KR20150000900A - 신규한 1-치환된 인다졸 유도체 - Google Patents

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히로키 야먀구치
요코 나카이
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

중추신경계 (CNS) 및/또는 말초신경계 (PNS)의 콜린성 특성 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비 질환, 신경 변성 질환 등의 치료제로서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00051

[위 식에서
A는 CR1E 또는 질소 원자이고, X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B 등이고, R1A 내지 R1E는 독립적으로 수소 원자 등이고, R2A 내지 R2D는 독립적으로 수소 원자 등이고, R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬 등이고,
n은 1 또는 2이다.]
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)활성에 대한 잠재적인 조절 작용을 나타낸다.

Description

신규한 1-치환된 인다졸 유도체 {NOVEL 1-SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 조절물질인 신규한 인다졸 유도체에 관한 것이다. 이들의 약리학적 특성을 기초로 해서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 (CNS) 및/또는 말초신경계 (PNS)의 콜린성 특성 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비계 질환, 신경퇴행성 질환, 염증과 통증과 같은 질환 그리고 중독성 약물 남용에 의해서 야기되는 금단 증상 관련 질환의 치료에 유용할 수 있다.
최근에, 니코틴의 잠재적 신경 보호 효과가 나타났지만, 흥분 독성 손상, 소모증, 허혈, 상해, 아밀로이드 베타 (Aß)에 의해서 유도되는 신경세포사멸 또는 단백질 응집에 의해서 유도되는 신경퇴행증을 수반하는 동물과 배양된 세포에 여러 가지 신경퇴행성 모델이 제안되어 왔다. 니코틴이 신경 보호 효과를 나타내고 있는 여러 가지 경우에서, α7-아형 (subtype)을 함유하고 있는 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 활성화되고 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결론은 니코틴이 신경 보호 효과를 제공하는 데 유용하다는 것을 제시하고 있으며, α7-아형을 함유하고 있는 수용체가 해당 효과에 직접적으로 관련되어 있다는 것을 나타내고 있다. 이러한 데이터는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 대표적으로 신경 보호를 위한 적절한 분자 표적 (molecular-target)인 것을 제시하고 있다. 즉, 수용체의 활성 반응제/양성 조절자 (즉, 양성 알로스테릭 조절자: PAM)을 개발하는 것에 의해서 신경 보호가 달성될 수 있다. 사실상, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 반응제가 확인되었으며, 신경 보호 약물 개발에 가능성이 있는 단서로서 평가되고 있다. 추가로, 최근에 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 또한 염증에 관련되어 있다는 것이 보고되었다. 따라서, 수용체의 신규한 조절물질의 개발은 신경계 질환, 정신 질환 및 염증성 질환을 위한 신규한 치료를 이끌어낼 것으로 예측되고 있다.
이전에 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 조절물질에 대한 여러 가지 개시가 있었지만, 그것의 화학적 구조는 본 발명 화합물의 화학적 구조와는 상이하다 (특허 참고문헌 1과 특허 참고문헌 2 참조).
[특허 참고문헌1] WO 2003/093250 [특허 참고문헌2] WO 2006/138510
본 발명에 의해서 해결할 과제는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 활성에 대해 강력한(potent) 조절작용 효과를 가지며, 신경계 질환, 정신 질환 그리고 염증성 질환의 신규한 치료제 및/또는 예방제로 유용할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
추가로, 이미 공개되어 있는 WO 2012/133509 및 WO 2012/176763는 본 출원과 관련이 있는 출원이다. 이들 화합물은 본 화합물과 유사하지만 상이한 구조를 가지고 있다. 그러나, 본 출원의 우선일은 관련 출원의 공개일보다 빠르므로, 이들 문헌은 본 출원에 대한 선행기술 문헌은 아니다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해서 광범위하게 연구해왔고, 이하의 식 (I)의 신규한 화합물이 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 활성에 대한 강력한 조절 효과를 나타낸다는 것을 알아내었다. 새로운 발견에 근거하여, 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 아래의 식 (I)의 1-치환된 인다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (이하에서 경우에 따라서는 "본 화합물"이라고 함)을 제공한다. 즉, 본 발명은 이하와 같다:
1항. 화학식 (I):
Figure pct00001
[위 식에서,
A는 CR1E 또는 질소 원자이고,
X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B, N-CO-R4, CR2E-CO-NR3AR3B, CR2E-NR5-COR4 또는 CR2E-NR5-CONR3AR3B이고,
R1A는 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환 (시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음); 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7과 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 할로겐; -NR6R7; 시아노기; -CONR6R7; -NR6COR7; 또는 -SO2R6이고, 단 R6과 R7는 둘다 수소 원자가 아니고,
R1B 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6'R7', -CONR6'R7' 및 -NR6'COR7'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환 (시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6'R7', -CONR6'R7' 및 -NR6'COR7'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알콕시 (알콕시와 시클로알콕시는 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -CONR6'R7'과 -NR6'COR7'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 수소 원자; 수산기; 할로겐; 아릴 또는 헤테로아릴 (아릴과 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6'R7', -CONR6'R7' 및 -NR6'COR7'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); -NR6'R7'; 시아노기; -CONR6'R7'; -NR6'COR7'; 또는 -SO2R6'이고, 단 R6' 과 R7'는 둘다 수소 원자가 아니고,
R2A 내지 R2E는 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시 및 -NR8R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 수소 원자; 할로겐; 수산기; 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시이거나, 또는 R2A 내지 R2E 중 두 개가 C1-6 알킬일 때, 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화 탄소환고리(불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR8R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고,
R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 페닐기, 일환식 헤테로아릴, 4원 내지 10원의 포화복소환, C3-10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 페닐기; 일환식 헤테로아릴; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬, 포화복소환, 페닐 및 일환식 헤테로아릴은 아릴 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알킬 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시 (C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 불소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C1-6 알킬카르보닐 및 -NR10R11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B는 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고, (2) R3A과 R3B는 둘다 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아니고,
R5 내지 R11, R6' 및 R7'는 동일하거나 또는 상이하고 (각 치환기가 복수형으로 존재할 때 각 치환기는 또한 동일하거나 상이하고), 수소 원자 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고, 단 R6-R7, R6'-R7', R8-R9 및 R10-R11의 각 조합에서, (1) 하나가 수소 원자일 때, 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2) 각 조합은 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
n은 1 또는 2이다.]
또는 그의 약제학적으로 허용가능함 염.
2항. 화학식 (I):
Figure pct00002
[위 식에서,
A는 CR1E 또는 질소 원자이고,
X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B, N-CO-R4, CR2E-CO-NR3AR3B, CR2E-NR5-COR4 또는 CR2E-NR5-CO-NR3AR3B이고,
R1A는 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환; 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 할로겐; -NR6R7; 시아노기; -CONR6R7; -NR6COR7; 또는 -SO2R6이고, 단 R6 및 R7는 둘다 수소 원자가 아니고,
R1B 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환; 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 수산기; 할로겐; 할로겐, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴; -NR6R7; 시아노기; -CONR6R7; -NR6COR7; 또는 -SO2R6이고, 단 R6 과 R7는 둘다 수소 원자가 아니고,
R2A 내지 R2E는 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 수소 원자; 할로겐; 수산기; 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시이거나, 또는 R2A 내지 R2E 중 두 개가 C1-6 알킬일 때, 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화 탄소환 고리 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고,
R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 페닐기, 일환식 헤테로아릴, 4원 내지 10원의 포화복소환, C3-10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 페닐기; 일환식 헤테로아릴; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬, 포화복소환, 페닐 및 일환식 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 1개 내지 5개의 불소 원자와 C3-6 시클로알킬 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B는 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), (2) R3A과 R3B는 둘다 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아니고,
R5 내지 R11는 동일하거나 또는 상이하고 (각 치환기가 복수형으로 존재할 때 각 치환기는 또한 동일하거나 상이하고), 수소 원자 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고, 단 R6-R7, R8-R9 및 R10-R11 중 각 조합에서, (1) 하나가 수소 원자일 때, 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2) 각 조합은 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고,
n은 1 또는 2이다.]
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
3항. 1항 또는 2항에 있어서, X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B, N-CO-R4 또는 CR2E-NR5-COR4 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
4항. 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
5항. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3A 또는 R3B가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
6항. 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 내지 R2E는 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 수소 원자; 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
7항. 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 4원 내지 10원의 포화복소환, C3-10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 질소 함유 일환식 헤테로아릴; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬, 포화복소환 및 질소 함유 일환식 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C3-6 시클로알킬 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B 함께 결합해서 4원 내지 10원의 질소 함유 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고, (2) R3A과 R3B는 둘다 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
8항. 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자, C3-6 시클로알킬, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬; 불소 원자, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 할로겐; 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 4원 내지 10원의 포화복소환인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
9항. 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B 또는 CR2E-NR5-COR4인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
10항. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CR1E인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
11항. 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 불소 원자와, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, C1-6 알킬 (불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 및 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B는 둘다 수소 원자가 아니고, (2) R4는 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
12항. 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬; 불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
13항. 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
14항. 이하의 화합물로부터 선택되는 1항에 기재한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 1),
4-(3-에톡시-5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 2),
(4,4-디플루오로시클로헥실)(4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (실시예 3),
N-(cis-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥실)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복사미드 (실시예 4),
1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(cis-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥실)우레아 (실시예 5),
cis-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥산카르복사미드 (실시예 6),
N-시클로헥실-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 8),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 13),
4-(5-프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 15),
4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 16),
N-시클로헥실-4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 18),
4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 22),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 27),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 28),
4-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)-N-시클로펜틸피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 33),
4-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 34),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 36),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 41),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3-에틸-5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 42),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 45),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 46),
N-시클로헥실-4-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 48),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 52),
4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 63),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 64),
4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 66),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 70),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 74),
(R)-N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 78),
(S)-N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 79),
(S)-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 80),
(R)-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 81),
N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 90) 및
(4-(5-이소부틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄온 (실시예 103).
15항. 이하의 화합물로부터 선택되는 1항에 기재한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 1),
(4,4-디플루오로시클로헥실)(4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (실시예 3),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 13),
4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 16),
4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 63),
4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 66),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 74) 및
N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 90).
16항. 이하의 화합물로부터 선택되는 1항에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(2H3)메틸-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 144),
4-(4-에톡시-5-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 145),
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 163),
N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 178),
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 219),
N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 226),
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 227),
4-[5-(시클로프로폭시)-1H-인다졸-1-일]-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 230),
4-[5-(시클로프로폭시)-1H-인다졸-1-일]-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 249),
4-(5-에틸-4-메톡시-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 255),
4-(5-시클로프로필-4-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 283),
4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 295),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 296),
N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 300),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-[(1S,3S)-3-메톡시시클로헥실]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 211),
4-(5-시클로프로필-4-메톡시-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 263),
4-(4-에톡시-5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 272),
4-(5-에틸-4-메톡시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 275),
4-(5-시클로프로필-4-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 277),
4-[5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 291) 및
N-시클로부틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 298).
