JP2017100948A - ４−アリールイミダゾール誘導体 - Google Patents

４−アリールイミダゾール誘導体 Download PDF

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光貴 岩田
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昌門 岩田
Masakado Iwata
昌門 岩田
宗生 川住
Muneo Kawasumi
宗生 川住
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Abstract

【課題】強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節作用を有し、中枢神経系及び／又は末梢神経系のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性等の治療薬として有用な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ等、Ｒ１は、フェニル等、Ｒ２Ａは塩素等、Ｒ２Ｂは水素原子等、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、水素原子等、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル等、ｎは、１又は２を表す。］【選択図】なし

Description

本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なイミダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらの報告により、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療に結びつくことが想定される。
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト及び正のモジュレーターに関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６）。
国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット 国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット 国際公開第２０１２／１３３５０９号パンフレット 国際公開第２０１２／１７６７６３号パンフレット 国際公開第２０１３／１５４１０９号パンフレット 国際公開第２０１４／０３８６２３号パンフレット
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の正のモジュレーター作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の正のモジュレーター作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるイミダゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］式（Ｉ）：
［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂを表し、
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；４〜１０員の飽和複素環；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７は、同一又は異なって、アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、ただし、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１２及びＲ１３の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に同じ窒素原子に結合し、共に該Ｃ１−６アルキルであるとき、それぞれそれらが結合する窒素原子と一緒になって、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ又はＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは共に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない、
項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、すべて水素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｒ１が、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｒ１が、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｒ１が、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；４〜１０員の飽和複素環；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ｒ２Ａが水素原子、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ２Ｂが、水素原子である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｒ２Ａが塩素又はシアノであり、Ｒ２Ｂが水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］Ｒ２Ｂが、水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ５Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ａは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ｂは水素原子ではない、
項１７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］Ｒ４Ｂ及びＲ７が、水素原子である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］ｎが、１である、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］ｎが、２である、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１及び項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ５Ａである、
項１及び項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２４］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１及び項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２５］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂである、
項１及び項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２６］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２７］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
［項２８］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項２７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項２９］神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項２８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項３０］ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
［項３１］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを含有する医薬。
［項３２］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び/又は予防するための方法。
［項３３］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３４］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、（１）ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、（２）統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するために有用である。
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び／又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６のアルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」の中で好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」が挙げられる。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素からなる基を意味し、例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子の一方と結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素を意味し、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。さらに好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味し、好ましくは、単環の４〜１０員の飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン等が挙げられる。好ましい４〜１０員の飽和複素環としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタンが挙げられる。さらに好ましくは、テトラヒドロピランである。
「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子及び、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される０〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂが挙げられる。より好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ又はＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂが挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールはハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルはハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは
、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。もっとも好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；４〜１０員の飽和複素環；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
さらに好ましくは、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノが挙げられる。もっとも好ましくは、Ｒ２Ａが塩素又はシアノであって、Ｒ２Ｂは水素原子が挙げられる。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素又はＣ１−６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられ、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい。
より好ましくは、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられ、ここにおいてＲ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない。
さらに好ましくは、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられ、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない。
もっとも好ましくは、Ｒ４Ａがフッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環であって、Ｒ４Ｂは水素原子が挙げられる。
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
より好ましくは、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられる
さらに好ましくは、Ｒ５Ａがフッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環であって、Ｒ５Ｂがフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
Ｒ７として好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ１が、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールはハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；４〜１０員の飽和複素環；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは共に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
