3), органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, пропустили через фазный сепаратор и концентрировали с получением сырого (5R)-5-этилпирролидин-2-она (0,124 г, 59%) в виде масла.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 114 (M+H)+ (ES+), при 0,50 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете
Сырой (5R)-5-этилпирролидин-2-он (0,124 г, 1,10 ммоль) вводили в реакцию согласно Пути 10 (кросс-сочетание с промежуточным соединением 183) с получением сырого промежуточного соединения 200, (5R)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетатной соли (0,156 г, 72%) в виде смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 12
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования карбамата, катализируемым медью кросс-сочетанием с пиридином с последующим гидрированием, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 205, (4R)-4-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетатной соли
Раствор трифосгена (0,297 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) порциями прибавляли в течение 1 ч к раствору (2R)-2-аминопропан-1-ола (0,156 мл, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,56 мл, 4,0 ммоль) в ДХМ (5 мл), предварительно охлажденному в ледяной воде. Смесь перемешивали в ледяной воде в течение дополнительных 2 ч, затем прибавили эфир (6 мл). Густую суспензию отфильтровали через стеклянный фильтр, еще промыли твердое вещество эфиром (6 мл). Фильтрат концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл) и полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, 100% EtOAc) с получением
(4R)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она (192 мг, 95%) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 102 (M+H)+ (ES+), при 0,14 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
(4R)-4-Метил-1,3-оксазолидин-2-он (0,188 г, 1,9 ммоль) вводили в реакцию согласно Пути 10 (кросс-сочетание с промежуточным соединением 183) с получением сырого промежуточного соединения 205, (4R)-4-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетатной соли (0,343 г, 100%) в виде твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 13
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительных аминирований, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 159,
трет
-бутил-4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата
Гидрохлорид D-пролинметилового эфира (0,200 г, 1,208 ммоль) и 1-Boc-4-пиперидинон (0,24 г, 1,208 ммоль) растворили в ДМФА (2 мл) при комн. темп. и прибавили диизопропилэтиламин (0,209 мл, 1,208 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Затем прибавили STAB (0,512 г, 2,416 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере азота при комн. темп. Растворители удалили в вакууме и остаток разделили между H2O (15 мл) и EtOAc (25 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 25 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме с получением трет-бутил-4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата, промежуточного соединения 159, в виде белого твердого вещества (393 мг, >99%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 14
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительных аминирований, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 271,
трет
-бутил-3,3-дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата
3,3-дифторпиперидин. HCl (0,30 г, 1,90 ммоль) и 1-Boc-4-пиперидинон (0,379 г, 1,90 ммоль) растворили в ДМФА (8 мл) при комн. темп. и прибавили диизопропилэтиламин (0,246 г, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., затем прибавили ледяную уксусную кислоту (0,114 г, 1,90 ммоль) и STAB (1,01 г, 4,76 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 50°C в атмосфере азота. К охлажденной реакционной смеси прибавили воду (2 мл) и удалили растворители в вакууме. Остаток разбавили насыщ. NaHCO3 (водн.) (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 x 10 мл). Объединенные органические фазы пропустили через картридж фазного сепаратора Biotage для осушения и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г 40-63мкм, 60Å, 25 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH / ДХМ]) с получением трет-бутил 3,3-дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата, промежуточного соединения 271, (0,347 г, 60%) в виде масла янтарного цвета. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 15
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования тетразола с последующим алкилированием, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 195, 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлоридной соли
трет-Бутил 4-цианопиперидин-1-карбоксилат (2,1 г, 10 ммоль), азид натрия (1,95 г, 30 ммоль) и хлорид аммония (1,6 г, 30 ммоль) растворили в ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч, затем разбавили водой (250 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 0 до 5 % MeoH в ДХМ) с получением трет-бутил 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,25 г, 50%) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 198 (M-tBu+H)+ (ES+), при 1,69 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 4,7 ммоль), иодметан (2,0 г, 14 ммоль) и Cs2CO3 (9,6 г, 28 ммоль) растворили в сухом ДМФА (36 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, затем разбавили водой (250 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 0 до 35 % EtOAc в гексане и затем от 45 до 60 % EtOAc в гексане для разделения двух региоизомеров. Требуемый региоизомер, трет-бутил 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,160 г, 13%) элюировали вторым из колонки и получили в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ F): m/z 212 (M-tBu+H)+ (ES+), при 1,79 мин, не активно в ультрафиолетовом свете
трет-Бутил 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,160 г, 0,60 ммоль) растворили в диоксане (3 мл). Прибавили HCl в диоксане (4M, 3 мл, 12 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удалили и смесь растерли с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлоридной соли, промежуточного соединения 195, (0,130 г, > 100%) в виде твердого вещества. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 16
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, образования амида и Boc-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 223, (2
R
)-
N
-метил-1,4'-бипиперидин-2-карбоксамида
К раствору R-пипеколиновой кислоты (1 г, 7,75 ммоль) и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,31 г, 11,6 ммоль) в MeOH (40 мл) прибавили 10% Pd на угле (1 г, 50% влажный) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре под H2 (1 атм) в течение 48 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат выпарили в вакууме. Сырой остаток затерли в ДХМ (50 мл) с получением (R)-1'-(трет-бутоксикарбонил)-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоновой кислоты (1,2 г, 50%) в виде белого твердого вещества. Данный сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,46 (с, 9H), 1,50 - 1,59 (м, 1H), 1,75 - 1,91 (м, 4H), 1,93 - 2,05 (м, 2H), 2,10 - 2,19 (м, 2H), 2,35 - 2,41 (м, 1H), 2,51 - 2,69 (м, 3H), 3,41 - 3,49 (м, 1H), 3,55 - 3,61 (м, 1H), 3,70 - 3,79 (м, 1H), 4,25 - 4,36 (м, 2H).
К раствору (R)-1'-(трет-бутоксикарбонил)-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,20 ммоль) и MeNH2 (2 M в ТГФ, 3,2 мл, 6,41 ммоль) в ДХМ (20 мл), прибавили DIPEA (1,75 мл, 9,60 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 10 мин прибавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид [50% раствор в этилацетате (4,07 мл, 6,41 ммоль)] и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакционую смесь погасили насыщенным водн. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3 x 30 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил (R)-2-(метилкарбамоил)-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (4,1 г, 97%) в виде бесцветной смолообразной жидкости. Данный сырой остаток использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,46 (с, 9H), 1,61 - 1,80 (м, 4H), 1,91 - 2,08 (м, 4H), 2,25 - 2,33 (м, 2H), 2,61 - 2,71 (м, 4H), 2,82 (д, J = 4,8 Гц, 3H), 3,32 - 3,45 (м, 2H), 4,25 - 4,36 (м, 2H), 6,85 (уш. с., 1H).
К раствору трет-бутил (R)-2-(метилкарбамоил)-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (700 мг, 2,15 ммоль) в диоксане (10 мл) медленно прибавили HCl в диоксане (4 M, 10 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное подщелочили водн. насыщ. NaHCO3 (10 мл) и концентрировали. К сырой реакционной массе прибавили 5% MeOH/ ДХМ (30 мл), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 223, (R)-N-метил-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоксамида (400 мг, 83%) в виде коричневой смолообразной жидкости. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 17
Типовый метод получения иодпиразолов реализуется путем реакции Зандмейера, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 250, 4-этил-5-иод-1-метил-1
H
-пиразола
1-Этил-4-метил-1H пиразоламин (0,5 г, 3,932 ммоль) растворили в дииодметане (9,0 мл) при 0-5°c в атмосфере азота с последующим прибавлением по каплям изоамилнитрита и перемешивали смесь в течение 2 ч при 80°C, затем 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между H2O (100 мл) и EtOAc (250 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 250 мл), объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, нейтральный силикагель, 60-120 меш, от 30 до 50 % этилацетата в гексане) с получением 4-этил-5-иод-1-метил-1H-пиразола, промежуточного соединения 250 (0,5 г, 53,23 %) в виде светло-желтой смолы. Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 18
Типовый метод получения активированных карбаматов реализуется путем депротекции, образования карбамата с последующим восстановительным аминированием, как проиллюстрировано на примере получения промежуточного соединения 302,
трет
-бутил-(2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилата
6-Boc-2-оксо-6-аза-спиро[3.4]октан (4,00 г, 0,017 моль) растворили в 4M HCl в диоксане (25 мл) и перемешивали при комн. темп. в атмосфере азота в течение ночи. Растворители удалили в вакууме с получением белого твердого вещества с металлическим оттенком, которое суспендировали в ДХМ (40 мл), реакционную смесь охладили до 0°C в атмосфере азота. Прибавили Et3N (3,60 г, 0,036 моль) и 4-нитрофенилхлорформиат (3,767 г, 0,0187 моль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщ. NaHCO3 (водн.) (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3 x 20 мл). Органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г 40-63мкм, 60Å, 50 мл в мин, градиент от 0% до 6% MeOH / ДХМ]) с получением 4-нитрофенил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,40 г, 27%).
ЖХ/МС (Способ C): m/z 291 (M+H)+ (ES+) при 1,167 мин
4-нитрофенил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,700 г, 2,41 ммоль) растворили в ДМФА (15 мл). Прибавили 4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин (0,365 г, 2,41 ммоль), ледяную уксусную кислоту (0,144 г, 2,41 ммоль) и STAB (1,535 г, 7,24 ммоль), перемешивали реакционную смесь при 50°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь погасили водой (2 мл) и удалили растворители в вакууме. Остаток разделили между ДХМ (20 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (20 мл), водную фазу экстрагировали ДХМ (2 x 20мл), органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г 40-63мкм, 60Å, 25 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH / ДХМ]) с получением 4-нитрофенил 2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, промежуточного соединения 302, (0,738 г, 72%). Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Общие методы синтеза Примеров:
Путь a
Типовый метод получения пиперидинов реализуется
путем
восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-1, этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-(1H-Имидазол-2-ил)пиперидин дигидрохлорид (1,43 г, 7,1 ммоль) и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,60 г, 7,1 ммоль) растворили в ДХМ (60 мл) при комн. темп. и прибавили изопропоксид титана (2,31 мл, 7,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до -5°C, затем прибавили STAB (3,01 г, 14,2 ммоль) и уксусную кислоту (350 мкл, 4,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере азота при нагревании до комн. темп.. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (10 мл) и разбавили ДХМ, затем отфильтровали через слой целита. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные фазы ДХМ промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над MgSO4. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 50 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH в ДХМ с 0,5% NEt3]) с получением неразделимой смеси диастереомеров этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (2,645 г, 98,3%) в виде белого твердого вещества. Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 мм, элюируя от 28 до 38% MeCN/H2O при 18 мл/мин и собирая фракции при 218 нм с получением изомера 1 этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,338 г, 14%) в виде бесцветного твердого вещества и изомера 2 этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,369 г, 16%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь b
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования цианоборогидридом натрия и хлоридом цинка, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-3, этил-2-(4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-(4-(Трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (100 мг, 0,46 ммоль), этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (89 мг, 0,46 ммоль), ZnCl2 (2 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,28 ммоль) растворили в MeOH (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°C, и порциями прибавили NaBH3CN (114 мг, 1,83 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 7 ч и удалили растворители в вакууме. Остаток разделили между H2O (50 мл) и EtOAc (35 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 35 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая (X-BRIDGE, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 18 мл в мин, градиент 28,0% (в течение 40,0 мин), 100% (в течение 3,0 мин), затем 28,0% (в течение 5,0 мин), 0,1% NH3 в MeCN/вода] с получением этил-2-(4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 1-3 Изомера 1, (15 мг, 8,24%) в виде желтого твердого вещества и этил-2-(4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 1-3 Изомера 2, (12 мг, 6,6%) в виде желтого твердого вещества. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь c
Типовый метод превращения трифторметил-замещенных имидазолов в циано-замещенные имидазолы, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-4, этил-2-[4-(4-циано-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил-2-(4-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (200 мг, 0,50 ммоль) растворили в растворе NH3 (20 мл) и перемешивали при 60°C в течение 8 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток разделили между H2O (60 мл) и EtOAc (40 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 40 мл),органические фазы объединили, сушили (Na2SO4). Растворитель удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая (DURASHELL, C-18, 250×21,2 мм, 5 мкм, 22 мл в мин, градиент 25,0% (в течение 30,0 мин), 100% (в течение 3,0 мин), затем 25,0% ( в течение 7,0 мин), 0,1% NH3 в MeCN/вода] с получением этил-2-(4-(4-циано-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-4 Изомера 1, (26 мг, 14,6%) в виде желтого твердого вещества и этил-2-[4-(4-циано-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-4 Изомера 2, (25 мг, 14,06%) в виде желтого твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь d
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, Boc-депротекции и образования этилкарбамата, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-7, этил-2-[4-(1-метил-1
H
-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-(1-Метилимидазол-2-ил)пиперидин гидрохлорид (0,244 г, 1,21 ммоль) и 6-Boc-2-оксо-6-азаспиро[3,4]октан (0,273 г, 1,21 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) при комн. темп. и прибавили изопропоксид титана (0,4 мл, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до -5°C, затем прибавили STAB (0,513 г, 2,42 ммоль) и уксусную кислоту (27 мкл, 480 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере азота при нагревании до комн. темп.. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (10 мл) и разбавили ДХМ, затем отфильтровали через слой целита. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные фазы ДХМ промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над MgSO4. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением неразделимой смеси изомеров трет-бутил 2-[4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,330 г, 72%) в виде желтой смолы.
ЖХ/МС (Способ A): m/z 374 (M+H)+ (ES+), при 1,68 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Трет-бутил 2-[4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,326 г, 0,87 ммоль) растворили в 4 M растворе хлороводорода в диоксане (1,2 мл, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Затем летучие компоненты удалили в вакууме и остаток растворили в ДХМ (17 мл) и триэтиламине (0,49 мл, 3,49 ммоль). Прибавляли по каплям этилхлорформиат (125 мкл, 1,31 ммоль) и перемешивали раствор при комн. темп. в течение 18 ч. Затем смесь вылили в NaHCO3 (водн.) (75 мл) и ДХМ (75 мл), экстрагировали (2 x 75 мл), и промыли объединенные экстракты ДХМ насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили над MgSO4. После концентрирования остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 50 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением этил-2-[4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде коричневого масла и смеси диастереомеров (0,25 г, 83%). Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 мм, элюируя от 38 до 48% MeCN/H2O при 18 мл/мин и собирая фракции при 218 нм с получением этил-2-[4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-7 Изомера 1, (0,044 г, 15%) в виде бесцветного масла и этил-2-[4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-7 Изомера 2, (0,031 г, 10%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь e
Типовый метод гидрирования соединений, содержащих 3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил с получением соединений, содержащих пиперидинил, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-9, метил-2-[4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-(4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (102 мг, 0,29 ммоль) [ синтезировали путем d и растворили промежуточные соединения 3 и 34] в MeOH (10 мл), и прибавили 10% Pd/C (25 мг). Реакционную смесь продули H2, затем перемешивали при 25°C в течение 20 ч под балонным H2. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли MeOH, растворители из фильтрата удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×30 мм, 5 мкм, 40 мл в мин, градиент 30% (в течение 12,00 мин), 100% (в течение 14,00 мин), затем 30% (в течение 14,01 мин), 0,1% аммиака в ацетонитрил/ вода] с получением метил-2-[4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-9 Изомера 1, (5,6 мг, 5,8%) в виде бесцветной смолы и метил-2-[4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-9 Изомера 2, (11,6 мг, 11,7%) в виде бесцветной смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь f
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, Boc-депротекции и образования этилкарбамата, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-36, этил-2-[4-(1
H
-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)пиперидин (0,152 г, 1,0 ммоль) и 6-Boc-2-оксо-6-азаспиро[3,4]октан (0,222 г, 1,05 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) под N2 при комн. темп. и прибавили уксусную кислоту (0,13 мл, 2,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, прибавили STAB (0,53 г, 2,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комн. темп. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (30 мл), экстрагировали ДХМ (4 x 25 мл) и объединенные фазы ДХМ пропустили через фазный сепаратор Biotage. Растворители удалили в вакууме с получением сырой смеси диастереомеров трет-бутил-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, который использовали без очистки.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 362 (M+H)+ (ES+), при 1,58 мин и 1,61 мин, не активны в ультрафиолетовом свете.
Сырой трет-бутил 2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (предположительно 1,0 ммоль) растворили в 4 M растворе хлороводорода в диоксане (1,2 мл, 5,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение ночи. Летучие компоненты удалили в вакууме и остаток растворили в ДХМ (10 мл) и прибавили NEt3 (0,70 мл, 5,0 ммоль). Прибавляли по каплям этилхлорформиат (0,14 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали раствор при комн. темп. в течение ночи. Смесь вылили в NaHCO3 (водн.) (40 мл), экстрагировали ДХМ (4 x 40 мл), и пропустили объединенные фазы ДХМ через фазный сепаратор Biotage. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ) с получением неразделимой смеси диастереомеров этил-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата. Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 55% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 при 30 мл/мин [где Растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм с получением этил-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-36 Изомера 1, (0,026 г, 8%) в виде бесцветного твердого вещества и этил-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-36 Изомера 2, (0,026 г, 8%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь g
Типовый метод алкилирования имидазола, включающий соединения с использованием гидрида натрия в ДМФА, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-51, этил-2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (150 мг, 0,45 ммоль) растворили в безводном ДМФА (3 мл), обработали суспензией 60% гидрида натрия в минеральном масле (27 мг, 0,68 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Прибавили 2-бромэтилметиловый эфир (0,051 мл, 0,54 ммоль) и перемешивали смесь при комн. темп. в течение ночи. Смесь концентрировали для удаления ДМФА. Остаток растворили в MeOH и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 0 до 20% Растворителя А в ДХМ, где Растворитель А представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH) с получением смеси диастереомеров этил-2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (159 мг, 90%). Данную смесь растворили в MeOH и очистили раствор с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 15 до 45% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм с получением этил-2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-51 Изомера 1, (54 мг, 31%) и этил-2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-51 Изомера 2, (27 мг, 15%).
Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь h
Типовый метод алкилирования имидазола, включающий соединения с использованием карбоната калия в ДМФА, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-52, этил-2-{4-[1-(цианометил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (150 мг, 0,45 ммоль) растворили в безводном ДМФА (3 мл). Прибавили карбонат калия (187 мг, 1,4 ммоль) и бромацетонитрил (0,114 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали смесь при комн. темп. в течение двух ночей. Смесь концентрировали для удаления ДМФА. Остаток растворили в MeOH и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (5 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 0 до 20% Растворителя А в ДХМ, где Растворитель А представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH) с получением смеси диастереомеров этил-2-{4-[1-(цианометил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (91 мг, 54%). Данную смесь растворили в MeOH и раствор очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 15 до 45% MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм с получением этил-2-{4-[1-(цианометил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-52 Изомера 1, (8 мг, 5%) и этил-2-{4-[1-(цианометил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-52 Изомера 2, (5 мг, 3%). Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь i
Метод получения Примера 1-53, (2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты и Примера 1-54, этил-2-(4-{1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-[4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (500 мг, 1,5 ммоль) привели в контакт с 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (90 мг, 2,3 ммоль) и метилбромацетатом (0,171 мл, 1,8 ммоль) в ДМФА (10 мл), используя способ Пути g с получением смеси диастереомеров этил-2-{4-[1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (393 мг, 65%).
ЖХ/МС (Способ C): m/z 405 (M+H)+ (ES+), при 1,12 и 1,17 мин, малоактивны в ультрафиолетовом свете.
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (180 мг, 0,45 ммоль) перемешивали с моногидратом гидроксида лития (75 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (1 мл) при комн. темп. в течение 5 дней. Смесь концентрировали для удаления ТГФ, подкислили 1M водным HCl и концентрировали для получения сырой смеси диастереомеров (2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты (0,4 г, > 100%). Приблизительно 0,2 г данной смеси растворили в MeOH и раствор очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 5 до 15% MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм с получением (2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты, Примера 1-53 Изомера 1, (30 мг, 17%) и (2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты, Примера 1-53 Изомера 2, (22 мг, 13%).
Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Оставшуюся сырую смесь диастереомеров (2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты, Примера 1-53, (0,2 г, приблизительно 0,22 ммоль) растворили в ДМФА (3 мл) и обработали диизопропилэтиламином (0,155 мл, 0,89 ммоль) и раствором метиламина в метаноле (2M, 0,33 мл, 0,66 ммоль). Затем прибавили HATU (0,127 г, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Смесь концентрировали для удаления ДМФА, остаток растворили в смеси ДХМ и MeOH и концентрировали на силикагеле для флеш-хроматографии (10 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å], 30 мл в мин, от 0 до 20% Растворителя А в ДХМ, где Растворитель А представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH) с получением смеси диастереомеров этил-2-(4-{1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата. Данную смесь растворили в MeOH и очистили раствор с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 15 до 45% MeCN/Растворитель В в течение 14.4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм с получением этил-2-(4-{1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-54 Изомера 1, (9 мг, 4%) и этил-2-(4-{1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-54 Изомера 2, (6 мг, 3%). Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь j
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования карбамата, как проиллюстрировано на примере получения Примера 1-70, этил-2-{4-[(2
R
)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-нитрофенил-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,125g, 0,294 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (4 мл) и обрабатывали ультразвуком для растворения. Прибавили гидрид натрия, 60 % дисперсию в минеральном масле, (0,026 г, 0,647 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в атмосфере азота в течение 10 мин. Прибавили этанол-1,1-2,2,2-d5 (0,150 г, 2,94 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в атмосфере азота в течение ночи. К реакционной смеси прибавили воду (1 мл) и в вакууме удалили растворители. Остаток разделили между ДХМ (20 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (10 мл), водную фазу экстрагировали ДХМ (2 x 10 мл). Органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage. Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент 0% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя 20 до 50% MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением (2H5)этил-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-70 Изомера 1, (0,017 г, 17%) в виде белого твердого вещества и (2H5)этил-2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 1-70 Изомера 2, (0,013 г, 13%) в виде белого твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь k
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования формамида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-2, этил-2-[4-(1-формилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь муравьиной кислоты (2 мл) и уксусного ангидрида (0,1 мл, 1,43 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 1 ч, затем реакционную смесь охладили до 0°C, и прибавляли по каплям смесь диастереомеров этил-2-(4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата. HCl (100 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 8 ч, довели до основного pH, затем разделили реакционную смесь между H2O (40 мл) и EtOAc (25 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 25 мл) и органические фазы объединили и сушили над Na2SO4. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×30 мм, 5 мкм, 40 мл в мин, градиент 30% (в течение 12,00 мин), 100% (в течение 14,00 мин ), затем 30% (в течение 14,01 мин), 0,1% аммиак в ацетонитрил/ вода] с получением этил-2-[4-(1-формилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-2 Изомера 1 (14,6 мг, 13,0%) в виде желтой смолы и этил-2-[4-(1-формилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-2 Изомера 2 (12,5 мг, 11,1%) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь L
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-4, этил-2-{4-[1-(трифторацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил-2-(4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (50 мг, 0,15 ммоль) и NEt3 (0,06 мл, 0,45 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл) при комн. темп. По каплям прибавляли этил-2,2,2-трифторацетат (0,03 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комн. темп. в течение 8 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (40 мл) и EtOAc (25 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 25 мл), органические фазы объединили и сушили над Na2SO4. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×30 мм, 5 мкм, 40 мл в мин, градиент 30% (в течение 12,00 мин ), 100% (в течение 14,00 мин ), затем 30% (в течение 14,01 мин), 0,1% аммиак в ацетонитрил/ вода] с получением этил-2-{4-[1-(трифторацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-4 Изомера-1 (5,5 мг, 8,0%) в виде желтой смолы и этил-2-{4-[1-(трифторацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-4 Изомера-2 (6,2 мг, 9,7%) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь m
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида/карбамата/мочевины, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-17, этил-2-{4-[(2
S
)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (2,10 г, 5,65 ммоль) растворили в ДХМ (20 мл) и триэтиламине (1,54 мл, 11,1 ммоль). Метиламиноформилхлорид (620 мг, 6,63 ммоль) прибавили и перемешивали раствор при комн. темп. в течение 2 ч. Затем смесь вылили в 1M NaOH (водн.) (50 мл), экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), и промыли объединенные экстракты ДХМ насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем пропустили через фазный сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме с получением этил-2-{4-[(2S)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества и смеси диастереомеров (1,79 г, 82%). Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 35% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-17 Изомера 1, этил-2-{4-[(2S)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,78 г, 36%) в виде бесцветного масла и Примера 2-17 Изомера 2, этил-2-{4-[(2S)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,67 г, 31%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь n
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования мочевины / карбамата, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-19,
этил-2-{4-[1-(этилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-(4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (100 мг, 0,30 ммоль), диэтиламина (0,3 мл, 0,60 ммоль) и NEt3 (0,1 мл, 0,90 ммоль) растворили в DCE (5 мл) при комн. темп. Прибавили CDI (145 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 15 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (40 мл) и EtOAc (25 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 25 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (X-BRIDGE, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 30,0% до 38,0% (в течение 25,0 мин),100,0% (в течение 3,0 мин), затем 30,0% (в течение 2,0 мин), 0,1% NH 3 в MeCN/вода] с получением этил-2-(4-(1-(этилкарбамоил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2 19 изомера-1, (7,5 мг, 6,20%) в виде желтой смолы и этил-2-(4-(1-(этилкарбамоил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-19 изомера 2, (8,1 мг, 6,60%) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь o
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-22, этил-2-[4-(1-метилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-(4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (200 мг, 0,60 ммоль) и формальдегид (40 % р-р, 1,01 мл, 3,60 ммоль) растворили в H2O (2 мл) при 25°C. Прибавляли по каплям муравьиную кислоту (0,303 мл, 0,90 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 14 ч. Реакционную смесь погасили раствором NaHCO3(5 мл), затем реакционную смесь разделили между H2O (50 мл) и EtOAc (35 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 35 мл), органические фазы объединили и сушили над Na2SO4. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (X-Bridge,C-18, 250×19,0 мм, 5 мкм, 14 мл в мин, градиент 37 % (в течение 28,0 мин), 100 % (в течение 4,0 мин), затем 37% (в течение 3,0 мин), 0,1% NH3 в MeCN/вода] с получением этил-2-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-22 изомера 1 (12 мг, 5,80 %) в виде желтой смолы и этил-2-(4-(1-метилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-22 изомера 2 (11 мг, 5,30 %) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь p
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-23, этил-2-{4-[1-(N-метилглицил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
N-[(бензилокси)карбонил]-N-метилглицин (73 мг, 0,33 ммоль) растворили в ацетонитриле (5 мл) с последующим прибавлением HATU (170 мг, 0,45 ммоль) и DIPEA (0,2 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, с последующим прибавлением смеси диастереомеров этил-2-(4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (100 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (50 мл) и EtOAc (35 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 35 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4 и удалили растворители в вакууме. В конце остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая на активированном оксиде алюминия, от 0,5 % до 1,0 % MeOH в ДХМ) с получением этил-2-(4-(1-(N-((бензилокси)карбонил)-N-метилглицил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (130 мг, 80,74 %) в виде коричневой смолы. Этил-2-(4-(1-(N-((бензилокси)карбонил)-N-метилглицил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (130 мг, 0,24 ммоль) растворили в
MeOH (10 мл) с последующим прибавлением Pd/C (сухая подложка, 13 мг). Затем реакционную смесь продули H2 и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промыли метанолом, затем фильтрат сушили над Na2SO4 и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [ обращенно-фазовая ВЭЖХ (X-BRIDGE, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 20,0 % до 35,0 % (в течение 30,0 мин), 100,0 % (в течение 3,0 мин), затем 20,0 % ( в течение 2,0 мин ), 0,1 % NH3 в MeCN/вода] с получением этил-2-(4-(1-(метилглицил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-23 Изомера 1, (9,0 мг, 9,27%) в виде желтой смолы и этил-2-(4-(1-(этилкарбамоил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-23 Изомера 2, (8,0 мг, 8,50%) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь q
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования мочевины, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-27, этил-2-{4-[(2S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (100 мг, 0,291 ммоль) растворили в смеси ДХМ (5 мл) идиизопропилэтиламина (0,099 мл, 0,58 ммоль). Трифосген (88 мг, 0,291 ммоль) прибавили при 0°C и раствор нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь разбавили ДХМ (50 мл) и промыли H2O (70 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x 50 мл), и объединенные экстракты ДХМ сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДХМ (5 мл) и прибавили азетидин (0,020 мл, 0,291 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,256 мл, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем смесь разбавили ДХМ (50 мл) и промыли H2O (70 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x 50 мл), и объединенные экстракты ДХМ сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением этил-2-{4-[(2S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества и смеси диастереомеров. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл в мин, градиент от 0 % до 50 % (в течение 15,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в H2O с получением этил (S)-2-(4-(1-(азетидин-1-карбонил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-27 Изомера 1 (20 мг, 16,12 %) в виде бесцветной смолы, и Примера 2-27 Изомера 2 (20 мг, 16,12 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь r
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования мочевины и дегидратации, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-42, этил-2-(4-{(2S)-1-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и Примера 2-138, этил-2-{4-[(2
S
)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (164 мг, 0,403 ммоль) растворили в смеси ДХМ (2 мл) и диизопропилэтиламина (0,209 мл, 1,21 ммоль). Трифосген (43 мг, 0,145 ммоль) прибавили при 0°C и нагрели раствор до комн. темп., и перемешивали в течение 18 ч. К данной смеси прибавили трет-бутилкарбазат (108 мг, 0,82 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,142 мл, 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Затем смесь разбавили ДХМ (20 мл) и промыли насыщенным NaHCO3 (водн.) (2 x 20 мл). Водные фазы экстрагировали ДХМ (20 мл), и объединенные экстракты ДХМ промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем пропустили через фазный сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме с получением этил-2-{4-[(2S)-1-(трет-бутил карбазоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде желтого масла и смеси диастереомеров (192 мг, 97%).
ЖХ/МС (Способ D): m/z 494 (M+H)+ (ES+), при 1,83 и 1,87 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Сырой продукт растворили в 4 M хлорида водорода в диоксане (2,0 мл, 8,0 ммоль) и ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем летучие компоненты удалили в вакууме до того, как реакционную смесь растворили в ДХМ (2 мл) и диизопропилэтиламине (0,142 мл, 0,82 ммоль). Прибавили ацетилхлорид (0,031 мл, 0,428 ммоль) при 0°C, и раствор нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удалили в вакууме и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворили в толуоле (2 мл) и диизопропилэтиламине (0,135 мл, 0,78 ммоль) и охладили до 0°C. Прибавили оксихлорид фосфора (0,182 мл, 1,945 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 минут до того, как реакционную смесь охладили до комн. темп. и погасили ледяной водой (20 мл). Затем смесь разбавили ДХМ (20 мл) и промыли 1M NaOH(водн.) (2 x 20 мл). Водные фазы экстрагировали ДХМ (3x20 мл), и объединенные экстракты ДХМ промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем пропустили через фазный сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-42 Изомера 1, этил-2-(4-{(2S)-1-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (1,7 мг, 1%) в виде бесцветного масла, Примера 2-42 Изомера 2, этил-2-(4-{(2S)-1-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (1,6 мг, 1%) в виде бесцветного масла, Примера 2-138 Изомера 1, этил-2-{4-[(2S)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (3,9 мг, 2,5%) в виде бесцветного масла и Примера 2-138 Изомера 2, этил-2-{4-[(2S)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (3,0 мг, 2%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомеров 2 приведены в Таблице 3.
Путь s
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования карбамата, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-47, этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-фторэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,15 г, 0,44 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,152 мл, 0,89 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл), затем реакционную смесь охладили до 0°C. 2-фторэтилхлорформиат (0,062 г, 0,492 ммоль) прибавили и перемешивали полученную реакционную смесь при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и ДХМ (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4, и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл в мин, градиент от 0 % до 35 % (в течение 52 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-фторэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-47 Изомера-1 (17 мг, 8,9 %) в виде желтой смолы, и этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-фторэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-47 Изомера-2 (19 мг, 10 %) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь t
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-52,
этил-2-{4-[(2S)-1-(гидроксиацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,2 г, 0,541 ммоль) и триэтиламина (0,152 мл, 1,1 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл), затем реакционную смесь охладили до 0°C и прибавили ацетоксиацетилхлорид (0,080 г, 0,591 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удалили в вакууме, затем остаток растворили в ацетонитриле (25 мл) и 20% растворе NaOH в воде (10 мл) и перемешивали его при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и ДХМ (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4, растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл в мин, градиент от 0 % до 30 % (в течение 35,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил(S)-2-(4-(1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-52 Изомера 1 (8 мг, 8,3 %) в виде бесцветной смолы, и этил(S)-2-(4-(1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-52 Изомера 2 (12 мг, 12,24 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь u
Типовый метод получения пиперидинов реализуется
путем
образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-53, этил-2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-трифторпропаноил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
(Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,12 г, 0,36 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,123 мл, 0,71 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) с последующим прибавлением трифторпропионовой кислоты (0,045 г, 0,394 ммоль). Реакционную смесь охладили до 0°C, и прибавили пропилфосфоновый ангидрид (0,140 г, 0,462 ммоль 50% EtOAc раствор) и перемешивали полученную реакционную смесь при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (20 мл) и ДХМ (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4, и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [ обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл в мин, градиент от 0 % до 30 % ( в течение 27,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил(S)-2-(4-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-53 Изомера 1 (9 мг, 6,0 %) в виде бесцветной смолы, и этил(S)-2-(4-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-53 Изомера 2 (9 мг, 6,0 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь v
Типовый метод получения тиоамидов реализуется
путем
использования реагента Лавессона, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-58, этил-2-{4-[(2S)-1-пропантиоилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил-2-{4-[(2S)-1-пропаноилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,341 г, 0,87 ммоль) растворили в ТГФ (4 мл) с последующим прибавлением реагента Лавессона (0,265 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Летучие компоненты удалили в вакууме и разделили реакционную смесь между 1M NaOH (водн.) (50 мл) и ДХМ (30 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), органические фазы объединили, промыли 5% пиросульфита натрия (водн.), сушили над Na2SO4, и удалили растворители в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирали фракции при 210 нм с получением Примера 2-58 Изомера 1 этил-2-{4-[(2S)-1-пропантиоилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (14,1 мг, 4%) в виде желтого масла и Примера 2-58 Изомера 2, этил-2-{4-[(2S)-1-пропантиоилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (7,6 мг, 2%) в виде желтого масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь w
Типовый метод получения пиперидинов реализуется
путем
алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-61, этил-2-{4-[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и карбонат калия (0,123 мг, 0,89 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 2 часов. Затем прибавили иодэтан (0,049 г, 0,31 ммоль и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 62 часов. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4, и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×19 мм, 5 мкм, 20 мл в мин, градиент 35 % (в течение 0,01 мин), 100 % (в течение 25,01 мин), затем 35 % (в течение 30,00 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле/воде] с получением этил(S)-2-(4-(1-этилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-61 Изомера 1 (43 мг, 38,8 %) в виде бесцветной смолы, и этил(S)-2-(4-(1-этилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-61 Изомера 2 (26 мг, 23,1 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь x
Типовый метод получения пиперидинов реализуется
путем
s образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-62, этил-2-(4-{(2S)-1-[3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
К раствору оксалил хлорида (0,065 мл, 0,768 ммоль) в ДХМ (2мл) при 0°C прибавили 2-пиридинпропионовую кислоту (106 мг, 0,704 ммоль) и ДМФА (1 каплю). Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (262 мг, 0,640 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл) и добавили диизопропилэтиламин (0,355 мл, 2,049 ммоль) к раствору, который перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Затем смесь вылили в 1M NaOH (водн.) (50 мл), экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), и объединенные ДХМ экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем пропустили через фазный сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме для получения этил-2-(4-{(2S)-1-[3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде черного масла и смеси диастереомеров (0,245 г, 82%). Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-62 Изомера 1, этил 2-(4-{(2S)-1-[3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,042 г, 14%) в виде бесцветного масла и Примера 2-62 Изомера 2, этил 2-(4-{(2S)-1-[3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,030 г, 10%) в виде бесцветного масла. Данные для 2 приведены в Таблице 3.