17항. 이하의 화합물로부터 선택되는 1항에 기재한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 1),
4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 63),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 74),
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(2H3)메틸-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 144),
4-(4-에톡시-5-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 145),
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 163),
N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 178),
N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 226),
N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 227),
4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 295),
4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 296) 및
N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 300).
.
18항. 1항에 있어서, N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 1)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
19항. 1항에 있어서, 4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 63)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
20항. 1항에 있어서, N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-[5-(2H3)메틸-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 144)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
21항. 1항에 있어서, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 227)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
22항. 1항에 있어서, 4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)-N-{trans-4-[(2H3)메톡시]시클로헥실}피페리딘-1-카르복사미드 (실시예 295)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
23항. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
24항. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아세틸콜린 관련 질환의 치료제.
25항. 24항에 있어서, 아세틸콜린 관련 질환은 신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환인 치료제.
26항. 25항에 있어서, 신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환은 치매, 정신분열증, CIAS (정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머병, 다운 증후군, 주의력 결핍증 또는 뇌혈관병증인 치료제.
27항. 1항 내지 22항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
28항. 1항 내지 22항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비정형적 항정신병약으로 분류되어 있는 약제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합한 의약.
29항. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아세틸콜린에 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환을 치료하기 위한 방법.
30항. 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
31항. 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
32항. 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
본 화합물은 신경계 질환, 정신 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 치매, 정신분열증, CIAS (정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머병, 다운 증후군, 주의력 결핍증 및 뇌혈관 장애의 신규한 치료제 및/또는 예방제로 유용하다. 또한, 비정형적 항정신병약으로 분류되어 있는 약제와 조합한 본 화합물은 신경계 질환과, 정신 질환, 예를 들어 정신분열증을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.
본 화합물은 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 이러한 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하거나, 기하 이성질 또는 축방향 키랄성을 가질 수 있으므로 상기 화합물은 여러 가지의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 그러한 입체이성질체, 그의 혼합물 및 라세미체도 화학식 (I)의 본 발명의 화합물에 포함된다.
하나 이상의 1H가 2H(D) (즉, 중수소 변환체)로 치환된 화학식 (I)의 화합물도 화학식 (I)의 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다형성(polymorphism)을 보이는 결정 형태로 얻어질 수 있으므로 그러한 결정 다형성도 본 발명에 포함된다.
여기에서 사용되는 용어를 이하에 설명하기로 한다.
여기에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 알킬", "C1-6 알킬" 및 "C1-10 알킬"은 각각 1개 내지 4개, 1개 내지 6개 및 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬을 의미한다. 구체적으로는 "C1-4 알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 상기 기(group)에 추가로, "C1-6 알킬"은 예를 들어, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다. 상기 기에 추가로, "C1-10 알킬"은 예를 들어 헵틸과 옥틸을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 부분적으로 가교 결합된 구조를 가지거나, 또는 아릴 또는 헤테로아릴과의 축합 고리를 형성하는 것들을 포함하는 일환식 또는 다환식 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, "C3-10 시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 고리형 알킬을 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해서 부모 (parent)분자 부분에 결합되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, "C1-6 알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해서 부모 분자 부분에 결합되어 있는 상기에서 정의한 "시클로알킬"을 의미한다.
여기에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬카르보닐"은 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 포함하고; 바람직하게는 "C1-3 알킬카르보닐"; 더 바람직하게는 아세틸이다.
여기에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 바람직하게는 불소 또는 염소 원자를 포함한다.
여기에 사용되는 용어 "아릴"은 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐; 바람직하게는 페닐을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 원자를 포함하는 5원 내지 7원의 일환식 방향족 복소환기, 8원 내지 11원의 이환식 방향족 복소환기 및 12원 내지 16원의 삼환식 방향족 복소환기를 포함한다. 헤테로아릴은 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 크로메닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오산테닐 및 6,11-디히드로디벤조[B,E]티에피닐; 그리고 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "일환식 헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 원자를 포함하는 5원 내지 7원의 일환식 방향족 복소환기를 포함한다. 일환식 헤테로아릴은 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴; 바람직하게는 질소 함유 일환식 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜과 피리미디닐을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "4원 내지 10원의 포화복소환"은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 일환식 또는 이환식 포화복소환을 의미한다. 4원 내지 10원의 포화복소환은 또한 부분적으로 가교 결합되어 있는 구조, 부분적으로 스피로화된 (spirocyclized), 부분적으로 불포화되고 그리고 아릴 또는 헤테로아릴을 가지는 축합 고리를 형성하는 것들을 포함한다. 4원 내지 10원의 포화복소환은 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 3,6-디히드로-2H-피란을 포함한다.
식 (I)로 표시되는 본 화합물 중에서, A, X-Y-Z, R1A 내지 R1E, R2A 내지 R2E, R3A, R3B, R4 내지 R11, R6', R7' 및 n은 바람직하게는 하기에 나타낸 바와 같지만, 본 발명의 기술적인 범위는 다음의 화합물로 제한하는 것은 아니다. 추가로, 구절 "R4 내지 R11"은 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11을 의미하고, 다른 유사한 구절도 마찬가지이다.
A는 바람직하게는 CR1E 또는 질소 원자이고, 더 바람직하게는 CR1E이다.
X－Y－Z는 N－CO－NR3AR3B, N－CO－R4, CR2E－CO－NR3AR3B 또는 CR2E－NR5－COR4이고, 더 바람직하게는 N－CO－NR3AR3B 또는 CR2E－NR5－COR4이고, 더욱 더 바람직하게는 N－CO－NR3AR3B이다.
R1A 내지 R1E로서 바람직하게는 불소, 수산기 및 C1－6 알콕시로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－6 알킬；불소, 수산기, C1－6 알킬 및 C1－6 알콕시로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3－8 시클로알킬；불소 원자, 수산기 및 C1－6 알콕시로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시；수소 원자；할로겐；또는 C1－6 알킬로 임의로 치환되는 4원 내지 10원의 포화복소환이다. R1A 내지 R1E는 더 바람직하게는 불소 원자와 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－6 알킬；불소 원자, C1－6 알킬 및 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3－8 시클로알킬；1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시；수소 원자；또는 할로겐이다. R1A 내지 R1E는 더욱 더 바람직하게는 불소 원자와 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－6 알킬；1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시；수소 원자；또는 할로겐을 들 수 있다. R1A 내지 R1E는 가장 바람직하게는 1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알킬；1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시；또는 수소 원자이다.
R2A 내지 R2E는 바람직하게는 1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알킬；C1－6 알콕시；수소 원자；또는 불소이다. R2A 내지 R2E는 더 바람직하게는 C1－6 알킬, 수소 원자 또는 불소이고, 더욱 더 바람직하게는 C1－6 알킬 또는 수소 원자이고, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
R3A, R3B 및 R4로서 바람직하게는 4원 내지 10원의 포화복소환, C3－10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－10 알킬；C3－10 시클로알킬；4원 내지 10원의 포화복소환；질소 함유 일환식 헤테로 아릴；또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬, 포화복소환 및 질소 함유 일환식 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1－6 알킬 (불소 원자, C1－6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단, (1) R3A 및 R3B는 함께 결합해서 4원 내지 10원의 질소 함유 포화복소환 (상술한 포화복소환의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 형성할 수 있고, (2) R3A과 R3B는 둘다 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아니다.
R3A, R3B 및 R4는 더 바람직하게는 불소 원자와, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1－10 알킬；C3－10 시클로알킬；4원 내지 10원의 포화복소환；또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬과 포화복소환은, 불소 원자, C1－6 알킬 (불소 원자와 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 및 1개 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 들 수 있다.
R3A, R3B 및 R4는 더욱 더 바람직하게는 C1－10 알킬；C3－10 시클로알킬；4원 내지 10원의 포화복소환；또는 수소 원자(해시클로알킬 및 해포화복소환은 불소, C1－6 알킬 및 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는 C3－10 시클로알킬；4원 내지 10원의 포화복소환；또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬과 포화복소환은, C1－6 알킬과 C1－6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 또 다른 구현예에서, R3A 또는 R3B는 수소 원자이다.
R5 내지 R11, R6＇및 R7＇는 동일하거나 상이하고 (각 치환기가 복수형으로 존재할 때 동일하거나 상이함), 수소 원자 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1－6 알킬을 들 수 있어 더 바람직하게는 수소 원자 또는 C1－6 알킬이고, 더욱 더 바람직하게는 C1－6 알킬이고, 단 R6-R7, R6＇-R7＇, R8-R9 및 R10-R11의 각 조합에서 (1) 하나가 수소 원자일 때, 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2) 각 조합을 함께 치환시켜서 4원 내지 10원의 포화복소환을 형성할 수도 있다.
n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 화학식 (I)의 구조가 산부가염 또는 염기 부가염을 형성할 수 있는 기를 가짐으로써 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기부가염을 형성하는 것을 의미한다.
본 화합물이 아미노기등의 염기류를 가지는 경우, 각종 산염을 형성할 수 있다. 본 화합물의 산부가염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 옥화수소산염, 황산염, 과염소산염, 인산염 등의 무기산염; 수산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 유산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 트리플루오로초산염, 초산염, 메탄술폰산염, p－톨루엔술폰산염 및 트리플루오로메탄술폰산염 등의 유기산염, 그리고 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 포함한다.
본 화합물이 카르복실기등의 산성 관능기를 가지는 경우, 각종의 염기를 가지는 염을 형성할 수 있다. 그러한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 나트륨염과 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염 등을 포함한다.
이러한 염은, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물을 상기의 산 또는 염기와 혼합한 후, 재결정 등의 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.
표시를 간단하게 하기 위해서, 이하의 약어를 여기에 임의로 사용할 수 있다:
o-: 오쏘-
m-: 메타-
p-: 파라-
t-: tert-
s-: sec-
CHCl3: 클로로폼
CH2Cl2: 디클로로메탄
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
PAM: 양성 알로스테릭 조절물질
HEPES: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산
BSA: 소혈청알부민
FDSS: 기능성 약물 스크리닝 시스템
Boc: tert-부톡시카르보닐
c-Hex: 시클로헥실
c-Pen: 시클로펜틸
iPr: 이소프로필
c-Pr: 시클로프로필
n-Pr: 노말 (normal)프로필
EDCI·HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
DIEA: 디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
Ms: 메탄술포닐
이하에 본 화합물의 공정을 설명하기로 한다. 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 예를 들어 다음의 공정 A1, A2, B, C1, C2 및 D에 의해서 제조될 수 있다.