ｎが、１又は２である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ１が、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルはハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、フッ素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、 Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
ｎが、１又は２である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
さらに好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ１が、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノであり
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ５Ａが、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ａは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、
Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ｂは水素原子ではなく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキルであり、
ｎが、１又は２である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
もっとも好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ又はＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ１が、フッ素、Ｃ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２Ａが塩素又シアノであり、
Ｒ２Ｂが水素原子であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ４Ａがフッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ４Ｂが水素原子であり、
Ｒ５Ａがフッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ５Ｂがフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７が水素原子であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキルであり、
ｎが、１又は２である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基を加えて形成された塩を意味する。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の製薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、Ｔｓ：パラトルエンスルホニル、ＴＢＭＥ：メチル ｔｅｒｔ-ブチル エーテル、ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ＡＣｈ：アセチルコリン、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体、ＥＣ２０：２０％効果濃度、ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩。
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｆにより製造することができる。
製造法Ａ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるａ３〜ａ５は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノの保護基、ＲＡはアルキル、フェニル又はベンジルを意味する）
保護基Ｐは、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されている。
化合物ａ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、化合物ａ６を反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−１００℃〜２００℃、好ましくは―７８℃〜１００℃であり、より好ましくは−２０℃〜６０℃である。反応時間は通常５分〜４８時間程度であり、好ましくは３０分〜２４時間、さらに好ましくは１時間〜１６時間である。
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２と化合物ａ７を反応させることにより、化合物ａ３を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはキシレン又はトルエンが挙げられる。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、室温〜２００℃であり、好ましくは６０℃〜１８０℃であり、より好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応時間は、通常、５分〜１００時間程度であり、好ましくは３０分〜７２時間であり、より好ましくは４時間〜４８時間である。
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ−２工程に準じた条件で、化合物ａ８を反応させることにより、化合物ａ４を得る工程である。
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ−２工程に準じた条件で、化合物ａ９を反応させることにより、化合物ａ５を得る工程である。
製造法Ｂ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるｂ２〜ｂ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは、項１に定義されたＲ２Ａのうちハロゲンではないものを表し、Ｐはアミノの保護基、ＲＡはアルキル、フェニル又はベンジルを意味する。）
保護基Ｐとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
化合物ｂ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
化合物ｂ５は、例えばTetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116、Organic Synthesis, 2000, 77, 198などに記載されている方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物ｂ１と化合物ａ７及び化合物ｂ５を適当な溶媒中、適当な塩基の存在化で反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又はピペラジンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
［Ｂ−２工程］
本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ−１工程に準じた条件で、化合物ａ８及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ３を得る工程である。
［Ｂ−３工程］
本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ−１工程に準じた条件で、化合物ａ９及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ４を得る工程である。
製造法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである式［Ｃ１］［Ｃ２］［Ｃ３］で表される化合物（以下、化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは、項１に定義されたＲ２Ａのうちハロゲンではないものを表し、Ｒ２ＡＹはハロゲンを表し、ＲＢは水素、ニトロまたはシアノを表し、Ｐはアミノの保護基を意味する。）
保護基Ｐとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
［Ｃ−１工程］
本工程は上記製造法Ａで得られた化合物ａ３のアミノの保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｃ１を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物ｃ１に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779、Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−５０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物Ｃ１に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物Ｃ２を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、好ましくはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタン挙げられる。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸が挙げられる。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918、などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物Ｃ２に、適当な溶媒中、適当な遷移金属試薬の存在下、適切なボロン酸誘導体と反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。本工程において使用される遷移金属試薬は、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムやテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが挙げられる。本工程において使用されるボロン酸誘導体は、好ましくはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−４０℃〜１８０℃であり、より好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
［Ｃ−５工程］
本工程は上記製造法Ｂで得られた化合物ｂ２に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｃ２を得る工程である。
［Ｃ−６工程］
本工程は上記Ｃ−５工程で得られた化合物ｃ２に、上記Ｃ−２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。
製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ５Ａである式［Ｄ１］［Ｄ２］［Ｄ３］で表される化合物（以下、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ５Ａ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは、項１に定義されたＲ２Ａのうちハロゲンではないものを表し、Ｒ２ＡＹはハロゲンを表し、Ｐはアミノの保護基を意味する。）
［Ｄ−１工程］
本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ１に、適当な縮合剤、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、−７８℃〜２００℃、好ましくは−４０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常５分〜７２時間程度であり、好ましくは３０分〜４８時間、さらに好ましくは１時間〜２４時間である。
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物Ｄ１に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ２を得る工程である。
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物Ｄ２に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。
［Ｄ−４工程］
本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ２に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。
製造法Ｅ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂである式［Ｅ１］又は［Ｅ２］で表される化合物（以下、化合物Ｅ１又はＥ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ５Ｂ、Ｒ6、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは、項１に定義されたＲ２Ａのうちハロゲンではないものを表し、Ｒ２ＡＹはハロゲンを表し、Ｐはアミノの保護基を意味する。）
保護基Ｐとしては、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミノの保護基として記載されているものが挙げられる。
［Ｅ−１工程］
本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ４に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ１を得る工程である。
［Ｅ−２工程］
本工程は上記Ｅ−１工程で得られた化合物ｅ１に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ２を得る工程である。
［Ｅ−３工程］