Путь y
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида и CBZ-депротекции, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-65, этил-2-{4-[(2
S
)-1-{
N
-[(бензилокси)карбонил]-β-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата и Примера 2-66, этил-2-{4-[(2
S
)-1-(β-аланил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (100 мг, 0,298 ммоль) и DIPEA (0,102 мл, 0,597 ммоль) растворили в CH2Cl2 (5 мл), охладили до 0°C и прибавили Z-β-ala-OH (0,066 г, 0,298 ммоль) с последующим прибавлением пропилфосфонового ангидрида (0,123 г, 0,388 ммоль, 50% в этилацетате). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, разделили между H2O (70 мл) и CH2Cl2 (50 мл) и дополнительно экстрагировали водную фазу CH2Cl2 (2 x 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и удалили растворитель в вакууме с получением этил-2-{4-[(2S)-1-{N-[(бензилокси)карбонил]-β-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (100 мг, 71,4 %) в виде бесцветной смолы, который использовали непосредственно без очистки для синтеза Примера 2-66.
ЖХ/МС (Способ I): m/z 541 (M+H)+ (ES+) при 4,38 и 4,51 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Остаток может быть очищен с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл в мин, градиент от 0% до 50% (в течение15,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил-2-{4-[(2S)-1-{N-[(бензилокси)карбонил]-β-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-65 Изомера 1 (20 мг, 12,5 %) в виде бесцветной смолы, и этил-2-{4-[(2S)-1-{N-[(бензилокси)карбонил]-β-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-65 Изомера 2 (20 мг, 12,5 %) в виде бесцветной смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-1-{N-[(бензилокси)карбонил]-β-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (100 мг, 0,185 ммоль) растворили в ТФК (2,0 мл). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 ч, концентрировали в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 13,0 мл в мин, градиент от 0 % до 30 % (в течение 30,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил (S)-2-(4-(1-(3-аминопропаноил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4] октан-6-карбоксилата Примера 2-66 Изомера 1 (2 мг, 2,63 %) в виде бесцветной смолы и этил(S)-2-(4-(1-(3-аминопропаноил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан -6-карбоксилата Примера 2-66 Изомера 2 (3 мг, 4,0 %) в виде бесцветной смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь z
Типовый метод получения пиперидинов реализуется
путем
алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-68, этил-2-{4-[(2
S
)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (100 мг, 0,27 ммоль) растворили в MeCN (5 мл), прибавили CS2CO3 (290 мг, 0,89 ммоль) с последующим прибавлением 2-иод-1-фторэтан (56 мг, 0,32 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и этилацетатом (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл в мин, градиент от 0% до 40% (в течение19,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде] с получением этил(S)-2-(4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-68 Изомера 1 (25 мг, 25%) в виде желтоватой смолы и этил(S)-2-(4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-68 Изомера 2 (20 мг, 20,3 %) в виде желтоватой смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь aa
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-69, этил-2-{4-[(2
S
)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,112 г, 0,87 ммоль) растворили в ТГФ (5 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 ч. По каплям прибавляли 2,2,2-Трифторэтилтрифторметансульфонат (0,067 г, 0,29 ммоль) при 0°C и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 12 мл в мин, градиент 45 % (в течение 0,01 мин), 100 % (в течение 30,00 мин), затем 45 % (в течение 32,00 мин), 0,1% аммиака в ацетонитрил/вода с получением этил (S)-2-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-69 Изомера 1 (0,003 г, 2,4 %) в виде бесцветной смолы и этил (S)-2-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-69 Изомера 2 (0,002 мг, 1,6 %) в виде бесцветной смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ab
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-70, этил 2-{4-[(2
S
)-1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и K2CO3 (0,123 г, 0,89 ммоль) растворили в MeCN (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 2 ч. По каплям прибавляли 1,1,1-трифтор-3-иодпропан (0,066 г, 0,29 ммоль) при 0°C и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент 60 % (в течение 0,01 мин), 100 % (в течение 14,01 мин), затем 60% (в течение 23,00 мин), 0,1% аммиака в ацетонитрил/вода с получением этил (S)-2-(4-(1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-70 Изомера 1 (0,005 г, 3,9 %) в виде бесцветной смолы, и этил-(S)-2-(4-(1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-70 Изомера 2 (0,005 мг, 3,9 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 1 и Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ac
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-72, этил (
S
)-2-(4-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,87 ммоль) растворили в MeCN (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. По каплям прибавляли метилбромацетат (0,044 г, 0,29 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент 48% (в течение 0,01 мин), 100% (в течение 11,1 мин), 48% (в течение 48,00 мин), 0,1% аммиака в ацетонитрил/вода] с получением этил (S)-2-(4-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-72 Изомера 1 (0,012 г, 9,9 %) в виде бесцветной смолы, и этил-(S)-2-(4-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-72 Изомера 2 (0,013 мг, 10,7 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ad
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-72, этил-2-(4-{(2
S
)-1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и NEt3 (0,087 г, 0,85 ммоль) растворили в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 30 мин. По каплям прибавляли 2-хлор-N,N-диметилацетамид (0,036 г, 0,29 ммоль) при 0°C и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 250×19 мм, 5 мкм, 14 мл в мин, градиент 20% (в течение 0,01 мин), 40 % (в течение 36,00 мин), 100% (в течение 44,00 мин), затем 20% (в течение 52,00 мин), 0,1% аммиака в ацетонитрил/вода] с получением этил (S)-2-(4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-72 Изомера 1 (0,002 г, 1,6 %) в виде желтой смолы и этил (S)-2-(4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-72 Изомера 2 (0,002 мг, 1,6 %) в виде желтой смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ae
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, Boc-депротекции и образования мочевины/амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-76, этил-2-{4-[2-(метилкарбамоил)-2,3-дигидро-1
H
-изоиндол-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
К раствору трет-бутил-1-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (135 мг, 0,45 ммоль) и этил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (88 мг, 0,890 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили Ti(O i Pr)4 (0,40 мл, 1,34 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. К реакционной смеси порциями прибавили Na(OAc)3BH (283 мг, 1,34 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. По окончании реакционую смесь погасили водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3 x 30 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 5% до 10% метанол в ДХМ] с получением трет-бутил 1-(1-(6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (35 мг, 75%) в виде бесцветной жидкости.
МС (ESI +ve): 484
К раствору трет-бутил 1-(1-(6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (290 мг, 0,61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) медленно прибавили HCl в диоксане (4 M, 5 мл) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпарили в вакууме. Твердый остаток растерли с диэтиловым эфиром с получением этил 2-(4-(изоиндолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат гидрохлорида (250 мг, сырой) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
МС (ESI +ve): 384
1 H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d 6) δ: 1,15 (т, J = 6,9 Гц, 3H), 1,16 - 1,26 (м, 1H), 1,70 - 1,90 (м, 5H), 1,95 - 2,28 (м, 5H), 3,49 - 3,72 (м, 4H), 3,60 - 3,72 (м, 4H), 3,98 - 4,15 (м, 2H), 4,13 (к, J = 6,9 Гц, 2H), 4,45 - 4,59 (м, 2H), 7,37 - 7,49 (м, 5H), 9,54, 10,19 (2 уш.с., 2H).
К раствору этил 2-(4-(изоиндолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат гидрохлорида (240 мг, 0,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили DIPEA (0,43 мл, 2,38 ммоль) при 0°C. К данной реакционной смеси прибавили метилкарбамоилхлорид (67 мг, 0,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили водой (10 мл) и водн. фазу экстрагировали ДХМ (2 x 20 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии [нормально-фазовая, силикагель (100-200 меш), градиент от 5% до 10% метанол в ДХМ] с получением этил 2-(4-(2-(метилкарбамоил)-изоиндолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смеси диастереомеров (130 мг, 48%) в виде смолообразной жидкости.
ЖХ/МС (Способ M): m/z 441 (M+H)+ (ES+), при 1,97 и 1,99 мин, активны в ультрафиолетовом свете.
1 H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d 6): δ: 1,15 (т, J = 6,9 Гц, 3H), 1,16 - 1,26 (м, 4 H), 1,49 - 1,90 (м, 5H), 1,91 - 2,01 (м, 2H), 2,62 (д, J = 3,9 Гц, 3 H), 2,70 -2,90 (м, 2H), 3,09 - 3,25 (м, 4H), 3,97 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,45 - 4,59 (м, 2H), 5,01 - 5,09 (м, 1H), 6,27 (уш. с., 1H), 7,22 - 7,32 (м, 4H).
Разделение диастереомеров осуществляли с использованием препаративной ВЭЖХ (73,0 мг введено, полупрепаративная ВЭЖХ система Gilson, включая двухпоршневые насосы 331 и 332, детектор на диодной матрице 171 и систему дозирования жидкостей GX-271, растворители: водный = вода + 0,2% аммиака (28% раствор аммиака) и органический = ацетонитрил, градиент: 20-50% органического в водном, скорость потока: 30мл/мин, колонка: Gemini-NX, C18,5 мк, 100x30 мм), давая этил 2-(4-(2-(метилкарбамоил)-изоиндолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат Пример 2-76 Изомер 1 (8,99 мг, 12,3 %) в виде бесцветной смолы и этил 2-(4-(2-(метилкарбамоил)-изоиндолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат Пример 2-76 Изомер 2 (10,9 мг, 14,9 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 1 и Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь af
Типовый метод арилирования пирролидина, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-77, этил 2-{4-[(2S)-1-фенилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,27 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и прибавили триэтиламин (54 мг, 0,54 ммоль) с последующим прибавлением (1R,5S)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-она (см. J. Luo et al. Tetrahedron Letters 54 (2013), 4505-4508, 58 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разделили между H2O (70 мл) и ДХМ (100 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл) и органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [ обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл в мин, градиент от 0 % до 30 % (в течение 21,0мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил 2-{4-[(2S)-1-фенилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-77 Изомера 1 (10 мг, 13 %) в виде смолы, и этил 2-{4-[(2S)-1-фенилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-77 Изомера 2 (10 мг, 13 %) в виде смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ag
Типовый метод арилирования гетероциклами пирролидин-содержащих соединений, используя карбонат цезия и иодид меди в ДМФА, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-78, метил 2-{4-[(2S)-1-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров метил 2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,120 г, 0,37 ммоль), Cs2CO3 (0,361 г, 1,1 ммоль) и CuI (0,105 г, 0,50 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл) и перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Затем прибавили 2-бромпиридин (0,058 г, 0,37 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили с помощью концентрирования и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×19 мм, 5 мкм, 13 мл в мин, градиент от 40 % до 100% (в течение 20 мин), 0,1% аммиак в ацетонитрил/ вода] с получением метил 2-{4-[(2S)-1-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-78 Изомера 1 (0,011 г, 2 %) в виде смолы, и метил 2-{4-[(2S)-1-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-78 Изомера 2 (0,09 мг, 2 %) в виде смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ah
Типовый метод арилирования гетероциклами пирролидин-содержащих соединений, используя карбонат натрия в этаноле, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-81, этил 2-{4-[(2S)-1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl (0,100 г, 0,29 ммоль) и Na2CO3 (0,092 г, 0,87 ммоль) растворили в этаноле (10 мл) и перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Затем прибавили 2-хлорпиримидин (0,034 г, 0,29 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и прибавили дихлорметан. Смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (X Bridge, C-18, 150×19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент 38 % (в течение 0,01 мин), 42% (в течение 15,00 мин), 100% (в течение 19,00 мин), затем 38% (в течение 23,00 мин), 0,1% аммиак в ацетонитрил/ вода] с получением этил-2-{4-[(2S)-1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-81 Изомера 1 (0,031 г, 25 %) в виде смолы, и этил 2-{4-[(2S)-1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-81 Изомера 2 (0,017 мг, 14 %) в виде смолы. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ai
Типовый метод арилирования гетероциклами пирролидин-содержащих соединений, используя карбонат цезия в ДМФА, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-82, этил-2-{4-[(2S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата.HCl, промежуточного соединения 127, (100 мг, 0,27 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл) и прибавили CS2CO3 (260 мг, 0,81 ммоль), с последующим прибавлением 2-броитиазола (58 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделили между H2O (70 мл) и EtOAc (50 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл). Органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), растворитель удалили путем концентрирования и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [ обращенно-фазовая ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H, C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл в мин, градиент от 0 % до 30 % ( в течение 21,0 мин), 0,1% аммиака в ацетонитриле и 0,1% аммиака в воде с получением этил-2-{4-[(2S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-82 Изомера 1 (20 мг, 18 %) в виде бесцветной смолы, и этил 2-{4-[(2S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-82 Изомера 2 (6 мг, 6 %) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 1 и Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь aj
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем депротекции и восстановительных аминирований, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-84, этил 2-{4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
трет-Бутил 4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,396 г, 1,26 ммоль) растворили в ДХМ (1 мл), с последующим прибавлением по каплям HCl в диоксане (3 мл, 4,0 M р-р.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, растворители удалили в вакууме и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Метил 1-пиперидин-4-ил-D-пролинат.HCl (0,358 г, 1,26 ммоль) и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,266 г, 1,26 ммоль) растворили в ДМФА (4 мл) при комн. темп. и прибавили DIPEA (0,435 мл, 2,510 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Затем прибавили STAB (0,533 г, 2,518 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи. Растворители удалили в вакууме и препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-84 Изомера 1 этил 2-{4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (18,4 мг, 4%) в виде бесцветного масла и Примера 2-84 Изомера 2, этил 2-{4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (13,9 мг, 3%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ak
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-85, этил 2-{4-[(2
S
)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
(S)-N-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид дигидрохлорид (0,2 г, 0,94 ммоль), NEt3 (0,75 мл, 5,0 ммоль), 6-(этоксикарбонил)-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-8-илий (0,188 г, 0,93 ммоль) и ZnCl2 (30 мг, 0,02 ммоль) растворили в MeOH (15,00 мл) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 50-60°C. Порциями прибавили NaCNBH3 (0,069 г, 1,0 ммоль) при 0-10°C и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между EtOAc (2 x 50 мл) и водой (30 мл), органические фазы объединили, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удалили в вакууме и сырой продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [обращенно-фазовая ВЭЖХ (X-Bridge PREP C18, 250 × 19 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 30% до 100 % (в течение 22 мин), затем 100 % (2 мин), 0,1 % NH3 в ацетонитриле с получением Примера 2-85 Изомера 1, этил (S)-2-(4-(2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,09 г, 24,32%) в виде белого твердого вещества и Примера 2-85 Изомера 2, этил (S)-2-(4-(2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,089 г, 24,10%) в виде белого твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ap
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем депротекции и восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-87, этил 2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
трет-бутил 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,36 г, 1,03 ммоль) растворили в 4,0M HCl в диоксане (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 6 ч. Растворители удалили в вакууме и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Сырую реакционную смесь и этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,243 г, 1,233 ммоль) растворили в DCE (10 мл) при комн. темп. и прибавили Et3N (0,249 г, 2,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., прибавили ледяную уксусную кислоту (0,114 г, 1,90 ммоль) и STAB (0,784 г, 3,69 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 50°C в атмосфере азота. К охлажденной реакционной смеси прибавили воду (2 мл) и удалили растворители в вакууме. Остаток разделили между ДХМ (15 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (15 мл), водную фазу промыли ДХМ (2 x 15 мл). Органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage. Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 50% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил 2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-87 Изомера 1 (0,020 г, 4,5%) и этил 2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-87 Изомера 2 (0,020 г, 4,5%). Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь am
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем депротекции и образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-88, этил-2-{4-[(2
R
)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-87, (0,400 г, 0,932 ммоль) растворили в ТГФ (8 мл) и прибавили 1M LiOH (водн.) (1,9мл), реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали, используя 2,0M раствор HCl и удалили растворители в вакууме. Остаток подвергли азеотропной перегонке с толуолом с получением 1-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,4-дифтор-D-пролин (0,440 г, 100%) в виде желтого стеклообразного вещества.
ЖХ/МС (Способ C): m/z 416 (M+H)+ (ES+) при 0,71min, не активно в ультрафиолетовом свете
1-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,4-дифтор-D-пролин (0,193 г, 0,466 ммоль) растворили в безводном ДМФА (5 мл) и прибавили HATU (0,533 г, 1,398 ммоль), 2,0M раствор метиламина в ТГФ (2,3 мл, 2,33 ммоль) и DIPEA (0,301 г, 2,33 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Растворители удалили в вакууме, и остаток разделили между ДХМ (20 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (20 мл), водную фазу экстрагировали ДХМ (2 x 15 мл). Органические фазы объединили, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage. Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 50% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-88 Изомера 1, (0,038 г, 18%) в виде бесцветного масла и этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-88 Изомера 2, (0,037 г, 18%) в виде бесцветного масла. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь an
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-90, этил-2-{4-[(2R)-2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2R)-2-метоксикарбонил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (456 мг,1,062 ммоль) растворили в ТГФ (1 мл) и 28% раствор NH3 (9 мл) при 60°C и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1M HCl(водн.) разбавленным ДХМ (25 мл) и промыли H2O (2 x 25 мл), промыли объединенные водные фазы ДХМ (25 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением оранжевого масла (0,290 г, 65%). Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 45% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-90 Изомера 1 этил-2-{4-[(2R)-2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (16,8 мг, 4%) в виде бесцветного масла и Примера 2-90 Изомера 2, этил-2-{4-[(2R)-2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (12,4 мг, 3%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ao
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем гидролиза и образования амида, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-91, этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил 2-{4-[(2R)-2-метоксикарбонил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (230 мг, 0,536 ммоль) растворили в ТГФ (6,5 мл) и 1,0M раствора LiOH (1,1 мл, 1,1 ммоль) при комн. темп. и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Летучие компоненты удалили в вакууме и соединение использовали без дополнительной очистки.