공정 A 1
화학식 (I)의 화합물중에서, X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B 이고, R1A는 알콕시도 아니고 수소 원자도 아닌 화학식 A1(예, 화합물 A1)은 예를 들어 다음의 공정으로 제조할 수 있다:
Figure pct00003
위에서,
A, R1B 내지 R1D, R2A 내지 R2D, R3A, R3B 및 n은 1항에 정의되어 있고,
R1A'는 알콕시와 수소 원자가 제외된다는 것 이외에는 1항에 정의되어 있는 R1A와 동일하고,
An는 짝 음이온 (counter anion)이고,
X1는 할로겐이고,
L는 이탈기이고,
P는 아미노기를 위한 보호기이고,
Ra1는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
A가 CR1E인 화합물 a1(즈, 2－메틸아닐린)은, 예를 들면, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12 (20), 2925-2930, European Journal of Organic Chemistry 2010, 24,4662-4670 및 WO2009/001132 등의 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 합성되거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
A가 질소 원자인 화합물 a1 (즉, 2－메틸-3－아미노 피리딘)은 예를 들면, WO2008/157404, WO2009/088103 등의 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 합성되거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
(A－1 단계)
이 단계에서는 화합물 a1를 적당한 용매중에 여러 가지 산의 존재 하에서, 예를 들면 아질산나트륨과 테트라플루오로붕산염을 반응시켜서 화합물 a2를 얻는다. 여기에 사용되는 산은 예를 들어 염산, 질산, 황산등의 무기산으로부터 선택되지만, 바람직하게는 염산을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매로부터 선택되지만, 바람직하게는 물을 들 수 있다. 반응 온도는 예를 들어 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로 －50℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 -30℃ 내지 100℃이며, 더 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－2 단계)
이 단계에서는 상기 A－1 단계에서 제조한 화합물 a2를, 예를 들면 유기염 또는 무기염 및 크라운 에테르의 존재 또는 비존재하에 환화하여 화합물 a3를 얻는다. 여기에 사용되는 유기염 또는 무기염은, 초산칼륨, 초산나트륨, 중탄산나트륨, tert－부톡사이드칼슘을 포함하지만, 바람직하게는 초산칼륨을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매로부터 선택되지만, 바람직하게는 클로로포름 또는 디클로로메탄을 들 수 있다. 여기서 기재한 단계와 유사 반응이 예를 들면, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697, Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775 등에 기재되어 있고, 상기 반응이 본 생성물을 제조하는데 사용될 수도 있다. 반응 온도는 예를 들어 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －50℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃이며, 더 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－3 단계)
이 단계에서는 상기 A－2 단계에서 제조된 화합물 a3를 할로겐화해서 화합물 a4를 얻는다. 예를 들면 요오드화의 경우 적당한 용매 중의 여러 가지 염기의 존재 하에서, 요오드를 반응시키는 것으로 반응을 수행할 수 있다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 클로로포름을 들 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－4 단계)
이 단계에서는 상기 A－3 단계에서 제조된 화합물 a4를 촉매와 염기의 존재하에서 붕산 등으로 커플링해서 화합물 a5를 얻는다. 여기에 사용되는 촉매는 전이 금속 (예를 들어 팔라듐), 염, 그의 복합체 또는 중합체 등이 담체 상에 지지되는 것을 포함한다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 것들로부터 선택되지만, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디옥산-물의 혼합 용매이다. 이 단계와 유사 반응이 예를 들면, WO2005/073219 등에 개시되어 있고, 이 반응이 본 생성물을 제조하하는데 사용될 수도 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 50℃ 내지 120℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－5 단계)
이 단계에서는 상기 A－4 단계에서 제조된 화합물 a5를 염기의 존재하에서, 화합물 a8와 반응시키는 것에 의해 화합물 a6를 얻는다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 t－부톡사이드칼륨이다. 여기에 사용되는 환원제로는 수소, 포름산암모늄등의 포름산염 또는 히드라진을 이용할 수가 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 DMF 또는 THF를 들 수 있다. 추가로 화합물 a8는 예를 들면, WO2012/068106, WO2007/030366, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 948-951. 등에 개시되어 있는 방법에 의해서 제조하거나, 또는 상업적으로 이용가능하다. 반응 온도는 예를 들어 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 50℃ 내지 120℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－6 단계)
이 단계에서는 상기 A－5 단계에서 제조된 화합물 a6의 아미노기를 위한 보호기("P"로 정의함)를 탈보호해서 화합물 a7를 얻는다. 이 단계는 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 개시되어 있는 방법에 따라서 실시할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로 －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－7 단계)
이 단계에서는 상기 A－6 단계에서 제조된 화합물 a7를 적당한 용매 중에 여러 가지 염기의 존재하에서, 화합물 a9 또는 a10를 반응시키는 것에 의해 화합물 A1를 얻는다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 추가로 화합물 a9 또는 a10는 상업적으로 이용가능하거나, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로,－50℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 -20℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
공정 A 2
화학식 (I)의 화합물 중에서, X－Y－Z는 N-CO－NR3AR3B이며, R1A는 화학식 A2 (즉, 화합물 A2)로 나타낸 임의로 치환된 알콕시로서 예를 들면 다음의 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00004
위에서,
A, R1B 내지 R1D, R2A 내지 R2D, R3A, R3B 및 n는 1항에 정의되어 있고,
R1A''는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고,
P는 아미노기를 위한 보호기이다.
2－아미노안식향산 유도체 (화합물 a11)는 예를 들면, Chemistry Letters, 2009, 38 (3), 200-201 및 Organic Process Research & Development, 2009, 13 (4), 698-705의 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 합성할 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
(A－8 단계)
이 단계에서는 화합물 a11를 적당한 용매 중에 여러 가지 산의 존재 하에서, 아질산나트륨과 반응시킨 후에, 티오황산나트륨과 반응시켜서 화합물 a12를 얻는다. 여기에 사용되는 산은 염산, 초산, 황산 등의 무기산으로부터 선택되지만, 바람직하게는 염산을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 물을 들 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －50℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 -30℃ 내지 100℃이며, 더 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－9 단계)
이 단계에서는 상기 A－8 단계에서 제조된 화합물 a12의 인다졸의 1-위치의 수소 원자를 아미노기의 보호기 ("P"로 정의함)로 치환해서 화합물 a13를 얻는다. 이 단계는 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 개시되어 있는 방법에 따라 실시할 수도 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－10 단계)
이 단계에서는 상기 A－9 단계에서 제조된 화합물 a13을 적당한 용매 중에 여러 가지 염기의 존재 하에서, 여러 가지 알킬화제와 반응시켜서 화합물 a14를 얻는다. 여기에 사용되는 친전자체(electrophile)로는 1－메틸-1－니트로소우레아, 요오드화에틸 또는 요오드화이소프로필일 수 있다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산은 등을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 바람직하게는 아세토니트릴 또는 디에틸에테르이다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－11 단계)
이 단계에서는 상기 A－10 단계에서 제조된 화합물 a14의 아미노기의 보호기 ("P"로 정의함)를 탈보호해서 화합물 a15를 얻는다. 이 단계는 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 개시되어 있는 방법에 따라 실시할 수도 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(A－12 단계)
이 단계에서는 상기 A－11 단계에서 제조된 화합물 a15를 상기 A－5 단계의 조건에 따라서 화합물 a16로 변환시킨다.
(A－13 단계)
이 단계에서는 상기 A－12 단계에서 제조된 화합물 a16를 상기 A－6 단계의 조건에 따라서 화합물 a17로 변환시킨다.
(A－14 단계)
이 단계에서는 상기 A－13 단계에서 제조된 화합물 a17를 상기 A－7 단계의 조건에 따라서 화합물 A2로 변환시킨다.
공정 B
화학식 (I)의 화합물 중에서, X－Y－Z가 N－CO－R4인 화학식 B1 (즉, 화합물 B1)을 예를 들면 다음의 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00005
위에서,
A, R1A 내지 R1D, R2A 내지 R2D, R4 및 n는 1항에 정의되어 있다.
(B－1 단계)
이 단계에서는 상기 A－6 단계 또는 A－13 단계에서 각각 제조된 화합물 a7 또는 a17을 여러 가지 축합제 또는 염기의 존재하에서 적당한 용매 중에, 화합물 b1 또는 b2를 반응시키는 것에 의해 화합물 B1를 얻는다. 여기에 사용되는 축합제는 통상의 방법으로 사용되는 여러 가지 축합제를 사용할 수가 있지만, 바람직하게는 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필)카르복시이미드 (염산염을 포함함)를 들 수 있다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1시간 내지 16시간이다.
공정 C 1
화학식 (I)의 화합물 중에서, X－Y－Z가 CR2E－NR5－COR4인 화학식 C1과 C2 (즉, 화합물 C1과 C2)을 예를 들면 다음의 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00006
위에서,
(A, R1A 내지 R1D, R2A 내지 R2E, R4, R5 및 n는 1항에 정의되어 있고,
X2는 할로겐 등의 이탈기이며,
P는 아미노기의 보호기를 의미한다.
(C－1 단계)
이 단계에서는 화합물 a3, a5 또는 a15를 아조화합물 유사체와 유기 인 화합물 존재하에서 미츠노부 반응에 의해서 시클로헥실알코올 c3와 반응시켜서 화합물 c1를 얻는다. 여기에 사용되는 아조 화합물 유사체는 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트를 포함한다. 여기에 사용되는 유기 인 화합물은 바람직하게는 트리페닐포스핀 등이다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 이 단계와 유사 반응이 예를 들어 Synlett, 2009, 16, 2673-2675, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17 (7), 2036-2042에 개시되어 있다. 추가로 화합물 c3는 예를 들면, WO2011/035159호, WO2010/032009등의 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있거나, 상업적으로 이용가능할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(C－2 단계)
이 단계에서는 상기 C－1 단계에서 제조된 화합물 c1의 아미노기의 보호기 ("P"로 정의함)를 탈보호해서 화합물 c2를 얻는다. 이 단계는 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 개시되어 있는 방법에 따라서 실시할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(C－3 단계)
이 단계에서는 상기 C－2 단계에서 제조된 화합물 c2를 상기 B－1 단계의 조건에 따라서 화합물 C1로 변환시킨다.
(C－4 단계)
이 단계에서는 상기 C－3 단계에서 제조된 화합물 C1를 적당한 용매 중에서 여러 가지 염기의 존재 하에서, 화합물 c4와 반응시키는 것에 의해 화합물 C2를 얻는다. 여기에 사용되는 염기는 후술하는 염기 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 디이소프로필아민을 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택되지만, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
공정 C 2
화학식 (I)의 화합물 중에서, X－Y－Z가 CR2E－NR5－CONR3AR3B인 식 C3과 C4 (즉, 화합물 C3과 C4)을 예를 들면 아래와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00007
위에서, A, R1A 내지 R1D, R2A 내지 R2E, R3A, R3B, R5 및 n는 1항에 정의되어 있고,
X2는 할로겐 등의 이탈기이며,
P는 아미노기의 보호기를 의미한다
(C－5 단계)
이 단계에서는 상기 C－2 단계에서 제조된 화합물 C2를 상기 A－14 단계의 조건에 따라서 화합물 C3로 변환한다.