本工程は上記Ｅ−２工程で得られた化合物ｅ２に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ１を得る工程である。
［Ｅ−４工程］
本工程は上記Ｅ−３工程で得られた化合物Ｅ１に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。
［Ｅ−５工程］
本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ３に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ３を得る工程である。
［Ｅ−６工程］
本工程は上記Ｅ−５工程で得られた化合物ｅ３に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。
製造法Ｆ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである式［Ｆ１］［Ｆ２］で表される化合物（以下、化合物Ｆ１、Ｆ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは、項１に定義されたＲ２Ａのうちハロゲンではないものを表し、Ｒ２ＡＹはハロゲンを表し、ＲＡはアルキル、フェニルまたはベンジルを意味する。）
［Ｆ−１工程］
本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ５に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ１を得る工程である。
［Ｆ−２工程］
本工程は上記Ｆ−１工程で得られたエステル化合物ｆ１を、対応するカルボン酸化合物ｆ２に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｆ−３工程］
本工程は上記Ｆ−２工程で得られた化合物ｆ２に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ１を得る工程である。
［Ｆ−４工程］
本工程は上記Ｆ−３工程で得られた化合物Ｆ１に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。
［Ｆ−５工程］
本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ４に、上記Ｆ−２工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ３を得る工程である。
［Ｆ−６工程］
本工程は上記Ｆ−５工程で得られた化合物ｆ３に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
式（Ｉ）で表される本発明化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
あるいは式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患としては、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患が挙げられる。神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患の具体例としては、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、（１）ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、（２）統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するために有用である。
さらに、本発明の化合物は、前記治療及び／又は予防の目的で、非定型抗精神病薬と併用して用いることもできる。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は製薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｇで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：Shimadzu LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex 1.7μm C18 2.1 mm×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeCN, Ｂ液 : 0.05% TFA/H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 10:90
0-1.70 min: Ａ／Ｂ＝99:1
1.71-1.90 min: Ａ／Ｂ＝99:1
1.91-3.00 min: Ａ／Ｂ＝10:90
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.5 ml/min.
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｂ
検出機器：ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD (Waters)
Ｃｏｌｕｍｎ：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7um, 2.1x30mm (Part.No. 186002349)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA/H2O, Ｂ液 : MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 90:10
0-1.30 min: Ａ／Ｂ＝5:95
1.31-1.50 min: Ａ／Ｂ＝90:10
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 ml/min.
ＵＶ：220/254 nm
カラム温度：40℃
参考例１
１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール・２塩酸塩（参考例１）
ａ）５−（４−フルオロフェニル）−４−[（４−メチルフェニル）スルフォニル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（ｃｍｐ−１）の製造
４−フルオロベンズアルデヒド (１３．６ｇ) のエタノール（４００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温にてｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２０ｇ）を加えた後、さらに少量の水に溶かしたシアン化ナトリウム（５１０ｍｇ）を滴下した。反応溶液を室温で１５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した後に、得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）とＴＢＭＥ（３００ｍＬ）を加えて、固体を析出させた。析出した固体をブフナー漏斗でろ取した後に、減圧乾燥することで、ｃｍｐ−１（２１．４ｇ）を取得した。
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル ３−[４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]アゼチジン−１−カルボキシレート（ｃｍｐ−２）の製造
ｃｍｐ−１（６．２ｇ）に、室温にてｔｅｒｔ-ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ）とキシレン（９０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１３５℃で１８時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）にて精製することにより、ｃｍｐ−２（２４.８g)を取得した。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（３１８/１．３８：Ａ）
ｃ）１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール・２塩酸塩（参考例１）の製造
ｃｍｐ−２（４．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素/ＣＰＭＥ溶液（３０ｍＬ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、参考例１（４．１ｇ）を取得した。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（２１８/０．５４：Ａ）
参考例２
Ｎ−（シス−３−アミノシクロブチル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（参考例２）
ａ）ベンジル ｔｅｒｔ-ブチル シス−シクロブタン−１，３−ジイルビスカルバメート（ｃｍｐ−３）の製造
シス-3-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン(４８４μＬ)、ＤＰＰＡ（５７４ｍｇ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５ｍＬ）を加え、再び８０℃にて５時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することでｃｍｐ−３（４４６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（３２１/０．８９：Ｂ）
ｂ）ｔｅｒｔ-ブチル（シス−３−アミノシクロブチル）カルバメート（ｃｍｐ−４）の製造
ｃｍｐ−３（４４６ｍｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、１０% パラジウム−カーボン（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで分液後、水層を凍結乾燥することでｃｍｐ−４（１７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（１８７/０．１６：Ｂ）
ｃ）Ｎ−（シス−３−アミノシクロブチル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（参考例２）の製造ｃｍｐ−４（１７０ｍｇ)のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液に、 2-フルオロイソ酪酸（１４５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（５１９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン(１．２ｍＬ) を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、生成物のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、氷浴下、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素-ジオキサン（３．０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮した。生じた固体にメタノールを加え、脱塩フィルターを用いてろ過し、乾燥することによって参考例２の化合物（１００ｍｇ）を得た。
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 （ １７５ / ０．６８ : Ｂ）
参考例３
シス−３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（参考例３）
ａ）ｔｅｒｔ-ブチル [シス−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）シクロブチル]カルバメート（ｃｍｐ−５）の製造
シス-3-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３６４ｍｇ）、トリエチルアミン（４４０ μＬ）、４−アミノテトラヒドロピラン（１７４ｍｇ）を加え、室温にて４時間半撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた後に、固体をろ取することでｃｍｐ−５（２５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（２９９/０．８９：Ｂ）
ｂ）シス−３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（参考例３）の製造
ｃｍｐ−５（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、氷浴下、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素-ジオキサン（５．５ｍＬ）を滴下し、５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。生じた固体にメタノールを加え、脱塩フィルターを用いてろ過し、乾燥することによって参考例３の化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（１９９/０．１６：Ｂ）
実施例１
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−[４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]アゼチジン−１−カルボキサミド（実施例１）
参考例１の化合物（８００ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）、フェニル（４、４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（７０５ｍｇ）を加えて、６０℃で１８時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００:０〜９０：１０）で精製することにより、実施例１の化合物（３０６ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.76-7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.06-3.65 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 6H), 1.56-1.48 (m, 2H).
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（３７４/１．２４：Ａ）
実施例２
３−[５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−１−カルボキサミド（実施例２）
実施例１の化合物（２４０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（１０３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ）を加えた後に、５０℃で６時間加熱還流した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００:０〜９０：１０）で精製することにより、実施例２の化合物（５０ｍｇ）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ7.91-7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 2.11-1.80 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H).
LCMS ; [M+H]+ / Rt (min) : 測定条件 （４１３ / １．５１ : Ａ）
実施例３
２−フルオロ−Ｎ−{シス−３−[４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロブチル}−２−メチルプロパンアミド（実施例３）
参考例２の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。室温まで放冷後、[１−(4-フルオロフェニル)−１−トシル]メチルイソシアニド（２１６ｍｇ）を加え、さらに２０時間室温にて撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製することで実施例３の化合物のＴＦＡ塩（７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（３２０/０．２８：Ｂ）
実施例４
シス−３−[４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド（実施例４）
参考例３の化合物（１６７ｍｇ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２６ｍｇ）、炭酸カリウム（２６７ｍｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。室温まで放冷後、[１−(4-フルオロフェニル)−１−トシル]メチルイソシアニド（３１５ｍｇ）を加え、さらに２０時間室温にて撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製することで実施例４の化合物のＴＦＡ塩（１８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ；（［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）：測定条件）：（３４４/０．２７：Ｂ）
実施例５〜１４
対応する原料化合物を用いて、参考例１〜３及び実施例１〜４に準ずる方法により、表１に示す化合物を得た。
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat. no. CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat. no. V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin （cat. no. R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat. no. 10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat. no. 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat. no. 26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat. no. 14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat. no. 11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat. no. 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat. no. 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks （cat. no. 14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ Hepes（cat. no. 15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA） Buffer （pH7.4）、F-10 Nutrient Mixture （Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート（cat. no. 781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat. no. E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20ｍｍｏｌ／Ｌ HEPES／0.2% BSA（cat. no. A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調整した。
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス, 日本）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。
代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表２に示す。
表２に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例３、８、９及び１２は、より強いＰＡＭ活性を示した。
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂ又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂを表し、
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；４〜１０員の飽和複素環；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び−ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、
    Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し、
    Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７は、同一又は異なって、アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、ただし、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１−６アルキルのとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、また複数あり場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１２及びＲ１３の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に同じ窒素原子に結合し、共に該Ｃ１−６アルキルであるとき、それぞれそれらが結合する窒素原子と一緒になって、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
    ｎは、１又は２を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ５Ａ又はＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない、
    請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、すべて水素原子である、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、フェニル又はピリジル（該フェニル及び該ピリジルは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノである、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２Ａが水素原子、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ２Ｂが、水素原子である、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ５Ａが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ａは水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではない、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５Ｂ及びＲ７が、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５Ｂは水素原子ではない、
    請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４Ｂ及びＲ７が、水素原子である、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. ｎが、１である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. ｎが、２である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ５Ｂである、
    請求項１及び請求項３〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
  17. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  18. 神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  19. ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、或いは、統合失調症、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーにおける、認知障害、軽度認知障害、記憶障害又は学習障害を治療及び／又は予防するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを含有する医薬。
  21. 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  22. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  23. アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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