1-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,4-дифтор-D-пролин (125 мг, 0,300 ммоль) растворили в ДМФА (1 мл) с последующим прибавлением HATU (228 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,260 мл, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут с последующим прибавлением метоксиамин гидрохлорида (25 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разделили между насыщенным NaHCO3(водн.) (50 мл) и ДХМ (50 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ (2 x 50 мл), органические фазы объединили, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и пропустили через фазный сепаратор Biotage. Летучие компоненты удалили в вакууме с получением оранжевого масла (0,102 г, 77%). Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-NX C18, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 50% MeCN/0,2% аммиака в H2O (об.) при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением Примера 2-91 Изомера 1 этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (12,2 мг, 4%) в виде бесцветного масла и Примера 2-91 Изомера 2, этил 2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (7,2 мг, 3%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ap
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем депротекции и восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-111, этил 2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
1-Пиперидин-4-ил-пирролидин-2-он (0,200 г, 1,19 ммоль) и этил 2-оксо-6-азаспиро [3.4]октан-6-карбоксилат (0,212 г, 1,14 ммоль) растворили в ДМФА (6 мл) при комн. темп., реакционную смесь перемешивали при 40°C в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., прибавили STAB (0,630 г, 2,97 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,071 г, 1,189 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 40°C в атмосфере азота. К охлажденной реакционной смеси прибавили воду (2 мл) и удалили растворители в вакууме. Остаток разделили между ДХМ (15 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (15 мл), водную фазу промыли ДХМ (2 x 15 мл). Органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 35% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил 2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-111 Изомера 1, (0,008 г, 2%) в виде бесцветного масла и этил 2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-111 Изомера 2, (0,009 г, 2%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Если использованный в восстановительном аминировании амин содержит вторую амино-группу, которая защищена (стандартными амино-защитными группами, такими как BOC или Cbz). Тогда стандартные способы депротекции могут быть использованы для удаления данных защитных групп после того, как выполнено восстановительное аминирование, чтобы позволить дополнительную функционализацию целевого соединения.
Путь aq
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, Boc депротекции и образования мочевины, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-124, этил 2-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил 2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат гидрохлорид (0,316 г, 1,00 ммоль) и трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (0,320 г, 2,00 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) под N2 при комн. темп., NEt3 (0,15 мл, 1,10 ммоль) прибавили и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 0,5 ч. Прибавили уксусную кислоту (0,13 мл, 2,20 ммоль), перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 2 ч, прибавили STAB (0,530 г, 2,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (30 мл), экстрагировали ДХМ (4 x 25 мл), объединенные фазы ДХМ пропустили через фазный сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме с получением сырого этил 2-[4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смеси диастереомеров, которую использовали без какой-либо дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Способ D): m/z 425 (M+H)+ (ES+), при 1,30 и 1,35 мин, не активно в ультрафиолетовом свете.
Сырой этил 2-[4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,424 г, 1,00 ммоль) растворили в CH2Cl2 (10 мл), прибавили 4 M хлороводород в диоксане (1,25 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Летучие компоненты удалили в вакууме, остаток растворили в EtOH (10 мл), прибавили NEt3 (1,40 мл, 10,0 ммоль) и CDI (0,244 г, 1,50 ммоль) и нагрели смесь до кипения и выдержали в течение ночи. Растворитель удалили в вакууме, остаток разделили между CH2Cl2 (20 мл) и водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (4 x 20 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме с получением сырого этил-2-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смеси диастереомеров. Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN в 0,2% NH3/H2O при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением этил 2-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-124 Изомера 1, (0,008 г, 2,3%) в виде бесцветного твердого вещества и этил-2-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 2-124 Изомера 2, (0,008 г, 2,3%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ar
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановления сложного эфира, как проиллюстрировано на примере получения Примера 2-136, этил-2-{4-[(2
R
,4
R
)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Смесь диастереомеров этил-2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(метоксикарбонил) пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (0,140 г, 0,341 ммоль) растворили в безводном ТГФ (10 мл) и охладили до 0°C в атмосфере азота. К реакционной смеси по каплям прибавляли 2,0M раствор борогидрида лития в ТГФ (1,02 мл, 1,023 ммоль) и затем реакционную смесь оставили нагреваться до комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщ. NaHCO3 (водн.) (15 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2 x 15мл), органические фазы объединили и сушили (MgSO4). Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 20 до 50% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил-2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-136 Изомера 1, (2,99 мг, 0,23%) в виде белого твердого вещества и этил 2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 2-136 Изомера 2, (3,10 мг, 0,24%) в виде белого твердого вещества. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь as
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия в ДМФА, как проиллюстрировано на примере получения Примера 3-4, этил 2-[4-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
2-(Пиперидин-4-ил)пиридин-3-ола дигидрохлорид (0,20 г, 0,8 ммоль) и этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,157 г, 0,8 ммоль) смешали в ДМФА (8 мл) при комн. темп.. Прибавили DIPEA (0,28 мл, 1,6 ммоль) и AcOH (0,07 мл, 1,2 ммоль) с последующим прибавлением STAB (0,34 г, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. в течение ночи, затем погасили путем прибавления небольшого количества MeOH и концентрировали в вакууме для удаления всех растворителей. Остаток растворили в смеси MeOH и ДХМ и концентрировали в вакууме на силикагеле для флеш-хроматографии (~10 мл). Полученный порошок очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 30 мл в мин, градиент от 0% до 15% Растворителя А в ДХМ в течение 15 объемов колонки, где растворитель A представляет собой 10% (7 M NH3/MeOH) в MeOH ]) с получением сырой смеси диастереомеров (0,258 г). Данную смесь растворили в MeOH, прибавили небольшое количество 28% NH3/H2O (~0,1 мл), и очистили раствор с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ, используя колонку Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 15 до 25% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 230 нм с получением этил 2-[4-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 3-4 Изомера 1, (0,034 г, 12%) и этил 2-[4-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 3-4 Изомера 2, (0,052 г, 18%). Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь at
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 3-10, этил-2-[4-циано-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
4-(Пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрила гидрохлорид (0,187 г, 1,0 ммоль) и этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,197 г, 1,0 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) под N2 при комн. темп. и прибавили NEt3 (0,15 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, прибавили уксусную кислоту (0,13 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 3 ч. прибавили STAB (0,636 г, 3,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (30 мл), экстрагировали ДХМ (4 x 25 мл) и объединенные фазы ДХМ пропустили через фазный сепаратор Biotage. Растворители удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ) с получением неразделимой смеси диастереомеров этил 2-[4-циано-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата. Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 мм, элюируя от 25 до 65% MeOH/H2O при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением этил-2-[4-циано-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 3-10 Изомера 1, (0,012 г, 3%) в виде бесцветного твердого вещества и этил 2-[4-циано-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 3-10 Изомера 2, (0,014 г, 4%) в виде бесцветного твердого вещества. Данные для обоих Изомеров приведены в Таблице 3.
Путь au
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 4-5, этил-2-(1-этил-2-оксо-3,4'-бипиперидин-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил-2-(2-оксо-[3,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, Пример 4-1, (0,2 г, 0,55 ммоль), растворили в ДМФА (3мл) и охладили до 0-5°C. Прибавили гидрид натрия (0,080 г, 1,6 ммоль) и иодэтан (0,139 г, 0,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (3 x 30 мл), и объединенные органические фазы сушили над (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого этил 2-(1-этил-2-оксо-3,4'-бипиперидин-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата в виде смеси диастереомеров. Сырой продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [X-Bridge C18 (150 X 19 мм, 5 мкм, 17 мл в мин, градиент от 27% до 100 % (в течение 30 мин), затем 100% (4 мин), 0,1 % NH3 в ацетонитриле с получением этил 2-(1-этил-2-оксо-[3,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 4-5 Изомера-1 (0,011 г, 5,11%) в виде бесцветной смолы и этил 2-(1-этил-2-оксо-[3,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 4-5 Изомера-2 (0,012 г, 5,80%) в виде бесцветной смолы. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь av
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 4-8, этил 2-[4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
1-(Пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1H)-он (0,183 г, 1,0 ммоль) и этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,197 г, 1,0 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) под N2 при комн. темп., прибавили уксусную кислоту (0,13 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 3 ч. Прибавили STAB (0,530 г, 2,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления NaHCO3 (насыщ. водн.) (30 мл), экстрагировали ДХМ (4 x 25 мл) и объединенные фазы ДХМ пропустили через фазный сепаратор Biotage. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 25 г, 40-63 мкм, 60 Å, 40 мл в мин, градиент от 0% до 10% MeOH в ДХМ) с получением неразделимой смеси диастереомеров этил 2-[4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата. Препаративную ВЭЖХ использовали для разделения диастереомеров, используя колонку Phenomenex Gemini-N C18, 150 x 21 мм, элюируя от 15 до 30% MeCN в 0,2% NH3/H2O при 18 мл/мин и собирая фракции при 210 нм с получением этил 2-[4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 4-8 Изомера 1, (0,028 г, 7,7%) в виде бесцветного твердого вещества и этил 2-[4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 4-8 Изомера 2, (0,025 г, 6,9%) в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для обоих Изомеров приведены в Таблице 3.
Путь aw
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем депротекции и восстановительного аминирования триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 4-13, этил 2-(3,3-дифтор-1,4’-бипиперидин-1’-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
трет-Бутил 3,3-дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат (0,347 г, 1,14 ммоль) растворили в 4,0M HCl в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение ночи. Растворители удалили в вакууме и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Сырую реакционную смесь и этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,212 г, 1,14 ммоль) растворили в ДМФА (6 мл) при комн. темп. и прибавили DIPEA (0,295 г, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., прибавили ледяную уксусную кислоту (0,068 г, 1,14 ммоль) и STAB (0,604 г, 2,85 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 50°C в атмосфере азота. К охлажденной реакционной смеси прибавили воду (2 мл) и удалили растворители в вакууме. Остаток разделили между ДХМ (15 мл) и насыщ. NaHCO3 (водн.) (15 мл), водную фазу промыли ДХМ (2 x 15 мл). Органические фазы объединили и сушили, пропуская через картридж фазного сепаратора Biotage. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г 40-63мкм, 60Å, 12 мл в мин, градиент от 1% до 10% MeOH / ДХМ]). Остаток дополнительно очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 30 до 60% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил-2-(3,3-дифтор-1,4’-бипиперидин-1’-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 4-13 Изомера 1, (0,011 г, 2,6%) в виде бесцветного масла и этил-2-(3,3-дифтор-1,4’-бипиперидин-1’-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 4-13 Изомера 2, (0,005 г, 1,3%) в виде бесцветного масла. Данные для изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ax
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем восстановительного аминирования, как проиллюстрировано на примере получения Примера 4-16, этил 2-[(2
R
)-2-(метилкарбамоил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
К раствору (R)-N-метил-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоксамида (200 мг, 0,890 ммоль) и этил 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (175 мг, 0,890 ммоль) в ДХМ (7,5 мл), прибавили Ti(OiPr)4 (0,80 мл, 2,67 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. К реакционной смеси порциями прибавили Na(OAc)3BH (562 мг, 2,67 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. По окончании реакционую смесь погасили водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3 x 30 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной-HPLC (обращенно-фазовая, X BRIDGE, C-18, 19 x 250 мм, 5мк, градиент от 10% до 90% ACN в воде, содержащей 5 мМ NH4OAc, с получением 25 мг (7%) этил 2-[(2R)-2-(метилкарбамоил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 4-16 Изомера-1 и 25 мг (7%) этил-2-[(2R)-2-(метилкарбамоил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата Примера 4-16 Изомера-2 в виде бесцветного полутвердого вещества. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Путь ay
Типовый метод получения пиперидинов реализуется путем алкилирования, циклизации и восстановительных аминирований триацетоксиборогидридом натрия, как проиллюстрировано на примере получения Примера 5-1, этил 2-[4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
К раствору 4-Амино1-Boc-пиперидина (200 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавили триэтиламин (0,153 мл, 1,1 ммоль) и 6-бромгексаноилхлорид (0,168 мл, 1,098 ммоль) и мутную суспензию перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Растворители удалили в вакууме, и остаток разделили между H2O (15 мл) и EtOAc (25 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 25 мл), органические фазы объединили, сушили над Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме с получением трет-бутил-4-[(6-бромгексаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (378 мг, >99%) в виде оранжевого масла.
трет-бутил 4-[(6-бромгексаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (378 мг, 1,0 ммоль) растворили в ДМФА (25 мл) и прибавили гидрид натрия (48 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, растворитель удалили в вакууме и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовая, [картридж Biotage SNAP KP-sil 10 г, 40-63мкм, 60Å, 25 мл в мин, от 1% до 10% MeOH в ДХМ]) с получением трет-бутил 4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (178 мг, 60%). Остаток растворили в ДХМ (1 мл), с последующим прибавлением по каплям HCl в диоксане (3 мл, 4,0 M р-р.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, растворители удалили в вакууме и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. 1-(пиперидин-4-ил)азепан-2-он.HCl (0,182 г, 0,738 ммоль) и этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (0,155 г, 0,785 ммоль) растворили в ДМФА (2 мл) при комн. темп. и прибавили DIPEA (0,136 мл, 0,790 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Затем прибавили STAB (0,332 г, 1,569 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере азота при комн. темп. Растворители удалили в вакууме и остаток очистили с помощью препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia, 100 x 30 мм, элюируя от 25 до 45% MeCN/Растворитель В в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель B представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и собирая фракции при 210 нм) с получением этил-2-[4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 5-1 Изомера 1 (6,2 мг, 2%) в виде бесцветного масла и этил 2-[4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, Примера 5-1 Изомера 2 (3,9 мг, 1%) в виде бесцветного масла. Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 3.