(C－6 단계)
이 단계에서는 상기 C－5 단계에서 제조된 화합물 C3를 상기 C－4 단계의 조건에 따라서 화합물 C4로 변환한다.
공정 D
화학식 (I)의 화합물 중에서, X－Y－Z가 CR2E－CO－NR3AR3B인 식 D1 (즉, 화합물 D1)을 예를 들면 아래와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00008
위에서,
A, R1A 내지 R1D, R2A 내지 R2E, R3A, R3B 및 n는 1항에 정의되어 있고,
Rx는 카르복실기의 보호기이다.
(D－1 단계)
이 단계에서는 화합물 a3, a5 또는 a15를 상기 C－1 단계의 조건에 따라서 화합물 d1로 변환한다.
(D－2 단계)
이 단계에서는 상기 D－1 단계에서 제조된 에스테르 화합물 d1를 대응하는 카르복실산화합물 d2로 변환한다. 이 단계는 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)에 개시되어 있는 방법에 따라 실시할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
(D－3 단계)
이 단계에서는 상기 D－2 단계에서 제조된 화합물 d2를 적당한 용매 중에 여러 가지 축합제의 존재 하에서, 화합물 d3와 반응시키는 것에 의해 화합물 D1를 얻는다. 여기에 사용되는 축합제는 통상의 방법으로 사용되는 여러 가지 축합제를 사용할 수가 있고, 바람직하게는 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필)카르복시이미드 (염산염을 포함함)를 들 수 있다. 여기에 사용되는 용매는 후술하는 용매 등으로부터 선택된다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류와 시약 등의 인자에 따라 다르지만, 통상적으로, －30℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이고, 더 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
상기에 나타낸 각 공정의 각 단계에 사용되는 염기는 여러 인자들, 반응이나 원료 화합물의 종류에 따라 선택될 수 있지만; 예를 들면 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산 알칼리류, 탄산나트륨과 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리류, 수소화나트륨과 수소화칼륨과 같은 금속 수소화류, 수산화나트륨과 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 나트륨메톡시드와 나트륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류, 부틸리튬과 리튬디이소프로필아미드와 같은 유기금속 염기류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4－디메틸아미노피리딘(DMAP), 1,8－디아자비시클로［5.4.0－7]－운데센(DBU)과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.
상기의 각 공정의 각 단계에 사용되는 용매는 여러 인자들, 예를 들어 반응이나 원료 화합물의 종류에 따라 선택될 수 있지만; 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 아세톤과 메틸케톤과 같은 케톤류, 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란 (THF)과 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔과 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산과 헵탄과 같은 지방족탄화수소류, 초산에틸과 초산프로필과 같은 에스테르류, N,N－디메틸포름아미드 (DMF), N－메틸-2－피롤리돈과 같은 아미드류, 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있다. 이러한 용매는 단독 또는 2 종류 이상 혼합해 이용할 수가 있다. 또 반응의 종류에 따라서 유기 염기류를 용매로 이용할 수도 있다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물 또는 그 중간체는 예를 들면, 추출, 분배, 재침전, 컬럼 크로마토그래피 (예를 들면, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 액체 크로마토그래피) 및 재결정과 같은 공지의 방법에 의해서 분리, 정제할 수 있다. 재결정 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2－프로판올등의 알코올계 용매, 디에틸에테르등의 에테르계 용매, 초산에틸등의 에스테르계 용매, 벤젠과 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤등의 케톤계 용매, 디클로로메탄과 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴등의 비양성자성 용매, 물과 상기 용매로부터 선택되는 2종류 이상의 혼합 용매를 포함한다. 다른 정제 방법으로는 예를 들어 Experimental Chemistry Textbook Vol.1 (the Chemical Society of Japan, ed., Maruzen)에 개시되어 있는 방법 등을 이용할 수가 있다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 분자 카이랄성 (chirality)을 나타내거나, 비대칭 탄소를 가지는 치환기를 함유하는 경우, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 각 이성체의 혼합물과, 단리된 단일 이성체를 포함하므로 통상적인 제조 공정, 예를 들어 비대칭 중심을 가지는 원료를 사용하거나, 또는 제조 공정 중에 카이랄성을 도입하는 것에 의해서 제조할 수 있다. 상세하게는, 광학 이성체를 얻기 위해서, 원료로서 광학적으로 활성인 화합물을 사용하거나 또는 제조 공정의 적당한 단계에서 혼합물을 광학적으로 분할시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 여기에 사용되는 광학 분할법으로는 예를 들면, 이하와 같이 형성되는 부분 이성질체 염에 의한 단리법을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 중간체가, 염기성 관능기를 가지는 경우에는 불활성 용매로서 알코올계 용매 (예를 들면 메탄올, 에탄올 및 2－프로판올), 에테르계 용매 (예를 들어, 디에틸에테르), 에스테르계 용매 (예를 들어 초산에틸), 탄화수소계 용매 (예를 들어, 톨루엔), 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 그리고 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매 중에 모노카르본산 (예를 들면, 만델산, N－벤질옥시알라닌, 젖산), 디카르복실산 (예를 들어, 주석산, o－디이소프로필리덴 주석산 및 말산) 및 술폰산 (예를 들어, 캠퍼(camphor) 술폰산 및 브로모캠퍼술폰산)과 같은 광학적으로 활성인 산을 이용하여 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체가 카르복실기 등의 산성 관능기를 가지는 경우, 이러한 부분 입체 이성질체 염은 유기 아민 (예를 들면 1－페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니진, 신코닌, 스트리크닌)과 같은 광학적으로 활성인 아민으로 형성될 수 있다. 따라서, 이러한 부분 입체 이성질체 염의 분할을 통해서 광학 이성질체의 혼합물을 분할하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환, 구체적으로는 신경계 질환, 정신 질환 및 염증성 질환 [예를 들면, 치매, 정신 분열증, CIAS (정신 분열증에 수반하는 인지 기능 장해), 알츠하이머병, 다운증후군, 주의력 결핍증 및 뇌혈관병증]의 신규 치료제 및/또는 예방제가 될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 경로로는 경구투여, 비경구투여 및 직장내 투여 중 어느 하나일 수 있고; 그 하루 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 및 다른 인자에 따라 다를 수 있다. 예를 들면, 경구투여의 경우에 본 화합물은 통상적으로, 사람 또는 포유동물에 1kg의 체중당 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 500 mg를 1회 내지 여러 차례로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구투여의 경우는 통상적으로, 예를 들면, 사람 또는 포유동물에 1kg의 체중당 약 0.01 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 100 mg를 투여할 수가 있다.
본 발명의 화합물의 제형으로서는 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 도포제, 첨부제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이러한 제재는 통상의 방법에 따라 조제할 수가 있다. 추가로 액체 제재에 있어서는 사용 시에 물, 적당한 수용액 또는 다른 적당한 매체에 용해하거나, 또는 현탁하는 형태일 수 있다. 또 정제와 과립제는 주지의 방법에 의해서 코팅할 수 있다. 또한 제재는 치료에 유용한 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비정형적 항정신병약으로 분류되는 약제와 병용해서 사용할 수 있다. 비정형적 항정신병약으로는 예를 들면, 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 이로페리돈, 클로자핀, 세르틴돌, 브로난세린 및 루라시돈을 들 수 있다.
염을 형성하는 온도는 실온에서부터 사용되는 용매의 비점까지의 범위에 있다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는 일단 용매의 비점 부근까지 온도를 상승시키는 것이 바람직하다. 석출한 염을 필터에 수집할 때, 필요에 따라서 냉각 조건 하에서 여과를 실시해서 수율을 향상시킬 수가 있다. 여기에 사용되는 광학적으로 활성인 산 또는 아민의 적정량은, 반응물에 대해 약 0.5 내지 약 2.0 당량, 바람직하게는 약 1 당량이다. 필요하다면, 결정을 불활성 용매인 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2－프로판올), 에테르계 용매 (예를 들어, 디에틸에테르), 에스테르계 용매 (예를 들어, 초산에틸), 탄화수소계 용매 (예를 들어, 톨루엔), 비양자성계 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매로부터 재결정해서 고순도의 광학적으로 활성인 염을 얻을 수 있다. 추가로 필요에 따라서 광학적으로 분할한 염을 통상적인 방법으로 산 또는 염기로 처리해서 유리 형태를 얻을 수 있다.
(실시예)
이하에 참고예, 실시예 및 시험예로부터 본 발명을 추가로 더 상세히 설명하지만, 이것들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 추가로 화합물은 예를 들어, 원소 분석치, 매스스펙트럼, 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계, LCMS, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 확인하였다.
표현을 간략하게 하기 위해서 참고예, 실시예 및 표에 이하의 약어를 경우에 따라서 이용할 수도 있다. 치환기와 관련해서, Me는 메틸, Ph는 페닐을 각각 의미한다. TFA는 트리플루오로초산을 의미한다. 이하의 약어를 NMR 데이터에 사용한다.
s: 단일선
d: 이중선
dd: 이중선의 이중선
t: 삼중선
td: 이중선의 삼중선
q: 사중선
m: 다중선
br: 광폭
brs: 광폭의 단일선
brs: 광폭의 다중선
J: 결합 상수
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계에 의한 LCMS의 측정 조건을 이하에 나타내었다. 관찰된 질량 분석의 값［MS(m/z)를 MH＋로, 보관 유지 시간 (retention time)을 Rt (분)으로 나타내었다. 추가로 실측값의 측정에 이용한 측정 조건을 A 내지 F로 나타내었다:
측정 조건 A
검출기：Applied Biosystems 사제의 API series용 Agilent 1100 series
HPLC：Applied Biosystems 사제의 API 150EX LC/MS system
컬럼：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5 μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
용매：A액：0.05% TFA/H2O, B액：0.05% TFA/MeOH
구배 조건：
0.0-6.0분；A/B=75：25 내지 1：99 (선형 구배)
유량：3.5 mL/분
UV：254 nm
측정 조건 B
검출기：HPLC Shimadzu 사제의 LCMS-2010EV
컬럼：Welch Materials 사제의 Xtimate (3 μM, 2.1×30 mm)
용매：A액：0.019% TFA/H2O, B액：0.038% TFA/MeOH
구배 조건：
0.0-1.35분；A/B=90：10 내지 20：80 (선형 구배)
1.35-2.25분；A/B=20：80
유량：0.8 mL/분
UV：220 nm
컬럼 온도：50℃
측정 조건 C
검출기：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
컬럼：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5 μm, 4.6 mm×50 mm)
용매：A액：0.035% TFA/CH3CN, B액：0.05% TFA/H2O
구배 조건：
0.0-0.5분；A/B=1：99
0.5-4.8분；A/B=10：90 내지 99：1 (선형 구배)
4.8-5.0분；A/B=99：1
유량：3.5 mL/분
UV：220 nm
컬럼 온도：40℃
측정 조건 D
검출기：Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
컬럼： Waters UPLC BEH C18 1.7 m, 2.1×30 mm (Part.No.186002349)
용매：A액：0.05% HCOOH/H2O, B액：CH3CN
구배 조건：
0.0분；A/B=90：10
0.0-1.3분；A/B=90：10~5：95 (선형 구배)
유량：0.80 mL/분
UV：220, 254 nm
컬럼 온도：40℃
측정 조건 E
검출기：Shimadzu LCMS-2020
컬럼：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C18, 50 mm×2.10 mm)
용제：A액：MeOH, B액：0.05 % TFA/H2O
구배 조건：
0.0분；A/B=30：70
0.0-1.9분；A/B=99：1
1.9-3.0분；A/B=30：70
유량：0.5 mL/분
UV：220 nm
컬럼 온도：40℃
측정 조건 F
검출기：Waters ACQUITY UPLC
컬럼：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7 μm 2.1×50 mm
용제：A액：0.05% HCOOH/H2O, B액：CH3CN
구배 조건：
0.0-1.3분；A/B=90：10 내지 1：99 (선형 구배)
1.3-1.5분；A/B=1：99
1.5-2.0분；A/B=90：10
유량：0.75 mL/분
UV：220, 254 nm
컬럼 온도：50℃
참고예 1
5－메틸-1－(4－피페리딜)－1 H －인다졸염산염
Figure pct00009
a) tert－부틸 4－(5－메틸-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q1)의 제조
5－메틸인다졸 (901 mg)의 DMF 용액 (10 mL)에 0℃에서 수소화나트륨 (327 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 40℃에서 30분간 가열 교반했다. 상기 반응 용액에 tert－부틸 4－(메틸술포닐옥시)피페리딘-1－카르복실레이트 (2.28 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 가열 교반했다. 그 후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수 (brine)로 세정한 후, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=2：5)로 정제해서 화합물 Q1 (1.04 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.93 (2H, br), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.89 (1H, s).
b) 5－메틸-1－(4－피페리딜)－1H－인다졸염산염 (참고예 1)의 제조
화합물 Q1 (1.04 g)의 클로로포름 용액 (20 mL)에 4 mol/L HCL-디옥산 (3.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반했다. 그 후에, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 참고예 1 (720 mg)을 얻었다.
참고예 2
3－에톡시-5－에틸-1－(피페리딘 4－일)－1 H －인다졸염산염
Figure pct00010
a) 5－브로모-1H－인다졸 3－올 (화합물 Q2)의 제조
2－아미노-5－브로모안식향산 (50g) 수용액(200 mL)에 염산 (46 mL)을 첨가하고, 혼합물에 0℃에서 NaNO2 수용액 (17.7g/37 mL)를 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 Na2SO3 수용액 (79.3g/200 mL)를 0℃에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 혼합물에 HCl (70 mL)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반 후, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액을 염기화해서 석출한 고체를 용해시킨 후, 산성화해서 고체를 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 건조시키는 것으로 화합물 Q2 (36 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, s), 10.67 (1H, s), 11.75 (1H, s).
b) tert－부틸 5－브로모-3－히드록시-1H－인다졸-1－카르복실레이트 (화합물 Q3)의 제조
화합물 Q2 (5.00 g)의 아세토니트릴 용액(50mL)에 질소 분위기 하에서 트리에틸아민 (3.60 g)과 4－N,N－디메틸아미노피리딘 (144 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10분 교반하였다. 혼합물에 디-tert－부틸디카르보네이트 (5.14 g)를 첨가해서 10시간 실온에서 교반했다. 용매를 제거시킨 후, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 화합물 Q3 (4.5 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1.61 (9H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.94 (2H, m).
c) tert－부틸 5－브로모-3－에톡시-1H－인다졸-1－카르복실레이트 (화합물 Q4)의 제조
화합물 Q3 (15.0 g), 요오드화에틸 (7.5 g) 및 탄산세슘 (31.3 g)의 아세토니트릴 반응 용액(250 mL)을 80℃에서 16시간 동안 가열 교반했다. 용매를 제거시키고, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 석유 에테르：초산에틸=30：1)로 정제해서 화합물 Q4 (9.00 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.72 (9H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.85 (2H, m)
d) 5－브로모-3－에톡시-1H－인다졸 (화합물 Q5)의 제조
화합물 Q4 (7.60 g)의 초산에틸 용액(50 mL)에 4 mol/L HCL-초산에틸 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 초산에틸로 세정하고, 여과에 의해서 수집하고, 감압 건조하는 것으로 화합물 Q5 (6.20 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.48 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.80 (1H, s).
e) tert－부틸 4－(5－브로모-3－에톡시-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q6)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q5 (2.03 g)의 탈수 DMF 용액(120 mL)에 질소 분위기 하에서 수소화나트륨 (1.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 용액에 tert－부틸 4－(메틸술포닐옥시)피페리딘-1－카르복실레이트 (4.08 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 가열 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：30)로 정제해서 화합물 Q6 (3.10 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2Hz, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz).
f) tert－부틸 4－(3－에톡시-5－비닐-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (Q7)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q6 (2.40 g), 2,4,6－트리비닐시클로트리보록산 (1.09 g), 탄산세슘 (5.51 g), 1,1＇－비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 (0.83 g)의 디옥산(50 mL)-물(5 mL) 용액을 질소 분위기 하에서 90℃에서 16시간 교반했다. 이후에, 용매를 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：40)로 정제해서 화합물 Q7 (2.00 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (12H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.2Hz, 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, 1.6 Hz).
g) tert－부틸 4－(3－에톡시-5－에틸-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (Q8)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q7 (1.62 g), 수산화팔라듐(II)/탄소 (162 mg)의 에탄올 용액(180 mL)을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 교반했다. 이후에, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거해서 화합물 Q8 (1.60 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.51 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.97 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.27 (2H, m), 7.63 (1H, s).
h) 3－에톡시-5－에틸-1－(피페리딘-4－일)－1H－인다졸 (참고예 2)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q8 (1.45 g)의 초산에틸 용액(15 mL)에 4mol/L HCL-초산에틸 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 이후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초산에틸로 세정하고, 여과로 수집하고, 감압 건조하는 것으로 참고예 2 (1.20 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.40 (2H, br), 2.50 (2H, br), 2.74 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.28 (2H, br), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.58 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.49 (1H, s).
참고예 3
5－에톡시-1－(피페리딘-4－일)－1 H －인다졸염산염
Figure pct00011
a) 5－에톡시-1H－인다졸 (화합물 Q9)의 제조
5－히드록시인다졸 (2.68 g)의 DMF 용액(50 mL)에 옥화 에틸 (3.28 g), 탄산칼륨 (4.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조 시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸)로 정제해서 화합물 Q9 (1.95 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s).
b) tert－부틸 4－(5－에톡시-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q10)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q9 (810 mg)의 무수 DMF(10 mL) 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (220 mg)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분간 가열 교반했다. 반응 용액에 tert－부틸 4－(메틸술포닐옥시)피페리딘-1－카르복실레이트 (1.54 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 가열 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=1：3)로 정제해서 화합물 Q10 (521 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.91 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.87 (1H, s).
c) 5－에톡시-1－(피페리딘- 4－일)－1H－인다졸염산염 (참고예 3)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q10 (637 mg)의 클로로포름 용액(10 mL)에 4 mol/L HCL-초산에틸 (1.38 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 초산에틸로 세정한 후, 여과로 수집하고, 감압 건조시켜서 화합물 참고예 3 (484 mg)을 얻었다.
참고예 4
cis 4－(5－에틸-1 H －인다졸-1－일)시클로헥실아민 염산염
Figure pct00012
a) tert－부틸 cis-4－(5－브로모-1H－인다졸-1－일)시클로헥실카르바메이트 (화합물 Q11)의 제조
5－브로모인다졸 (15g), tert－부틸 trans-4－히드록시시클로헥실카르바메이트 (50 g) 및 트리페닐포스핀 (50 g)의 THF 용액을 0℃에서 15분 교반했다. 반응 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (38.5 g)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 적하하고, 혼합물을 50℃에서 1일 교반했다. 이후에, 용매를 제거시킨 후, 초산에틸 (300 mL), 석유 에테르 (90 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：80 내지 1：15)로 정제해서 화합물 Q11 (8.00 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (4H, m), 2.18 (2H, m), 3.93 (1H, br), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.2Hz, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s).
b) tert－부틸 cis-(5－비닐-1H－인다졸-1－일)시클로헥실카르바메이트 (화합물 Q12)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q11 (5.00 g), 2,4,6－트리비닐시클로트리보록산 (4.57 g), 탄산세슘 (12.40 g), 1,1＇－비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 (0.75 g)의 디옥산(150 mL)-물(25 mL) 용액을 질소 분위기 하에서 90℃에서 15시간 교반했다. 이후에, 용매를 제거시킨 후, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：30 내지 1：10)로 정제해서 화합물 Q12 (4.00 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.20 (2H, m), 3.94 (1H, br), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, br), 5.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).
c) tert－부틸 cis-4－(5－에틸-1H－인다졸-1－일)시클로헥실카르바메이트 (화합물 Q13)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q12 (4.00 g), 수산화 팔라듐(II)/탄소 (20%, 400 mg)의 에탄올 용액 (100 mL)을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 교반했다. 이후에, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거해서 화합물 Q13 (3.50g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (1H, br), 4.46 (1H, m), 4.98 (1H, br), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s).
d) cis 4－(5－에틸-1H－인다졸-1－일)시클로헥실아민 염산염 (참고예 4)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q13 (2.50 g)의 초산에틸(15 mL) 용액에 4 mol/L HCL-초산에틸 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 이후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초산에틸로 세정하고, 여과로 수집하고, 감압 건조하는 것으로 참고예 4 (2.0 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, dDMSO): 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87-2.02 (6H, m), 2.21 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s).
참고예 5
cis -4－(5－에틸-1 H －인다졸-1－일)시클로헥산카르본산 (참고예 5)
Figure pct00013
a) 에틸cis-4－(5－브로모-1H－인다졸-1－일)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 Q14)의 제조
5－브로모인다졸 (5.00 g), 에틸 trans-4－히드록시시클로헥산카르복실레이트 (8.73 g), 트리페닐포스핀 (13.3 g)의 THF 용액(150 mL)을 0℃에서 15분 교반했다. 반응 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (9.03 g)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 적하하고, 50℃에서 13시간 교반했다. 이후에, 용매를 제거시킨 후, 초산에틸 (100 mL)과 석유 에테르 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：80 내지 1：15)로 정제해서 화합물 Q14 (3.50 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.20 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 H), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s).
b) 에틸 cis-4－(5－비닐-1H－인다졸-1－일)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 Q15)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q14 (3.80 g), 2,4,6－트리비닐시클로트리보록산 (3.90 g), 탄산세슘 (10.5 g), 1,1'－비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 (0.38 g)의 디옥산(80 mL)-물(8 mL) 용액을 질소 분위기 하에서 90℃에서 18시간 교반했다. 이후에, 용매를 제거시킨 후, 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：석유 에테르=1：30 내지 1：10)로 정제해서 화합물 Q15 (2.10 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.22 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 H), 7.67 (1H, s), 7.95 (1H, s).
c) 에틸 cis-4－(5－에틸-1H－인다졸-1－일)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 Q16)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q15 (3.00 g), 수산화 팔라듐 (II)/탄소 (20%, 300 mg)의 에탄올(80 mL) 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 교반했다. 이후에, 셀라이트로 여과해, 용매를 제거해서 화합물 Q16 (2.80 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (7H, m), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 4.25 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, s).
d) cis-4－(5－에틸-1H－인다졸-1－일)시클로헥산카르본산 (참고예 5)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 Q16 (2.00 g), 수산화 리튬 (32mg)의 메탄올(5 mL) 용액에 물 (5 mL)과 THF (5mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반했다. 이후에, 용매를 제거한 후, 물 (30mL)을 첨가해서 10% 염산수에서 pH를 5 내지 6으로 조정한 다음, 초산에틸로 추출했다. 용매를 제거해서, 참고예 5를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 4.45 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.95 (1H, s).
참고예 6
5－( 2 H 3 )메틸-1－(피페리딘 4－일)－1 H －인다졸염산염
Figure pct00014
a) tert－부틸 4－(5－브로모-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q17)의 제조
tert－부톡사이드 (37. 25 g)의 테트라히드로푸란(1000 mL)의 현탁액에 5－브로모인다졸 (54.52 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. 반응 용액에 tert－부틸 4－(메틸술포닐옥시)피페리딘-1－카르복실레이트 (98.74 g)를 첨가하고, 반응 용액을 1일간 가열 환류했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=1：3)로 정제해서 화합물 Q17 (45.68 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.52 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, s).
b) tert－부틸 4－［5－(2H3)메틸-1H－인다졸-1－일］피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q18)의 제조
화합물 Q17 (5.70 g)의 무수 테트라히드로푸란(60 mL) 용액에 -78℃에서 n－부틸리튬 (n－헥산 용액 중 2.6mol/L, 7.61 mL)를 적하하였다. 반응 용액을 -78℃에서 3시간 교반하고, －78℃에서 중수소화 옥화메틸 (4.35 g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반 후, 빙냉하에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가했다. 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=5：2)로 정제해서 화합물 Q18 (3.64 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.02 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.22 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.54 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
c) 5－(2H3)메틸-1－(피페리딘-4－일)－1H－인다졸염산염 (참고예 6)의 제조
화합물 Q18 (225 mg)의 디옥산 용액 (3 mL)에 실온에서 4 mol/L HCL-디옥산 (3.3 mL)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반했다. 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 참고예 6 (225 mg)을 얻었다.
참고예 7
4－(4－에톡시-5－메틸-1 H －인다졸-1－일)피페리딘 염산염의 제조
Figure pct00015
a) 2－(벤질옥시)－3－브로모-6－플루오로벤즈알데히드 (화합물 Q20)의 제조
2－브로모-5－플루오로페놀 (10 g)의 아세톤(100 mL) 용액에 탄산칼륨 (8.68 g) 및 브롬화벤질 (7.51 mL)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여과로 제거해서, 화합물 Q19를 미정제 생성물로서 얻었다.
디이소프로필아민 (2.88 mL)의 무수 테트라히드로푸란(40 mL) 용액을 -78℃로 냉각했다. 혼합물에 n－부틸리튬 (n－헥산 용액 중 2.6mol/L, 6.19 mL)를 적하하였고, 혼합물을 －78℃에서 10분간 교반하였다. 화합물 Q19 (4.10 g)의 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 15분간 적하하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하고, 디메틸포름아미드 (1.25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분간 동일한 온도에서 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 초산에틸/헥산의 혼합액으로부터 재결정해서 화합물 Q20 (3.08 g)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.03 (2H, s), 6.78-6. 90 (1H, m), 7.22-7.51 (5H, m), 7.64-7. 78 (1H, m), 10.14 (1H, s).
b) 4－(벤질옥시)－5－브로모-1H－인다졸 (화합물 Q21)의 제조
화합물 Q20 (3.0 g)의 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 용액에 탄산칼륨 (1.47 g) 및 O－메틸히드록시아민 염산염 (810 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물에 1,2－디메톡시에탄 (15 mL)과 히드라진 수화물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1,2－디메톡시에탄층을 포화 식염수로 세정하고, 혼합물을 무수 MgSO4으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 헥산：초산에틸=100：0내지 40：60)로 정제해서 화합물 Q21 (1.37 g)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.40 (2H, s), 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.62 (6H, m), 8.06 (1H, s), 10.58 (1H, br s).
c) tert－부틸 4－［4－(벤질옥시)－5－브로모-1H－인다졸-1－일］피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q22)의 제조
수소화나트륨 (271 mg)의 무수 디메틸포름아미드(20 mL) 현탁액에 화합물 Q21 (1.37 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 반응액에 tert－부틸 4－(메틸술포닐옥시)피페리딘-1－카르복실레이트 (1.89 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온에 되돌리고, 물 (100 mL)을 첨가해서 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 헥산：초산에틸=100：0 내지 50：50)로 정제해서 화합물 Q22 (1.26 g)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.84-3.06 (2H, m), 4.19-4.39 (2H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.28-7.60 (6H, m), 7.99 (1H, s).
d) tert－부틸 4－［4－(벤질옥시)－5－메틸-1H－인다졸-1－일］피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q23)의 제조
화합물 Q22 (1.2 g) 및 비스(트리-tert－부틸포스핀)팔라듐 (63 mg)의 무수 테트라히드로푸란(12 mL) 용액에 질소 분위기 하에서 염화메틸아연 (0.5mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 1.24 mL)를 적하하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응액에 물 (50 mL)을 첨가하였고, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 헥산：초산에틸=100：0 내지 50：50)로 정제해서 화합물 Q23 (981 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (2H, m), 2.11-2.41 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.83-3.10 (2H, m), 4.19-4.61 (3H, m), 5.33 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.14-7. 23 (1H, m), 7.32-7.55 (5H, m), 8.02 (1H, s).
e) tert－부틸 4－(4－에톡시-5－메틸-1H－인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복실레이트 (화합물 Q25)의 제조
화합물 Q23 (981 mg)의 에탄올/초산에틸(3/1, 20 mL) 용액에 수산화 팔라듐 탄소 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 미정제 생성물로 화합물 Q24를 얻었다. 얻어진 화합물 Q24를 아세톤(10 mL)에 첨가하고, 탄산칼륨 (817 mg) 및 요오드화 에틸 (0.284 mL)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매；헥산：초산에틸=100：0 내지 20：80)로 정제해서 화합물 Q25 (611 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.94-2.07 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.21-4.43 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.43-4.55 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.15-7. 20 (1H, m), 8.02 (1H, s).
f) 4－에톡시-5－메틸-1－(피페리딘 4－일)－1H－인다졸염산염 (참고예 7)의 제조
화합물 Q25 (611 mg)의 초산에틸(15 mL) 용액에 4 mol/L HCL-디옥산 (1.8 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 초산에틸로 세정하고, 석출한 결정을 여과로 수집해서 참고예 7 (420 mg)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.14 (2H, m), 2.17-2.41 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.22 (2H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4. 98 (1H, m), 7.16-7. 29 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.79-9.03 (1H, m), 9.06-9. 29 (1H, m).
실시예 1
N －(( tans -4－메톡시시클로헥실)－4－(5－메틸-1 H －인다졸-1－일)피페리딘-1－카르복사미드
Figure pct00016
참고예 1 (600 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 trans-페닐-4－메톡시시클로헥산카르바메이트 (564 mg)와, 디이소프로필에틸아민 (1.24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 가열 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 Na2SO4으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸)로 정제해서 실시예 1 (564 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.06 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.93-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.90 (1H, s).
실시예 2
4－(3－에톡시-5－에틸-1 H －인다졸-1－일)－ N －(테트라히드로-2 H －피란-4－일)피페리딘-1－카르복사미드
Figure pct00017
상기에서 얻어진 참고예 2 (136 mg)의 DMF(3 mL) 용액에 페닐-4－피란카르바메이트 (97 mg)와 디이소프로필에틸아민 (307 μL)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸)로 정제해서 실시예 2 (71 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.48 (7H, m), 1.99 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.03 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.98 (3H, m), 4.12 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.58 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.48 (1H, s).
실시예 3
(4,4－디플루오로시클로헥실)(4－(5－에톡시-1 H －인다졸-1－일)피페리딘-1－일)메탄온
Figure pct00018
상기에서 얻어진 참고예 3 (25 mg), EDCI 염산염 (25 mg), HOBt (17 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (62 μL)의 DMF(1.0 mL) 용액에 4,4－디플루오로시클로헥산카르본산 (14 mg)을 첨가해서 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 이후에, 혼합물을 디클로로메탄-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=2：1)로 정제하는 것으로 실시예 3 (18 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.66 (6H, m), 2.16-2.02 (6.6H, m), 2.56 (1H, s), 2.77 (1H, s), 3.23 (1H, s), 3.99 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.70 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.82 (1H, s).
실시예 4
N －( cis -4－(5－에틸-1 H －인다졸-1－일)시클로헥실)－4,4－디플루오로시클로헥산카르복사미드
Figure pct00019
상기에서 얻어진 참고예 4 (94 mg), EDCI 염산염 (95 mg), HOBt (66 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (236 μL)의 DMF(2.0 mL) 용액에 4,4－디플루오로시클로헥산카르본산 (55 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 교반했다. 이후에, 혼합물을 디클로로 메탄-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=2：1)로 정제하는 것으로 실시예 4 (72 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-2.08 (12H, m), 2.10-2.30 (5H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s).
실시예 5
1－(4,4－디플루오로시클로헥실)－3－( cis -4－(5－에틸-1 H －인다졸-1－일)시클로헥실)우레아
Figure pct00020
상기에서 얻어진 참고예 4 (131 mg)의 DMF (3 mL) 용액에 페닐 4,4－디플루오로시클로헥산카르바메이트 (119 mg), 디이소프로필에틸아민 (328 μL)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 가열 교반했다. 이후에, 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸)로 정제해서 실시예 5 (24 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.25 (13H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, s).
실시예 6
cis-N －(4,4－디플루오로시클로헥실)－4－(5－에틸-1 H －인다졸-1－일)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00021
DMF (3.0 mL)의 상기에서 얻어진 화합물 참고예 5 (155 mg), EDCI 염산염 (107 mg), HOBt (74 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (399 μL)의 용액에 4,4－디플루오로시클로헥실아민 (77 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 이후에, 디클로로 상기에서 얻어진 화합물 참고예 5 (155 mg), EDCI 염산염 (107 mg), HOBt (74 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (399 μL)의 DMF (3.0 mL) 용액에 4,4－디플루오로시클로헥실아민 (77 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 이후에, 디클로로메탄-물로 분액추출하였고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸：헥산=2：1)로 정제하는 것으로 실시예 6 (127 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.22 (12H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.92 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.87 (1H, s).