Таблица 2
Характеристические данные и коммерческие источники исходных веществ и промежуточных соединений
Таблица 2 | |||
Пром. соед-е | Путь | Название | Данные |
1 | 6-Boc-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан | коммерчески доступно, CAS: 203661-71-6 |
|
2 | этил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 2,08 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 2,94 - 3,17 (м, 4H), 3,49 - 3,59 (м, 4H), 4,15 (к, J = 7,0 Гц, 2H) | |
3 | метил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, CD3OD) δ: 2,06 - 2,15 (м, 2 H), 2,94 - 3,04 (м, 2 H), 3,05 - 3,17 (м, 2 H), 3,47 (тд, J = 6,8, 2,5 Гц, 2 H), 3,54 (д, J = 2,5 Гц, 2 H), 3,69 (с, 3 H) | |
4 | 2-фторэтил 2-оксо-6-азаспиро [3.4]октан-6-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ F): m/z 216 (M+H)+ (ES+) при 1,79 мин, не активно в ультрафиолетовом свете | |
5 | 4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 90747-46-9 |
|
6 | 4-(1-метилимидазол-2-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1198420-89-1 |
|
7 | 4-(1H-пиразол-5-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 278798-08-6 |
|
8 | 5-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил-3-амин | коммерчески доступно, CAS: 1325671-21-3 |
|
9 | 4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 640270-01-5 |
|
10 | 4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1211527-48-8 |
|
11 | 4-(1H-пиррол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 169751-01-3 |
|
12 | 4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 762240-09-5 |
|
13 | 4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1211520-55-6 |
|
14 | 4-(Пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 767263-33-2 |
|
15 | 4-(1-Метилимидазол-2-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1198420-89-1 |
|
16 | 4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 158655-26-6 |
|
17 | 4-(1H-1,2,4-Триазол-3-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1417359-91-1 |
|
18 | 4-(1H-1,2,3-Триазол-1-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 690261-88-2 |
|
19 | 2-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ол дигидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1260650-52-9 |
|
20 | 4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 200/202 (M+H)+ (ES+), при 1,33 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
21 | 4-(4,5-дихлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 234/236/238 (M+H)+ (ES+), при 1,53 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
22 | 4-(5-хлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромид | ЖХ/МС (Способ C): m/z 186/188 (M+H)+ (ES+), при 0,92 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
23 | 4-(5-этил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1432680-84-6 |
|
24 | 4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1361112-08-4 |
|
25 | 4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-2-ил)пиперидин дигидробромид | m/z 220/222/224 (M+H)+ (ES+), при 0,54 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
26 | 2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-амин дигидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1461714-43-1 |
|
27 | этил-4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 1198420-87-9 |
|
28 | трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 286961-14-6 |
|
29 | 2-5-бром-1,2,4-тиадиазол | коммерчески доступно, CAS: 43201-13-4 |
|
30 | Путь 1 и промежуточные соединения 28 и 29 | 5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-тиадиазол | ЖХ/МС (Способ G): m/z 170 (M+H)+ (ES+), при 3,761 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
31 | 4-(1H-тетразол-5-ил) пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 112626-97-8 |
|
32 | 4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 762240-09-5 |
|
33 | 4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ F): m/z 220 (M+H)+ (ES+), при 2,16 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
|
34 | 4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ G): m/z 178 (M+H)+ (ES+), при 3,90 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
|
35 | 2-бром-1,4-диметил-1H-имидазол | коммерчески доступно, CAS: 235426-30-9 |
|
36 | Путь 2 и промежуточное соединение 35 | 4-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин | ЖХ/МС (Способ G): m/z 178 (M+H)+ (ES+), при 3,80 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
37 | 4-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин гидрохлоридная соль | ЖХ/МС (Способ F): m/z 234 (M+H)+ (ES+), при 1,48 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
|
38 | 4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 640270-01-5 |
|
39 | 2-бромоксазол | коммерчески доступно, CAS: 125533-82-6 |
|
40 | 2-бромтиазол | коммерчески доступно, CAS: 3034-53-5 |
|
41 | Путь 1 и промежуточное соединение 39 | 4-(1,3-оксазол-2-ил)пиперидин | ЖХ/МС (Способ H): m/z 153 (M+H)+ (ES+), при 7,92 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
42 | Путь 1 и промежуточное соединение 40 | 4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин | ЖХ/МС (Способ H): m/z 169 (M+H)+ (ES+), при 7,58 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
43 | 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,78 - 1,90 (м, 2H), 1,99 - 2,16 (м, 2H), 2,70 - 2,85 (м, 2H), 3,02 - 3,16 (м, 1H), 3,16 - 3,27 (м, 2H), 8,35 (с, 1H), NH не наблюдались | |
44 | 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин | ЖХ/МС (Способ H): m/z 168 (M+H)+ (ES+), при 5,80 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
45 | трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 137076-22-3 |
|
46 | трет-бутил-4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ F): m/z 320 (M+H)+ (ES+), при 2,16 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
47 | 4-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ола гидрохлоридная соль | ЖХ/МС (Способ G): m/z 168 (M+H)+ (ES+), при 2,46 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
48 | 4-(1H-имидазол-2-ил)-4-метоксипиперидин гидрохлоридная соль | ЖХ/МС (Способ G): m/z 182 (M+H)+ (ES+), при 2,87 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
49 | 4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-4-ола гидрохлоридная соль | ЖХ/МС (Способ G): m/z 182 (M+H)+ (ES+), при 3,09 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
50 | 4-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин гидрохлоридная соль | ЖХ/МС (Способ G): m/z 196 (M+H)+ (ES+), при 3,35 мин, активно в ультрафиолетовом свете | |
51 | (S)-Трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 1449131-15-0 |
|
52 | (R)-Трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 1451390-44-5 |
|
53 | Трет-бутил-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 929974-12-9 |
|
54 | Пропионилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 79-03-8 |
|
55 | Метилхлорформиат | коммерчески доступно, CAS: 79-22-1 |
|
56 | Этилхлорформиат | коммерчески доступно, CAS: 541-41-3 |
|
57 | Метиламиноформилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 6452-47-7 |
|
58 | Диметиламиноформилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 79-44-7 |
|
59 | Циклопропанкарбонилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 4023-34-1 |
|
60 | Циклобутанкарбонилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 5006-22-4 |
|
61 | Ацетилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 75-36-5 |
|
62 | Этил-2,2,2-трифторацетат | коммерчески доступно, CAS: 383-63-1 |
|
63 | Уксусный ангидрид | коммерчески доступно, CAS: 108-24-7 |
|
64 | 3-иод-2-метоксипиридин | коммерчески доступно, CAS: 112197-15-6 |
|
65 | Путь 3 и промежуточные соединения 28 и 64 | 3-(пиперидин-4-ил) пиридин-2-ол | 1 H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,70 - 2,00 (м, 4H), 2,84 - 3,15 (м, 3H), 3,32 (д, J = 12,5 Гц, 2H),7,00 (дд, J = 7,3 и 5,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J = 7,3 и 1,5 Гц, 1H), 8,06 (дд, J = 5,2 и 1,5 Гц, 1H), 8,93 - 9,39 (м, 2H) |
66 | Путь 4 и промежуточные соединения 28 и 64 | 2-метокси-3-(пиперидин-4-ил)пиридин | ЖХ/МС (Способ F): m/z 193 (M+H)+ (ES+), при 6,19 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
67 | 5-бром-2-метокси-4-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 164513-39-7 |
|
68 | 5-бром-2-метокси-3-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 760207-87-2 |
|
69 | Путь 5 и промежуточное соединение 65 | 3,4'-бипиперидин-2-он | ЖХ/МС (Способ F): m/z 183 (M+H)+ (ES+), при 0,32 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
70 | 4-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2-амин | коммерчески доступно, CAS: 1211532-88-5 |
|
71 | Путь 4 и промежуточные соединения 28 и 67 | 2-метокси-4-метил-5-(пиперидин-4-ил)пиридин | ЖХ/МС (Способ F): m/z 207 (M+H)+ (ES+), при 1,44 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
72 | Путь 4 и промежуточные соединения 28 и 68 | 2-метокси-3-метил-5-(пиперидин-4-ил)пиридин | ЖХ/МС (Способ F): m/z 207 (M+H)+ (ES+), при 1,59 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
73 | 4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1211520-55-6 |
|
74 | 4-Изоксазол-3-ил-пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1060814-32-5 |
|
75 | N-[(бензилокси)карбонил]-N-метилглицин | коммерчески доступно, CAS: 39608-31-6 |
|
76 | Метоксиамин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 593-56-6 |
|
77 | Изопропиламин | коммерчески доступно, CAS: 75-31-0 |
|
78 | 2,2,2-Трифторэтиламин | коммерчески доступно, CAS: 753-90-2 |
|
79 | Азетидин | коммерчески доступно, CAS: 503-29-7 |
|
80 | Морфолин | коммерчески доступно, CAS: 110-91-8 |
|
81 | Циклопропиламин | коммерчески доступно, CAS: 765-30-0 |
|
82 | Циклобутиламин | коммерчески доступно, CAS: 2516-34-9 |
|
83 | 2-метоксиэтиламин | коммерчески доступно, CAS: 109-85-3 |
|
84 | Пирролидин | коммерчески доступно, CAS: 123-75-1 |
|
85 | N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 6638-79-5 |
|
86 | 1-метилциклобутан-1-амин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 174886-05-6 |
|
87 | 3-амино-3-метилоксетан | коммерчески доступно, CAS: 874473-14-0 |
|
88 | 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 163457-23-6 |
|
89 | 3,3-дифторциклобутанамин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 637031-93-7 |
|
90 | 3,3-дифторазетидин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 288315-03-7 |
|
91 | трет-Бутилкарбазат | коммерчески доступно, CAS: 870-46-2 |
|
92 | циклобутанол | коммерчески доступно, CAS: 2919-23-5 |
|
93 | 2-фторэтиламин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 460-08-2 |
|
94 | 2,2-дифторэтиламин | коммерчески доступно, CAS: 430-67-1 |
|
95 | метоксиацетилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 38870-89-2 |
|
96 | 2-фторэтилхлорформиат | коммерчески доступно, CAS: 462-27-1 |
|
97 | 2,2,2-трифторэтилхлорформиат | коммерчески доступно, CAS: 27746-99-2 |
|
98 | метилхлорформиат | коммерчески доступно, CAS: 18369-83-0 |
|
99 | 2-метоксиэтанол | коммерчески доступно, CAS: 109-86-4 |
|
100 | 2-диметиламиноэтанол | коммерчески доступно, CAS: 108-01-0 |
|
101 | ацетоксиацетилхлорид | коммерчески доступно, CAS: 13831-31-7 |
|
102 | 3,3,3-трифторпропионовая кислота | коммерчески доступно, CAS: 2516-99-6 |
|
103 | 2-(аминометил)пиридин | коммерчески доступно, CAS: 3731-51-9 |
|
104 | 2,2,2-Трифтор-N-метилэтанамин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 2730-52-1 |
|
105 | оксетан-3-иламин | коммерчески доступно, CAS: 21635-88-1 |
|
106 | N-метил-3-аминооксетан | коммерчески доступно, CAS: 952182-03-5 |
|
107 | Реагент Лавессона | коммерчески доступно, CAS: 19172-47-5 |
|
108 | Метиловый эфир (2S,4R)-1-Boc-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты | коммерчески доступно, CAS: 102195-79-9 |
|
109 | Триэтилфосфоноацетат | коммерчески доступно, CAS: 867-13-0 |
|
110 | этилцианоацетат | коммерчески доступно, CAS: 105-56-6 |
|
111 | Промежуточные соединения 108, 109 и 110 | бензил-4-[(2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 405 (M+H)+ (ES+), при 1,98 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
112 | Промежуточное соединение 111 | трет-бутил (2S,4S)-4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 273 (M+H)+ (ES+), при 1,80 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
113 | Промежуточное соединение 111 | трет-бутил (2S)-4,4-дифтор-2-(пиперидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 291 (M+H)+ (ES+), при 1,88 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
114 | иодэтан | коммерчески доступно, CAS: 75-03-6 |
|
115 | D-пролин метиловый эфир гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 65365-28-8 |
|
116 | 2-пиридинпропионовая кислота | коммерчески доступно, CAS: 15197-75-8 |
|
117 | 2-[(метиламино)метил]пиридин | коммерчески доступно, CAS: 21035-59-6 |
|
118 | 2-пиридинметанол | коммерчески доступно, CAS: 586-98-1 |
|
119 | пиперидин, 4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)- | коммерчески доступно, CAS: 1138819-53-0 |
|
120 | пиперидин, 4-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)- | коммерчески доступно, CAS: 442876-34-8 |
|
121 | (R)-1-трет-Бутил-2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 256487-77-1 |
|
122 | Путь 6 и промежуточные соединения 2 и 53 | Этил-2-[4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат.HCl | ЖХ/МС (Способ D): m/z 350 (M+H)+ (ES+), при 2,64 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
123 | O-Метилгидроксиламин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 593-56-6 |
|
124 | N,O-Диметилгидроксиламин гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 6638-79-5 |
|
125 | Промежуточное соединение 257 | трет-бутил (2S)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 222 (M+H)+ (ES+), при 1,97 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
126 | Промежуточ-ное соединение 121 | трет-бутил-(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 238 (M+H)+ (ES+), при 1,63 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
127 | Путь 6 и промежуточные соединения 2 и 51 | Этил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат.HCl | ЖХ/МС (Способ G): m/z 336 (M+H)+ (ES+), при 6,23 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
128 | 3-бром-2-метокси-5-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 717843-56-6 |
|
129 | Путь 4 и промежуточное соединение 28 и 127 | 2-метокси-5-метил-3-(пиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ C): m/z 207 (M+H)+ (ES+), при 1,62 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
130 | иодметан | коммерчески доступно, CAS: 79099-07-3 |
|
131 | 3-аминопропан-1-ол | коммерчески доступно, CAS: 156-87-6 |
|
132 | промежуточные соединения 131 и 160 | 3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ D): m/z 185 (M+H)+ (ES+), при 0,29 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
133 | 3-бром-2-метокси-4-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 717843-51-1 |
|
134 | промежуточные соединения 28 и 133 | 2-метокси-4-метил-3-(пиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ F): m/z 207 (M+H)+ (ES+), при 1,56 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
135 | бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 185847-84-1 |
|
136 | трет-бутил-(3-аминопропил)карбамат | коммерчески доступно, CAS: 75178-96-0 |
|
137 | Путь 7 и промежуточные соединения 135 и 136 | 1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1H)-он | ЖХ/МС (Способ B): m/z 184 (M+H)+ (ES+), при 4,28 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
138 | (S)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 33208-98-9 |
|
139 | Путь 8 и промежуточные соединения 138 и 160 | (S)-N-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид дигидрохлорид | ЖХ/МС (Способ G): m/z 212 (M+H)+ (ES+), при 6,65 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
140 | 2-бром-6-метоксипиридин | коммерчески доступно, CAS: 40473-07-2 |
|
141 | Путь 4 и промежуточные соединения 28 и 140 | 2-метокси-6-(пиперидин-4-ил)пиридин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ G): m/z 193 (M+H)+ (ES+), при 0,65 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
142 | 3-бром-2-метокси-5-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 717843-56-6 |
|
143 | Путь 3 и промежуточные соединения 28 и 142 | 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ F): m/z 193 (M+H)+ (ES+), при 0,276 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
144 | Путь 5 и промежуточное соединение 143 | 5-метил-[3,4'-бипиперидин]-2-он | ЖХ/МС (Способ J): m/z 197 (M+H)+ (ES+), при 4,05 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
145 | 3-бром-2-метокси-4-метилпиридин | коммерчески доступно, CAS: 717843-51-1 |
|
146 | Путь 3 и промежуточные соединения 28 и 145 | 4-метил-3-(пиперидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z 193 (M+H)+ (ES+), при 2,82 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
147 | Путь 5 и промежуточное соединение 146 | 4-метил-[3,4'-бипиперидин]-2-он | ЖХ/МС (Способ I): m/z 197 (M+H)+ (ES+), при 3,14 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
148 | трет-бутил (3-амино-2,2-диметилпропил)карбамат | коммерчески доступно, CAS: 292606-35-0 |
|
149 | Путь 7 и промежуточные соединения 135 и 148 | 5,5-диметил-1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1H)-он | ЖХ/МС (Способ D): m/z 212 (M+H)+ (ES+), при 0,70 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
150 | 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан | коммерчески доступно, CAS: 74-88-4 |
|
151 | промежуточные соединения 2 и 150 | этил 2-(4-оксопиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 281 (M+H)+ (ES+), при 0,992 мин и 1,04 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
152 | трет-бутил (2-аминоэтил)карбамат | коммерчески доступно, CAS: 57260-73-8 |
|
153 | 4-бром-2-метоксипиридин | коммерчески доступно, CAS: 100367-39-3 |
|
154 | Путь 3 и промежуточные соединения 28 и 153 | 4-(пиперидин-4-ил)-пиридин-2(1H)-он гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z 179 (M+H)+ (ES+), при 2,57 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
155 | бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 286961-15-7 |
|
156 | Изопропилиодид | коммерчески доступно, CAS: 75-30-9 |
|
157 | Путь 6 и промежуточные соединения 3 и 51 | метил-2-{4-[(2S)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат.HCl | ЖХ/МС (Способ J): m/z 322 (M+H)+ (ES+), при 4,37 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
158 | Диэтиламин | коммерчески доступно, CAS: 109-89-7 |
|
159 | Путь 13 и промежуточные соединения 115 и 160 | трет-бутил 4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 313 (M+H-tBu)+ (ES+), при 1,85 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
160 | трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 79099-07-3 |
|
161 | Этил 4-пиперидинкарбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 1126-09-6 |
|
162 | Путь 6 и промежуточные соединения 2 и 52 | этил 2-{4-[(2R)-пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ E): m/z 336 (M+H)+ (ES+), при 5,16 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
163 | 4-бром-1,3-тиазол | коммерчески доступно, CAS: 34259-99-9 |
|
164 | промежуточные соединения 155 и 163 | 4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин гидробромид | 1 H ЯМР: (400 МГц, D2O) δ: 1,82 - 2,10 (м, 2H), 2,15 - 2,44 (м, 2H), 3,05 - 3,72 (м, 5H), 7,72 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), Два обменивающихся протона не наблюдались |
165 | 2-бромэтилметиловый эфир | коммерчески доступно, CAS: 6482-24-2 |
|
166 | бромацетонитрил | коммерчески доступно, CAS: 590-17-0 |
|
167 | метилбромацетат | коммерчески доступно, CAS: 96-32-2 |
|
168 | Раствор метиламина (2,0 M в ТГФ) | коммерчески доступно CAS:74-89-5 |
|
169 | 2-хлорпиримидин | коммерчески доступно, CAS: 1722-12-9 |
|
170 | (1S,3S,5S)-Циклогексан-1,3,5-триол | коммерчески доступно, CAS: 50409-12-6 |
|
171 | фенилбороновая кислота | коммерчески доступно, CAS 98-80-6 |
|
172 | промежуточные соединения 170 и 171 | (1R,5S)-3-фенил-2,4-диокса-3-борабицикло[3.3.1]нонан-7-он | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 2,29 (д, J=13,7 Гц, 1 H), 2,47 (д, J=12,8 Гц, 1 H), 2,63 (д, J=16,2 Гц, 2 H), 2,95 (д, J=15,9 Гц, 2 H), 4,85 (уш. с., 2 H), 7,30 - 7,48 (м, 3 H), 7,73 (д, J=7,0 Гц, 2 H) |
173 | 4-(1-пропил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1342846-65-4 |
|
174 | промежуточные соединения 126 и 160 | 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 235 (M+H)+ (ES+), при 1,02 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
175 | 4-хлорпиридин | коммерчески доступно, CAS: 626-61-9 |
|
176 | 2-бромпиридин | коммерчески доступно, CAS: 109-04-6 |
|
177 | 4-(1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1511937-89-5 |
|
178 | 4-(1,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин | коммерчески доступно, CAS: 1540203-24-4 |
|
179 | промежуточные соединения 126 и 160 | 1-[(2R)-4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил]этанол трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 235 (M+H)+ (ES+), при 0,79 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
180 | 5-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол дигидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 1361114-72-8 |
|
181 | Путь 9 и промежуточные соединения 180 и 160 | 4-[2-(1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 221 (M+H)+ (ES+), при 0,87 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
182 | 5-метилпирролидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 108-27-0 |
|
183 | 4-иодпиридин | коммерчески доступно, CAS: 15854-87-2 |
|
184 | Путь 10 и промежуточные соединения 182 и 183 | 5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 183 (M+H)+ (ES+), при 0,53 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
185 | 5,5-диметилпирролидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 5165-28-6 |
|
186 | Путь 10 и промежуточное соединение 185 | 5,5-диметил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 197 (M+H)+ (ES+), при 0,78 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
187 | (4S)-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 17016-83-0 |
|
188 | Путь 10 и промежуточное соединение 187 | (4S)-3-(пиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 213 (M+H)+ (ES+), при 0,74 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
189 | метилазепан-2-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 5228-33-1 |
|
190 | Путь 9 и промежуточное соединение 189 | метил-1-(пиперидин-4-ил)азепан-2-карбоксилат трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 241 (M+H)+ (ES+), при 1,20, не активно в ультрафиолетовом свете |
191 | пирролидин-2,5-дион | коммерчески доступно, CAS: 123-56-8 |
|
192 | трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 109384-19-2 |
|
193 | 1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2,5-дион трифторацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 183 (M+H)+ (ES+), при 0,29 мин, не активно в ультрафиолетовом свете | |
194 | трет-бутил 4-цианопиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 91419-52-2 |
|
195 | Путь 15 и промежуточные соединения 130 и 194 | 4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 168 (M+H)+ (ES+), при 2,41 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
196 | (4R)-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 95530-58-8 |
|
197 | Путь 10 и промежуточное соединение 196 | (4R)-3-(пиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 213 (M+H)+ (ES+), при 0,78 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
198 | (5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 17342-08-4 |
|
199 | Путь 11 и промежуточное соединение 198 | (5R)-5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 183 (M+H)+ (ES+), при 0,53 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
200 | Путь 11 и промежуточное соединение 198 | (5R)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 197 (M+H)+ (ES+), при 0,69 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
201 | (5R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 66673-40-3 |
|
202 | Путь 11 и промежуточное соединение 201 | (5S)-5-метил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 183 (M+H)+ (ES+), при 0,54 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете |
203 | Путь 11 и промежуточное соединение 201 | (5S)-5-этил-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 197 (M+H)+ (ES+), при 0,69 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
204 | (2R)-2-аминопропан-1-ол | коммерчески доступно, CAS: 35320-23-1 |
|
205 | Путь 12 и промежуточное соединение 204 | (4R)-4-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 185 (M+H)+ (ES+), при 0,37 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
206 | (2R)-2-аминобутан-1-ол | коммерчески доступно, CAS: 5856-63-3 |
|
207 | Путь 12 и промежуточное соединение 206 | (4R)-4-этил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 199 (M+H)+ (ES+), при 0,59 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
208 | (2S)-2-аминопропан-1-ол | коммерчески доступно, CAS: 2749-11-3 |
|
209 | Путь 12 и промежуточное соединение 208 | (4S)-4-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 185 (M+H)+ (ES+), при 0,39 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
210 | (2S)-2-аминобутан-1-ол | коммерчески доступно, CAS: 5856-62-2 |
|
211 | Путь 12 и промежуточное соединение 210 | (4S)-4-этил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 199 (M+H)+ (ES+), при 0,60 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
212 | 1-метилимидазолидин-2-он | коммерчески доступно, CAS: 694-32-6 |
|
213 | Путь 12 и промежуточное соединение 212 | 1-метил-3-(пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он ацетат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 184 (M+H)+ (ES+), при 0,40 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
214 | трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 87120-72-7 |
|
215 | промежуточное соединение 214 | 4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 154 (M+H)+ (ES+), при 2,22 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете |
216 | 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота | коммерчески доступно, CAS: 84358-13-4 |
|
217 | циклопропанамин | коммерчески доступно, CAS: 765-30-0 |
|
218 | промежуточные соединения 216 и 217 | 4-(1-циклопропил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ F): m/z 194 (M+H)+ (ES+), при 0,46 мин, малоактивно в ультрафиолетовом свете |
219 | 1-этил-4-метил-1H-пиразол-5-амин | коммерчески доступно, CAS: 3702-13-4 |
|
220 | Путь 1 и промежуточные соединения 28 и 252 | 4-(1-этил-4-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z 194 (M+H)+ (ES+), при 3,13 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
221 | R-пипеколиновая кислота | коммерчески доступно, CAS: 1723-00-8 |
|
222 | раствор пропилфосфонового ангидрида ≥50 % масс. в этилацетате |
коммерчески доступно, CAS: 68957-94-8 |
|
223 | Путь 16 и промежуточные соединения 160, 221 и 222 | (R)-N-метил-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоксамид | 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,75 - 1,91 (м, 4H), 2,21 - 2,29 (м, 4H), 2,69 (д, J = 4,8 Гц, 3H), 2,94 - 3,07 (м, 3H), 3,30 - 3,49 (м, 4H), 3,62 - 3,80 (м, 2H), 4,10 - 4,12 (м, 1H), 9,03 (уш. с., 1H), 10,01 (уш. с., 1H). |
224 | S-пипеколиновая кислота | коммерчески доступно, CAS: 3105-95-1 |
|
225 | Путь 16 и промежуточные соединения 160, 221 и 224 | (S)-N-метил-[1,4'-бипиперидин]-2-карбоксамид | 1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,25 - 1,40 (м, 2H), 1,55 - 1,69 (м, 4H), 1,82 - 2,10 (м, 4H), 2,32 - 2,38 (м, 1H), 2,51 - 2,65 (м, 3H), 2,79 - 2,85 (м, 1H), 2,82 (д, J = 4,8 Гц, 3H), 3,12 - 3,19 (м, 3H), 6,75 (уш. с., 1H). |
226 | Z-β-ala-OH | коммерчески доступно, CAS: 2304-94-1 |
|
227 | 2-бромпиридин | коммерчески доступно, CAS: 109-04-6 |
|
228 | Cbz-OSu | коммерчески доступно, CAS: 13139-17-8 |
|
229 | промежуточные соединения 160, 227 и 228 | этил-2-([2,4'-бипиперидин]-1'-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | 1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,22 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,32 - 1,49 (м, 4H), 1,60 - 2,90 (м, 12H), 2,08 (уш.с., 1H), 2,51 - 2,75 (м, 4H), 2,91 - 2,98 (м, 3H), 3,25 - 3,50 (м, 6H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H). |
230 | пропионовая кислота | коммерчески доступно, CAS: 79-09-4 |
|
231 | 2-бромэтилметиловый эфир | коммерчески доступно, CAS: 6482-24-2 |
|
232 | бензилбромид | коммерчески доступно, CAS: 202-847-3 |
|
233 | метилбромацетат | коммерчески доступно, CAS: 96-32-2 |
|
234 | 1,1′-карбонилдиимидазол | коммерчески доступно, CAS: 530-62-1 |
|
235 | трет-бутил (2-гидроксиэтил)метилкарбамат | коммерчески доступно, CAS: 57561-39-4 |
|
236 | 1,1,1-трифтор-3-иодпропан | коммерчески доступно, CAS: 460-37-7 |
|
237 | 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат | коммерчески доступно, CAS: 6226-25-1 |
|
238 | 2-хлор-N,N-диметилацетамид | коммерчески доступно, CAS: 2675-89-0 |
|
239 | метилизотиоцианат | коммерчески доступно, CAS: 556-61-6 |
|
240 | изоиндолин-1-карбоновой кислоты гидрохлорид | коммерчески доступно, CAS: 96016-96-5 |
|
241 | триметилфосфоноацетат | коммерчески доступно, CAS: 5927-18-4 |
|
242 | метилцианоацетат | коммерчески доступно, CAS: 105-34-0 |
|
243 | промежуточные соединения 240, 241 и 242 | трет-бутил 1-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат | 1 H-ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ: 1,42 (с, 9H), 1,51 - 1,62 (м, 3H), 3,15 - 3,18 (м, 2 H), 3,37 - 3,42 (м, 4 H), 4,08 - 4,11 (м, 1H), 4,32 - 4,38 (м, 2H), 7,18 - 7,34 (м, 4H). |
244 | 1-иод-2-фторэтан | коммерчески доступно, CAS: 762-51-6 |
|
245 | трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат | коммерчески доступно, CAS: 109384-19-2 |
|
246 | 1H-1,2,3-триазол | коммерчески доступно, CAS: 288-36-8 |
|
247 | промежуточные соединения 245 и 246 | 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 153 (M+H)+ (ES+), при 2,94 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
248 | 1-этил-4-метил-1H пиразоламин | Коммерчески доступно CAS: 354795-57-6 |
|
249 | Изоамилнитрит | Коммерчески доступно CAS: 110-46-3 |
|
250 | Путь 17 и промежуточные соединения 248 и 249 | 4-этил-5-иод-1-метил-1H-пиразол | ЖХ/МС (Способ I): m/z 236 (M+H)+ (ES+), при 4,36 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
251 | Путь 1 и промежуточные соединения 28 и 250 | 4-(1-этил-4-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z 194 (M+H)+ (ES+), при 3,37 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
252 | Путь 17 и промежуточные соединения 219 и 249 | 4-метил-5-иод-1-этил-1H-пиразол | ЖХ/МС (Способ I): m/z 236 (M+H)+ (ES+), при 4,40 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
253 | трет-бутил 4-бромпиперидин-1-карбоксилат | Коммерчески доступно CAS: 180695-79-8 |
|
254 | 5-метил-2H-тетразол | Коммерчески доступно CAS: 4076-36-2 |
|
255 | промежуточные соединения 253 и 254 | 4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пиперидин гидрохлорид | 1 H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2,15 - 2,29 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 3,08 (д, J = 10,2 Гц, 2H), 3,42 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 4,74 - 4,87 (м, 1H), 6,33 - 6,38 (м, 1H). |
256 | 2-бром-1,3,4-тиадиазол | Коммерчески доступно CAS: 61929-24-6 |
|
257 | 1-(трет-бутил) 2-метил-(R)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат | Коммерчески доступно CAS: 647857-74-7 |
|
258 | промежуточные соединения 160 и 257 | (R)-2-(4,4-дифтор-1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-ил)пропан-2-ол гидрохлорид | 1 H-ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,11 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,21 - 1,31 (м, 1H), 1,49 - 1,52 (м, 2H), 1,71 - 1,89 (м, 2H), 2,19 - 2,30 (м, 2H), 2,50 - 2,83 (м, 3H), 3,02 - 3,43 (м, 4H). N-H и O-H не наблюдались. |
259 | (R)-Метил 4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилат. HCl | коммерчески доступно CAS : 1408057-39-5 |
|
260 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 259 | трет-бутил 4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 349 (M+H)+ (ES+) при 2,03 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
261 | (S)- Метил-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксилат. HCl | коммерчески доступно CAS: 156046-05-8 |
|
262 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 261 | трет-бутил 4-[(2S)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 349 (M+H)+ (ES+) при 2,04 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
263 | (R)-(-)-3-Фторпирролидин. HCl | коммерчески доступно CAS: 136725-55-8 |
|
264 | (S)-(+)-3-Фторпирролидин. HCl | коммерчески доступно CAS: 136725-53-6 |
|
265 | 4,4-дифторпиперидин. HCl | коммерчески доступно CAS: 144230-52-4 |
|
266 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 265 | трет-бутил 4,4-дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 305 (M+H)+ (ES+) при 1,97 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
267 | Тиоморфолин | коммерчески доступно CAS:123-90-0 |
|
268 | Путь 13 и промежуточные соединения 160 и 267 | трет-бутил 4-(тиоморфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 287 (M+H)+ (ES+) при 1,86 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
269 | 1-пиперидин-4-ил пирролидин-2-он | коммерчески доступно CAS: 91596-61-1 |
|
270 | 3,3-дифтор-4-пиперидин. HCl | коммерчески доступно CAS:496807-97-7 |
|
271 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 270 | трет-бутил 3,3-дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 305 (M+H)+ (ES+) при 1,54 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
272 | Путь 13 и промежуточные соединения 80 и 160 | трет-бутил 4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 271 (M+H)+ (ES+) при 1,54 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
273 | 2-(R)- 2 Трифторметилпирролидин | коммерчески доступно CAS: 1073556-31-6 |
|
274 | Путь13 и промежуточные соединения 160 и 273 | трет-бутил 4-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 267 (M+H)+ (ES+) при 2,27 и 2,30 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
275 | пиперидин | коммерчески доступно CAS:110-89-4 |
|
276 | Путь13 и промежуточные соединения 160 и 275 | трет-бутил 1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 269 (M+H)+ (ES+) при 2,06 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
277 | 2-(S)- 2 Трифторметилпирролидин | коммерчески доступно CAS: 119580-41-5 |
|
278 | Путь 13 и промежуточные соединения 160 и 277 | трет-бутил 4-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 323 (M+H)+ (ES+) при 2,27 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
279 | 3-азабицикло[3.1.0]гексан. HCl |
коммерчески доступно CAS: 73799-64-1 |
|
280 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 279 | трет-бутил 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 267 (M+H)+ (ES+) при 2,24 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
281 | (R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота | коммерчески доступно CAS: 28697-17-8 |
|
282 | промежуточное соединение 281 | трет-бутил (2R)-2-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 - 1,42 (м, 12 H), 1,46 - 1,83 (м, 4 H), 2,79 (с, 3 H), 2,95 (с, 3 H), 3,70 (д, J=12,5 Гц, 1 H), 4,74 - 4,94 (м, 1 H) |
283 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 282 | трет-бутил (2R)-2-(диметилкарбамоил)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 340 (M+H)+ (ES+) при 1,89 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
284 | (S)-3-Boc-тиазолидин-4-карбоновая кислота | коммерчески доступно CAS: 63091-82-7 |
|
285 | промежуточное соединение 284 | 3-трет-бутил 4-метил-(4S)-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,47 (с, 5 H), 1,43 (с, 4 H), 3,13 - 3,22 (м, 1 H), 3,22 - 3,37 (м, 1 H), 3,75 (с, 3 H), 4,34 - 4,52 (м, 1 H), 4,57-4,60 (м, 0,5 H), 4,61 - 4,70 (м, 1H), 4,84 - 4,92 (м, 0,5 H) |
286 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 284 | трет-бутил 4-[(4S)-4-(метоксикарбонил)-1,3-тиазолидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 331 (M+H)+ (ES+) при 2,16 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
287 | 5-(Пирролидин-2-ил)-1H-1,2,3,4-тетразол | коммерчески доступно CAS: 758710-03-1 |
|
288 | Путь 13 и промежуточные соединения 160 и 287 | трет-бутил 4-[2-(2H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 323 (M+H)+ (ES+) при 1,90 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
289 | Метилового эфира (R)-2-пиперидинкарбоновой кислоты гидрохлорид | коммерчески доступно CAS: 18650-38-9 |
|
290 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 289 | 1'-трет-бутил 2-метил-(2R)-1,4'-бипиперидин-1',2-дикарбоксилат | ЖХ/МС (Способ C): m/z 327 (M+H)+ (ES+) при 1,43 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
291 | (2R,4R)-4-Гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир | коммерчески доступно CAS: 114676-69-6 |
|
292 | D-пролин, 2-метил-, метиловый эфир, гидрохлорид (1:1) | коммерчески доступно CAS: 1286768-32-8 |
|
293 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 292 | трет-бутил 4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)-2-метилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 271 (M+H)+ (ES+) при 2,36 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
294 | (2R)-(+)-1-Boc-2-пирролидинметанол | коммерчески доступно CAS: 83435-58-9 |
|
295 | промежуточное соединение 294 | трет-бутил-(2R)-2-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,46 (с, 5 H), 1,57 (с, 4 H), 1,80 - 2,00 (м, 2 H), 2,01 - 2,15 (м, 2 H), 3,09 - 3,23 (м, 1 H), 3,65 (дт, J=11,4, 7,8 Гц, 1 H), 3,80 - 3,96 (м, 1 H), 4,17 (дд, J=8,8, 3,3 Гц, 1 H), 4,51 (т, J=8,4 Гц, 1 H) |
296 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 295 | трет-бутил 4-[(2R)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 287 (M+H)+ (ES+) при 2,56 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
297 | промежуточное соединение 294 | трет-бутил (2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилат | 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1,36 - 1,45 (м, 1 H), 1,47 (с, 3 H), 1,57 (с, 6 H), 3,16 (дт, J=11,0, 6,8 Гц, 1 H), 3,22 - 3,32 (м, 1 H), 3,34 - 3,54 (м, 1 H) 3,59 - 3,73 (м, 2 H), 3,77 - 3,99 (м, 1 H), 4,12 - 4,29 (м, 1 H) |
298 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 297 | трет-бутил 4-[(2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 305 (M+H)+ (ES+) при 2,80 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
299 | 7-Окса-1-азаспиро[4.4] нонан-6-он.HCl | коммерчески доступно CAS:1018670-73-9 |
|
300 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 299 | трет-бутил 4-(6-оксо-7-окса-1-азаспиро[4.4]нон-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 325 (M+H)+ (ES+) при 2,08 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
301 | 4-Нитрофенилхлорформиат | коммерчески доступно CAS: 7693-46-1 |
|
302 | Путь 18 и промежуточные соединения 1, 32 и 301 | 4-нитрофенил 2-[4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 426 (M+H)+ (ES+) при 2,12 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
303 | Этанол-1,1,2,2,2-d5 | коммерчески доступно CAS: 1859-08-1 |
|
304 | Этанол-1,1-d2 | коммерчески доступно CAS: 1859-09-2 |
|
305 | Этанол-2,2,2-d3 | коммерчески доступно CAS: 1759-87-1 |
|
306 | Путь 18 и промежуточные соединения 1, 9 и 301 | 4-нитрофенил 2-[4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 440 (M+H)+ (ES+) при 2,11 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
307 | Диметиламин гидрохлорид | коммерчески доступно CAS: 506-59-2 |
|
308 | Путь 15 и промежуточные соединения 130 и 288 | Смесь трет-бутил 4-[2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-[2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 337 (M+H)+ (ES+) при 2,43 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
309 | 1-трет-бутил-2-метил-(2R,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат | коммерчески доступно CAS 647857-43-0 |
|
310 | 1-трет-бутил 2-метил-(2R,4S)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат | коммерчески доступно CAS 647857-39-4 |
|
311 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 309 | трет-бутил 4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 331 (M+H)+ (ES+) при 1,96 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
312 | Путь 14 и промежуточные соединения 160 и 310 | трет-бутил 4-[(2R,4S)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат | ЖХ/МС (Способ D): m/z 331 (M+H)+ (ES+) при 2,04 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
313 | (R)-2-(пирролидин-2-ил)тиазол | коммерчески доступно CAS: 1228558-20-0 |
|
314 | Путь 9 и промежуточные соединения 160 и 313 | 4-[(2R)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин дигидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 238 (M+H)+ (ES+) при 7,00 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
315 | (2R)-2-(тиофен-2-ил)пирролидин | коммерчески доступно CAS: 154777-22-7 |
|
316 | Путь 9 и промежуточные соединения 160 и 315 | 4-[(2R)-2-(тиофен-2-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин дигидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 237 (M+H)+ (ES+) при 7,80 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
317 | 3-[(2R)-пирролидин-2-ил]-1,2-оксазол | коммерчески доступно CAS: 1255147-67-1 |
|
318 | Путь 9 и промежуточные соединения 160 и 317 | 4-[2-(1,2-оксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин дигидрохлорид | ЖХ/МС (Способ K): m/z 222 (M+H)+ (ES+) при 6,24 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
319 | Путь 15 и промежуточные соединения 114 и 194 | 4-(2-этил 2H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z (M+H)+ (ES+) при 3,128 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
320 | Путь 15 и промежуточные соединения 114 и 194 | 4-(1-этил 1H-тетразол-5-ил)пиперидин гидрохлорид | ЖХ/МС (Способ I): m/z 182 (M+H)+ (ES+) при 2,54 мин, активно в ультрафиолетовом свете |
321 | 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин дигидрохлорид | коммерчески доступно CAS: 147740-02-1 |
|
322 | 6-Бромгексаноилхлорид | коммерчески доступно CAS: 22809-37-6 |
|
323 | Путь 6 и промежуточные соединения 3 и 53 | Метил 2-[4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат.HCl | ЖХ/МС (Способ J): m/z 322 (M+H)+ (ES+), при 4,37 мин, не активно в ультрафиолетовом свете |
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ПРИМЕР A
Исследования фосфо-ERK1/2
Функциональные исследования выполняли, используя Alphascreen Surefire исследования фосфо-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Фосфорилирование ERK1/2 представляет собой нисходящий сигнальный каскад для активации связанных с Gq/11 и Gi/o белками рецепторов, делая его более подходящим для оценки M1, M3 (Gq/11 связанный) и M2, M4 рецепторов (Gi/o связанный), чем использование различных форматов исследований разных подтипов рецепторов. Стабильно экспрессирующие человеческий мускариновый M1, M2, M3 или M4 рецептор клетки CHO высевали (25000 / лунка) в 96-луночные планшеты для выращивания живой ткани в альфа-MEM + 10% диализированная ФБС. После прикрепления к поверхности клетки оставили культивироваться в условиях сывороточного голодания в течение ночи. Стимуляцию агонистом выполнили путем прибавления 5 мкл агониста к клеткам в течение 5 мин (37°C). Питательную среду удалили и прибавили 50 мкл лизирующего буфера. Через 15 мин 4 мкл образца перенесли в 384-луночный планшет и прибавили 7 мкл детектирующей смеси. Планшеты инкубировали в течение 2 ч с легким перемешиванием в темноте и затем считывали на планшет-ридере PHERAstar.