실시예 7 내지 101
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 1 내지 2와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 1의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 102 내지 118
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 3와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 2의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 119 내지 126
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 4 및 5와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 3의 화합물을 제조하였다.
실시예 127 내지 131
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 6와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 4의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 132 내지 141
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 3와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 5의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00031
실시예 142 및 143
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 1, 2와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 6의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 144
N－(trans-4－메톡시시클로헥실)－4－［5－(2H3)메틸-1H－인다졸-1－일］피페리딘-1－카르복사미드
Figure pct00033
참고예 6 (225 mg)의 아세토니크릴(5 mL) 용액에 trans-페닐-4－메톡시시클로헥산카르바메이트 (176 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.62 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열 교반했다. 이후에, 혼합물을 초산에틸-물로 분액추출하였고, 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 초산에틸임)로 정제해서 실시예 144 (127 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.07 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.11 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8,6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
LC-MS：[M+H]＋ /Rt (min) = 374.4/4.63 (방법 A)
실시예 145
4－(4－에톡시-5－메틸-1 H －인다졸-1－일)－ N －( trans -4－메톡시시클로헥실)피페리딘-1－카르복사미드
Figure pct00034
참고예 7 (89 mg)과 디이소프로필에틸아민 (0.156 mL)의 용액에 trans-페닐-4－메톡시시클로헥산카르바메이트 (75 mg)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켜서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매는 헥산：초산에틸=40：60 내지 1：100)로 정제한 후, 재결정(초산에틸：헥산)해서 실시예 145 (61 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.56 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.41 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.92-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.59-3. 77 (1H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.13-7. 21 (1H, m), 8.01 (1H, s).
실시예 146 내지 303
대응하는 원료 화합물을 사용하여실시예 1, 2, 144 및 145와 동일한 방식으로 반응 및 처리하여 표 7의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
시험예
이하서에 본 발명의 대표적 화합물의 약리 시험 결과를 나타내었고, 해당 화합물에 대한 약리 작용을 설명하지만, 본 발명은 이러한 시험예로 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 사람α7 nACh 수용체 안정 발현 세포를 이용한 PAM 활성 평가
(1) 사람α7 nAChR 안정 발현 세포
사람α7 nAChR 안정 발현 세포를 제작하여 배양시켰다. 구체적으로는 숙주 세포로서 래트 뇌하수체로부터 유래된 GH4C1 세포 (cat#CCL-82.2, ATCC, USA)를 사용했다. GenBank BAC81731의 단백질을 코드하는 염기 서열을 함유하는 PcDNA3.1Zeo 벡터와, 사람α7 nAChR 유전자를 함유하는 pcDNA3.1 벡터 (cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 세포에 감염시켜서, 에쿼린 및 사람α7 nAChR 안정 발현 세포를 각각 얻었다. 에쿼린과 사람 α7 nAChR 안정 발현 세포를 각각 Zeocin (cat#R25001, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 및 Geneticin (cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)으로 선별하였다.
2.5%의 소 태아 혈청 (cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA), 15%의 비동화 말 혈청 (cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 1μg/mL Geneticin, 5 μg/mL Puromycin (cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 함유하고 있는 F-10 Nutrient Mixture (Ham) 배지 (cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 이용하여세포를 콜라겐 Type 1 코팅 접시 (cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)에서 배양하였다. 배양 시, 2일 내지 3일 마다 배지를 신선 배지로 교체하였고, 7일 마다 세포를 TrypLE Express (cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 처리하고, 수집하여 계대배양했다.
계대로부터 7일 후에, 세포가 약 80%로 합류될 때, TrypLE Express로 처리하여 세포를 회수하였. Hanks (cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)/ 20 mmol/L Hepes (cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), Buffer (pH 7.4), F-10 Nutrient Mixture (Ham), 0.1 mg/mL Geneticin을 함유하는 반응 배지에서 세포를 현탁시켰고, 웰당 20000 세포/25 μL가 되도록 현탁하여 384웰 플레이트에 파종했다.
파종 다음날, Viviren (cat#E649X, Promega, Madison, WI, USA)를 배지에 첨가(15μL/웰)해서 최종 농도 4μmol/L가 되도록 하였다. 플레이트를 원심분리한 후에, 실온에서 4시간 동안 차광 하에서 정치(定値)하였다.
(2) 시험 시료의 조제
각 시험 화합물을 최종 농도의 1000배 농도의 각 시험 시료를 제조하기 위해서 DMSO에 용해시켰다. 이 용액에 Hanks/20 mM HEPES/0.2% BSA (cat#A3803, Sigma, St.Louis, MO, USA)을 가하고, 농도를 최종 농도의 6배 농도로 조제하였다.
(3) PAM 활성 평가
α7 nAChR 자극에 의한 발광 시그널의 검출하기 위해서 FDSS7000 (Hamamatsu Photonics)를 이용했다. 세포와 발광 기질을 플레이트에 놓고, 시험 시료를 첨가하였다. 150초 후에, 최대 시그널의 20% (EC20)을 나타내는 농도의 ACh를 첨가했다. ACh 첨가 후, 138초간 발광 시그널 (중심 파장：465 nm)을 측정해서 RLU(최대-최소)를 산출했다. 대조 웰과 시험 화합물이 함유되어 있는 웰과의 RLU (최대-최소)의 비를 PAM 활성으로 정의했다. 본 발명의 대표적 화합물의 α7 PAM 활성의 데이터를 표 8에 나타내었다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
표 8은 본 발명의 화합물이 PAM 활성 평가 시험에 의해 α7 nAChR의 PAM 활성을 가지고 있다는 것을 보여주고 있다. 특히, 실시예 4, 8, 13, 17, 18, 20, 23, 40, 41, 119 및 220의 화합물은 다른 화합물들보다 보다 강한 PAM 활성을 나타냈다.
시험예 2: hERG 저해 시험
자동 패치 클램프 장치, QPatch Ht (Sophion Bioscience A/S)를 이용하여 전세포 패치 클램핑 기술에 의해서, hERG 유전자를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포에 있는 hERG (사람 에테르-아-고-고 (ether-a-go-go)) 칼륨 전류를 기록했다. hERG 전류를 도입해서, 막 전위를 볼티지 클램프 모드로 -80 mV로 유지시킨 후에, 20 밀리초 동안 -50 mV로 탈분극시킨 후, 5초 동안 +20 mV로 탈분극시켰다. 이후에, 막 전위를 5초 동안 -50 mV로 재분극하였고, 후부 전류 진폭을 측정하였다. 15초 마다 자극을 주었고, 실온 (22±2℃)에서 실험을 수행하였다. 화합물을 4가지 농도로 각 세포에 누적 투여하였고, 각 농도에서 5분 동안 투여했다. 저해된 전류의 저해율을 각 농도의 화합물을 적응 전후의, 전류 세기를 비교하여 산출하였다. 힐 (hill)식에 의해, 50%의 저해 농도를 산출하였다 (IC50［μmol/L]). 여기에 사용되는 시험 용액은 다음과 같다: 세포외 용액 (mmol/L)：2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 4 KCl, 145 NaCl, 10 글루코오스, 세포내 용액 (mmol/L)：5.4 CaCl2(아래 첨자), 1.8 MgCl2, 10 HEPES, 31 KOH, 10 EGTA, 120 KCl, 4 ATP.(소수점)
실시예의 화합물을 시험예 2 (hERG 저해 시험)에 따라서 시험하였고, 그 시험 결과를 아래에 나타내었다.
Figure pct00048
시험예 3. 반응성 대사물 시험
본 발명의 화합물로부터 간 마이크로솜에서 발생한 대사물 중에서, 단실 글루타티온 (dGSH)과 반응하는 대사물들을 검출하고, 정량했다. 대사물과 단실 글루타티온의 결합 화합물의 농도를 UPLC 형광 검출 시스템 (Waters 사제 UPLC)으로 측정하였다.
시험예3에 의해서 실시예의 화합물을 시험 (반응성 대사물 시험)하였고, 그 시험 결과를 아래에 나타내었다.
Figure pct00049
n.d.=반응성 대사물이 검출되지 않음
시험예 4. 래트 PK 시험
7주령의 래트에, 본 발명의 화합물을 생리 식염수 용액에서 정맥 투여하거나, 메틸셀룰로오스 수용액에서 경구투여하였고, 각 혈액을 아래의 시간에 따라서 채취했다:
(정맥 투여) 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간
(경구 투여) 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간.
채취한 혈액을 4℃로 설정한 냉각 원심분리기에서 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하였다. 얻은 혈장을 혈장 수준의 시간 곡선 (time curve)을 제공하기 위해서 HPLC로 측정하였고, 그 결과 약동학적 파라미터를 산출하였다.
본 명세서의 시험은 본 발명의 화합물은 약동학적으로 우수하다는 것을 증명할 수 있다. 예를 들어, 실시예 1, 163 및 227의 화합물은 생물학적 이용율이 각각 41%, 41% 및 69%이다.
시험예 5: 단백질 결합율의 측정
혈청 중에서 본 발명의 화합물의 단백질 결합율을 96 웰 평형 투석기 MW10K (HARVARD APPARATUS)을 이용하여 평형 투석법에 의해서 측정하였다. 여기에 사용되는 사람 혈청은 동결 (frozen) 사람 혈청 풀 (Cosmo Bio, No 12181201)이고, 여기에 사용되는 완충액은 PBS pH 7.4 (GIBCO, No.10010-023l)를 이용하였다.
이 시험에 의해 본 발명의 화합물은 단백질 결합율이 낮다는 것이 증명되었다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 혈장 중에서의 단백질 결합율이 84.7%이고, 뇌에서의 단백질 결합율은 91.9%였다.
시험예 6. 뇌 침투성 (brain penetration)의 측정
혈장과 뇌 균질액을 메탄올로 제단백한 후, 원심분리했다. 상청액을 여과하고, 얻어진 시료를 LC-MS/MS로 정량화해서 혈장과 뇌의 농도를 산출했다.
이 시험에 의해 본 발명의 화합물이 뇌 침투성이 우수하다는 것이 증명되었다. 예를 들어, 혈장에 대한 뇌의 농도비는 1.27이였고, 실시예 1, 163, 227 및 258의 각 화합물에서는 1.27, 2.01, 1.92 및 1.55였다.
시험예 7: 새로운 물체 인지 시험 (이하에서 "mORT"라고 함)에서 쥐의 인지 기능 평가
Slc: ddY 마우스 (25g 내지 35g, 수컷, 일본 SLC)는 1차 시행 (트레이닝)과 2차 시행 (시험)사이의 간격이 1차 시험에 사용되는 물체에 대한 기억 저하와 관련이 있으며, 2차 시험이 1차 시험 24시간 후에 수행될 때 상당한 기억 저하가 관찰되는, 새로운 물체 인식 시험에 사용될 수 있다. 시험 메커니즘에 따라서, 본 발명의 화합물을 1차 시행 전에 투여했고, 2차 시행에서 기억의 증강 효과를 평가했다.
이 시험에 의해 본 발명의 화합물이 저용량으로부터 지속적으로 인지 기능 개선 효과를 가지는 것을 입증하는 것이다. 예를 들어, 실시예1의 화합물은 최소 유효투여량이 0.1 mg/kg였고, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/Kg 또는 3 mg/kg의 투여에서도 약효가 저하되지 않았다. 실시예 74의 화합물은 최소 유효 투여량이 0.1 mg/kg이고, 0.3mg/kg, 1.0mg/kg, 3 mg/kg에서도 약효가 저하되지 않았다. 또한, 실시예 63, 66의 화합물은 투여량이 3 mg/Kg, 1 mg/Kg일 때 약효가 인정되었다.
시험예 8. Y자형 미로 시험을 이용한 래트의 인지 장해의 개선 평가 (이하 "Y자형 미로 시험"이라고 함)
Y자형 미로 시험에서, 0.6 mg/kg의 스코폴아민 HBr (cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan)을 Slc: Wistar rats (280g 내지 300g, 수컷, 일본 SLC)에 피하 투여해서 인지 장해를 일으키고, 교체 행동%를 저하시켰다. 시험 메커니즘에 따라서, 본 발명의 화합물을 스코폴아민의 투여 전에 처리하여 인지 장애에 대한 개선 효과를 평가했다.
이 시험에 의해 본 발명의 화합물이 지극히 소량의 투여량에서도 지속적으로 인지 기능의 개선 효과를 가지는 것이 입증되었다. 예를 들어, 실시예1의 화합물은 0.3 mg/kg의 투여량으로부터 인지 기능이 상당히 개선되었다. 실시예 74의 화합물은 0.3 mg/kg의 투여량으로부터 인지 기능이 상당히 개선되었다. 실시예 63의 화합물은 0.3 mg/kg으로부터 인지 기능이 개선되는 경향을 나타냈다.
산업상의 이용 가능성
상술한 바와 같이, 화학식 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)에 대해 잠재적인 조절 작용을 가지고 있으며, 그 결과 예를 들어 중추신경계 (CNS) 및/또는 말초신경계 (PNS)의 콜린성 특성 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비 질환, 신경 변성 질환, 염증과 통증 등의 질환, 및 중독성 약물 남용에 의해서 야기되는 금단 증상 관련 질환의 치료에유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. <120> NOVEL 1-SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVES <130> 671485 <150> JP 2012-089057 <151> 2012-04-10 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1514 <212> DNA <213> homo sapience <220> <223> Human alpha7 nAChR gene <400> 1 ccaccatgcg ctgctcgccg ggaggcgtct ggctggcgct ggccgcgtcg ctcctgcacg 60 tgtccctgca aggcgagttc cagaggaagc tttacaagga gctggtcaag aactacaatc 120 ccttggagag gcccgtggcc aatgactcgc aaccactcac cgtctacttc tccctgagcc 180 tcctgcagat catggacgtg gatgagaaga accaagtttt aaccaccaac atttggctgc 240 aaatgtcttg gacagatcac tatttacagt ggaatgtgtc agaatatcca ggggtgaaga 300 ctgttcgttt cccagatggc cagatttgga aaccagacat tcttctctat aacagtgctg 360 atgagcgctt tgacgccaca ttccacacta acgtgttggt gaattcttct gggcattgcc 420 agtacctgcc tccaggcata ttcaagagtt cctgctacat cgatgtacgc tggtttccct 480 ttgatgtgca gcactgcaaa ctgaagtttg ggtcctggtc ttacggaggc tggtccttgg 540 atctgcagat gcaggaggca gatatcagtg gctatatccc caatggagaa tgggacctag 600 tgggaatccc cggcaagagg agtgaaaggt tctatgagtg ctgcaaagag ccctaccccg 660 atgtcacctt cacagtgacc atgcgccgca ggacgctcta ctatggcctc aacctgctga 720 tcccctgtgt gctcatctcc gccctcgccc tgctggtgtt cctgcttcct gcagattccg 780 gggagaagat ttccctgggg ataacagtct tactctctct taccgtcttc atgctgctcg 840 tggctgagat catgcccgca acatccgatt cggtaccatt gatagcccag tacttcgcca 900 gcaccatgat catcgtgggc ctctcggtgg tggtgacagt gatcgtgctg cagtaccacc 960 accacgaccc cgacgggggc aagatgccca agtggaccag agtcatcctt ctgaactggt 1020 gcgcgtggtt cctgcgaatg aagaggcccg gggaggacaa ggtgcgcccg gcctgccagc 1080 acaagcagcg gcgctgcagc ctggccagtg tggagatgag cgccgtggcg ccgccgcccg 1140 ccagcaacgg gaacctgctg tacatcggct tccgcggcct ggacggcgtg cactgtgtcc 1200 cgacccccga ctctggggta gtgtgtggcc gcatggcctg ctcccccacg cacgatgagc 1260 acctcctgca cggcgggcaa ccccccgagg gggacccgga cttggccaag atcctggagg 1320 aggtccgcta cattgccaac cgcttccgct gccaggacga aagcgaggcg gtctgcagcg 1380 agtggaagtt cgccgcctgt gtggtggacc gcctgtgcct catggccttc tcggtcttca 1440 ccatcatctg caccatcggc atcctgatgt cggctcccaa cttcgtggag gccgtgtcca 1500 aagactttgc gtaa 1514

Claims (23)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00050

    [위 식에서,
    A는 CR1E 또는 질소 원자이고,
    X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B, N-CO-R4, CR2E-CO-NR3AR3B, CR2E-NR5-COR4 또는 CR2E-NR5-CONR3AR3B이고,
    R1A는 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환 (시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고); 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 할로겐; -NR6R7; 시아노기; -CONR6R7; -NR6COR7; 또는 -SO2R6이고, 단 R6과 R7 둘다는 수소 원자가 아니고,
    R1B 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR6'R7', -CONR6'R7 및 -NR6'COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 10원의 포화복소환 (시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6'R7', -CONR6'R7' 및 -NR6'COR7로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알콕시 (알콕시와 시클로알콕시는 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -CONR6'R7' 및 -NR6'COR7'로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 수소 원자; 수산기; 할로겐; 아릴 또는 헤테로아릴 (아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR6COR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); -NR6'R7'; 시아노기; -CONR6'R7'; -NR6'COR7'; 또는 -SO2R6'이고, 단 R6'과 R7' 둘다는 수소 원자가 아니고,
    R2A 내지 R2E는 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시 및 -NR8R9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 수소 원자; 할로겐; 수산기; 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시이거나, R2A 내지 R2E중에 두 개가 C1-6 알킬일 때, 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화 탄소환 고리 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고,
    R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 페닐, 일환식 헤테로아릴, 4원 내지 10원의 포화복소환, C3-10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 페닐; 일환식 헤테로아릴; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬, 포화복소환, 페닐과 일환식 헤테로아릴은 아릴 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알킬 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C1-6 알콕시 (C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 불소 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C1-6 알킬카르보닐 및 -NR10R11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B는 함께 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고, (2) R3A과 R3B 둘다는 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아니고,
    R5 내지 R11, R6' 및 R7'는 동일하거나 상이하고 (각 치환기가 복수형일 때 각 치환기는 동일하거나 상이함), 수소 원자 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고, 단 R6-R7, R6'-R7', R8-R9 및 R10-R11의 각 조합에서, (1) 하나가 수소 원자이면 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2) 각 조합을 결합해서 4원 내지 10원의 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR6R7로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고,
    n이 1 또는 2이다.]
  2. 제1항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B, N-CO-R4 또는 CR2E-NR5-COR4인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A 또는 R3B가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 내지 R2E은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 ; C1-6 알콕시; 수소 원자; 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 4원 내지 10원의 포화복소환, C3-10 시클로알킬, 불소 원자, 수산기, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 질소 함유 일환식 헤테로아릴; 또는 수소 원자이고; 여기서, 시클로알킬, 포화복소환 및 질소 함유 일환식 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 (불소 원자, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C3-6 시클로알킬 또는 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A 및 R3B는 함께 결합해서 4원 내지 10원의 질소 함유 포화복소환 (불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -NR10R11로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고, (2) R3A과 R3B 둘다는 수소 원자가 아니고, (3) R4는 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자, C3-6 시클로알킬, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬; 불소 원자, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 할로겐; 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 4원 내지 10원의 포화복소환인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B 또는 CR2E-NR5-COR4인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 CR1E인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A, R3B 및 R4는 각각 독립적으로 불소 원자와, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-10 알킬; C3-10 시클로알킬; 4원 내지 10원의 포화복소환; 또는 수소 원자이고, 여기서 시클로알킬과 포화복소환은 불소 원자, C1-6 알킬 (불소원자와 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)과, 1개 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 단 (1) R3A과 R3B 둘다는 수소 원자가 아니고, (2) R4는 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1A 내지 R1E는 각각 독립적으로 불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬; 불소 원자 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시; 수소 원자; 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-CO-NR3AR3B인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 이하의 화합물로부터 선택되는 청구항 1에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(3-에톡시-5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    (4,4-디플루오로시클로헥실)(4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온,
    N-(cis-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥실)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복사미드,
    1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(cis-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥실)우레아,
    cis-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)시클로헥산카르복사미드,
    N-시클로헥실-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-시클로헥실-4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)-N-시클로펜틸피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-클로로-1H-인다졸-1-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3-(메톡시메틸)-5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3-에틸-5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-시클로헥실-4-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    (R)-N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    (S)-N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    (S)-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    (R)-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드 및
    (4-(5-이소부틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄온
  14. 이하의 화합물로부터 선택되는 청구항 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    (4,4-디플루오로시클로헥실)(4-(5-에톡시-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일)메탄온,
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-에틸-3-이소프로폭시-1H-인다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(4-에틸-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
    4-(5-시클로프로필-1H-인다졸-1-일)-N-(trans-4-메톡시시클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드 및
    N-(trans-4-에톡시시클로헥실)-4-(5-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아세틸콜린 관련 질환의 치료제.
  17. 제16항에 있어서,
    아세틸콜린 관련 질환은 신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환인 치료제.
  18. 제17항에 있어서,
    신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환은 치매, 정신분열증, CIAS (정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머병, 다운 증후군, 주의력 결핍증 또는 뇌혈관병증인 치료제.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 질환, 정신 질환 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비정형적 항정신병약로 분류되어 있는 약제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합한 의약.
  21. 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 아세틸콜린에 관여하는 세포내 신호 전달의 이상으로 인한 질환을 치료하기 위한 방법.
  22. 아세틸콜린에 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 아세틸콜린에 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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