Значения pEC50 и Emax рассчитывали, исходя из полученных для каждого подтипа рецептора данных.
Результаты приведены ниже в Таблице 4.
Для каждого примера существуют два диастереомера, которые были разделены, если не указано иное, и установлены на основании времени удерживания на аналитическом пути ЖХ/МС. В большинстве примеров изомер 1 не активен. Аналитические данные для активных изомеров приведены в Таблице 3. Данные для нескольких малоактивных соединений включены в Таблицу 4 для отображения предпочтительности абсолютной стереохимической конфигурации.
Таблица 4 | ||||
Мускариновая активность | ||||
Пример No. |
pEC
50
M
1
(% Emax по сравн. с ACh) |
pEC
50
M
2
(% Emax по сравн. с ACh) |
pEC
50
M
3
(% Emax по сравн. с ACh) |
pEC
50
M
4
(% Emax по сравн. с ACh) |
ACh | 8,3 (102) | 7,8 (105) | 8,1 (115) | 8,1 (110) |
1-1 Изомер 2 | 7,2 (121) | <4,7 (20) | <4,7 (26) | 8,1 (112) |
1-2 Изомер 2 | 6,6 (93) | <4,7 (6) | <4,7 (4) | 7,6 (100) |
1-3 Изомер 2 | 6,3 (30) | НП | НП | 6,7 (41) |
1-4 Изомер 2 | 6,0 (55) | НП | НП | 6,6 (67) |
1-5 Изомер 2 | 6,9 (94) | <4,7 (19) | <4,7 (2) | 7,7 (81) |
1-6 Изомер 2 | 5,9 (128) | <4,7 (57) | *7,2 (38) | 7,2 (71) |
1-7 Изомер 2 | 6,8 (97) | <4,7 (15) | <4,7 (22) | 7,6 (97) |
1-8 Изомер 2 | 6,5 (76) | <4,7 (34) | <4,7 (0) | 7,8 (98) |
1-9 Изомер 2 | <4,7 (57) | НП | НП | 6,1 (48) |
1-10 Изомер 2 | 5,3 (62) | НП | НП | 6,6 (106) |
1-11 Изомер 2 | 5,8 (98) | НП | НП | 6,6 (85) |
1-12 Изомер 2 | 6,0 (85) | <4,7 (11) | <4,7 (15) | 6,9 (128) |
1-13 Изомер 2 | 5,8 (61) | НП | НП | 6,4 (86) |
1-14 Изомер 2 | 6,2 (66) | <4,7 (27) | <4,7 (5) | 7,3 (99) |
1-15 Изомер 2 | 7,0 (70) | <4,7 (4) | <4,7 (6) | НП |
1-16 Изомер 2 | 5,8 (80) | *5,1 (34) | <4,7 (1) | 6,8 (82) |
1-17 Изомер 2 | 6,2 (53) | <4,7 (14) | <4,7 (0) | 7,2 (90) |
1-18 Изомер 2 | 6,9 (65) | <4,7 (3) | <4,7 (56) | 7,3 (89) |
1-19 Изомер 2 | 6,1 (83) | НП | НП | *5,1 (48) |
1-20 Смесь диастереомеров | <4,7 (62) | НП | НП | 6,0 (56) |
1-21 Изомер 2 | <4,7 (11) | <4,7 (8) | <4,7 (0) | 7,4 (79) |
1-22 Изомер 2 | 6,7 (47) | НП | НП | <4,7 (20) |
1-23 Изомер 2 | 6,4 (55) | <4,7 (7) | <4,7 (9) | 7,5 (105) |
1-24 Изомер 2 | 6,6 (102) | *5,2 (32) | <4,7 (0) | 7,6 (78) |
1-25 Изомер 2 | 7,3 (110) | <4,7 (15) | <4,7 (13) | 8,4 (128) |
1-26 Изомер 2 | 5,6 (46) | <4,7 (99) | 6,1 (53) | 6,7 (76) |
1-27 Изомер 2 | 6,0 (27) | НП | НП | 6,4 (41) |
1-28 Изомер 2 | 5,7 (57) | НП | НП | 6,3 (60) |
1-29 Изомер 2 | 6,1 (44) | НП | НП | 6,9 (36) |
1-30 Изомер 2 | 6,5 (37) | <4,7 (9) | <4,7 (5) | 7,9 (101) |
1-31 Изомер 2 | 5,6 (34) | НП | НП | 7,0 (40) |
1-32 Изомер 2 | 7,1 (113) | <4,7 (56) | <4,7 (16) | 8,2 (126) |
1-33 Изомер 2 | 7,6 (11) | 4,7 (49) | <4,7 (7) | 8,4 (118) |
1-34 Изомер 1 | 6,3 (49) | <4,7 (10) | <4,7 (0) | 6,8 (48) |
1-34 Изомер 2 | 8,1 (130) | <4,7 (43) | <4,7 (0) | 8,6 (117) |
1-35 Изомер 2 | 6,4 (80) | НП | НП | 6,7 (61) |
1-36 Изомер 2 | 5,3 (73) | НП | НП | 6,6 (47) |
1-37 Изомер 2 | 5,6 (78) | НП | НП | 6,3 (126) |
1-38 Изомер 2 | 7,0 (31) | <4,7 (14) | <4,7 (19) | 6,1 (98) |
1-39 Изомер 2 | 6,0 (49) | НП | НП | 6,4 (97) |
1-40 Изомер 2 | <4,7 (904) | НП | НП | 6,8 (50) |
1-41 Изомер 2 | 6,0 (52) | НП | НП | 6,6 (35) |
1-42 Изомер 2 | 7,4 (123) | 6,5 (27) | <4,7 (16) | 8,2 (76) |
1-43 Изомер 2 | 6,8 (32) | <4,7 (7) | <4,7 (8) | 7,5 (61) |
1-44 Изомер 2 | 7,1 (126) | <4,7 (80) | <4,7 (7) | 8,2 (126) |
1-45 Изомер 2 | 6,5 (80) | 5,8 (56) | <4,7 (26) | 7,7 (80) |
1-46 Изомер 2 | <4,7 (35) | НП | НП | 6,7 (63) |
1-47 Изомер 2 | <4,7 (7) | 4,7 (82) | <4,7 (19) | 7,8 (81) |
1-48 Изомер 2 | <4,7 (63) | НП | НП | 6,2 (68) |
1-49 Изомер 2 | 5,2 (71) | <4,7 (21) | <4,7 (9) | 7,1 (92) |
1-50 Изомер 2 | 8,1 (124) | <4,7 (20) | <4,7 (8) | 8,7 (122) |
1-51 Изомер 2 | 5,9 (74) | НП | НП | 6,8 (106) |
1-52 Изомер 2 | 6,8 (102) | <4,7 (15) | <4,7 (20) | 7,8 (106) |
1-53 Изомер 2 | 5,3 (38) | НП | НП | 5,9 (80) |
1-54 Изомер 2 | <4,7 (51) | НП | НП | 6,1 (74) |
1-55 Изомер 2 | 5,3 (40) | НП | НП | 6,3 (64) |
1-56 Изомер 2 | 6,0 (30) | <4,7 (0) | <4,7 (3) | 6,9 (89) |
1-57 Изомер 2 | 5,7 (63) | <4,7 (7) | <4,7 (7) | 6,9 (69) |
1-58 Изомер 2 | 6,1 (55) | <4,7 (13) | <4,7 (2) | 7,5 (93) |
1-59 Изомер 2 | 6,4 (38) | НП | НП | 7,0 (76) |
1-60 Изомер 2 | 6,5 (82) | НП | НП | 7,4 (88) |
1-61 Изомер 2 | 6,5 (66) | <4,7 (1) | <4,7 (2) | 7,6 (97) |
1-62 Изомер 2 | 5,9 (73) | НП | НП | <4,7 (10) |
1-63 Изомер 2 | <4,7 (82) | НП | НП | 6,0 (24) |
1-64 Изомер 2 | 5,3 (40) | НП | НП | 6,5 (78) |
1-65 Изомер 2 | <4,7 (60) | НП | НП | 6,6 (73) |
1-66 Изомер 2 | <4,7 (14) | НП | НП | 6,6 (32) |
1-67 Изомер 2 | 5,5 (37) | НП | НП | 6,5 (75) |
1-68 Изомер 2 | 7,1 (91) | НП | НП | 8,2 (98) |
1-69 Изомер 2 | 7,1 (99) | НП | НП | 8,3 (104) |
1-70 Изомер 2 | 7,1 (92) | НП | НП | 8,3 (101) |
1-71 Изомер 2 | <4,7 (6) | НП | НП | 7,0 (69) |
1-72 Изомер 2 | <4,7 (17) | НП | НП | 6,8 (69) |
1-73 Изомер 2 | <4,7 (11) | НП | НП | 6,9 (72) |
2-1 Изомер 2 | <4,7 (6) | <4,7 | <4,7 | 6,5 (63) |
2-2 Изомер 2 | 6,1 (39) | <4,7 (53) | <4,7 (16) | 7,2 (79) |
2-3 Изомер 2 | *5,0 (32) | <4,7 (14) | <4,7 (4) | 7,3 (89) |
2-4 Изомер 2 | 6,5 (102) | <4,7 (2) | <4,7 (3) | 7,3 (110) |
2-5 Изомер 2 | *5,2 (34) | НП | НП | 6,8 (66) |
2-6 Изомер 2 | 5,5 (57) | <4,7 (30) | <4,7 (16) | 7,8 (132) |
2-7 Изомер 2 | 6,1 (41) | <4,7 (13) | *5,1 (27) | 7,9 (100) |
2-8 Изомер 2 | 6,2 (36) | <4,7 (3) | <4,7 (4) | 7,8 (86) |
2-9 Изомер 2 | 6,0 (43) | <4,7 (4) | <4,7 (6) | 8,0 (104) |
2-10 Изомер 2 | <4,7 (19) | НП | НП | 6,7 (50) |
2-11 Изомер 2 | *4,7 (39) | <4,7 (7) | <4,7 (7) | 7,6 (100) |
2-12 Изомер 2 | <4,7 (9) | <4,7 (9) | <4,7 (6) | 8,0 (57) |
2-13 Изомер 2 | *5,0 (69) | <4,7 (7) | <4,7 (24) | 6,8 (57) |
2-14 Изомер 2 | <4,7 (43) | <4,7 (3) | <4,7 (7) | 7,8 (91) |
2-15 Изомер 2 | 6,4 (72) | <4,7 (9) | <4,7 (9) | 7,8 (111) |
2-16 Изомер 2 | 6,6 (41) | <4,7 (53) | <4,7 (7) | 8,2 (114) |
2-17 Изомер 2 | 6,7 (72) | <4,7 (5) | <4,7 (4) | 8,5 (116) |
2-18 Изомер 2 | <4,7 (8) | <4,7 (1) | <4,7 (4) | 7,1 (56) |
2-19 Изомер 2 | 6,2 (44) | <4,7 (3) | <4,7 (10) | 8,1 (113) |
2-20 Изомер 2 | <4,7 (24) | <4,7 (1) | <4,7 (6) | 7,5 (106) |
2-21 Изомер 2 | 6,2 (46) | <4,7 (4) | <4,7 (2) | 8,1 (113) |
2-22 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | 6,5 (31) |
2-23 Изомер 2 | 5,9 (65) | <4,7 (3) | <4,7 (9) | 7,3 (104) |
2-24 Изомер 2 | 6,2 (37) | <4,7 (5) | <4,7 (9) | 7,7 (121) |
2-25 Изомер 2 | 6,2 (74) | <4,7 (6) | <4,7 (2) | 8,0 (86) |
2-26 Изомер 2 | *7,9 (92) | <4,7 (66) | <4,7 (4) | 8,2 (99) |
2-27 Изомер 2 | *7,5 (24) | <4,7 (0.4) | <4,7 (15) | 8,0 (73) |
2-28 Изомер 2 | <4,7 (7) | <4,7 (3) | <4,7 (5) | 7,6 (63) |
2-29 Изомер 2 | 6,3 (60) | <4,7 (5) | <4,7 (13) | 7,8 (110) |
2-30 Изомер 2 | 6,3 (34) | <4,7 (52) | <4,7 (13) | 7,8 (97) |
2-31 Изомер 2 | 6,9 (93) | <4,7 (7) | <4,7 (7) | 8,5 (108) |
2-32 Изомер 2 | 5,6 (69) | <4,7 (52) | <4,7 (11) | 7,9 (110) |
2-33 Изомер 1 | 6,4 (86) | <4,7 (8) | <4,7 (3) | 8,1 (109) |
2-33 Изомер 2 | <4,7 (4) | <4,7 (5) | <4,7 (5) | 7,7 (65) |
2-34 Изомер 1 | 5,7 (74) | <4,7 (16) | <4,7 (8) | 7,6 (89) |
2-34 Изомер 2 | 5,5 (56) | <4,7 (3) | <4,7 (39) | 6,6 (58) |
2-35 Изомер 2 | 6,4 (108) | <4,7 (1) | <4,7 (4) | 7,8 (92) |
2-36 Изомер 2 | 6,8 (89) | <4,7 (3) | <4,7 (5) | 8,2 (113) |
2-37 Изомер 2 | 5,5 (106) | <4,7 (33) | <4,7 (58) | 7,7 (83) |
2-38 Изомер 2 | 6,8 (110) | <4,7 (1) | <4,7 (2) | 8,3 (115) |
2-39 Изомер 2 | 5,6 (41) | <4,7 (1) | <4,7 (1) | 7,8 (76) |
2-40 Изомер 2 | 6,1 (78) | <4,7 (2) | <4,7 (1) | 7,5 (90) |
2-41 Изомер 2 | 5,6 (36) | НП | НП | 7,0 (91) |
2-43 Изомер 2 | *5,5 (19) | <4,7 (4) | <4,7 (5) | 7,3 (47) |
2-44 Изомер 2 | 6,5 (71) | <4,7 (4) | <4,7 (8) | 8,3 (100) |
2-45 Изомер 2 | 6,6 (67) | <4,7 (5) | <4,7 (5) | 8,3 (111) |
2-46 Изомер 2 | *5,8 (32) | <4,7 (5) | <4,7 (8) | 7,8 (85) |
2-47 Изомер 2 | 5,2 (45) | НП | НП | 6,0 (63) |
2-48 Изомер 2 | 6,5 (34) | <4,7 (3) | <4,7 (5) | 8,0 (81) |
2-50 Изомер 2 | 6,6 (63) | <4,7 (4) | <4,7 (2) | 7,6 (73) |
2-51 Изомер 2 | <4,7(237) | <4,7 (1) | <4,7 (3) | 7,2 (53) |
2-52 Изомер 2 | 6,2 (49) | <4,7 (4) | <4,7 (4) | 7,7 (85) |
2-53 Изомер 2 | 7,1 (109) | <4,7 (10) | *5,2 (21) | 8,1 (126) |
2-54 Изомер 1 | <4,7 (1) | <4,7 (50) | <4,7 (0) | 7,8 (45) |
2-54 Изомер 2 | 7,3 (86) | <4,7 (8) | <4,7 (23) | 8,9 (134) |
2-55 Изомер 1 | <4,7 (15) | НП | НП | 6,8 (67) |
2-55 Изомер 2 | <4,7 (7) | <4,7 (22) | <4,7 (12) | 7,6 (52) |
2-56 Изомер 2 | 6,2 (96) | <4,7 (8) | <4,7 (0) | 8,3 (134) |
2-57 Изомер 2 | <4,7 (16) | <4,7 (25) | <4,7 (4) | 7,5 (117) |
2-58 Изомер 2 | 6,0 (66) | <4,7 (45) | <4,7 (9) | 7,5 (156) |
2-59 Изомер 2 | *5,5 (28) | <4,7 (11) | <4,7 (7) | 6,6 (67) |
2-61 Изомер 2 | <4,7 (10) | НП | НП | 6,3 (40) |
2-62 Изомер 2 | <4,7 (20) | <4,7 (6) | <4,7 (8) | 7,8 (65) |
2-63 Изомер 2 | 6,6 (34) | <4,7 (0) | <4,7 (4) | 7,2 (60) |
2-64 Изомер 2 | <4,7 (12) | <4,7 (6) | <4,7 (8) | 8,5 (41) |
2-65 Изомер 2 | 6,8 (60) | <4,7 (1) | <4,7 (1) | 8,1 (107) |
2-66 Изомер 2 | 7,4 (96) | <4,7 (18) | <4,7 (8) | 8,9 (115) |
2-67 Изомер 2 | <4,7 (19) | <4,7 (67) | <4,7 (1) | 7,7 (79) |
2-68 Изомер 2 | 6,0 (32) | <4,7 (4) | <4,7 (6) | 7,2 (73) |
2-69 Изомер 2 | 6,4 (87) | <4,7 (3) | <4,7 (2) | 7,9 (110) |
2-70 Изомер 1 | 5,4 (37) | НП | НП | 6,8 (52) |
2-70 Изомер 2 | 5,8 (93) | <4,7 (1) | <4,7 (3) | 7,5 (111) |
2-71 Изомер 2 | 5,3 (39) | НП | НП | 6,9 (56) |
2-72 Изомер 2 | 6,1 (30) | <4,7 (13) | <4,7 (10) | 7,1 (52) |
2-73 Изомер 2 | <4,7 (14) | НП | НП | 6,5 (43) |
2-74 Изомер 2 | <4,7 (18) | <4,7 (16) | <4,7 (8) | 7,1 (54) |
2-75 Изомер 2 | 6,5 (80) | <4,7 (6) | <4,7 (4) | 8,6 (109) |
2-76 Изомер 1 | 6,9 (82) | <4,7 (10) | <4,7 (35) | 7,4 (114) |
2-76 Изомер 2 | 7,3 (88) | <4,7 (16) | <4,7 (14) | 7,9 (107) |
2-77 Изомер 2 | 6,6 (51) | <4,7 (14) | <4,7 (47) | 8,2 (105) |
2-78 Изомер 2 | <4,7 (11) | 4,9 (27) | <4,7 (5) | 6,9 (49) |
2-79 Изомер 2 | 6,3 (37) | <4,7 (2) | <4,7 (19) | 7,5 (70) |
2-80 Изомер 2 | 6,9 (98) | <4,7 (16) | <4,7 (18) | 7,7 (107) |
2-81 Изомер 2 | <4,7 (12) | НП | НП | 7,2 (33) |
2-82 Изомер 2 | 6,3 (52) | <4,7 (1) | <4,7 (0) | 7,7 (70) |
2-83 Изомер 2 | 5,4 (55) | НП | НП | 8,0 (100) |
2-84 Изомер 2 | 6,6 (36) | <4,7 | <4,7 | 7,7 (82) |
2-85 Изомер 2 | 5,6 (66) | НП | НП | <4,7 (3) |
2-87 Изомер 2 | 6,4 (46) | <4,7 (54) | <4,7 (3) | 7,8 (100) |
2-88 Изомер 2 | 6,5 (25) | <4,7 (80) | <4,7 (5) | 7,4 (44) |
2-89 Изомер 2 | 5,2 (37) | <4,7 (68) | <4,7 (8) | 6,7 (102) |
2-90 Изомер 2 | 6,8 (54) | <4,7 (4) | <4,7 (1) | 7,9 (53) |
2-91 Изомер 2 | 6,3 (40) | <4,7 (12) | <4,7 (10) | 7,1 (67) |
2-92 Изомер 2 | 5,5 (50) | <4,7 (2) | <4,7 (5) | 7,5 (82) |
2-93 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | <4,7 (3) |
2-94 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | 5,17 (80) |
2-95 Изомер 2 | <4,7 (19) | <4,7 (16) | <4,7 (9) | 7,2 (49) |
2-96 Изомер 2 | <4,7 (2) | <4,7 (1) | <4,7 (5) | 6,9 (63) |
2-97 Изомер 2 | <4,7 (5) | <4,7 (3) | <4,7 (3) | 7,4 (37) |
2-98 Изомер 2 | <4,7 (10) | НП | НП | 6,9 (45) |
2-99 Изомер 2 | <4,7 (18) | НП | НП | 6,8 (54) |
2-100 Изомер 2 | <4,7 (16) | <4,7 (4) | <4,7 (5) | 6,7 (55) |
2-101 Изомер 2 | 5,0 (70) | НП | НП | 6,2 (98) |
2-102 Изомер 2 | 5,3 (23) | <4,7 (1) | <4,7 (11) | 6,5 (45) |
2-103 Изомер 2 | 6,7 (26) | <4,7 (4) | <4,7 (3) | 7,7 (100) |
2-104 Изомер 2 | 7,1 (102) | <4,7 (8) | <4,7 (8) | 7,8 (111) |
2-105 Изомер 2 | <4,7 (26) | НП | НП | 6,7 (38) |
2-106 Изомер 2 | 6,9 (97) | <4,7 (10) | <4,7 (5) | 7,7 (102) |
2-107 Изомер 2 | 7,2 (87) | <4,7 (5) | <4,7 (46) | 8,2 (92) |
2-109 Изомер 2 | 6,4 (50) | <4,7 (9) | 5,0 (26) | 7,8 (91) |
2-109 Изомер 4 | 6,5 (42) | <4,7 (15) | <4,7 (9) | 7,7 (82) |
2-111 Изомер 2 | 6,3 (31) | <4,7 (1) | <4,7 (0) | 7,5 (62) |
2-112 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | 6,6 (63) |
2-113 Изомер 2 | 6,9 (100) | НП | НП | 7,8 (113) |
2-114 Изомер 2 | 6,9 (103) | НП | НП | 8,1 (114) |
2-115 Изомер 2 | 6,7 (68) | НП | НП | 7,6 (78) |
2-116 Изомер 2 | 7,2 (109) | НП | НП | 8,2 (103) |
2-117 Изомер 2 | 5,2 (99) | <4,7 (4) | <4,7 (7) | 7,2 (96) |
2-118 Изомер 2 | <4,7 (33) | НП | НП | 6,9 (84) |
2-119 Изомер 2 | 5,6 (85) | НП | НП | 6,9 (84) |
2-120 Изомер 2 | 6,4 (96) | НП | НП | 6,5 (87) |
2-121 Изомер 2 | 6,0 (31) | НП | НП | 6,7 (60) |
2-122 Изомер 2 | 6,0 (59) | НП | НП | 6,8 (60) |
2-123 Изомер 2 | 6,5 (114) | <4,7 (8) | <4,7 (29) | 6,5 (93) |
2-124 Изомер 2 | 6,2 (45) | <4,7 (2) | <4,7 (0) | 7,1 (77) |
2-125 Изомер 2 | 5,4 (32) | НП | НП | 6,5 (81) |
2-126 Изомер 2 | <4,7 (15) | НП | НП | 7,1 (60) |
2-127 Изомер 2 | <4,7 (11) | НП | НП | 8,0 (72) |
2-128 Изомер 2 | 5,0 (89) | НП | НП | 5,8 (104) |
2-129 Изомер 2 | <4,7 (12) | НП | НП | 7,0 (55) |
2-130 Изомер 1 | 6,5(42) | НП | НП | 7,9 (20) |
2-130 Изомер 2 | <4,7 (11) | НП | НП | 7,2 (66) |
2-131 Изомер 2 | 6,3 (61) | НП | НП | 6,8 (108) |
2-132 Изомер 2 | <4,7 (18) | НП | НП | 7,9 (72) |
2-133 Изомер 1 | <4,7 (37) | НП | НП | 8,0 (70) |
2-133 Изомер 2 | 7,1 (69) | НП | НП | 9,2 (118) |
2-134 Изомер 2 | <4,7 (18) | НП | НП | 7,2 (95) |
2-135 Изомер 2 | <4,7 (15) | НП | НП | 7,9 (90) |
2-136 Изомер 2 | 6,2 (105) | НП | НП | 7,9(110) |
2-137 Изомер 2 | 6,0(78) | НП | НП | 7,4 (111) |
2-138 Изомер 2 | <4,7 (17) | НП | НП | 7,4 (44) |
3-2 Изомер 1 | 7,5 (97) | <4,7 (7) | <4,7 (0) | 8,2 (115) |
3-3 Изомер 2 | 7,6 (81) | *5,0 (50) | <4,7 (56) | 8,2 (106) |
3-5 Изомер 2 | <4,7 (20) | <4,7 (65) | <4,7 (11) | 7,8 (80) |
3-6 Изомер 2 | <4,7 (74) | <4,7 (0) | <4,7 (4) | 7,4 (58) |
3-7 Изомер 2 | <4,7 (40) | НП | НП | 7,0 (39) |
3-8 Изомер 2 | <4,7 (19) | <4,7 (2) | <4,7 (0) | 7,6 (54) |
3-9 Изомер 2 | 6,6 (103) | <4,7 (2) | <4,7 (4) | 7,6 (96) |
3-10 Изомер 1 | 5,9 (42) | <4,7 (3) | <4,7 (5) | 7,1 (71) |
3-10 Изомер 2 | 8,0 (90) | 7,0 (96) | <4,7 (0) | 8,9 (103) |
3-11 Изомер 2 | 7,4 (36) | НП | НП | 7,6 (58) |
3-12 Изомер 2 | 6,6 (34) | <4,7 (2) | <4,7 (5) | 8,4 (110) |
3-13 Изомер 2 | 7,9 (97) | <4,7 (2) | <4,7 (1) | 7,9 (82) |
3-14 Изомер 1 | 5,5 (65) | НП | НП | 6,3 (65) |
3-14 Изомер 2 | 5,5 (29) | НП | НП | 6,6 (75) |
3-15 Изомер 2 | 6,6 (60) | НП | НП | 7,4 (36) |
3-16 Изомер 2 | 5,1 (39) | НП | НП | 5,6 (47) |
4-1 Изомер 2 | <4,7 (10) | НП | НП | 7,16 (47) |
4-1 Изомер 4 | 6,4 (58) | <4,7 (3) | <4,7 (5) | 7,3 (68) |
4-2 Изомер 4 | 6,1 (94) | НП | НП | 7,1 (42) |
4-3 Изомер 2 | 6,8 (103) | <4,7 (9) | <4,7 (4) | 7,9 (88) |
4-4 Изомер 2 | 7,5 (97) | <4,7 (19) | <4,7 (21) | 8,3 (73) |
4-5 Изомер 2 | 6,3 (52) | <4,7 (9) | <4,7 (9) | 7,8 (60) |
4-6 Изомер 2 | 6,9 (66) | <4,7 (75) | <4,7 (9) | 7,3 (77) |
4-7 Изомер 2 | 5,4 (73) | <4,7 (1) | <4,7 (10) | 6,6 (67) |
4-8 Изомер 1 | 6,3 (42) | <4,7 (3) | <4,7 (8) | 7,2 (74) |
4-10 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | 6,6 (31) |
4-11 Изомер 2 | <4,7 (54) | НП | НП | 6,7 (55) |
4-12 Изомер 2 | <4,7 (19) | <4,7 (7) | <4,7 (14) | 7,4 (32) |
4-13 Изомер 2 | 6,2 (51) | <4,7 (10) | <4,7 (13) | 7,0 (59) |
4-14 Изомер 2 | 6,7 (28) | <4,7 (55) | <4,7 (0) | 7,7 (48) |
4-15 Изомер 2 | 6,6 (82) | <4,7 (7) | <4,7 (13) | 7,2 (113) |
4-16 Изомер 2 | 6,0 (94) | НП | НП | 6,8 (105) |
4-17 Изомер 2 | <4,7 (27) | НП | НП | 6,6 (106) |
4-18 Изомер 2 | 5,5 (76) | НП | НП | 6,2 (79) |
4-19 Изомер 2 | <4,7 (7) | НП | НП | 6,6 (38) |
4-20 Изомер 2 | <4,7 (11) | НП | НП | 6,8 (34) |
5-2 Изомер 2 | 6,0 (58) | <4,7 (5) | <4,7 (4) | 7,3 (96) |
* - различные результаты, НП - Не проверяли
ПРИМЕР B
Пассивное избегание
Исследования проводили согласно ранее описанному Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. В задании пассивного избегания введение скополамина (1 мг/кг,и/п) вызывало у животных потерю памяти на 6 часов последующих обучений. Диапазон доз свободных оснований в 3, 10, и 30 мг/кг (п/о) вводили путем принудительного кормления за 90 минут до изучения периода обучения.
Было обнаружено, что Пример 1-33 Изомер 2 способен обращать вызванную скополамином амнезию в доза-зависимый способ, с ЭД50 приблизительно 10 мг/кг (п/о) . Эффект от 30 мг/кг оказался схожим с эффектом, вызванным ингибитором холинэстеразы донепезилом (0,1 мг/кг, и/п), который служил в качестве положительного контроля (Фигура 1).
ПРИМЕР C
Эффект нового тестируемого соединения и ксаномелина на d-амфетамин-индуцированную гиперактивность у крыс
Цель данного исследования изучить эффект нового тестируемого соединения на d-амфетамин-индуцированную гиперактивность у крыс. Шизофрения представляет собой сложное многофакторное заболевание, которое не может быть представлено в полной мере одной экспериментальной методикой. Антипсихотически-подобное поведение крыс оценивали путем ингибирования гиперактивности (или гиперлокомоции), вызванной d-амфетамином. Данная методика чувствительна к клинически значимым антагонистам дофаминовых рецепторов и, таким образом, считается подходящей для сравнения агонистов мускариновых рецепторов, которые оказывают влияние на дофаминергический путь. Выявившую ранее способность значительно уменьшать индуцированную d-амфетамином гиперактивность, дозу ксаномелина использовали в качестве положительного контроля. Статистический анализ обычно включал трехсторонний анализ ковариаций или устойчивой регрессии с лечением, день и подачу питания в качестве факторов и активность за 30 минут до лечения как ковариацию, с последующими подходящими тестами множественных сравнений. Значение A P <0,05 считали статистически значимым и соответственно обозначили на всех последующих фигурах.
Данные для Примеров 1-21 Изомера 2, 1-32 Изомера 2, 1-33 Изомера 2, 2-7 Изомера 2 и 2-17 Изомера 2 проиллюстрированы на Фигуре 2.
ПРИМЕР D
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
(i) Таблеточные композиции
Таблеточную композицию, содержащую соединение формулы (1), (1a) или (1b), получают смешиванием 50 мг соединения с 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего вещества и, сжимая известным способом в форме таблетки.
(ii) Композиция в капсуле
Композицию в капсуле получают смешиванием 100 мг соединения формулы (1), (1a) или (1b) с 100 мг лактозы и необязательно 1% по массе стеарата магния и полученной смесью заполняют стандартную светонепроницаемую твердую желатиновую капсулу.
Эквиваленты
Вышеизложенные примеры представлены в целях иллюстрации изобретения и не должны подразумевать наложение каких-либо ограничений на объем изобретения. Очевидно, что большое число модификаций и изменений может быть осуществлено в специфических вариантах реализации изобретения, описанных выше, и проиллюстрированных в примерах, без отхождения от принципов, лежащих в основе данного изобретения. Все такие модификации и изменения осуществляются с целью быть охваченными данной заявкой.
Claims (251)
1. Соединение формулы (1b)
или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из:
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
и пунктирная линия, означающая необязательную вторую углерод-углеродную связь, отсутствует.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Этил-2-[4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4-хлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4-циано-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4,5-дихлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(этоксикарбонил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(4,5-дихлор-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4,5-дихлор-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3-амино-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,3-оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(5-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-гидрокси-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-гидрокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,2-оксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,3-тиазол-4-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(цианометил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(2-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-имидазол-1-ил)уксусной кислоты,
Этил-2-(4-{1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(1,1-2Н2)Этил-2-[4-(1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(2,2,2-2Н3)Этил-2-[4-(1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(2Н5)Этил-2-[4-(1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(1,1-2Н2)Этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(2,2,2-2Н3)Этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
(2Н5)Этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
и их фармацевтически приемлемых солей.
3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Этил-2-[4-(пирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-формилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-ацетилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(трифторацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-[4-(1-пропаноилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-пропаноилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-{4-[1-(метоксикарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(метоксикарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(этоксикарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-{4-[(2S)-1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(метилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(этилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(диметилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(1-метилпирролидин-2-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(N-метил глицил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[1-(метоксикарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(пропан-2-илкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(морфолин-4-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(циклопропилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(циклобутилкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-метоксиэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(метоксикарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(1-метилциклобутил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(3-метилоксетан-3-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(3,3-дифторциклобутил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-(4-{(2S)-1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(циклобутилокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-фторэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2,2-дифторэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(метоксиацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-фторэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-трифторэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(метилсульфанил)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(2-метоксиэтокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-{[2-(диметиламино)этокси]карбонил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(гидроксиацетил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-трифторпропаноил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(пиридин-2-илметил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[метил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(оксетан-3-илкарбамоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[метил(оксетан-3-ил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-пропантиоилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S,4S)-4-фтор-1-пропаноилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-4,4-дифтор-1-пропаноилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[метил(пиридин-2-илметил)карбамоил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[(пиридин-2-илметокси)карбонил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-{N-[(бензилокси)карбонил]-[3-аланил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(β-аланил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-{[2-(метиламино)этокси]карбонил}пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2S)-1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пирролидин-2-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-бензилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(метилкарбамотиоил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(метилкарбамоил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-фенилпирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Метил-2-{4-[(2S)-1-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(пиридин-4-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-1-(5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-илкарбонил)пирролидин-2-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
и их фармацевтически приемлемых солей.
4. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Этил-2-{4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
1-{1-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,4-дифтор-D-пролина,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(диметилкарбамоил)-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксикарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-(4-{(2R)-4,4-дифтор-2-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-ил}пиперидин-1-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-2-(диметилкарбамоил)-4,4-дифторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(метоксикарбонил)-2-метилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(6-оксо-7-окса-1-азаспиро[4.4]нон-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4S)-4-(метоксикарбонил)-1,3-тиазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(дифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил] пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2S)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4R)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4R)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4R)-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4S)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4S)-4-этил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(4S)-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-3-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-[4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(1,2-оксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(1H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(тиофен-2-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R,4S)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата,
Этил-2-{4-[(2R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
и их фармацевтически приемлемых солей.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-[4-(1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2R)-4,4-дифтор-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2S)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2R,4S)-4-фтор-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2R,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1, представляющее собой этил-2-{4-[(2R,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие активностью агониста мускаринового M1 рецептора и/или М4 рецептора.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 14 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
16. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении когнитивного расстройства или психического расстройства или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли.
17. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и других когнитивных расстройств, или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
18. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении шизофрении или других психических расстройств, или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
19. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении шизофрении.
20. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении биполярного расстройства.
21. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении деменции.
22. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении деменции с тельцами Леви.
23. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Альцгеймера.
24. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения когнитивного расстройства или психического расстройства или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли.
25. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и других когнитивных расстройств, или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
26. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения шизофрении или других психических расстройств, или для лечения или уменьшения тяжести острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
27. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения шизофрении.
28. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения биполярного расстройства.
29. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения деменции.
30. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения деменции с тельцами Леви.
31. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения болезни Альцгеймера.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1402013.5 | 2014-02-06 | ||
GB1416622.7 | 2014-09-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016133684A Division RU2685230C2 (ru) | 2014-02-06 | 2015-02-06 | Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811601C1 true RU2811601C1 (ru) | 2024-01-15 |
RU2811601C9 RU2811601C9 (ru) | 2024-03-26 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
RU2010110036A (ru) * | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Астразенека Аб (Se) | Производные пиперидина в качестве агонистов мускариновых рецепторов |
WO2013072705A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
RU2010110036A (ru) * | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Астразенека Аб (Se) | Производные пиперидина в качестве агонистов мускариновых рецепторов |
WO2013072705A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10961225B2 (en) | Bicyclic AZA compounds as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor | |
US11324738B2 (en) | Muscarinic agonists | |
RU2811601C1 (ru) | Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов | |
RU2811601C9 (ru) | Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов |