KR102536029B1 - 메닌-ｍｌｌ 상호작용의 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호작용의 억제제, 상기를 함유하는 약학 조성물, 및 메닌-MLL 상호작용에 의해 매개되는 암 및 다른 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

메닌-ＭＬＬ 상호작용의 억제제

기술분야

본 발명은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호작용의 억제제, 상기를 함유하는 약학 조성물, 및 메닌-MLL 상호작용에 의해 매개되는 암 및 다른 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

배경

혼합 계통 백혈병(MLL: mixed-lineage leukemia) 단백질은 임상적으로 및 생물학적으로 특유한 급성 백혈병의 서브세트에서 돌연변이화된 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r)은 치료 옵션이 제한된 공격적 형태의 급성 백혈병을 유도하는 11q23 염색체 위치의 반복 전좌를 포함한다. 이들 전좌는 60개 초과의 상이한 융합 단백질 파트너와 함께 프레임내에서 융합된 MLL의 아미노 말단을 포함하는 종양발생 융합 단백질을 생성하는 MLL 유전자를 표적화한다. 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1: multiple endocrine neoplasia type 1) 종양 억제인자 유전자에 의해 코딩된, 전역에서 발현되는 핵 단백질인 메닌은 MLL 융합 단백질과 고 친화성 결합 상호작용을 가지며, 종양발생 MLL-r 융합 단백질의 필수적인 보조인자이다(문헌 [Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18]; [Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462]). 이러한 상호작용의 방해는 시험관내(문헌 [Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284]) 및 생체 내(문헌 [Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602]), 둘 모두에서 MLL-r 백혈병 세포의 선택적 성장 억제 및 아폽토시스를 유도한다.

메닌-MLL 복합체는 거세 저항성/진행성 전립선 암에서 중요한 역할을 하며, 메닌-MLL 억제제는 생체내에서 종양 성장을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352]). 추가로, 메닌-MLL 억제제는 인간 β 세포 증식을 증진시키는 것으로 밝혀졌으며(문헌 [Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101]), 이는 당뇨병 치료에서 메닌-MLL 상호작용의 억제제에 대한 역할을 뒷받침한다(문헌 [Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363]). 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이 되며, 백혈병, 다른 암 및 당뇨병을 비롯한 다양한 질환 및 병태의 치료를 위해 메닌-MLL 상호작용을 억제시키는 신규한 작용제가 요구되고 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염의 특징을 나타내는 XRPD 패턴을 보여주는 것이다.

요약

본 발명은 메닌-MLL 상호작용의 억제제, 예컨대, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

구성 변수는 본원에서 정의된다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 메닌 및 MLL을 화학식 I의 어느 한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제시키는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병의 위험, 또는 고혈당증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제시키기 위한 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에서의 암 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에서의 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병의 위험, 또는 고혈당증 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.

본 출원은 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다.

본 출원은 환자에서의 암 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다.

본 출원은 환자에서의 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병의 위험, 또는 고혈당증 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다.

상세한 설명

본 발명은 메닌-MLL 상호작용의 억제제, 예컨대, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

고리 A는 C_6-10 아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기, C_3-14 사이클로알킬 기, 또는 4-14원 헤테로사이클로알킬 기이고;

U는 N 또는 CR^U이고, 여기서, R^U는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;

모이어티

는

로부터 선택되고, 여기서, R^Y는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;

X는 F 또는 Cl이고;

L은 -C_1-6 알킬렌- 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-로부터 선택되고, 여기서, C_1-6 알킬렌 기 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 하이드록시알킬, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)NR^q1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NR^q1-_, -NR^q1-, -NR^q1C(=O)O-, -NR^q1C(=O)NR^q1-, -S(=O)₂NR^q1-, -C(=NR^q2)-, 또는 -C(=NR^q2)-NR^q1-이고, 여기서, 각각의 R^q1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 C_1-3 하이드록시알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R^q2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;

Cy는 연결 C_6-14 아릴, 연결 C_3-18 사이클로알킬, 연결 5-16원 헤테로아릴, 또는 연결 4-18원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R¹은 H, Cy¹, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

Z는 Cy², 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(S)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, S(O)₂NR^c3R^d3, 및 P(O)R^c3R^d3이고, 여기서, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 Cy², 할로, CN, NO₂, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R², R³, R⁴, 및 R⁵는 독립적으로 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 Cy¹은 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 Cy²는 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^Cy1 및 R^Cy2는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2, R^d2, R^a3, R^b3, R^c3, R^d3, R^a4, R^b4, R^c4, R^d4, R^a5, R^b5, R^c5, 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬은 각각 독립적으로 R^g로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, 및 R^e5는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;

각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-20 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 시아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 티올, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술피닐, C_1-6 알킬술포닐, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, 및 C_1-6 알콕시카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1이고;

m은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

a는 0 또는 1이고;

b는 0 또는 1이고,

여기서, 임의의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 옥소 기에 의해 임의적으로 추가로 치환되고,

여기서, 화합물은

이 아니다.

일부 실시양태에서:

고리 A는 C_6-10 아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기, C_3-14 사이클로알킬 기, 또는 4-14원 헤테로사이클로알킬 기이고;

U는 N 또는 CR^U이고, 여기서, R^U는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;

모이어티

는

로부터 선택되고, 여기서, R^Y는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;

X는 F 또는 Cl이고;

L은 -C_1-6 알킬렌- 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-로부터 선택되고, 여기서, C_1-6 알킬렌 기 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)NR^q1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NR^q1-_, -NR^q1-, -NR^q1C(=O)O-, -NR^q1C(=O)NR^q1-, -S(=O)₂NR^q1-, -C(=NR^q2)-, 또는 -C(=NR^q2)-NR^q1-이고, 여기서, 각각의 R^q1은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R^q2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;

Cy는 연결 C_6-14 아릴, 연결 C_3-18 사이클로알킬, 연결 5-16원 헤테로아릴, 또는 연결 4-18원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R¹은 H, Cy¹, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

Z는 Cy², C_2-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(S)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, S(O)₂NR^c3R^d3, 및 P(O)R^c3R^d3이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 Cy², 할로, CN, NO₂, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R², R³, R⁴, 및 R⁵는 독립적으로 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 Cy¹은 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 Cy²는 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^Cy1 및 R^Cy2는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2, R^d2, R^a3, R^b3, R^c3, R^d3, R^a4, R^b4, R^c4, R^d4, R^a5, R^b5, R^c5, 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬은 각각 독립적으로 R^g로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

각각의 R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, 및 R^e5는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;

각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 시아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 티올, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술피닐, C_1-6 알킬술포닐, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, 및 C_1-6 알콕시카보닐으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, C_1-6 알킬은 C_1-6 알킬 기에 의해 추가로 치환되고,

n은 0 또는 1이고;

m은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

a는 0 또는 1이고;

b는 0 또는 1이고,

여기서, 임의의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 옥소 기에 의해 임의적으로 추가로 치환된다.

일부 실시양태에서, U는 N이다.

일부 실시양태에서, U는 CR^U이다.

일부 실시양태에서, X는 F이다.

일부 실시양태에서, X는 Cl이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 모이어티

는

이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴 기, C_3-10 사이클로알킬 기, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 C_3-6 사이클로알킬 기 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 모노사이클릭 고리 기이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 폴리사이클릭 고리 기 (예컨대, 비사이클릭, 융합된, 또는 스피로 고리 기)이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식을 가지는 기이고:

, 여기서, e 및 f는 분자 나머지 부분에의 부착 지점을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식을 가지는 기이고:

여기서, e 및 f는 분자 나머지 부분에의 부착 지점을 나타낸다.

일부 실시양태에서, L은 -C_1-6 알킬렌- 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-로부터 선택되고, 여기서, C_1-6 알킬렌 기 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 하이드록시알킬, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, L은 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -C_1-6 알킬렌-이다.

일부 실시양태에서, L은 -C_1-6 알킬렌-이다.

일부 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌, 및 부틸렌으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, L은 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-이고, 여기서, -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)NR^q1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NR^q1-_, -NR^q1-, -NR^q1C(=O)O-, -NR^q1C(=O)NR^q1-, -S(=O)₂NR^q1-, -C(=NR^q2)-, 또는 -C(=NR^q2)-NR^q1-이고, 여기서, 각각의 R^q1은 독립적으로 H, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R^q2는 독립적으로 H, C_{1-6 알킬}, 및 CN으로부터 선택되고;

일부 실시양태에서, Q는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)NR^q1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NR^q1-_, -NR^q1-, -NR^q1C(=O)O-, -NR^q1C(=O)NR^q1-, 또는 -C(=NR^q2)-NR^q1-이다.

일부 실시양태에서, Q는 -O-, -C(=O)-, -NR^{q1 -,} 또는 -NR^q1C(=O)O-이다.

일부 실시양태에서, L은 -NH₂CH₂-, -N(CH₃)CH_{2 -,} -NHC(O)-, -O-, -C(O)-, 및 -C(O)CH₂-로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, Cy는 연결 C_6-10 아릴, 연결 C_3-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

일부 실시양태에서, Cy는 연결 C_6-10 아릴, 연결 C_6-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Cy는 연결 페닐, 연결 C_3-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Cy는 연결 페닐, 연결 C_3-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Cy는 하기 화학식을 가지는 연결기이고:

,

이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Cy는 하기 화학식을 가지는 연결기이고:

,

이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 독립적으로 CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 독립적으로 OR^a1 및 OC(O)R^b1로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, CN, OR^a1, C(O)OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂R^b1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 독립적으로 OR^a1 및 OC(O)R^b1로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Z는 Cy², C_1-6 알킬, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, 또는 C(O)OR^a3이고, 여기서, Cy²는 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Z는 Cy², C_1-6 알킬, OR^a3, 또는 C(O)NR^c3R^d3이고, 여기서, Cy²는 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Z는 Cy², OR^a3, 또는 C(O)NR^c3R^d3이고, 여기서, Cy²는 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)NR^c3R^d3이다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 R^g로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3 둘 모두 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 메틸 및 이소프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R³은 H이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 H이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 H이다.

일부 실시양태에서, n은 0이다.

일부 실시양태에서, n은 1이다.

일부 실시양태에서, m은 0이다.

일부 실시양태에서, m은 1이다.

일부 실시양태에서, p는 0이다.

일부 실시양태에서, p는 1이다.

일부 실시양태에서, r은 0이다.

일부 실시양태에서, r은 1이다.

일부 실시양태에서, a는 0이다.

일부 실시양태에서, a는 1이다.

일부 실시양태에서, b는 0이다.

일부 실시양태에서, b는 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, 또는 IIId를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, Va, Vb, 또는 Vc를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 결정질이다. 본원에서 사용되는 바, "결정질" 또는 "결정형"이란, 결정질 물질의 특정 격자 배열을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정형은 전형적으로 각 결정형의 특징을 나타내는 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정질 격자(예컨대, 단위 셀)를 가진다. 일부 경우에, 상이한 격자 배열은 상이한 물 또는 용매 함량을 가진다.

동일한 화합물 또는 염의 상이한 결정형은 예를 들어, 흡습성, 가용성, 안정성 등과 관련하여 상이한 벌크 특성을 가질 수 있다. 융점이 높은 형태는 종종 고체 형태를 함유하는 약물 제제의 저장 수명을 연장시키는 데 유리한 우수한 열역학적 안정성을 가진다. 융점이 더 낮은 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정적이지만, 약물 생체이용률 증가로 해석되는, 그의 수가용성이 증가되었다는 점에서 유리하다. 흡습성이 약한 형태는 열 및 습도에 대한 그의 안정성에 대하여 바람직하고, 장기간 저장 동안의 분해에 대해 내성을 띤다.

상이한 결정형은 예컨대, X선 분말 회절(XRPD: X-ray powder diffraction)과 같은 고체 상태 특징화 방법에 의해 확인될 수 있다. 다른 특징화 방법, 예컨대, 시차 주사 열량법(DSC: differential scanning calorimetry), 열중량 분석(TGA: thermogravimetric analysis), 동적 증기 흡착(DVS: dynamic vapor sorption) 등은 그 형태를 확인하는데 더 도움이 될 뿐만 아니라, 안정성 및 용매/물 함량을 측정하는 데 도움이 된다.

반사의 XRPD 패턴(피크)은 전형적으로 특정 결정형의 핑거프린트로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 광범위하게 달라질 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 일부 경우에, 기기의 유형 또는 설정에 따라 새로운 피크가 관측되거나, 또는 기존 피크가 소멸될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "피크"라는 용어는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 5%의 상대 높이/강도를 가지는 반사를 의미한다. 더욱이, 기기 편차 및 다른 요인이 2-쎄타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 예컨대, 본원에 보고된 것과 같은 피크 할당은 ± 약 0.2°(2-쎄타)만큼 변할 수 있으며, 본원의 XRPD와 관련하여 사용된 "실질적으로" 및 "약"이라는 용어는 상기 언급된 편차를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 화학식 I의 특정 화합물, 또는 그의 염의 결정형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염이다. 추가 실시양태에서, 뮤케이트 염은 결정질이다.

일부 실시양태에서, 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염의 결정형은 2-쎄타에 있어서 약 7.2°, 약 11.4°, 약 12.4°, 약 14.5°, 약 15.7°, 약 16.2°, 약 17.6°, 약 18.4°, 약 18.8°, 약 20.9°, 약 21.6°, 약 21.8°, 약 23.9°, 약 24.6°, 약 24.8°, 약 29.9°, 약 28.0°, 약 35.0°, 및 약 37.3°로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염의 결정형은 2-쎄타에 있어서 약 7.2°, 약 12.4°, 약 17.6°, 약 18.4°, 약 20.9°, 약 21.6°, 약 21.8°, 약 23.9°, 약 24.6°, 약 24.8°, 및 약 29.9°로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염은 결정질이고, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 특징으로 한다.

명확성을 위해 개별 실시양태의 맥락으로 기술된 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수 있음을 알 수 있다. 반대로, 간략성을 위해, 단일 실시양태의 맥락으로 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 서브조합으로 제공될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "임의적으로 치환된"이라는 어구는 비치환된 또는 치환된 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "치환된"이라는 용어는 수소 원자가 제거되고, 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. "치환된"이라는 용어는 또한 2개의 수소 원자가 제거되고, 예컨대, 옥소 또는 술피드 기와 같은 2가 치환기에 의해 대체된 것을 의미할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해하여야 한다.

본 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 상기 군 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개별 서브조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬, 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.

"z 원"(여기서, z는 정수이다)이라는 용어는 전형적으로 고리 형성 원자의 개수가 z인 모이어티 중 고리 형성 원자의 개수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 한 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 한 예이고, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 기의 한 예이다.

본 명세서의 다양한 위치에서 연결 치환기가 기술된다. 구체적으로, 각 연결 치환기는 연결 치환기의 정방향 및 역방향 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')_n-은 -NR(CR'R'')_n- 및 -(CR'R'')_nNR-, 둘 모두를 포함한다. 구조가 연결기를 명확하게 요구하는 경우, 해당 군에 대해 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 그 구조가 연결기를 요구하고, 그 변수에 대한 마쿠쉬 군 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거한다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기술된다. 달리 언급되지 않는다면, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라, 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, "피리딘 고리" 또는 "피리디닐"이라는 용어는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.

변수가 1회 초과로 출현하는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 변수는 독립적으로 변수를 정의하는 군으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 구조가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 가지는 것으로 기술되는 경우, 2개의 R기는 독립적으로 R에 대해 정의된 군으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬"이라는 용어는 i 내지 j개의 탄소를 가지는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예로는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸과 같은 화학기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기가 연결기인 경우, 이는 "C_i-j 알킬렌"으로 지칭될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알콕시"라는 용어는 알킬 기가 i 내지 j개의 탄소를 가지는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, i 내지 j개의 탄소를 가지는, 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, i 내지 j개의 탄소를 가지는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬아미노"라는 용어는 알킬 기가 i 내지 j개의 탄소 원자를 가지는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "디-C_i-j-알킬아미노"라는 용어는 각각의 두 알킬 기가 독립적으로 i 내지 j개의 탄소 원자를 가지는 화학식 -N(알킬)₂의 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노 기는 -N(C_1-4 알킬)₂ 예컨대, 예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬티오"라는 용어는 알킬 기가 i 내지 j개의 탄소 원자를 가지는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 C_1-4 알킬티오, 예컨대, 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "티올"이라는 용어는 -SH를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 할로알콕시"는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가지는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 OCF₃이다. 추가의 할로알콕시 기의 예는 OCHF₂이다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 오로지 플루오르화된 것이다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 C_1-4 할로알콕시이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로 치환기는 F이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 할로알킬"이라는 용어는 1개의 할로겐 원자 내지 동일하거나 상이할 수 있는 2s+1개의 할로겐 원자를 가지는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 "s"는 알킬 기 내의 탄소 원자의 개수이고, 여기서, 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 오로지 플루오르화된 것이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 2,2-디플루오로에틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 시아노알킬"은 화학식 CN-(C_i-j 알킬)-의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 하이드록시알킬"이라는 용어는 1개의 하이드록시 기 (즉, OH 기) 내지 동일하거나 상이할 수 있는 2s+1개의 하이드록시 기를 가지는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 "s"는 알킬 기 내의 탄소 원자의 개수이고, 여기서, 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시양태에서, C_{i -j} 하이드록시알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 하이드록시 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, C_{i -j} 하이드록시알킬 기는 1개의 하이드록시 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하이드록시알킬 기는 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. 본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가지는 것) 방향족 탄화수소, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C_6-10 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C_6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 사이클로알킬"이라는 용어는 i 내지 j 개의 고리 형성 탄소 원자를 가지는 비방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티를 지칭하며, 이는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 임의적으로 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 모노 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 고리 시스템은 융합된 고리 시스템 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 기의 정의에 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 피리도 유도체에 융합된(즉, 공동의 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티가 포함된다. 융합된 방향족(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비방향족 부분으로부터 원자를 통해 분자에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 연결을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C_3-10 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 C_5-6 사이클로알킬이다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐 등을 포함한다. 사이클로알킬 기의 추가 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 기가 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 가지는 사이클로알킬 기의 추가 예로는 테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일; 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-7-일; 2,6,7,8-테트라하이드로벤조[cd]인다졸-4-일; 및 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로헵타[b]인돌-3-일을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는 것) 방향족 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5- 내지 10원 또는 5- 내지 6원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9- 또는 10원 비사이클릭이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 9원 비사이클릭이다. 헤테로아릴 기가 1개 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유할 때, 헤테로원자는 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 고리(들)내의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티오페네일, 벤조푸라닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1, 2-b]티아졸릴, 푸리닐, 트리아지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9H-카바졸-2-일; 1H-벤조[d]이미다졸-6-일; 1H-인돌-6-일; 1H-인다졸-6-일; 2H-인다졸-4-일; 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일; 벤조[d]옥사졸-2-일; 퀴놀린-6-일; 또는 벤조[d]티아졸-2-일이다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 비방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이는 고리 구조의 일부로서 임의적으로 하나 이상의 불포화를 함유할 수 있으며, 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 헤테로사이클로알킬 기가 고리 내에 1개 초과의 헤테로원자를 함유할 때, 헤테로원자는 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 고리 형성 구성원의 예로는 CH, CH₂, C(O), N, NH, O, S, S(O), 및 S(O)₂를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클릭 (예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는 것) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 고리는 융합된 시스템 및 스피로사이클 둘 모두를 포함할 수 있다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에 비방향족 고리에 융합된(즉, 공동 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티, 예를 들어, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀린, 디하이드로벤조푸란 등이 포함된다. 융합된 방향족 모이어티를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비방향족 부분으로부터 원자를 통해 분자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, 술피닐, 또는 술포닐 기(또는 다른 산화된 연결)을 형성할 수 있거나, 또는 질소 원자는 4급화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5- 내지 10원, 4- 내지 10원, 4- 내지 7원, 5원, 또는 6원이다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피라닐을 포함한다. 하나 이상의 융합된 방향족 기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 N-(2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일; 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일; 1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-인돌린]-6'-일; 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일; 1,2-디하이드로퀴놀린-7-일; 인돌린-6-일; 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-6'-일; 스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 크로만-6-일; 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일; 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "아릴알킬"이라는 용어는 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "사이클로알킬알킬"이라는 용어는 사이클로알킬 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬술피닐"이라는 용어는 화학식 -S(=O)-(C_i-j 알킬)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬술피닐"이라는 용어는 화학식 -S(=O)₂-(C_i-j 알킬)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "카복시"라는 용어는 -C(=O)OH 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알킬카보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-(C_i-j 알킬)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "C_{i -j} 알콕시카보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)O-(C_i-j 알킬)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "아미노카보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)NH₂의 기를 지칭한다.

본원에 기술된 화합물은 비대칭(예컨대, 하나 이상의 입체 중심을 가지는 것)일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 의도된다. 화합물 명칭 또는 구조가 입체 중심의 입체 화학과 관련하여 기술되어 있지 않은 경우, 입체 중심에서 모든 가능한 배열이 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의해 또는 입체선택적 합성에 의한 것으로 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하 이성질체 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 상기의 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 가능한 입체이성질체 중 임의의 것일 수 있다. 단일 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 키랄 중심의 입체 화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 2개의 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 키랄 중심의 입체 화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있는 바, 이에, 키랄 중심의 배열은 (R) 및 (R), (R) 및 (S); (S) 및 (R), 또는 (S) 및 (S)일 수 있다. 3개의 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 3개의 키랄 중심의 각각의 입체 화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있는 바, 이에, 키랄 중심의 배열은 (R), (R) 및 (R); (R), (R) 및 (S); (R), (S) 및 (R); (R), (S) 및 (S); (S), (R) 및 (R); (S), (R) 및 (S); (S), (S) 및 (R); 또는 (S), (S) 및 (S)일 수 있다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법으로는 광학 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는 예를 들어, 광학 활성 산, 예컨대, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 각종 광학 활성 캄포술폰산, 예컨대, β-캄포술폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 α-메틸-벤질-아민의 입체 이성질체적으로 순수한 형태(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1, 2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.

라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예컨대, 디니트로벤조일페닐 글리신)로 패킹된 칼럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

개시된 화합물이 하나 이상의 입체 중심의 입체 화학을 나타내지 않고 명명되거나, 도시될 때, 정의되지 않은 입체 중심(들)에서 가능한 입체화학으로부터 생성되는 각각의 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 입체 중심이 R 또는 S로 지정되지 않은 경우, 그 중 하나 또는 둘 모두가 의도된다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환으로부터 초래된다. 호변이성질체 형태는 실험식 및 총 전하가 동일한 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로피 호변이성질체를 포함한다. 프로토트로피 호변이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드 산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드 산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 평형 또는 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 같지만, 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 본 발명의 화합물의 구성 원자의 동위원소는 천연적 또는 비천연적 존재비로 존재할 수 있다. 수소의 동위원소의 예로는 중수소 및 삼중 수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중수소화된 것이며, 이는 적어도 하나의 중수소 원자가 수소 원자 대신에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 내의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 수소는 중수소로 대체된다. 분자에서 수소를 중수소로 대체하는 방법은 당업계에 공지되어있다.

본원에서 사용되는 바, "화합물"이라는 용어는 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시하지 않는 한, 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다(예컨대, 푸린 고리의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물 명칭 또는 구조가 9H 호변이성체를 가질 때, 7H 호변이성질체 또한 포함되는 것으로 이해된다).

모든 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대, 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견되거나(예컨대, 수화물 및 용매화물), 또는 단리될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 실질적으로 단리된 것이다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되거나, 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되었다는 것을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 통상적이다.

"약학적으로 허용되는"이라는 어구는 본원에서 상기 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태가 적절한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바, "주변 온도" 및 "실온"이라는 표현은 당업계에서 이해되는 것이며, 일반적으로 온도, 예컨대, 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.

본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는 염"이란, 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모체 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 예컨대, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 예컨대, 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 그 둘의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19]에서, 및 [Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 살펴볼 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "피험체" 및 "환자"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 피험체 또는 환자는치료를 필요로 하는 인간이다.

합성

그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로들 중 임의의 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 1개 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈 보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈 보호의 필요성 및 적절한 보호기("Pg")의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기("Pg")의 화학법은 예를 들어, 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에서 살펴볼 수 있고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 화합물은 용이하게 이용가능한 시약 및 출발 물질을 이용하는 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 중간체의 제조에 사용된 시약은 상업적으로 얻을 수 있거나, 또는 문헌에 기술된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 고체상 화학법, 마이크로파 화학법 또는 유체 화학법 등과 같은 다양한 기술 또한 중간체 또는 최종 화합물을 합성하는 데 이용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응 및 반응식 및 실시예에 비추어 당업계의 숙련가에게는 용이하게 자명할 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 변수는 하기에서 정의된다. 적합한 합성 방법은 하기 문헌에 기술되어 있다: 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1985]; [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd edition, John Wiley & Sons 1991]; 및 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4^th edition, VCH publishers Inc., 1989]. 추가로, 어느 한 합성에서, 반응이 확실하게 완료될 수 있도록 하기 위해 시약, 중간체 또는 화학물질 중 하나 이상의 것이 과량으로 사용될 수 있다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 대략 용매의 비등점 범위이다. 더욱 전형적으로, 온도는 환류가 이루어질 수 있도록 충분히 높은 온도이며, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 경우, 약 68℃이다. 마이크로파 조건과 같은 일부 경우에서, 반응 온도는 용매의 비등점을 초과할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-3에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 많은 합성 단계가 문헌 [F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2^nd ed., Plenum publication in 1983]에서와 같이 잘 기술되어 있다. 다양한 하이드록실 치환된 헤테로사이클의 합성은 문헌에 잘 문서화되어 있고, 공지된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다. 유용한 헤테로사이클릭 고리의 일반 합성은 문헌 [The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press, NY, USA, 1^st ed., 1986]에서 참조된다. 도시된 중간체는 또한 상업적 시약으로서 다수의 판매회사로부터 이용가능할 수 있다.

본 발명의 화합물은 최종 표적의 역 합성 분석에 기초하여 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 예시적인 방법은 반응식 1-3에 제시되어 있다.

반응식 1. 중간체 A의 합성

상업적으로 이용가능한 출발 헤테로사이클을 염기성 조건하에서 또는 산성 조건하에서 α-산성 양성자를 함유하는 다양한 케톤과 반응시켜 반응식 1의 중간체 2를 수득할 수 있다. 염기성 조건은 다양한 유기 및 무기 염기를 포함할 수 있고, 용매의 환류 온도까지의 다양한 온도에서 매우 다양한 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 유사하게, 다양한 유기산 또는 무기산이 용매의 환류 온도까지의 다양한 온도에서 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 사용될 수 있다. 한 합성 방법은 하나 이상의 무기 염기 및 하나 이상의 양성자성 용매를 사용하는 것을 포함한다. 예시적인 반응은 문헌 [Agarwal, Atul et al in JMC, 36(25), 4006-14; 1993]에 기술된 바와 같이 환류 조건 및 염기성 알콜성 용매로서 NaOH를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 기술된 중간체는 다양한 용매 중 다양한 금속 촉매 및 수소 존재하에서 수소화될 수 있다. 예를 들어, 수소화 반응은 수소 가스 또는 수소 전달 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 수소 대기하에 알콜성 용매 중 팔라듐 촉매를 사용하는 것을 포함한다.

반응식 1의 중간체 3을 다양한 조건하에서 아릴화시킬 수 있다. 예를 들어, 아릴화 반응은 SNAr 반응 또는 금속 매개 방향족 커플링으로부터 선택될 수 있다. 질소 헤테로사이클의 다양한 N-아릴화 방법은 문헌 ["Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions" Gwilherm Evano (ed.), John Wiley & Sons, 1^st ed., 2013]에 기술되어 있다. 예시적인 방법은 하나 이상의 비양성자성 용매, 및 하나 이상의 유기 또는 무기 염기 중 금속 촉매의 존재하에서 적합하게 치환된 할로-아릴 화합물을 반응식 1의 중간체 3과 반응시키는 것을 포함한다. 금속 촉매의 예로는 적절한 리간드를 포함하는 팔라듐 또는 구리를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비양성자성 극성 용매의 예로는 디옥산, 디메틸 포름아미드, 및 디메틸 아세트아미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가 예는 1,4-디옥산 중 인산칼륨 또는 탄산세슘과 함께 디메틸포름아미드 중 1,2-디아민의 존재하에서 적절하게 치환된 클로로-, 브로모- 또는 아이오도-아릴 화합물을 큐프리어스 아이오다이드와 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 브로모아릴 할라이드는 교차 커플링 반응 이후에 추가로 변형될 수 있는 하나 이상의 적절한 작용기를 함유할 수 있다. 작용기는 교차 커플링 반응에 대해 화합성을 띠도록 선택되고, 원하는 기를 도입시키기 위해 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, 작용기로서 산이 선택될 수 있고, 이어서, 추가로 변형되어 다양한 원하는 치환기를 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 표준 아미드 커플링 절차에 의해 상응하는 아미드로 전환된다.

반응식 1A. 중간체 A의 합성

반응식 1A의 제1 단계는 헤테로사이클의 N-아릴화를 포함한다. 사용되는 절차 및 방법은 반응식 1에 기술된 것과 유사하다. 제2 단계는 반응식 2의 중간체 5 또는 7을 친전자성 할로겐화제와 반응시켜 할로 기를 상기 분자 내로 도입시키는 것을 포함한다. 이는 문헌 ["Heterocyclic Chemistry" John A. Joule & Keith Mills (eds.), John Wiley & Sons, 1^st ed., 2013]에 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예시적인 방법은 비양성자성 용매(예컨대, 할로겐화된 용매 또는 포름아미드) 중에서 친전자성 할로겐화 시약, 예컨대, N-할로 숙신이미드를 사용하는 것, 또는 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에서 친전자체로서 할로겐을 사용하는 것을 포함한다. 추가 예로는 RT에서 비양성자성 용매(예컨대, 디메틸 포름아미드) 중에서 N-브로모숙신이미드를 사용하는 것을 포함한다. 아릴 할라이드(즉, 반응식 1A의 중간체 6 또는 8)와 다양한 시약, 예컨대, 보라네이트(스즈키(Suzuki)), 주석 시약(스틸(Stille)), 아연 시약(네기시(Negishi)), 또는 마그네슘 시약(그리냐르(Grignard))와의 교차 커플링 반응은 문헌에 널리 공지되어 있다. 대안적으로, 당업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 할라이드는 다양한 친전자체와의 커플링을 위해 금속화된 시약 으로 전환될 수 있다. 이러한 변환은 예를 들어, 문헌 [Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide" by Norio Miyaura, 1^st ed., 2003, Springer]에 기술되어 있다. 예시적인 방법은 승온에서 무기 염기 및 용매(예컨대, 양성자성 또는 비양성자성)의 존재하에 팔라듐 촉매화된 반응 조건하에서 아릴 보로네이트 또는 비닐 보로네이트를 반응식 2의 중간체 6 또는 8과 반응시키는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 반응식 1-1A의 중간체 A는 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

반응식 2A. 중간체 A1의 합성

1,3-디하이드로-2H-이미다조 또는 7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온을 함유하는 중간체 A1은 문헌 [Burgey et al., 2006, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(19):5052-5056]에 기술된 바와 같이, 적절한 디-할로 피리딘 또는 피리미딘 또는 임의의 다른 적합한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 이어서, 할로는 3 및 4번 위치에서 아민의 적절한 선택에 의해 아민화될 수 있다. 4번 위치에서의 할로의 치환은 친핵성 치환에 의해 달성될 수 있다. 피리딘의 3번 위치, 또는 피리미딘의 5번 위치에서의 할로의 치환은 문헌 ["Synthesis and Modification of Heterocycles by Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", Patonay & Konya (eds.), 1^st ed., 2016, Springer]에 기술되어 있는 바와 같이, 예를 들어, 다양한 팔라듐 또는 구리 촉매화된 반응을 사용하여 교차 커플링 반응을 통해 달성될 수 있다.

중간체 A2의 합성을 위한 다양한 합성 방법이 문헌에 보고되어 있다(예를 들어, 문헌 [Pryde et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(3):827-833] 참조). 이는 적절하게 치환된 4-할로-3-니트로피리딘 또는 4-할로-5-니트로피리미딘(여기서, X는 할로이다)으로 출발하는, 아민으로의 친핵성 치환을 포함한다. 수소화 또는 다른 방법에 의한 니트로 기의 환원은 문헌에, 및 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 디아민은 승온에서 비양성자성 용매 중 트리포스겐 또는 카보니 디미다졸의 존재하에서 추가로 축합될 수 있다.

예시적인 방법은 DMF 중 무기 염기, (예컨대, 탄산세슘)의 존재하에서 아민에 의해 치환과 함께 -클로로피리딘 또는 4-클로로피리미딘을 사용하는 것을 포함한다. 니트로의 환원은 금속/산 매개 환원을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 한 예시적인 방법은 승온에서 아연 및 HCl을 이용한다. 예시적인 고리화 방법은 승온에서 하나 이상의 비양성자성 용매(예컨대 아세토니트릴)의 존재하에 디아민을 1,1-카보닐디이미다졸과 축합시킴으로써 수행된다. 티오 유사체는 예를 들어, 1,1-티오카보닐디이미다졸로 축합되고, 이로써, 중간체 A2를 수득할 수 있다.

반응식 2B. 중간체 A3의 합성

적절하게 치환된 피리딘/피리미딘은 예를 들어, 각각은 문헌에 및 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 것인, 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해, 또는 알콜을 적합한 친핵성 치환으로 전환시킴으로써 다양한 지방족 알콜과 축합될 수 있다. 예시적인 방법은 비양성자성 용매 중에서 미츠노부 조건을 이용하여 헤테로사이클을 방족 알콜과 반응시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방족 알콜을 적합한 이탈기(예컨대, 트리플레이트)로 전환시킨 후, 이어서, 승온에서 하나 이상의 비양성자성 용매(예컨대, DMF 또는 아세토니트릴) 중에서 무기 염기(예컨대 탄산세슘)의 존재하에 헤테로사이클과 반응시킨다. 추가의 예시적인 방법은 RT 또는 승온에서 하나 이상의 비양성자성 용매(예컨대, THF) 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조 디카복실레이트의 존재하에 지방족 알콜을 헤테로사이클과 반응시키는 것을 포함한다. 그렇게 수득된 생성물을 예를 들어, 반응식 2B의 단계 2에 제시된 바와 같은, 다양한 방법을 사용하여 할로겐화시킬 수 있다. 추가의 예시적인 방법은 다양한 온도에서 수행될 수 있는, 비양성자성 용매 중에서 N-브로모 숙신이미드를 사용하는 것을 포함한다. 그렇게 수득된 브로모 생성물을 표준 금속 촉매화된 반응 조건하에 적절한 아릴 보로네이트와 반응시킬 수 있다(예컨대, 스즈키 반응). 한 실시양태는 승온에서 염기(예컨대, 탄산세슘), 및 비양성자성 용매 및 물의 조합의 존재하에서 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(dppf)₂Cl₂)와 함께 아릴 보로네이트를 사용하는 것을 포함한다. 그렇게 수득된 생성물은 중간체 A로서 작용할 수 있거나, 또는 본원에 기술된 바와 같이, 작용기의 변형에 의해 추가로 정교화될 수 있다. 예를 들어, 상기 작용기 변형은 산의 아미드로의 전환, 또는 다양한 알킬 및 아미드 기에 의한 브로모의 대체 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용기는 산 또는 에스테르이며, 이는 이어서, 아미드로 전환된다.

반응식 2C. 중간체 A4의 합성

피라졸 모이어티를 함유하는 중간체 A3-A4는 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 예시적인 방법은 지방족 산을 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 절차에 의해 지방족 산을 알데히드 또는 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시킨 후, 이어서, 오르토 리튬치환반응에 의해 적절하게 치환된 3-할로 피리딘 또는 5-할로 피리미딘(여기서, X는 할로이다, 반응식 2C)과 반응시킨다(예컨대, 문헌 [Tetrahedron, vol. 39, 1983, 2009-2021] 참조). 이어서, 그렇게 수득된 아릴 케톤을 적절하게 치환된 페닐하이드라진과 축합시켜 원하는 중간체 A3을 수득한다. 페닐 하이드라진의 작용기 정교화에 의한 추가 변형을 통해 중간체 A4를 수득할 수 있다.

추가의 예시적인 방법은 하나 이상의 비양성자성 용매 중 유기 염기의 존재하 커플링 조건하에서 적절하게 치환된 산과 N-메틸-O-메틸 하이드록실아민과의 반응(예컨대, HATU와의 반응)에 의해 지방족 산을 웨인렙 아미드로 전환시키는 것을 포함한다. 이어서, 클로로 피리미딘 또는 피리딘을 비양성자성 용매(예컨대, THF 또는 디에틸 에테르) 중에서 (예컨대, 저온에서 리튬 디이소프로필아미드를 이용하여) 리튬치환반응을 수행한 후, 이어서, 웨인렙 아미드와 반응시켜 원하는 아릴 케톤을 수득할 수 있다. 이어서, 아릴 케톤을 적절하게 치환된 페닐하이드라진과 축합시켜 인다졸 중간체 A3을 수득한다. 상기 반응은 예를 들어, 하나 이상의 비양성자성 용매(예컨대 DMF) 또는 양성자성 용매(예컨대, 알콜성 용매 예컨대, 에탄올 등) 중 무기 염기(예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 승온에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 페닐 하이드라진은 2-하이드라지닐벤조산으로 적절하게 치환되고, 이는 본원에 기술된 바와 같이, 다양한 작용기를 도입하기 위해 추가로 변형될 수 있다. 추가의 실시양태는 산의 아미드로의 전환을 포함한다.

반응식 3. 화학식 I의 화합물의 합성

최종 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)은, 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는, 보호기(Pg)가 고리 A의 질소 원자에 또는 고리 A에 부착된 작용기의 질소 원자에 연결되어 있는 고리 A를 반응식 3에 제시된 바와 같이 추가로 변형시킴으로써 중간체 A로부터 합성될 수 있다. 보호기(Pg)의 제거는 문헌에 널리 공지되어 있고, 아민, 알콜, 케톤 등에 대한 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd edition, John Wiley & Sons 1991]에 잘 문서화되어 있다. 작용기는 예를 들어, 산, 알콜, 아민, 케톤 등일 수 있다. 작용기의 예로는 중간체 A의 합성 동안 적절하게 보호된 아민, 알콜, 및 케톤을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아민에 대한 보호기의 예로는 tert-부톡시카보닐이 있다. 케톤에 대한 보호기의 예로는 케탈이 있다. 아민의 경우, 일단 보호기가 제거되고 나면, 유리 아민(즉, 비보호된 아민 기)는 아실화제(예컨대, 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 등)와 반응할 수 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 절차를 사용하여 예를 들어, 아릴 할라이드, 보로네이트, 또는 디아조늄 염을 사용하여 아릴화될 수 있다. 유리 아민은 또한 환원적 아민화 조건하에서 알데히드 및 케톤과 반응할 수 있다. 예시적인 방법은 환원적 아민화 조건하에서 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 알데히드 및 아민의 반응(예컨대, RT 또는 승온에서 소듐 시아노보로하이드라이드와의 반응)을 포함한다.

반응식 3A. 화학식 I의 화합물의 합성

일부 실시양태에서, 보호기는 탄소 보호기(반응식 3A)이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, Pg는 케톤 보호기(예컨대, 케탈, 알콜, 또는 산 등)이다. 본원에 기술된 바와 같이, 상기 작용지는 다양한 다른 작용기로 추가로 변환될 수 있고, 스캐폴드의 추가 변형은 다양한 합성 변환에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법은 본원에 기술되어 있고, 문헌에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd edition, John Wiley & Sons]에 광범위하게 기술되어 있다.

Pg가 케톤 보호기인 예시적인 방법은 용매(예컨대, 양성자성 또는 비양성자성) 중 환원제의 존재하에서 아민을 이용한 환원적 아민화를 포함하고, 이는 범위가 저온에서부터 용매의 환류 온도까지인 다양한 조건하에서 수행될 수 있다. 추가의 예시적인 방법은 알콜성 용매 및 환원제(예컨대, 소듐 시아노보로하이드라이드)의 존재하의 아민과 케톤과의 반응을 포함한다. 상기 환원적 아민화로부터 수득된 생성물을 추가로 정교화시킴으로써 본원에 기술된 바와 같은, 최종의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 수득할 수 있다.

일부 실시양태에서, 반응식 3에 제시된 중간체 중 하나 이상의 것이 최종의 원하는 생성물(예컨대, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)일 수 있고, 이는 어떤 추가의 변형도 필요로 하지 않을 수 있다.

사용 방법

본 발명의 화합물은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호작용의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메닌에 결합할 수 있고, 이로써, MLL의 메닌에의 결합을 방해할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재하에 메닌을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌의 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재하에 메닌을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, MLL 또는 MLL 융합 단백질의 메닌에의 결합을 억제시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 메닌-MLL 상호작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용과 연관된 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 병태로는 암, 예컨대, 백혈병, 및 메닌-MLL 상호작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용에 의해 매개되는 다른 질환 또는 장애, 예컨대, 당뇨병을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 혈액암(예컨대, 백혈병 및 림프종), 방광암, 뇌암(예컨대, 교종, 산재성 내재성 뇌 교종(DIPG: diffuse intrinsic pontine glioma)), 유방암(예컨대, 삼중 음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암(즉, ER+ 유방암)), 결장직장암, 자궁경부암, 위장암(예컨대, 결장직장 암종, 위암), 비뇨생식기암, 두부경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암), 신장암(예컨대, 신장 세포 암종), 피부암, 갑상선암(예컨대, 유두 갑상선 암종), 고환암, 육종 (예컨대, 유잉 육종), 및 AIDS 관련 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 광범위한 암에 대하여 효과적인 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 암은 재배열된 MLL 유전자와 연관되어 있다. 일부 실시 양태에서, 암의 병태생리적 성질은 MLL 유전자에 의존한다. 일부 실시양태에서, 암은 돌연변이체 p53 기능 획득과 연관되어 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암으로는 심장암, 예컨대, 예를 들어, 육종(예컨대, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 예를 들어, 기관지원성 암종(예컨대, 편평세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 및 선암종), 폐포 및 세기관지 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지선종/카르시노이드, 및 흉막폐 아세포종을 비롯한 폐암; 예를 들어, 식도암(예컨대, 편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 및 림프종), 위암(예컨대, 암종, 림프종, 및 평활근육종), 췌장암(예컨대, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 및 비포마), 소장암(예컨대, 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종), 대장암 또는 결장암(예컨대, 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 및 평활근종), 및 소화관의 다른 암(예컨대, 항문암, 항문직장암, 충수암, 항문관암, 설암, 담낭암, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 결장암, 결장직장암, 간외 담관암, 간내 담관암, 직장암, 및 소장암)을 비롯한 위장암; 예를 들어, 신장암(예컨대, 선암종, 빌름스 종양(신아세포종), 림프종, 및 백혈병), 방광암 및 요도암(예컨대, 편평세포 암종, 이행 세포 암종, 및 선암종), 전립선암(예컨대, 선암종 및 육종), 고환암(예컨대, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 및 지방종) 뿐만 아니라, 이행 세포 암, 신우 및 요관 및 다른 비뇨 기관의 이행 세포암, 요도암, 및 비뇨 방광암을 비롯한 비뇨생식관암; 예를 들어, 간세포암(예컨대, 간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 비롯한 간암; 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 비롯한 골암; 예를 들어, 두개골 암(예컨대, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골염)을 비롯한 신경계 암; 수막암(예컨대, 수막종, 수막육종, 및 교종증); 뇌암(예컨대, 성상세포종, 수아세포종, 교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(송과체종), 다형성 아교아세포종, 핍돌기신경교종, 슈반세포종, 망막아세포종, 및 선천성 종양); 척수암(예컨대, 신경섬유종, 수막종, 교종, 및 육종), 및 다른 신경계 암(예컨대, 뇌간 교종, 산재성 내재성 뇌 교종(DIPG), 뇌 종양, 중추 신경계 암, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 교종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 시각 경로 및 시상하부 교종, 신경계 림프종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 송과체아세포종, 천막위 원시 신경외배엽 종양); 예를 들어, 자궁암(예컨대, 자궁내막 암종), 자궁경부암(예컨대, 자궁경부 암종, 및 전종양 자궁경부 이형성증, 난소암(예컨대, 장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 분류되지 않은 암종, 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히(Sertoli Leydig) 세포 종양, 이상종자세포종, 및 악성 기형종을 비롯한 난소 암종), 외음부암(예컨대, 편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 및 흑색종), 질암(예컨대, 투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종, 및 배아 횡문근육종), 및 나팔관 암(예컨대, 암종)을 비롯한 부인과 암; 예를 들어, 자궁내막 암, 자궁내막 자궁암, 생식 세포 종양, 임신 융모 종양, 임신 융모 종양 교종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 낮은 악성 잠재성 난소 종양, 음경암, 질암, 외음부암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 자궁암, 자궁 체부암, 자궁 육종을 포함하는 다른 생식관 암; 예를 들어, 혈액의 암(예컨대, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 급성 림프아구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 만성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 및 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증)을 비롯한 림프암 및 혈액암, 및 예를 들어, 소아 백혈병, 골수증식성 장애(예컨대, 원발성 골수섬유증), 형질세포 신생물/다발성 골수종, 골수이형성증, 골수이형성 증후군, 피부 T 세포 림프종, 림프 신생물, AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군을 비롯한 다른 림프암 또는 혈액암; 예를 들어, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 몰 형성이상 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 흑색종, 및 카르시노이드 종양을 비롯한 피부암; 예를 들어, 신경아세포종을 비롯한 부신암; 예를 들어, 부신피질 암종, 다발성 내분비 신생물(예컨대, 다발성 내분비 신생물 I형), 다발성 내분비 신생물 증후군, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 크롬친화세포종, 도세포 췌장암, 및 도세포 종양)을 비롯한 내분비계와 연관된 다른 암; 결합 조직 암(예컨대, 골암, 골관절암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종); 머리, 목 및 입과 연관된 암(예컨대, 두부경부암, 부비동 및 비강 암, 전이성 편평 경부 암, 구강암, 인후암, 식도암, 후두암, 인두암, 하인두암, 입술 및 구강 암, 비인두암, 경구암(oral cancer), 구인두암, 및 타액선암); 및 눈과 연관된 암(예컨대, 안구암, 안구내 흑색종)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 유잉 육종이다.

일부 실시양태에서, 암은 혈액암, 예컨대, 백혈병 또는 림프종이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 백혈병 및 림프종의 예로는 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL 관련 백혈병, MLL 연관 백혈병, MLL 양성 백혈병, MLL 유도 백혈병, 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수형성 백혈병, 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL)(또한 급성 림프아구성 백혈병 또는 급성 림프 백혈병으로도 지칭), 급성 골수성 백혈병(AML)(또한 급성 골수형성 백혈병 또는 급성 골수아구 백혈병으로도 지칭), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)(또한 만성 림프아구성 백혈병으로도 지칭), 만성 골수형성 백혈병(CML)(또한 만성 골수성 백혈병으로도 지칭), 치료 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(MPD: myeloproliferative disease)(예컨대, 원발성 골수섬유증(PMF)), 골수증식성 신생물(MPN: myeloproliferative neoplasia), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T 세포 림프종, 림프 신생물, AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상 식육종, 앨리버트-바진(Alibert-Bazin) 증후군, 균상 육아종, 세자리 증후군, 모발상 세포 백혈병, T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 수막 백혈병, 백혈병 연수막염, 백혈병 수막염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 추상적 핵포스민(NPM1) 돌연변이화된 급성 골수성 백혈병(즉, NPM1^mut 급성 골수성 백혈병)이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MLL 재배열과 연관된 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프아구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수형성 백혈병, 또는 MLL 재배열과 연관된 급성 골수아구 백혈병의 치료에 사용된다. 본원에서 사용되는 바, "MLL 재배열"은 MLL 유전자의 재배열을 의미한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질환 및 병태로는 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병(예컨대, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병의 위험을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질환 및 병태는 고혈당증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고혈당증은 당뇨병, 예컨대, 2형 당뇨병과 연관된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자 또는 피험체에서 다른 항당뇨병제 및/또는 감소된 베타 세포 기능에 대한 반응의 상실을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자 또는 피험체에서 다른 항당뇨병제에 대한 반응을 회복시키고/거나, 베타 세포 기능을 회복시키고/거나, 인슐린에 대한 필요성을 감소시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성 감소, 당뇨병의 위험 감소, 또는 스타틴을 복용하는 피험체에서 스타틴에 의해 유발된 혈당 상승을 감소시키는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴을 복용하는 피험체에서 당뇨병을 치료하거나, 또는 스타틴을 복용하는 피험체에서 당뇨병을 예방하는 데 사용된다. 본 발명의 방법은 환자의 상승된 혈당치를 경감, 감소, 억제, 저해, 제한 또는 제어하는 것을 포함한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 방법은 피험체에서 인슐린 감수성을 증가, 자극, 증진, 촉진, 유도 또는 활성화시키는 것을 포함한다. 스타틴은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로우수바스타틴 및 심바스타틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 환자는 상기 열거된 질환 및 병태 중 하나 이상의 것을 치료 또는 호전시키는 데 충분한 양(예컨대, 치료 유효량)으로 본 발명의 화합물을 사용하여(예컨대, 투여) 치료된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 열거된 질환 중 하나 이상의 것의 예방에서 유용할 수 있다.

조합 요법

본 발명은 추가로 본원에 기술된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조합 요법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 메닌/MLL에 의해 매개되는 암 또는 다른 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 함께 조합하여 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 예컨대, 암 치료를 위해 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 함께 조합하여 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 약학적 활성제는 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 함께 조합될 수 있거나, 또는 치료제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 본원에서 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위해, 세포 기반 요법, 항체 요법 및 사이토카인 요법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 면역요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 네이키드 단일클론 항체 약물 및 접합된 단일클론 항체 약물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 수동 면역요법과 함께 조합하여 사용된다. 사용될 수 있는 네이키드 단일클론 항체 약물의 예로는 리툭시맙(Rituxan^®), CD20 항원에 대한 항체; 트라스트주맙(Herceptin^®), HER2 단백질에 대한 항체; 알렘투주맙(Lemtrada^®, Campath^®), CD52 항원에 대한 항체; 세툭시맙(Erbitux^®), EGFR 단백질에 대한 항체; 및 VEGF 단백질의 항혈관힌생 억제제인 베바시주맙(Avastin^®)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

사용될 수 있는 접합된 단일클론 항체의 예로는 방사성표지 항체 이브리투모맙 튜세탄(Zevalin^®); 방사성표지 항체 토시투모맙(Bexxar^®); 및 칼리키아미신을 함유하는 면역독소 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg^®); BL22, 항CD22 단일클론 항체-면역독소 접합체; 방사성 표지 항체, 예컨대, 온코신트(OncoScint)^® 및 프로스타신트(ProstaScint)^®; 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris^®); 아도-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla^®, 또한 TDM-1로도 지칭)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

사용될 수 있는 치료 항체의 추가의 예로는 리오프로(REOPRO)^®(압식시맙), 혈소판 상의 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대한 항체; 제나팍스(ZENAPAX)^®(다클리주맙) 면역억제성, 인간화 항CD25 단일클론 항체; 파노렉스(PANOREX)™, 뮤린 항17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체; BEC2, 뮤린 항이디오타입(GD3 에피토프) IgG 항체; IMC-C225, 키메라 항EGFR IgG 항체; 비탁신(VITAXIN)™ 인간화 항αVβ3 인테그린 항체; 캠패스 1H/LDP-03, 인간화 항CD52 IgG1 항체; 스마트 M195, 인간화된 항CD33 IgG 항체; 림포사이드(LYMPHOCIDE)™, 인간화된 항CD22 IgG 항체; 림포사이드™ Y-90; 림포스캔; 누비온(Nuvion)^®(CD3에 대하여; CM3, 인간화 항ICAM3 항체; IDEC-114 영장류화 항CD80 항체; IDEC-131 인간화 항CD40L 항체; IDEC-151 영장류화 항CD4 항체; IDEC-152 영장류화 항CD23 항체; 스마트 항CD3, 인간화 항CD3 IgG; 5G1.1, 인간화 항보체 인자 5(C5) 항체; D2E7, 인간화 항TNF-α 항체; CDP870, 인간화 항TNF-α Fab 단편; IDEC-151, 영장류화 항CD4 IgG1 항체; MDX-CD4, 인간 항CD4 IgG 항체; CD20-스트렙트다비딘(+비오틴-이트륨 90); CDP571, 인간화 항TNF-α IgG4 항체; LDP-02, 인간화 항α4β7 항체; 오르토클론(OrthoClone) OKT4A, 인간화 항CD4 IgG 항체; 안토바(ANTOVA)™, 인간화 항CD40L IgG 항체; 안테그렌(ANTEGREN)™, 인간화 항VLA-4 IgG 항체; 및 CAT-152, 인간 항TGF-β₂ 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 디프테리아 독소에 연결된 IL-2인 데닐류킨 디프티톡스(Ontak^®)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 항체는 아니지만, 독소를 함유하는 하나 이상의 표적화된 면역요법과 함께 조합하여 사용된다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 본원에서 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 애주번트 면역요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 상기 애주번트 면역요법으로는 사이토카인, 예컨대, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor), 대식세포 염증 단백질(MIP: macrophage inflammatory protein)-1-알파, 인터루킨(IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, 및 IL-27 포함), 종양 괴사 인자(TNF-알파 포함), 및 인터페론(IFN-알파, IFN-베타, 및 IFN-감마 포함); 수산화알루미늄(alum); 바실 칼메뜨-게랭(BCG: Bacille Calmette-Guerin); 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH: Keyhole limpet hemocyanin); 불완전 프로인트 애주번트(IFA: Incomplete Freund's adjuvant); QS-21; 데톡스(DETOX); 레바미솔; 및 디니트로페닐(DNP), 및 그의 조합, 예컨대, 예를 들어, IFN-알파와 같은 다른 사이토카인과 인터루킨, 예를 들어 IL-2의 조합과 같은 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 자기유래 및 동종이계 종양 세포 백신, 항원 백신(다가 항원 백신 포함), 수지상 세포 백신, 및 바이러스 백신을 포함하나, 이에 제한되지 않는 백신 요법과 함께 조합하여 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓는 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 및 수술, 항암제/약물, 생물학적 요법, 방사선 요법, 항혈관신생 요법, 면역요법, 이펙터 세포의 양자 전이, 유전자 요법 또는 호르몬 요법으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다. 항암제/약물의 예는 하기에 기술되어 있다.

일부 실시양태에서, 항암제/약물은 예를 들어, 아드리아마이신, 악티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루트아미드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈루로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드; 팔보시클립; 여보이(Yervoy)^®(이필리무맙); 멕키니스트(Mekinist)™(트라메티닙); 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b; 실라트론(Sylatron)™(페그인터페론 알파-2b); 타핀라(Tafinlar)^®(다브라페닙); 젤보라프(Zelboraf)^®(베무라페닙); 또는 니볼루맙이다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 화학요법, 조사, 또는 수술에 의해 암을 치료하는 기존 방법과 함께 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 치료를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태를 투여하는 단계로서, 여기서, 유효량의 적어도 하나의 추가의 암 화학요법제를 피험체에게 투여하는 것인 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 적합한 암 화학요법제의 예로는 아바렐릭스, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 정맥내용 부술판, 경구용 부술판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엠탄신, 에피루비신, 에리불린, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 에버롤리무스, 엑스메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 프루퀸티닙, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제제, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 페르트주마, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 술파티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 볼리티닙, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트 중 임의의 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유방암의 치료를 위한 메토트렉세이트, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제제, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 에리불린, 독소루비신, 플루오로우라실, 에버롤리무스, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐, 엑스메스탄, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 에피루비신, 토레미펜, 풀베스트란트, 레트로졸, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 트라스투주맙, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 파미드로네이트 디소듐, 팔보시클립, 및 페르트주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제와 함께 조합하여 사용된다.

다른 항암제/약물로는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 안드로그라폴리드; 혈관신행 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐제; 항에스트로겐제; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 액시나스타틴 1; 액시나스타틴 2; 액시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루트아미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제; 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클린 의존성 키나제 억제제; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 닥클릭시맵; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 야스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치형 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 오단스테론; 오단스테론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 고활성의 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전분화능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 자노테론; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 5-플루오로우라실; 및 류코보린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 항암제/약물은 미세소관을 안정화시키는 제제이다. 본원에서 사용되는 바, "미세소관 안정화제"란, 미세소관의 안정화에 의해 기인하여 G2-M 상에서 세포를 정지시킴으로써 작용하는 항암제/약물을 의미한다. 미세소관 안정화제의 예로는 아클리탁셀(ACLITAXEL)^® 및 탁솔(Taxol)^® 유사체를 포함한다. 미세소관 안정화제의 추가의 예로는 제한 없이 하기의 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 디스코더몰라이드(Discodermolide)(또한 NVP-XX-A-296으로도 공지); 에포틸론(에포틸론)(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(또한 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 공지); 에포틸론 D(또한 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭); 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-옥시드; 에포틸론 A N-옥시드; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B(또한 BMS-310705로도 공지); 21-하이드록시에포틸론 D(또한 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지), 26-플루오로에포틸론); FR-182877(Fujisawa, 또한 WS-9885B로도 공지), BSF-223651(BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로도 공지); AC-7739(Ajinomoto, 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 공지); AC-7700(Ajinomoto, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-LSer.HCl, 및 RPR-258062A로도 공지); 피지아놀라이드 B(Fijianolide B); 라울리말라이드(Laulimalide); 카리바에오시드(Caribaeoside); 카리바에올린(Caribaeolin); 타칼로놀라이드(Taccalonolide); 엘레우테로빈(Eleutherobin); 사르코딕티인(Sarcodictyin); 라울리말라이드; 딕토스타틴-1(Dictyostatin-1); 자트로판 에스테르(Jatrophane ester); 및 그의 유사체 및 유도체.

또 다른 실시양태에서, 항암제/약물은 미세소관을 억제하는 작용제이다. 본원에서 사용되는 바, "미세소관 억제제"란, 튜불린 중합 또는 미세소관 어셈블리를 억제함으로써 작용하는 항암제를 의미한다. 미세소관 억제제의 예로는 제한 없이 하기의 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 에르불로졸(또한 R-55104로도 공지); 돌라스타틴 10(또한 DLS-10 및 NSC-376128로도 공지); 미보불린 이세티오네이트(또한 CI-980으로도 공지); 빈크리스틴; NSC-639829; ABT-751(Abbott, 또한 E-7010으로도 공지); 알토르히르틴(예컨대, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C); 스폰기스타틴(예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9); 세마도틴 하이드로클로라이드(또한 LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 공지); 오리스타틴 PE(또한 NSC-654663으로도 공지); 소블리도틴(또한 TZT-1027로도 공지), LS-4559-P(Pharmacia, 또한 LS-4577로도 공지); LS-4578(Pharmacia, 또한 LS-477-P로도 공지); LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia); RPR-112378(Aventis); 빈크리스틴 술페이트; DZ-3358(Daiichi); GS-164(Takeda); GS-198(Takeda); KAR-2(Hungarian Academy of Sciences); SAH-49960(Lilly/Novartis); SDZ-268970(Lilly/Novartis); AM-97(Armad/Kyowa Hakko); AM-132(Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005(Indena); 크립토피신 52(또한 LY-355703으로도 공지); 비틸레부아미드; 투불리신 A(Tubulysin A); 카나덴솔; 센타우레이딘(또한 NSC-106969로도 공지); T-138067(툴라릭, 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지); COBRA-1(Parker Hughes Institute, 또한 DDE-261 및 WHI-261로도 공지); H10(Kansas State University); H16(Kansas State University); 온코시딘 A1(또한 BTO-956 및 DIME로도 공지); DDE-313(Parker Hughes Institute); SPA-2(Parker Hughes Institute); SPA-1(Parker Hughes Institute, 또한 SPIKET-P로도 공지); 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-569로도 공지); 나르코신(또한 NSC-5366으로도 공지); 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott); 헤미아스털린(Hemiasterlin); 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-191로도 공지); TMPN(Arizona State University); 바나도센 아세틸아세토네이트; T-138026(Tularik); 몬사트롤; 이나노신(또한 NSC-698666으로도 공지)3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607(Tularik, 또한 T-900607로도 공지); RPR-115781(Aventis); 엘레우테로빈(Eleutherobin)(예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데스아세틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈); 할리콘드린 B; D-64131(Asta Medica); D-68144(Asta Medica); 디아조나미드 A; A-293620(Abbott); NPI-2350(Nereus); TUB-245(Aventis); A-259754(Abbott); 디오조스타틴; (-)-페닐라히스틴(또한 NSCL-96F037로도 공지); D-68838(Asta Medica); D-68836(Asta Medica); 미오세베린 B; D-43411(Zentaris, 또한 D-81862로도 공지); A-289099(Abbott); A-318315(Abbott); HTI-286(또한 SPA-110으로도 공지, 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth); D-82317(Zentaris); D-82318(Zentaris); SC-12983(NCI); 레스베라스타틴 포스페이트 소듐; BPR-0Y-007(National Health Research Institutes); SSR-250411(Sanofi); 콤브레타스타틴 A4; 에리불린(Halaven^®) 및 그의 유사체 및 유도체.

추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬과 함께 조합하여 사용된다.

본 발명의 방법에서 유용한 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에릴렌이민 및 메틸멜라민(예컨대, 헥사메트릴멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예컨대, 부술판), 니트로소우레아(예컨대, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 방법에서 유용한 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 및 푸린 유사체(예컨대, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에서 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알카로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예컨대, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(예컨대, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신) 또는 효소(예컨대, L-아스파라기나제)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

암의 치료에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손), 프로게스틴(예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예컨대, 디에트리스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐제(예컨대, 타목시펜), 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐제(예컨대, 플루타미드), 및 성선자극 호르몬 방출 호르몬 유사체(예컨대, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있는 다른 작용제로는 백금 배위 착물(예컨대, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센디온(예컨대, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예컨대, 프로카르바진), 및 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제/약물로는 LXR 작용제 및 LXR 베타 선택적 작용제를 포함하는 간 X 수용체(LXR: liver X receptor) 조정제; 아릴 탄화수소 수용체(AhR: aryl hydrocarbon receptor) 억제제; 올라파립, 이니파립, 루카파립, 벨리파립을 포함하는 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP: poly ADP ribose polymerase)의 억제제; 세디라닙을 포함하는 혈관 내피 성장인자(VEGF: vascular endothelial growth factor) 수용체 티로신 키나제의 억제제; 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb Co) 및 펨브롤리주맙(Merck & Co, Inc; MK-3475)을 포함하는 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1(PD-1: programmed cell death protein 1) 억제제; 코비메티닙을 포함하는 MEK 억제제; 베무라페닙을 포함하는 B-Raf 효소 억제제; 트레멜리무맙을 포함하는 세포독성 T 림프구 항원(CTLA(cytotoxic T lymphocyte antigen)-4) 억제제; MEDI4736(AstraZeneca)을 포함하는 프로그램화된 사멸 리간드 1(PD-L1: programmed death-ligand 1) 억제제; Wnt 경로의 억제제; AZD9291(AstraZeneca), 엘로티닙, 제피티닙, 파니투무맙, 및 세툭시맙을 포함하는 표피 성장인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor)의 억제제; 아데노신 A2A 수용체 억제제; 아데노신 A2B 수용체 억제제; PLX3397(Plexxikon)을 포함하는 콜로니 자극 인자-1 수용체(CSF1R: colony-stimulating factor-1 receptor) 억제제, 및 CD73의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4의 억제제를 포함하는, 면역 체크 포인트 억제제를 포함하는 하나 이상의 치료 전략과 함께 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 MCL-1 억제제, 예컨대, 호모해링토닌(HHT) 및 오마세탁신; BCL-2 억제제, 예컨대, 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, 고시폴(AT-101), 아포고시폴론(ApoG2) 및 오바토클락스; 핵 배출의 선택적 억제제(SINE: selective inhibitors of nuclear export), 예컨대, 셀리넥서(selinexor)(KPT-330)로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 백혈병의 치료를 위해 메토트렉세이트(Abitrexate^®; Folex^®; Folex PFS^®; Mexate^®; Mexate-AQ^®); 넬라라빈(Arranon^®); b블리나투모맙(Blincyto^®); 루비도마이신 하이드로클로라이드 또는 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®); 사이클로포스파미드(Clafen^®; Cytoxan^®; Neosar^®); 클로파라빈(Clofarex^®; Clolar^®); 시타라빈(Cytosar-U^®; Tarabine PFS^®); 다사티닙(Sprycel^®); 독소루비신 하이드로클로라이드; 아스파라기나제 어위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)(Erwinaze); 이마티닙 메실레이트(Gleevec^®); 포나티닙 하이드로클로라이드(Iclusig^®); 메르캅토푸린(Purinethol; Purixan); 페가스파르가제(Oncaspar^®); 프레드니손; 빈크리스틴 술페이트(Oncovin^®, Vincasar PFS^®, Vincrex^®); 빈크리스틴 술페이트 리포솜(Marqibo^®); 하이퍼-CVAD(분획화된 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 아드리아마이신, 및 덱사메타손); 삼산화 비소(Trisenox^®); 이다루비신 하이드로클로라이드(Idamycin^®); 미톡산트론 하이드로클로라이드; 티오구아닌(Tabloid^®); ADE(시타라빈, 다우노루비신, 및 에토포시드); 알렘투주맙(Lemtrada^®, Campath^®); 클로람부실(Ambochlorin^®, Amboclorin^®, Leukeran^®, Linfolizin^®); 오파투무맙(Arzerra^®); 벤다무스틴 하이드로클로라이드(Treanda^®); 플루다라빈 포스페이트(Fludara^®); 오비누투주맙(Gazyva^®); 이브루티닙(Imbruvica^®); 이델라리십(Zydelig^®); 메클로레타민 하이드로클로라이드(Mustargen^®); 리툭시맙(Rituxan^®); 클로람부실-프레드니손; CVP(사이클로p사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손); 보수티닙(Bosulif^®); 부술판(Busulfex^®; Myleran^®); 오마세탁신 메페숙시네이트(Synribo^®); 닐로티닙(Tasigna^®); 인트론(Intron)^® A(재조합 인터페론 알파-2b); EPZ-5676(Epizyme, Inc)을 포함하는 DOT1L 억제제; 및 MS417, JQ1, I-BET 762, 및 I-BET 151을 포함하는 브로모도메인 및 엑스트라 말단 모티프(BET: bromodomain and extra-terminal motif) 단백질의 억제제(BET 억제제)로부터 선택되는 하나 이상의 항암제와 함께 조합하여 사용된다.

본 발명의 화합물은 인슐린 및 인슐린 유사체, 예컨대, 휴물린(Humulin)^®(EIi Lilly), 란투스(Lantus)®(Sanofi Aventis), 노볼린(Novolin)^®(Novo Nordisk), 및 엑주베라(Exubera)^®(Pfizer); 아반다메트(Avandamet)^®(메트포르민 HCl 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 아반다릴(Avandaryl)^®(글리메피리드 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 메타글립(Metaglip)^®(글리피지드 및 메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb); 글루코반스(Glucovance)^®(글리부리드 및 메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb); PPAR 감마 작용제, 예컨대, 아반디아(Avandia)^®(로시글리티존 말레에이트, GSK) 및 액토스(Actos)^®(피오글리타존 하이드로클로라이드, Takeda/Eli Lilly); 술포닐우레아, 예컨대, 아마릴(Amaryl)^®(글리메피리드, Sanofi Aventis), 디아베타(Diabeta)^®(글리부리드, Sanofi Aventis), 미크로나제(Micronase)^®/글리나제(Glynase)^®(글리부리드, Pfizer), 및 글루코트롤(Glucotrol)^®/글루코트롤 XL(Glucotrol XL)^®(글리피지드, Pfizer); 메글리티나이드, 예컨대, 프라딘(Prandin)^®/노보넘(NovoNorm)^®(레파글리니드, Novo Nordisk), 스타릭스(Starlix)^®(나테글리니드, Novartis), 및 글루패스트(Glufast)^®(미티글리니드, Takeda); 비구아니드, 예컨대, 글루코파제(Glucophase)^®/글루코파제 XR(Glucophase XR)^®(메트포르민 HCl, Bristol Myers Squibb) 및 글루메트자(Glumetza)^®(메트포르민 HCl, Depomed); 티아졸리딘디온; 아밀린 유사체; GLP-1 유사체; DPP-IV 억제제, 예컨대, 자누비아(Januvia)^®(시타글립틴, Merck) 및 갈부스(Galvus)^®(빌다글립틴, Novartis); PTB-1 B 억제제; 단백질 키나제 억제제(AMP-활성화된 단백질 키나제 억제제 포함); 글루카곤 길항제, 글리코겐 신타제 키나제-3 베타 억제제; 글루코스-6-포스파타제 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 나트륨 글루코스 공동 수송체 억제제; 및 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대, 글라이셋(Glycet)^®(미글리톨, Pfizer); 스타틴, 피브레이트, 및 제티아(Zetia)^®(에제티미브); 알파-차단제; 베타-차단제; 칼슘 채널 차단제; 이뇨제; 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제; 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP: neutral endopeptidase) 억제제; 안지오텐신-수용체 차단제(ARB: angiotensin-receptor blocker); 알도스테론 신타제 억제제; 알도스테론-수용체 길항제; 엔도텔린 수용체 길항제; 오를리스타트; 펜터민; 시부트라민; 아콤플리아(Acomplia)^®(리모나반트); 티아졸리딘디온(예컨대, 로시글리타존, 피오글리타존); SGLT 2 억제제(예컨대, 다파글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 세르글리플로진, 카나글리플로진, 및 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(('S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠); PPAR-감마-작용제(예컨대, Gl 262570) 및 길항제; PPAR-감마/알파 조정제(예컨대, KRP 297); 알파-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보스, 보글리보스); DPPIV 억제제(예컨대, Januvia^®(시타글립틴), Galvus^®/Zomelis^®(빌다글립틴), Onglyza^®(삭사글립틴), Nesina^®/Vipidia^®(알로글립틴), 및 Tradjenta^®/Trajenta^®(리나글립틴)); 알파2-길항제; 글루카곤 유사 단백질-1(GLP-1) 수용체 작용제 및 유사체(예컨대, 엑센딘-4); 아밀린; 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제; 간에서 조절되지 않은 글루코스 생산에 영향을 미치는 물질, 예컨대, 글루코스-6-포스파타제, 또는 프럭토스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 및 글루코키나제 활성화인자; 지질 강하제, 예컨대, HMG-CoA-리덕타제 억제제(예컨대, 심바스타틴, 아토르바스타틴); 피브레이트(예컨대, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 그의 유도체, PPAR-알파 작용제, PPAR-델타 작용제; ACAT 억제제(예컨대, 아바시미브); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 에제티미브; 담즙산 결합 물질, 예컨대, 콜레스티라민; 회장 담즙산 수송 억제제; HDL 상승 화합물 예컨대, CETP 억제제 및 ABC1 조절제; 비만 치료용 활성 물질, 예컨대, 시부트라민 및 테트라하이드로리포스타틴; SDRI; 액소카인; 렙틴; 렙틴 모방체; 카나비노이드 l 수용체의 길항제; 및 MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제; 베타3 아드레날린 작용제, 예컨대, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체의 작용제; GABA-수용체 길항제; Na-채널 차단제; 토피라메이트; 단백질-키나제 C 억제제; 고급 당화 최종 생성물 억제제; 및 알도스 리덕타제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병(예컨대, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병의 위험의 치료를 위한 하나 이상의 다른 작용제 또는 요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.

약학 제제, 투여, 및 투여 형태

약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체의 조합을 지칭하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국부(비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 안구 및 점막 포함), 폐(예컨대, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국부 투여(점안), 결막하, 안구 주위 또는 유리체 내 주사 또는 결막낭에 외과적으로 배치된 벌룬 카테터 또는 안과용 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 수막공간 내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국부 투여용 약학 조성물 및 제제로는 경피용 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분제를 포함할 수 있다. 종래의 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요할 수 있거나, 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조합하여 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 것을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 상기 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로젠지, 사셰, 카세제, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 분제의 형태일 수 있다.

본원에서 기술된 화합물 또는 조성물은 본원에 기술된 질환 및 병태의 하나 이상의 것의 중증도를 치료 또는 완화하는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 피험체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염, 질환 또는 장애의 중증도, 특정 제제, 그의 투여 모드 등에 따라 피험체마다 달라질 것이다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위해 특정한 단위 투여 형태로 제제화된다. 본원에서 사용되는 바, "단위 투여 형태"라는 표현은 치료될 환자에게 적절한 물리적으로 분리된 작용제의 단위를 지칭한다.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 수행되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 ㎍/kg(체중) 내지 약 1 g/kg(체중)이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg(체중)이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 범위, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제제 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

실시예

하기 실시예에서 서술되는 바와 같이, 하기 일반 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 비록 일반적인 방법으로 본 발명의 특정 화합물의 합성을 서술할 수 있지만, 하기의 일반적인 방법 및 당업계의 숙련가에게 공지된 다른 방법이 본원에 기술된 바와 같이, 모든 화합물 및 상기 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

마이크로파 반응은 탐색 SP 시스템을 사용하여 CEM 반응기에서 수행되었다. NMR 데이터가 제시되는 경우, 베리안-400(Varian-400)(400 MHz)에서 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼은 양성자의 개수, 다중도, 및 특정 경우에서, 중수소화된 용매를 참조로 하여 괄호 안에 제시된 커플링 상수를 가지는 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 보고된다. 화합물은 또한 매뉴얼에 기술된 표준 방법을 이용하는 ISCO 플래시 크로마토그래피 시스템에 의해 정제되었다.

화합물을 하기 기술되는 바와 같은 산성, 염기성 또는 중성 분취용 HPLC 방법에서 정제하였다.

분취용 RP-HPLC 방법 A

RP-HPLC (C-18, Boston Green ODS 150*30 mm*5 ㎛; 용리제 구배: 물+0.1% TFA/아세토니트릴 = 81:19 내지 51:49)

이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: CH₃CN; 유속: 30 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 칼럼: 보스톤 그린 ODS(Boston Green ODS) 150*30 mm*5 ㎛; 칼럼 온도: 30℃.

분취용 RP- HPLC 방법 B

RP-HPLC (C-18, Phenomenex Synergi C18 250*21.2 mm*4 ㎛; 용리제 구배: 물+0.1% TFA/아세토니트릴 = 75:25 내지 45:55).

이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: CH₃CN; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 250*21.2 mm*4 ㎛; 칼럼 온도: 30℃.

분취용 RP- HPLC 방법 C

RP-HPLC (C-18, Phenomenex Synergi C18 250*21.2 mm*4 ㎛; 용리제 구배: 물+0.05% HCl/아세토니트릴 = 82:18 내지 52:48).

이동상 A: 0.05% HCl을 포함하는 물; 이동상 B: CH₃CN; 유속: 30 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 150*30 mm*4 ㎛; 칼럼 온도: 30℃.

분취용 RP- HPLC 방법 D

RP-HPLC (C-18, Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 ㎛; 용리제 구배: 물+0.05% 수산화암모니아/아세토니트릴 = 30:70 내지 0:100).

이동상 A: 0.05% 수산화암모니아를 포함하는 물; 이동상 B: CH₃CN; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 칼럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 ㎛; 칼럼 온도: 30℃.

분취용 RP- HPLC 방법 E

이동상 A: 0.1% TFA를 포함하는 물; 이동상 B: 0.1% TFA를 포함하는아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 칼럼: C-18 시너지 맥스-RP(Synergi Max-RP) 150*30 mm*4 ㎛; 칼럼 온도: 30℃.

중성 분취용 HPLC 방법 F

이동상 A: 물

이동상 B: CH₃CN

유속: 120 mL/min.

검출: UV 220 nm/254 nm

칼럼: 페노메넥스 시너지 맥스-RP(Phenomenex Synergi Max-RP) 250*50 mm*10 um

칼럼 온도: 30℃

분취용 HPLC 방법 G

이동상 A: 물(10 mM NH₄HCO₃)

이동상 B: CH₃CN

유속: 25 mL/min.

검출: UV 220 nm/254 nm

칼럼: X티메이트(Xtimate) C18 150 * 25 mm * 5 um

칼럼 온도: 30℃

하기 크로마토그래피 조건을 이용하여 LCMS 데이터를 수득하였다:

LCMS 방법 A

HPLC 시스템: 워터스(Waters) ACQUITY; 칼럼: 워터스 ACQUITY CSH™ C18 1.7 μM. 가드 칼럼: 워터스 Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 칼럼 온도: 40℃.

이동상: A: TFA:물(1:1,000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1,000, v:v); 유속: 0.65 mL/min; 주입 부피: 2 ㎕; 획득 시간: 대략 1.5 min.

질량 분석계: 워터스 SQD; 이온화: 양성 전자분무 이온화(ESI: Electrospray Ionization); 모드 스캔(매 0.2초마다 100-1,400 m/z); ES 모세관 전압: 3.5 kV; ES 콘 전압: 25 V. 소스 온도: 120℃; 탈용매화 온도: 500℃; 탈용매화 가스 유동: 질소 세팅 650(L/h); 콘 가스 유동: 질소 세팅 50(L/h).

LCMS 방법 B

HPLC 시스템: 워터스 ACQUITY; 칼럼: 워터스 ACQUITY CSH™ C18 1.7 μM. 가드 칼럼: 워터스 Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 칼럼 온도: 40℃.

이동상: A: TFA:물(1:1,000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1,000, v:v); 유속: 0.65 mL/min; 주입 부피: 2 ㎕; 획득 시간: 대략 1.5 min.

질량 분석계: 워터스 SQD; 이온화: 양성 전자분무 이온화(ESI); 모드 스캔 (매 0.2초마다 100-1,400 m/z); ES 모세관 전압: 3.5 kV; ES 콘 전압: 25 v.소스 온도: 120℃; 탈용매화 온도: 500℃; 탈용매화 가스 유동: 질소 세팅 650(L/h); 콘 가스 유동: 질소 세팅 50(L/h).

LCMS 방법 C

LCMS 방법 D

LCMS 방법 E

LCMS 방법 F

LCMS 방법 G

HPLC 시스템: 워터스 ACQUITY; 칼럼: 워터스 ACQUITY CSH™ C18 1.7 μM. 가드 칼럼: 워터스 Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 칼럼 온도: 40℃.

이동상: A: TFA:물(1:1,000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1,000, v:v); 유속: 1 mL/min; 주입 부피: 2 ㎕; 획득 시간: 대략 115 min.

질량 분석계: 워터스 SQD; 이온화: 양성 전자분무 이온화(ESI); 모드 스캔 (매 0.2초마다 100-1,400 m/z); ES 모세관 전압: 3.5 kV; ES 콘 전압: 25 v.

소스 온도: 120℃; 탈용매화 온도: 500℃; 탈용매화 가스 유동: 질소 세팅 650(L/h); 콘 가스 유동: 질소 세팅 50(L/h).

하기는 라세미 화합물에 대한 초임계 유체 크로마토그래피(SFC: Supercritical Fluid Chromatography) 분리 방법이다:

방법 A

기기: Thar SFC 80; 칼럼: AD 250 mm*30 mm, 5 ㎛; 이동상: A: 초임계 CO₂, B: IPA (0.05% DEA), A:B = 60 mL/min으로 80:20; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.

방법 B

기기: SFC MG2; 칼럼: OJ 250 mm*30 mm, 5 ㎛; 이동상: A: 초임계 CO₂, B: MeOH(0.05% DEA), A:B = 70 mL/min로 90:10; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.

X선 분말 회절( XRPD ) 방법 A

본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되며, 여기서, 하기 약어가 사용될 수 있다:

중간체 1. tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

단계 1: tert -부틸 4-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트

에탄디올(250 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(25 g, 21.2 mmmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 25.4 mmol) 및 KOH(24 g, 42.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(2 L x 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 칼럼(100% DCM 내지 DCM 중 6% MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 40 g (47%); LCMS 방법 D: R_t = 1.819 min; (M+H)⁺ = 300.2.

단계 2: tert -부틸 4-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카복실레이트

무수 MeOH:THF(500 mL, 1:1) 중 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(40 g, 134 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂/C(4 g, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 퍼징하고, H₂(40 psi)로 3회에 걸쳐 탈기시킨 후, H₂(40 psi) 하에 45℃에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(30 g, 74% 수율)를 수득하였다. LCMS 방법 D: R_t = 1.825 min; (M+H)⁺ = 302.2.

단계 3: 2 -(3-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로 [2,3-c] 피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산

DMF(200 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 0.03 mol)의 혼합물에 5-플루오로-2-아이오도벤조산(8.3 g, 0.03 mol), Cu(384 mg, 0.01 mol) 및 K₂CO₃(12 g, 0.09 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 130℃에서 17 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. pH = 3-4가 될 때까지 잔류물을 물(500 mL) 및 3 M HCl(수성)에 첨가하고, EtOAc/i- PrOH(v/v, 10/3, 3 x 400 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산을 수득하였다. 수율: 14 g (100% 조 물질); LCMS 방법 C: R_t = 0.645 min; (M+H)⁺ = 440.3.

단계 4: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

DMF(100 mL) 중의 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(5 g, 0.01 mol)의 혼합물에 N-메틸프로판-2-아민(1.2 g, 0.02 mol), HATU(7.6 g, 0.02 mol), 및 DIEA(6.5 g, 0.05 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 20-28℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물(3 x 60 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고_, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 1/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 5.2 g (92%); LCMS 방법 D: R_t = 2.574 min; (M+H)⁺ = 495.2.

중간체 2-17.

중간체 1에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 중간체들을 합성하였다. 중간체 2-17에 대한 특징화 데이터는 하기 표 2에 제시되어 있다.

중간체 17A-17B. 2-(3-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1H- 피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(중간체 17A) 및 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B)

단계 1: 3 -(1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘

600 mL의 에탄-1,2-디올 중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(20.0 g, 169.29 mmol)의 용액에 KOH(28.5 g, 507.87mmol)를 첨가하고, 모든 KOH가 완전히 용해된 후, 이어서, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(53.0 g, 338.58)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 100~110℃(오일 온도)에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 30~40℃로 냉각시킨 후, EtOAc(600 mL)로 희석하고, H₂O(3 x 800 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 세척하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였다. 수율: 29.0 g (67%); LCMS 방법 C: R_t = 0.547 min; (M+H)⁺ = 257.0.

단계 2: 3 -(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘

400 mL의 MeOH및 200 mL의 THF 중의 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(29.0 g, 113.15 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂/C(6.0 g, 10%, 건성)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H₂로 3회에 걸쳐 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 H₂(40 Psi) 하에 40~50℃에서 24 h 동안 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 28.0 g (96%); LCMS 방법 C: R_t = 0.560 min; (M+H)⁺ = 259.0.

단계 3: 2 -(3-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로벤조산

200 mL의 무수 DMF 중의 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(9.0 g, 34.84 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-아이오도벤조산(9.3 g, 34.84 mmol), Cu(442 mg, 6.97 mmol) 및 K₂CO₃(14.4 g, 104.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 130℃에서 24 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과된 케이크를 EtOAc(150 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 EtOAc 및 DMF 대부분을 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(300 mL)에 부었다. 수성 층을 6 N HCl에 의해 pH = 6-7로 조정하고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였고, 일부 백색 침전물일 형성되었다. 이어서, 현탁액을 여과하였다. 여과된 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 제1 배치의 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(7.5 g)을 수득하였다. 유기층을 염수(3 x 300 mL)로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 제2 배치의 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(4.5 g)을 수득하였다. 수율: 12.0 g (87%); LCMS 방법 E: R_t = 0.649 min; (M+H)⁺ = 397.0.

단계 4: 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(중간체 17A)

120 mL의 무수 CH₂Cl₂ 중의 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(6.0 g, 15.14 mmol)의 용액에 N-메틸프로판-2-아민(1.7 g, 22.71 mmol), HATU(6.3 g, 16.65 mmol) 및 DIEA(5.9 g, 45.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(50 mL) 중에 용해시키고, CH₂Cl₂(2 x 100 mL)로 추출한 후, 유기층을 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 조 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5] 데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N- 이소프로필-N-메틸벤즈아미드(7 g, 98% 조 물질)를 수득하였고, 이어서, 수득한 2.5 g의 조 물질을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 G에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(중간체 17A)(1.2 g)를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 0.668 min; (M+H)⁺ = 452.1.

단계 5: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B)

THF(30 mL) 중의 2-(7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(3.9 g, 8.64 mmol)의 용액에 수성 HCl(30 mL, H₂O 중 3 N)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃(오일 온도)에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에 의해 NH₃-H₂O로 조정하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(7-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 2.8 g(80%); LCMS 방법 C: R_t = 0.616 min; (M+H)⁺ = 408.1.

중간체 17C. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 2 -(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로벤조산

무수 DMF(50 mL) 중 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(5 g, 25.38 mmol), 5-플루오로-2-아이오도벤조산(6.8 g, 25.38 mmol), Cu(322 mg, 5.08 mmol) 및 K₂CO₃ (10.5 g, 76.13 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 높은 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 H₂O(50 mL)로 희석하고, 3 N HCl 수용액을 이용하여 pH = 3-4로 산성화시켰다. 생성된 황색 고체롤 여과에 의해 수집하고, H₂O(3 x 20 mL)로 세척하고, 높은 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 2-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 5.8 g (68%); LCMS 방법 C: R_t = 0.551 min; (M+H)⁺ = 334.8, 336.8(브로모 동위원소).

단계 2: 2 -(3-브로모-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-1- 일 )-5-플루오로-N-이소프로필 -N-메틸벤즈아미드

무수 DCM(150 mL) 중의 2-(3-브로모-1H-피롤로[2, 3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(4.8 g, 14.32 mmol)의 용액에 (COCl)₂(18.2 g, 12 mL, 143.23 mmol) 및 DMF(2 mL)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 19-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 추가의 (COCl)₂(2 mL)를 첨가하고, 19-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(150 mL)로 희석하였다. DIEA(7.4 g, 57.28 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민(2.1 g, 28.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 19-25℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 10/1 내지 2/3으로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 2-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 3.8 g(68%); LCMS 방법 C: R_t = 0.634 min; (M+H)⁺ = 389.9, 391.9(브로모 동위원소).

단계 3: tert -부틸 6-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트

디옥산/H₂O(3 mL/1 mL, v/v) 중의 2-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(100 mg, 0.26 mmol), tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(138 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (19 mg, 0.026 mmol) 및 Na₂CO₃ (68 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 5 min 동안 N₂로 버블링하였다. 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/3으로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 6-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트)(200 mg, 96% 수율)를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 2.246 min; (M+H)⁺543.2;

단계 4: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1, 2, 3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

0℃에서 무수 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 6-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2, 3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(170 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 HCl-디옥산(5 mL, 4 N)을 첨가하였다. LC-MS 결과, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지, 혼합물을 16-24℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 조 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(138 mg, 100% 조 물질 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS 방법 E: R_t = 1.935 min; (M+H)⁺ =443.2;

중간체 18. tert -부틸 4-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1- 카복실레이트

단계 1: tert -부틸 4-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트

1,2-에탄디올 (40 mL) 중의 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2 g, 16.8 mmmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(6.7 g, 33.5 mmol) 및 KOH(3.8 g, 6.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 ISCO 칼럼(100% DCM 내지 DCM/MeOH= 10/1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 3 g(60%); LCMS 방법 D: R_t = 1.679 min; (M+H)⁺ = 301.2.

단계 2: tert -부틸 4-(5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1- 카복실레이트

무수 MeOH-THF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3 g, 10 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂(0.3 g, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 퍼징하고, H₂로 3회에 걸쳐 탈기시킨 후, H₂(50 psi) 하에 45℃에서 5일동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 검은색 고체로서 조 tert-부틸 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 3 g(99% 조 물질); LCMS 방법 D: R_t = 1.585 min; (M+H)⁺ = 303.2.

중간체 19. 6- 포르밀 -1H-인돌-2- 카보니트릴

단계 1: 6 - 브로모 -1H-인돌-2- 카복실산

THF(15 mL) 및 H₂O(2 mL) 중의 에틸 6-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(1.0 g, 3.73 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O(313 mg, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 7-20℃에서 약 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 N HCl에 의해 pH = 7.0으로 조정하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 조 6-브로모-1H-인돌-2-카복실산을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 1.2 g;

단계 2: 6 - 브로모 -1H-인돌-2- 카복스아미드

CH₂Cl₂(50 mL, 무수) 중의 6-브로모-1H-인돌-2-카복실산(1.2 g, 5.0 mmol, 조 물질)의 용액에 (COCl)₂(1.9 g, 15.0 mmol) 및 DMF(약 2 방울, 무수)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 약 2 h 동안 교반하였다. 이어서, NH₃-H₂O(15 mL)를 5 min 동안에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 5-15℃에서 약 20 h 동안 교반하였다. 이이서, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켜 연한 연황색 분말로서 조 6-브로모-1H-인돌-2-카복스아미드를 수득하였다. 수율: 1.0 g (84% 조 물질);

단계 3: 6 - 브로모 -1H-인돌-2- 카보니트릴

CHCl₃(15 mL) 중의 -브로모-1H-인돌-2-카복스아미드(1.0 g, 4.2 mmol, 조 물질)의 용액에 POCl₃(2.2 g, 1.4 mL, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 70℃에서 약 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, NH₃-H₂O에 의해 pH = 7.0으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc = 20/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 갈색 분말로서 6-브로모-1H-인돌-2-카보니트릴을 수득하였다. 수율: 850 mg(92%);

단계 4: 6 - 포르밀 -1H-인돌-2- 카보니트릴

10-15℃에서 THF(20 mL, 무수) 중 6-브로모-1H-인돌-2-카보니트릴(500 mg, 2.26 mmol)의 용액에 NaH(362 mg, 9.04 mmol, 광유 중 60%)를 1회분 첨가하였다. 혼합물을 10-15℃에서 15 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, t-BuLi(4.35 mL, 5.65 mmol, 펜탄 중 1.3 M)를 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 20 min 동안 교반하였다. 무수 DMF(991 mg, 1 mL, 13.56 mmol)를 -70℃에서 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 N₂ 하에 -70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액(30 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 현탁액을 10 min 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 농축 건조시켜 갈색 고체로서 6-포르밀-1H-인돌-2-카보니트릴을 수득하였다. 수율: 290 mg(75%);

중간체 20. 6- 포르밀 -3- 메틸 -2- 옥소인돌린 -3- 카보니트릴

단계 1: 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트

0℃에서 건성 DMF(50 mL) 중 60% 수소화나트륨 현탁액(2.0 g, 50 mmol)에 에틸 2-시아노아세테이트(5.33 mL, 50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 회색 현탁액에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(7.97 g, 40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 진한 적색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2 h 동안에 걸쳐 RT로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeI(7.8 mL)를 첨가한 후, KOtBu(8.4 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반한 후, NH₄Cl 수용액으로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회에 걸쳐 추출하고, 유기층을 혼합하고, 연속하여 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트를 수득하였다. 수율 6.04 g. LCMS 방법 B: R_t = 1.42 min.

단계 2: 메틸 3- 시아노 -3- 메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트

EtOH(60 mL) 중의 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트(6.039 g, 19.72 mmol)의 용액에 NH₄Cl 포화 수용액(15 mL) 및 철 분말(5.803 g, 98.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 H₂O, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트를 수득하였다. 수율 4.404 g. LCMS 방법 B: R_t = 1.07 min; (M+H)⁺ = 231.1.

단계 3: 6 -( 하이드록시메틸 )-3- 메틸 -2- 옥소인돌린 -3- 카보니트릴

N₂ 대기하에 건성 THF( 40 mL) 중의 메틸 3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(2.101 g, 9.12 mmol)의 용액에 LiBH₄ (9.1 mL, 18.2 mmol)의 용액, 이어서, MeOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 환류 가열한 후, NH₄Cl 수용액으로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회에 걸쳐 추출하고, 유기층을 혼합하고, 연속하여 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카보니트릴을 수득하였다. 수율 1.42 g. LCMS 방법 B: R_t = 0.79 min; (M+H)⁺ = 203.1.

단계 4: 6 - 포르밀 -3- 메틸 -2- 옥소인돌린 -3- 카보니트릴

DCM 중 6-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카보니트릴(0.597 g, 2.95 mmol)의 용액에 활성 MnO₂(2.57 g, 29.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반한 후, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카보니트릴을 수득하였다. 수율 0.347 g. LCMS 방법 B: R_t = 1.25 min.

중간체 21. N -( 트랜스 -4- 포르밀사이클로헥실 ) 메탄술폰아미드

단계 1: 트랜스- 메틸 4-( 메틸술폰아미도 ) 사이클로헥산카복실레이트

200 mL의 무수 CH₂Cl₂ 중의 트랜스-메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(7.0 g, 36.14mmol)의 용액에 (MeSO₂)₂O(7.5 g, 43.37mmol) 및 Et₃N(11.0 g, 108.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8-18℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl에 의해 pH = 6-7로 조정하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 트랜스-메틸 4-(메틸술폰아미도)사이클로헥산카복실레이트를 수득하였다.수율: 9.0 g (100% 조 물질);

단계 2: N-(트랜스-4- 포르밀사이클로헥실 ) 메탄술폰아미드

무수 톨루엔(100 mL) 중의 트랜스-메틸 4-(메틸술폰아미도)사이클로헥산카복실레이트(4.0 g, 17.00 mmol)의 용액을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, 이어서, -75℃로 냉각시켰다. (내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서) DIBAL-H 용액(11.9 mL, 11.90 mol, 톨루엔 중 1 M)을 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -75℃에서 3 h 동안 격렬하게 교반하였다. MeOH(5 mL)를 -70℃ 미만에서 적가한 후, -70℃에서 로셀(Rochell) 염 포화 용액(수성, 200 mL), 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온시키고, RT에서 18 h 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-(트랜스-4-포르밀사이클로헥실)메탄술폰아미드를 수득하였다. 수율: 2.0 g (57%);

중간체 22. tert -부틸 (트랜스-3- 포르밀사이클로부틸 ) 카바메이트

TLC(페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1) 결과, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지, 무수 DCM(12 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸)카바메이트(250 mg, 1.24 mmol) 및 PCC(535 mg, 2.48 mmol)의 혼합물을 19-28℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 35℃ 미만에서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 4/1 내지 2/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 (트랜스-3-포르밀사이클로부틸)카바메이트를 수득하였다. 수율: 240 mg(96%);

중간체 23. tert -부틸 (트랜스-4-(2- 옥소에틸 ) 사이클로헥실 ) 카바메이트

무수 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)카바메이트(250 mg, 1.03 mmol) 및 PCC(444 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 5-17℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (트랜스-4-(2-옥소에틸)사이클로헥실)카바메이트를 수득하였다. 수율: 190 mg(76%);

중간체 24-24A. 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트 (중간체 24) 및 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 24A)

단계 1. 4-((2-하이드록시에틸)아미노)-3- 니트로벤조니트릴

N₂ 하에 무수 DMF(600 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(15 g, 90.4 mmol) 및 2-아미노에탄올(11.0 g, 180.7 mmol)의 용액에 K₂CO₃(37.4 g, 271.2 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(100 mL)로 세척하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-니트로벤조니트릴을 수득하였다. 황색 고체로서 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 17.3 g. LCMS 방법 E: R_t = 1.016 min; (M+H)⁺ = 207.9.

단계 2. 3-아미노-4-((2-하이드록시에틸)아미노)벤조니트릴

N₂ 하에 EtOH(800 mL) 및 H₂O(400 mL) 중의 4-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-니트로벤조니트릴(17.3 g, 83.6 mmol)의 용액에 Fe(23.4 g, 418.0 mmol) 및 NH₄Cl(44.8 g, 836.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(500 mL) 중에 용해시키고, H₂O(2 x 100 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-4-((2-하이드록시에틸)아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 적갈색 고체로서 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 11.6 g. LCMS 방법 D: R_t = 0.941 min; (M+H)⁺ = 178.2.

단계 3. 3-아미노-4-((2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)아미노)벤조니트릴

무수 DMF(300 mL) 중의 3-아미노-4-((2-하이드록시에틸)아미노)벤조니트릴(11.6 g, 65.46 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(11.84 g, 78.55 mmol)의 용액에 이미다졸(11.14 g, 163.65 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 35℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 물(1,000 mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 검은색 오일로서 3-아미노-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)벤조니트릴을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 25 g. LCMS 방법 C: R_t = 0.878 min; (M+H)⁺ = 292.1

단계 4. 1-(2-(( tert -부틸 디메틸실릴 )옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴

0℃에서 무수 THF(400 mL) 중의 3-아미노-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)벤조니트릴(14 g, 48.1 mmol)의 용액에 비스(트리클로로메틸)카보네이트(BTC, 28.5 g, 96.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 Et₃N(33 mL)을 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO₃(500 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 (페트롤륨 에테르:EtOAc = 5:1 내지 1:1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴을 수득하였다. 수율: 4.8 g (31%). LCMS 방법 F: R_t = 1.378 min. (M+H)⁺ = 318.3

단계 5. 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 24A) 및 2-(5- 포르밀 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[d]이 미다졸-1-일)에틸 포르메이트(중간체 24)

N₂ 하에 HCOOH(120 mL) 및 H₂O(40 mL) 중의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(6.1 g, 19.2 mmol)의 용액에 Ni-Al(8.27 g, 96.2 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (DCM:MeOH= 10:1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 24A) 및 황색 고체로서 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트(중간체 24)를 수득하였다.

중간체 24. 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트: 수율: 1.7 g (27%). LCMS 방법 F: R_t = 0.858 min; (M+H)⁺ = 235.2

중간체 24A. 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드: 수율: 1.5 g (27%). LCMS 방법 F: R_t = 0.788 min; (M+H)⁺ = 207.2

실시예 1. 5-((7-(5-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

단계 1: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤즈아미드

CH₂Cl₂(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 840 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 빙냉수 하에 HCl-디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 10% NaOH용액을 이용하여 pH = 10-12로 염기화시키고, DCM/이소프로판올 = 10/1(3 x 40 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 640 mg(96% 조 물질); LCMS 방법 B: R_t = 0.758 min; (M+H)⁺ = 395.4.

단계 2: 2 -(3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루 오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

MeOH(4 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(25 mg, 0.06 mmol), 벤즈알데히드(13 mg, 0.13 mmol), NaBH₃CN(15 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 7.6 mg(25%); LCMS 방법 E: R_t = 0.907 min; (M+H)⁺ = 485.4.

실시예 2-17.

실시예 1에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 18-18A. tert -부틸 (트랜스-4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(실시예 18A) 및 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 18)

단계 1: tert -부틸 (트랜스-4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(실시예 18A)

무수 MeOH(6 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 120 mg, 0.24 mmol, HCl 염), 중간체 23(87 mg, 0.36 mmol), Et₃N(121 mg, 0.17 mL, 1.2 mmol) 및 NaBH₃CN(75 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(20 mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (CH₂Cl₂/MeOH= 9/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (트랜스-4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(100 mg, 68% 수율)를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 0.836 min; (M+H)⁺ = 620.5.

단계 2: 2 -(3-(1-(2-(트랜스-4- 아미노사이클로헥실 )에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

무수 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(60 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 HCl-디옥산(1 mL, 4 N)을 첨가하였다. 혼합물을 5-18℃에서 1 h 동안 교반하였다. 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 HCl 염으로서 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 60 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 B: R_t = 0.474 min; (M+H)⁺ = 520.2

단계 3: 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 18)

무수 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(60 mg, 0.1 mmol, HCl 염) 및 Et₃N(61 mg, 0.08 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 Ac₂O(20 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5-18℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드)(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 13 mg(23%); LCMS 방법 E: R_t = 0.440 min; (M+H)⁺ = 562.5.

실시예 19. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 DCM(20 mL) 중의 2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 18, 단계 2, 34 mg, 0.065 mmol, HCl 염), (MeSO₂)₂O(34 mg, 0.20 mmol) 및 Et₃N(33 mg, 0.33 mmol) 중의 용액을 3-16℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸) 피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드)를 수득하였다. 수율: 12.3 mg(31%); LCMS 방법 E: R_t = 2.011 min; (M+H)⁺ = 598.3

실시예 20-20A. tert -부틸 (트랜스-4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(실시예 20A) 및 2-(3-(1-(1-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 20)

단계 1: tert -부틸 ((1r,4r)-4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(실시예 20A)

MeOH(2 mL, 무수) 중 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 60 mg, 0.15 mmol, 하이드로클로라이드) 및 tert-부틸 (트랜스-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트(35 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA(75 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2-18℃에서 20 min 동안 교반한 후, 이어서, NaBH₃CN(29 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2-18℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트를 수득하였다. 수율: 80 mg(88%); LCMS 방법 E: R_t = 0.816 min; (M+H)⁺ = 606.5.

단계 2: 2 -(3-(1-((( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(0.6 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 5-18℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 2-(3-(1-((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(HCl 염)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 80 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 E: R_t = 0.756 min; (M+H)⁺ = 506.5

단계 3: 2-(3-(1-(((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 20)

DCM(2 mL, 무수) 중의 2-(3-(1-((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(80 mg, 0.16 mmol, HCl 염)의 용액에 피리딘(101 mg, 1.28 mmol) 및 Ac₂O(18 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1-((트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 15 mg(17%); LCMS 방법 E: R_t = 0.849 min; (M+H)⁺ = 548.4.

실시예 21. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

CH₂Cl₂(15 mL) 중의 2-(3-(1-((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 20, 단계 2, 85 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 Et₃N(86 mg, 0.85 mmol), (MeSO₂)₂O(89 mg,0.51 mmol)를 첨가하고, RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 G에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 38.3 mg(27%); LCMS 방법 E: R_t = 0.859 min; (M+H)⁺ = 584.4.

실시예 22. 2-(3-(1-(4- 아세트아미도벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 (4-((4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)카바메이트

무수 MeOH(20 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 200 mg, 0.51 mmol, HCl 염), tert-부틸 (4-포르밀페닐)카바메이트(244 mg, 1.01 mmol) 및 Et₃N(258 mg, 2.55 mmol)의 용액을 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. NaBH₃CN(128 mg, 2.04 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH= 1/0 내지 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 (4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)카바메이트를 수득하였다. 수율: 110 mg(36%); LCMS 방법 B: R_t = 0.615 min; (M+H)⁺ = 600.1

단계 2: 2 -(3-(1-(4- 아미노벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

0℃에서 무수 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 (4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)카바메이트(110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(4 mL, 4 N) 용액을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 2-(3-(1-(4-아미노벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 91 mg(100% 조 물질).

단계 3: 2 -(3-(1-(4- 아세트아미도벤질 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

무수 DCM(20 mL) 중의 2-(3-(1-(4-아미노벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(41 mg, 0.082 mmol, HCl 염), Ac₂O(25 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘(32 mg, 0.41 mmol)의 용액을 2-15℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 2-(3-(1-(4-아세트아미도벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 1.806 min; (M+H)⁺ = 542.3.

실시예 23. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(4-( 메틸술폰아미도 )벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

실시예 22에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 단계 3에서 아세트산 무수물 대신 메탄술폰산 무수물을 사용하였다. LCMS 방법 D: R_t = 1.749 min; (M+H)⁺ = 578.2.

실시예 24. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(4-( 메틸술포닐 ) 페네틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 1-(2-메톡시비닐)-4-(메틸술포닐)벤젠

N₂ 하에 -78℃에서 무수 THF(40 mL) 중의 MeOCH₂PPh₃Cl(1.9 g, 5.43 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.2 mL, 5.43 mmol, 헥산 중 2.5 mol/L)를 적가하였다. 30 min 후, 무수 THF(10 mL) 중에 용해된 4-(메틸술포닐)벤즈알데히드(500 mg, 2.71 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하고, 18 h 동안 7-22℃로 가온시켰다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액(10 mL)으로 ??칭하였다. 혼합물을 H₂O(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (DCM:MeOH= 페트롤륨 에테르/EtOAc = 10/1 내지 1/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 (1-(2-메톡시비닐)-4-(메틸술포닐)벤젠(약 90% 순도, E & Z 혼합물, 1/1 비)을 수득하였다. 수율: 200 mg(35%);

단계 2: 2 -(4-( 메틸술포닐 )페닐)아세트알데히드

무수 THF(20 mL) 중의 1-(2-메톡시비닐)-4-(메틸술포닐)벤젠(200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 HCl 수용액(5 mL, 3 N)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트알데히드(150 mg, 80%, 조 물질)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 150 mg(80% 조 물질);

단계 3: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(4-( 메틸술포닐 ) 페네틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 MeOH(20 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 50 mg, 0.13 mmol, HCl 염), 2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트알데히드(50 mg, 0.25 mmol, 조 물질) 및 Et₃N(64 mg, 0.63 mmol)의 용액을 3-17℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, NaBH₃CN(33 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(4-(메틸술포닐)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 20.0 mg(27%); LCMS 방법 E: R_t = 1.874 min; (M+H)⁺ = 577.2.

실시예 25. 2-(3-(1-(3- 시아노페네틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

3-시아노벤즈알데히드로 시작하여, 실시예 24에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 E: R_t = 0.716 min; (M+H)⁺ = 524.3.

실시예 26. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(3-(메틸카바모일)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 메틸 3-(2-(4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조에이트

MeOH(10 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 100 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 Et₃N(126 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 7-19℃에서 10 min 동안 교반하였다. 실시예 24의 단계 1-2와 유사한 방법에 의해 메틸 4-포르밀벤조에이트로부터 제조된 메틸 3-(2-옥소에틸)벤조에이트(90 mg, 0.51 mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 후, 이어서, NaBH₃CN(62 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, 이어서, N₂ 대기하에 70℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH= 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 오일로서 메틸 3-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 수득하였다. 수율: 135 mg(95%); LCMS 방법 E: R_t = 0.585 min; (M+H)⁺ = 557.1

단계 2: 3-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조산

MeOH(5 mL) 중의 메틸 3-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조에이트(50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 10% NaOH용액(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, 이어서, N₂ 대기하에 8-18℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 수용액에 1 N HCl을 첨가하여 pH = 3-4로 조정하였다. 이어서, 수용액을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 3-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조산을 수득하였다. 수율: 49 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 E: R_t = 0.578 min; (M+H)⁺ = 543.0

단계 3: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(3- 메틸카바모일 ) 페네틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

DMF(8 mL) 중의 3-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)벤조산(49 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 HATU(103 mg, 0.27 mmol), THF(0.23 mL, 0.45 mmol) 중 MeNH₂ 및 Et₃N(36 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, 이어서, N₂ 대기하에 11-18℃에서 2 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물(20 mL x 3)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(3-(메틸카바모일)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 0.873 min; ; (M+H)⁺ = 556.4.

실시예 27-27A. 트랜스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드) (실시예 27) 및 시스 -(5- 플루오로 -2-(3-(1-((4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드) (실시예 27A)

단계 1: 2 -(3-(1-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일메틸 )피페리딘-4- 일 )-1H- 피롤로 [2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

MeOH(3 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르발데히드(65 mg, 0.38 mmol) 및 NaCNBH₃(32 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 6-10℃에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 염기성 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(40 mg, 28%)를 수득하였다. 수율: 40 mg(28%); LCMS 방법 D: R_t = 1.567 min; (M+H)⁺ = 549.3.

단계 2: 5 -플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((4-옥소사이클로헥실)메틸)피페리딘-4- 일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

THF(4 mL, 무수) 중의 2-(3-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 수성 HCl(2 mL, H₂O 중 3 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 40℃(오일 온도)에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NaOH(H₂O 중 2 N)로 중화시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((4-옥소사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(25 mg, 68% 조 물질 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3: 트랜스 -(5-플루오로-2-(3-(1-((4- 하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드) 및 시스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드)

MeOH(3 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((4-옥소사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(25 mg, 0.050 mmol)의 용액에 NaBH₄(2.8 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl(0.5 mL)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 둘 모두 무색 고체인 트랜스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염) 및 시스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염)를 수득하였다.

실시예 27 (트랜스-이성질체): LCMS 방법 D: R_t = 1.254 min; (M+H)⁺ = 507.3.

실시예 27A (시스-이성질체): LCMS 방법 D: R_t = 1.312 min; (M+H)⁺ = 507.3.

실시예 28. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 4-(2-(4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트

MeOH(5 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 120 mg, 0.28 mmol, HCl 염), tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(95 mg, 0.42 mmol, HCl 염) 및 NaBH₃CN(70 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(20 mL)에 첨가하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH= 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(70 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(1 mL, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 조 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(HCl 염)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 DCM(5 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(70 mg 조 물질, 0.12 mmol, HCl 염) 및 Et₃N(61 mg, 0.08 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 (MeSO₂)₂O(63 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6-20℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 14.6 mg(21%); LCMS 방법 E: R_t = 0.878 min; (M+H)⁺ = 584.4.

실시예 29. 2-(3-(1-(4-(2- 시아노프로판 -2-일) 페네틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

단계 1: 2 -(4-( 브로모메틸 )페닐)에탄올

무수 THF(30 mL) 중의 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산, 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산(3.2 g, 13.9 mmol)의 용액에 BH₃-THF(20.7 mL, 20.7 mmol, 1 M)를 0℃에서 30 min 동안에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 9-20℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(2 M, 30 mL) 내로 적가하고, 9-20℃에서 20 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ISCO 칼럼(100% DCM 내지 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(브로모메틸)페닐)에탄올을 수득하였다. 수율: 3.1 g(100%);

단계 2: 2 -(4-(2-하이드록시에틸)페닐) 아세토니트릴

DMSO(30 mL) 중의 2-(4-(브로모메틸)페닐)에탄올(3.0 g, 13.8 mmol)의 용액에 KCN(1.17 g, 18.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르/NaHCO₃(100 mL, 1/1)에 붓고, 5-20℃에서 20 min 동안 교반하였다 . 유기층을 분리하고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 오일로서 2-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)아세토니트릴을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3: 2 -(4-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)페닐) 아세토니트릴

무수 DMF(30 mL) 중의 2-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)아세토니트릴(1.5 g, 9.3 mmol)의 용액에 TBSCl(1.68 g, 11.2 mmol) 및 이미다졸(1.26 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6-20℃에서 6 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ISCO 칼럼(100% 페트롤륨 에테르 내지 페트롤륨 에테르 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)아세토니트릴을 수득하였다. 수율: 2.2 g(86%);

단계 4: 2 -(4-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)페닐)-2- 메틸프로판니트릴

0℃에서 무수 DMF(10 mL) 중의 2-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)아세토니트릴(1.3 g, 4.7 mmol)의 용액에 NaH(378 mg, 9.4 mmol)를 첨가하고, 10 min 동안 교반하였다. 이어서, MeI(1.34 g, 9.4 mmol)를 혼합물에 적가하고, RT에서 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH₄Cl(20 mL)로 ??칭하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 ISCO 칼럼(페트롤륨 에테르 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴을 수득하였다. 수율: 750 mg(53%);

단계 5: 2 -(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-2- 메틸프로판니트릴

1 M TBAF 용액(THF 용액, 3 mL) 중의 2-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)페닐)아세토니트릴(750 mg, 2.5 mmol)의 용액을 2-17℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NH₄Cl(10 mL)로 ??칭하고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 산성(TFA) 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 황색 오일로서 2-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴(TFA 염)을 수득하였다. 수율: 150 mg(33%);

단계 6: 4 -(2- 시아노프로판 -2-일) 페네틸 메탄술포네이트

무수 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 2-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴(80 mg, 0.42 mmol)의 용액에 Et₃N(85 mg, 0.84 mmol) 및 MsCl(58 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 무색 오일로서 4-(2-시아노프로판-2-일)페네틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 수율: 70 mg(62%); %); LCMS 방법 B: R_t = 0.727 min; (M+H)⁺ = 285.0.

단계 7: 2 -(3-(1-(4-(2- 시아노프로판 -2-일) 페네틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

무수 DMF(2 mL) 중의 4-(2-시아노프로판-2-일)페네틸 메탄술포네이트(70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드(실시예 63, 단계 3, 52 mg, 0.13 mmol), Et₃N(66 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeCN(3 mL)으로 희석하고, RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(1-(4-(2-시아노프로판-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 1.2 mg(1%); %); LCMS 방법 D: R_t = 1.747 min; (M+H)⁺ = 556.3.

실시예 30. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(1- 페닐에틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

DMF(3 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 (1-브로모에틸)벤젠 (26 mg, 0.14 mmol) 및 K₂CO₃(36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H₂O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL Х2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 산성 RP-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(HCl 염)를 수득하였다. 수율: 10.9 mg(17% 조 물질); LCMS 방법 E: R_t = 0.743 min; (M+H)⁺ = 499.3.

실시예 31. 2-(3-(2- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 2- 벤질 -4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 2-벤질-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로 시작하여, 중간체 1의 합성에 대하여 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 B: R_t = 0.805 min; (M+H)⁺ = 585.1.

단계 2: 2 -(3-(2- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 -N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 2-벤질-4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 산성 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(2-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(HCl 염)를 수득하였다. 수율: 31.1 mg(47%); LCMS 방법 E: R_t = 0.726 min; (M+H)⁺ = 485.3.

실시예 32. 2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드

실시예 1에 기술된 방법에 따라 중간체 7로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 D: R_t = 1.740 min; (M+H)⁺ = 499.3.

실시예 33. 2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드

실시예 1에 기술된 방법에 따라 중간체 8로부터 표제 화합물을 제조하였다.. LCMS 방법 D: R_t = 2.341 min; (M+H)⁺ = 5133.

실시예 34. N-(트랜스-4-(2-(4-(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)메탄술폰아미드

단계 1: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-4- 플루오로 -1- 아이오도벤젠

CH₃CN(5 mL) 중의 5-플루오로-2-아이오도페놀(200 mg, 0.84 mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(227 mg, 1.68 mmol) 및 K₂CO₃(464 mg, 3.36 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 (페트롤륨 에테르로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로-1-아이오도벤젠을 수득하였다. 수율: 220 mg(90%);

단계 2: tert -부틸 4-(1-(2-( 사이클로프로필메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

무수 DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 단계 2, 150 mg, 0.5 mmol), 2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로-1-아이오도벤젠(220 mg, 0.75 mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(28 mg, 0.2 mmol), CuI(10 mg, 0.05 mmol) 및 K₃PO₄(317 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이어서, H₂O(20 mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H₂O(3 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (EtOAc로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 110 mg(36%); LCMS 방법 E: R_t = 1.029 min; (M+H)⁺ = 466.3.

단계 3: 1 -(2-( 사이클로프로필메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 빙냉수 하에 HCl-디옥산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징하였다. 혼합물을 N₂ 대기하에 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 10% NaOH용액을 이용하여 pH = 10-12로 염기화시키고, CH₂Cl₂(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 70 mg(98% 조 물질); LCMS 방법 B: R_t = 0.573 min; (M+H)⁺ = 366.0

단계 4: N-(트랜스-4-(2-(4-(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)메탄술폰아미드

실시예 28의 단계 2 및 3에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 D: R_t = 2.395 min; ; (M+H)⁺ = 569.3.

실시예 35. 1-(2-(사이클로 프로필메톡시 )-4-플루오로 페닐 )-3-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

MeOH(4 mL) 중의 1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(실시예 34, 단계 3, 25 mg, 0.06 mmol, HCl 염)의 혼합물에 4-플루오로벤즈알데히드(17 mg, 0.14 mmol) 및 NaBH₃CN(17 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징하였다. 혼합물을 N₂ 대기하에 70℃에서 17 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였다. 수율: 5.6 mg(18%); LCMS 방법 E: R_t = 0.999 min; (M+H)⁺ = 474.3.

실시예 36. 2-(3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드

단계 1. tert -부틸 4-(1-(2-((2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)(이소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

무수 DMF(8 mL) 중의 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(중간체 1, 단계 3, 100 mg, 0.23 mmol), (문헌 [European Journal of Organic Chemistry, 2013(11), 2179-2187; 2013]에 기술된 방법에 의해 합성된 바와 같은) N-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)프로판-2-아민(120 mg, 0.35 mmol), HATU(133 mg, 0.35 mmol) 및 Et₃N(116 mg, 0.16 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 10-15℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H₂O(3 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 (에틸 아세테이트로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 4-(1-(2-((2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)(이소프로필)카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 150 mg(86% 조 물질); LCMS 방법 B: R_t = 0.883 min; (M+H)⁺ = 763.3.

단계 2: 2 -(3-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 -N-(2-하이드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드

실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드를 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 0.875 min; (M+H)⁺ = 515.4.

실시예 37. 5-((4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

단계 1. tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

무수 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 단계 2, 200 mg, 0.66 mmmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(85 mg, 1.32 mmol), Cu(OAc)₂(240 mg, 1.32 mmol) 및 Et₃N(134 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, ISCO 칼럼(100% DCM 내지 DCM 중 15% MeOH)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 100 mg(38%); LCMS 방법 B: R_t = 0.739 min; (M+H)⁺ = 396.1.

단계 2. 5-((4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4- 메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴을 사용하여, 실시예 1의 단계 1 & 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 5-((4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴을 수득하였다. LCMS 방법 F: R_t = 0.764 min; (M+H)⁺ = 464.3.

실시예 38-40.

실시예 37에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 41-41A. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 및 2-(3-( 아제판 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 -N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 41A)

단계 1: 2-(3-(아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 41A)

CH₂Cl₂(1 mL, 무수) 중의 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제판-1-카복실레이트(중간체 14, 40 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 HCl-MeOH(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하여 황색 오일로서 2-(3-(아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드)(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 4.5 mg(16%); LCMS 방법 D: R_t = 0.961 min; (M+H)⁺ = 409.3.

단계 2: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 41)

무수 MeOH(3 mL) 중의 2-(3-(아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(20 mg, 0.04 mmol, 조 물질) 및 N-(트랜스-4-포르밀사이클로헥실)메탄술폰아미드(중간체 21, 8 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaBH₃CN(10 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23-28℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC 방법 D를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 6.9 mg(30%); LCMS 방법 D: R_t = 2.153 min; (M+H)⁺ = 598.3.

실시예 42. 5-((4-(1-(4- 플루오로 -2- 이소부틸페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

단계 1: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로 -2- 포르밀페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

CH₃CN(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 1, 단계 2, 400 mg, 1.33 mmol), 2,5-디플루오로벤즈알데히드(378 mg, 2.66 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.73 g, 5.32 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H₂O(3 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAC = 1/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 320 mg(51%); LCMS 방법 C: R_t = 0.662 min; (M+H)⁺ = 423.9.

단계 2: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로 -2-(2- 메틸프롭 -1-엔-1-일)페닐)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

-78℃에서 무수 THF(10 mL) 중의 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드(450 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(0.42 mL, 1.04 mmol, 2.5 M in 헥산)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 무수 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안, 이어서, RT에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 NH₄Cl 포화 용액(20 mL)으로 ??칭하고, 감압하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 1/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-(2-메틸프롭-1-엔-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 200 mg(70%); LCMS 방법 D: R_t = 0.726 min; (M+H)⁺ = 450.1.

단계 3: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로 -2- 이소부틸페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

MeOH(6 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-(2-메틸프롭-1-엔-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.13 mmol) 및 건성 Pd-C(20 mg, 10%)의 혼합물을 H₂(15 psi) 하에 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 tert-부틸 4-(1-(4-플루오로-2-이소부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 100% 조 물질)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 60 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 C: R_t = 0.740 min; (M+H)⁺ = 452.1.

단계 4. 5-((4-(1-(4- 플루오로 -2- 이소부틸페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 1의 단계 1 & 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 5-((4-(1-(4-플루오로-2-이소부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴을 수득하였다. LCMS 방법 E: R_t = 1.782 min; (M+H)⁺ = 520.3.

실시예 43. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체의 혼합물)

실시예 1에 기술된 방법에 따라 중간체 2로부터 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 합성하였다. 단계 2에서, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드를 사용하였다. LCMS 방법 C: R_t = 0.762 min; (M+H)⁺ = 541.3.

실시예 43A-43B. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체 1-2)

실시예 43의 화합물을 SFC 방법 A에 의해 분리하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드의 2개의 이성질체를 수득하였다.

이성질체 1: LCMS 방법 D: R_t = 0.998 min; (M+H)⁺ = 541.2.

이성질체 2: LCMS 방법 D: R_t = 0.966 min; (M+H)⁺ = 541.2.

실시예 44. 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(이성질체의 혼합물)

MeOH(250 mL) 중의 중간체 2의 산 탈보호화에 의해 수득된 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(8.4 g, 21.29 mmol, 조 물질, HCl 염)의 용액에 Et₃N(6.5 g, 63.87 mmol)을 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, 1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드 및 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트(중간체 24-24A, 8.8 g, 42.58 mmol) 및 NaBH₃CN(2.7 g, 42.58 mmol)의 혼합물을 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 50℃(오일 온도)에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 H₂O(300 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH= 30:1 내지 CH₂Cl₂/MeOH= 6/1, 1% NH₃-H2O 함유)에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 6.5 g (52%); LCMS 방법 B: R_t = 0.566 min; (M+H)⁺ = 585.2.

실시예 44A-44B. 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(이성질체 1-2)

실시예 44의 화합물을 SFC 방법 A에 의해 추가로 정제하여 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드의 2개의 이성질체를 수득하였다.

이성질체 1: LCMS 방법 D: R_t = 1.644 min; (M+H)⁺ = 585.3.

이성질체 2: LCMS 방법 B: R_t = 1.638 min; (M+H)⁺ = 585.3.

실시예 45-50.

중간체 2 및 적절한 출발 물질로 시작하여 실시예 1, 단계 1 및 2에 대하여 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 51. 2-(3-(2- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 의해 중간체 3으로부터 실시예 51을 합성하였다. LCMS 방법 C: R_t = 0.773 min; (M+H)⁺ = 435.3.

실시예 51A. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(2- 메틸 -2- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

중간체 3으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 단계 2에서, 포름알데히드를 사용하였다. LCMS 방법 C: R_t = 0.893 min; (M+H)⁺ = 449.3.

실시예 52. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 MeOH(10 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17b, 50 mg, 0.11 mmol, HCl 염), 파라포름알데히드(34 mg, 1.13 mmol) 및 Et₃N(57 mg, 0.56 mmol)의 용액에 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, NaBH₃CN(28 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 염기성 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 28.3 mg(55%); LCMS 방법 B: R_t = 1.930 min; (M+H)⁺ = 457.2.

실시예 53-53A. 5-플루오로-2-(3-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(이성질체 1-2)

MeOH(3 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaBH₄(7 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl에 의해 pH = 7.0으로 중화시키고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 15 mg 및 5-플루오로-2-(3-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.

실시예 53(이성질체 1): 수율: 9.50 mg; LCMS 방법 D: R_t = 0.799 min; (M+H)⁺ = 410.2.

실시예 53A(이성질체 2): 수율: 1.80 mg(4%); LCMS 방법 D: R_t = 0.851 min; (M+H)⁺ = 410.2.

실시예 54-54A. 2-(3-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(이성질체 1-2, TFA 염)

5 mL의 무수 MeOH 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(10 mg, 0.12 mmol), Et_{3N (}30 mg, 0.30 mmol) 및 NaBH₃CN(12 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 및 2-(3-(시스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.

실시예 54 (이성질체 1): 수율: 5.0 mg(11%); LCMS 방법 D: R_t = 2.192 min; (M+H)⁺ = 437.2.

실시예 54A (이성질체 2): 수율: 6.4 mg(14%); LCMS 방법 D: R_t = 2.145 min; (M+H)⁺ = 437.2.

실시예 55-58.

실시예 54-54A에 대하여 기술된 방법에 따라 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 59. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(4- 페녹시사이클로헥실 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 5 - 플루오로 -2-(3-(4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

MeOH(5 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 NaBH₄(15 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 14-20℃에서 15 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(EtOAc) 상 분취용 TLC에 의해 정제하여 무색 오일로서 5-플루오로-2-(3-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 60 mg(59%); LCMS 방법 B: R_t = 0.625 min; (M+H)⁺ = 410.1

단계 2: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(4- 페녹시사이클로헥실 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

N₂ 하에 시린지를 통해 THF(6 mL, 무수) 중의 5-플루오로-2-(3-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(60 mg, 0.15 mmol) 및 페놀 (71 mg, 0.75 mmol)의 용액에 THF(2 mL, 무수) 중의 PPh₃(197 mg, 0.75 mmol) 및 DIAD(152 mg, 0.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 하에 13-22℃에서 약 4 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 분취용 TLC(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3)에 의해 정제하여 조 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-페녹시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(80 mg)를 수득하였고, RP-HPLC 방법 D에 의해 다시 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-페녹시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 18.5 mg(25%); LCMS 방법 D: R_t = 1.801 min; (M+H)⁺ = (M+H)⁺ = 486.3.

실시예 60-60A. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체 1-2)

단계 1: 2 -(3-(4- 아미노사이클로헥실 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 -N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

MeOH(10 mL, 건성)의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 220 mg, 0.54 mmol)의 용액에 NH₄OAc(83 mg, 1.08 mmol) 및 NaBH₃CN(68 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N₂ 하에 50℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 110 mg(50%); LCMS 방법 E: R_t = 0.494 min; (M+H)⁺ = 409.1.

단계 2. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(트랜스-4-(((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

실시예 45에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, SFC 방법 A에 의해 분리하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드의 2개의 이성질체를 수득하였다.

실시예 60 (이성질체 1): LCMS 방법 D: R_t = 1.164 min; (M+H)⁺ = 555.3.

실시예 60A (이성질체 2): LCMS 방법 D: R_t = 1.231 min; (M+H)⁺ = 555.3.

실시예 61-62.

실시예 60-60A에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 63. 2-(7-(1-((2- 시아노 -4- 메틸 -1H-인돌-5-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 4-(5-(4- 플루오로 -2-( 메톡시카보닐 )페닐)-5H- 피롤로[3,2- d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 2-(7-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로벤조산

무수 DMF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 18, 300 mg, 0.99 mmol), 메틸 2,5-디플루오로벤조에이트(205 mg, 1.19 mmol) 및 Cs₂CO₃(646 mg, 1.98 mmol)의 용액을 100℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 높은 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1 N HCl(50 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 3) 및 DCM/프로판올(v/v, 80/20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 산성 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 둘 모두 황색 고체로서 2-(7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로벤조산(TFA 염) 및 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카보닐)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 211 mg(48% 수율); LCMS 방법 C: R_t = 0.725 min; (M+H)⁺ = 441.0.

단계 2: tert -부틸 4-(5-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트

무수 DMF(20 mL) 중의 2-(7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로벤조산(80 mg, 0.16 mmol, 88.6% 순도), N-메틸프로판-2-아민(18 mg, 0.24 mmol), HATU(92 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA(103 mg, 0.80 mmol)의 용액을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 높은 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 H₂O(20 mL) 용액으로 희석하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 1/1 내지 0/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 55 mg(54%); LCMS 방법 C: R_t = 0.774 min; (M+H)⁺ = 496.1.

단계 3: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(7-(피페리딘-4-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -5-일)벤즈아미드

0℃에서 무수 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 4 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1 N NaOH(20 mL) 용액으로 희석하고, CH₂Cl₂(3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드(40 mg, 91%, 조 물질)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 55 mg(91% 조 물질).

단계 4: 2 -(7-(1-((2- 시아노 -4- 메틸 -1H-인돌-5-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

무수 MeOH(10 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드(40 mg, 0.10 mmol, 조 물질), 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(37 mg, 0.20 mmol) 및 HOAc(10 uL)의 용액을 6-20℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이어서, NaBH₃CN(25 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(7-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 14.7 mg(26%); LCMS 방법 E: R_t = 2.140 min; (M+H)⁺ = 564.3.

실시예 64. 2-(7-(1-((2- 시아노 -4- 메틸 -1H-인돌-5-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드

실시예 63과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 단계 2에서, 디메틸아민을 사용하였다. LCMS 방법 E: R_t = 2.008 min; (M+H)⁺ = 536.3.

실시예 65. 5-(4- 플루오로페닐 )-7-(1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘

단계 1: tert -부틸 4-(5-(4- 플루오로페닐 )-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-카복실레이트

무수 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 18, 300 mg, 1.0 mmmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(280 mg, 2.0 mmol), Cu(OAc)₂(305 mg, 2.0 mmol) 및 Et₃N(202 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, ISCO 칼럼(DCM/MeOH= 10/1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 15% 수율)를 수득하였다. 수율: 60 mg(15%); LCMS 방법 E: R_t = 2.126 min; (M+H)⁺ = 397.2.

단계 2: 5 -(4- 플루오로페닐 )-7-(피페리딘-4-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘

무수 CH₂Cl₂(2 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH₃-H₂O에 의해 pH = 10으로 조정한 후, 동결건조시켜 백색 고체로서 5-(4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. 수율: 45 mg(99% 조 물질 수율); LCMS 방법 C: R_t = 0.865 min; (M+H)⁺ = 297.1.

단계 3: 5 -(4- 플루오로페닐 )-7-(1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘

무수 MeOH(2 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(25 mg, 0.084 mmmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카르발데히드(10 mg, 0.084 mmol), NaBH₃CN(16 mg, 0.25 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 RP-HPLC 방법 A에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-(4-플루오로페닐)-7-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(TFA 염)을 수득하였다. 수율: 19 mg(57%); LCMS 방법 C: R_t = 0.629 min; (M+H)⁺ = 395.3.

실시예 66-73.

실시예 65에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 74. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 3-(3- 아이오도 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트

RT에서 DMF(3 mL) 중의 3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(150 mg, 0.62 mmol)의 용액에 NaH(26 mg, 0.65 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 15 min 동안 교반한 후, RT에서 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(273 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, NH₄Cl 포화 수용액(5 mL)을 첨가한 후, EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 100% EtOAc)를 사용하여 조 생성물을 정제하여 tert-부틸 3-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(53 mg, 20%)를 수득하였다. LCMS 방법 C: t_R = 5.194; [M + H]⁺ = 428.40.

단계 2: 2 -(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -3-일)-5-플루오로벤조산

디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.21 mmol), (5-플루오로-2-(메톡시카보닐)페닐)보론산(83 mg, 0.42 mmol), Pd(PPh₃)₄(20 mg, 10 mol%) 및 2 M 수성 Na₂CO₃(1 mL)의 현탁액을 70℃에서 5 h 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 사용하여 표준 반응후처리를 수행하였다. EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고,증발시켜 조 tert-부틸 3-(3-(4-플루오로-2-(메톡시카보닐)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 상기 조 물질을 2 mL의 THF 및 1 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 4 N NaOH 용액(1 mL)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL의 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl을 사용하여 pH = ~4로 산성화하였다. EtOAc(3 x 5 mL)를 사용하여 산성화된 수성 층으로부터 생성물을 추출하였다. EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 거의 순수한 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산(40 mg, 2 단계를 거쳐 42%)을 수득하였다. LCMS 방법 C: t_R = 5.489 min; [M + H]⁺ = 440.50.

단계 3: tert-부틸 3-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

RT에서 DMF(2 mL) 중의 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산(40 mg, 0.091 mmol), N-메틸프로판-2-아민(20 mg, 0.27 mmol) 및 iPr₂NEt(0.05 mL, 0.29 mmol)의 용액에 HATU(58 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. H₂O(3 mL) 및 EtOAc(5 mL)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. (DCM 중 10% MeOH로 용리시키는) ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(16 mg, 36%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R = 1.035 min; [M + H]⁺ = 495.32.

단계 4: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드를 사용하여 실시예 4에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 C: t_R = 2.661 min; [M+H]⁺ = 541.58.

실시예 78. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert -부틸 1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-카복실레이트

MeOH(30 mL) 중의 1-(피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(4.23 g, 16.62 mmol, 문헌 [BMCL, 16(19), 5052-5056; 2006]에 기술된 방법에 의해 합성)의 현탁액에 Et₃N(4.5 mL, 33.24 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 용해되는 것이 관찰될 때까지 혼합물을 서서히 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 물질을 고 진공하에서 철저하게 건조시켰다. 물질을 MeOH(30 mL) 중에 용해시키고, Boc₂O(4.34 g, 19.92 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 5 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, ~20%의 tert-부틸 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-카복실레이트를 함유하는, 조 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(5.3 그램, >95%)를 수득하였다. 상기 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS 방법 B: t_R = 0.748 min; [M+H]⁺ = 319.29.

단계 2: 2 -(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2- 디하이드로 -3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산

DMF(8 mL) 중의, ~20%의 tert-부틸 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-카복실레이트를 함유하는 조 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 3.14 mmol), 2-브로모-5-플루오로벤조산(800 mg, 3.65 mmol), CuI(200 mg, 1.04 mmol), Cs₂CO₃(1.5 g, 4.6 mmol) 및 1,10-페난트롤린(50 mg, 10 mol%)의 현탁액을 70℃에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 조 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS 방법 C: t_R = 4.658 min; [M+H]⁺ = 457.52.

단계 3: tert -부틸 4-(3-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

RT에서 DMF(10 mL) 중의 상기 조 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산, N-메틸프로판-2-아민(459 mg, 6.30 mmol) 및 iPr₂NEt(1.6 mL, 9.2 mmol)의 용액에 HATU(1.8 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반하였다. 이어서, H₂O(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 (DCM 중 10% MeOH로 용리시키는) ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(610 mg, 2 단계에 걸쳐 54%)를 수득하였다.

단계 4: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(2-옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염

RT에서 iPrOH (5 mL) 중의 5 N HCl 용액을 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(610 mg, 1.19 mmol)에 첨가하였다. RT에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 조 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(2-옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드 HCl 염을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 5: tert -부틸 ((1r,4r)-4-(2-(4-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트

RT에서 MeOH 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(2-옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드 HCl 염(20 mg, 0.044 mmol), Et₃N(0.02 mL, 0.13 mmol) 및 tert-부틸 (트랜스)-4-(2-옥소에틸)(사이클로헥실)카바메이트(21 mg, 0.088 mmol)의 용액에 NaBH₃CN(6 mg, 0.088 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, (DCM 중 5% MeOH로 용리시키는) ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 tert-부틸 ((트랜스)-4-(2-(4-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(30 mg, >95%)를 수득하였다. LCMS 방법 C: t_R = 4.842 min; [M + H]⁺ = 637.70

단계 6: 2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 1의 단계 4에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 A: t_R = 0.438 min; [M + H]⁺ = 537.39.

단계 7: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

실시예 21과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 C: t_R = 3.161 min; [M+H]⁺ = 615.53.

실시예 79. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(2-옥소-1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

실시예 74에 기술된 방법에 의해 표제 생성물을 합성하였다. 단계 1에서, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하였다. LCMS 방법 C: t_R = 2.421 min in 16 min; [M+H]⁺ = 558.62.

실시예 80. 5-((4-(3-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

단계 1: tert -부틸 4-(3-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트

DCM(3 mL) 중의 조 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 78, 단계 1, 100 mg, 0.31 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(100 mg, 0.71 mmol), Cu(OAc)₂(165 mg, 0.92 mmol), Et_3N(0.15 ml, 1.07 mmol) 및 4 Å 분자체(150 mg)의 현탁액을 RT에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 세척하면서, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. DCM 용액을 NH₄Cl 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 (DCM 중 10% MeOH로 용리시키는) ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(56 mg, 44%)를 수득하였다. LCMS 방법 C: t_R = 5.508; [M+H]⁺ = 413.58.

단계 2: 5 -((4-(3-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴

실시예 74에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 단계에서, 5-포르밀-1H-인돌-2-카보니트릴을 사용하였다. LCMS 방법 C: t_R = 3.623 min; [M+H]⁺ = 481.56

실시예 81. 2-(1-(1-( 사이클로헥실메틸 )피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2- 디하이드로 -3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 79에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 최종 단계에서, 1-사이클로헥산 알데히드를 사용하였다. LC-M 방법 C: t_R = 4.159 min, [M+H]⁺ = 508.2.

실시예 82. 2-(1-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 79에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 최종 단계에서, 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴을 사용하였다. LCMS 방법 C: t_R = 4.251 min; [M+H]⁺= 580.60,

실시예 83. 5- 플루오로 -2-(1-(1-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 79에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 최종 단계에서 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하였다. LCMS 방법 C: t_R = 3.660; [M+H]⁺ = 520.65.

실시예 84. 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드

단계 1: 5 - 플루오로 -2-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤조산

500 mL 플라스크를 6-아자-인돌(10.0 g, 84.65 mmol), 5-플루오로-2-아이오도벤조산(24.77 g, 93.12 mmol), Cu 분말(5.38 g, 84.65 mmol), K₂CO₃(29.2 g, 211.6 mmol, 2.5 eq.) 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)(200 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 3회에 걸쳐 탈기시키고, N₂로 재충전시킨 후, 2 h 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeCN 및 EtOAc(각각 50 mL씩)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 MeCN 및 EtOAc를 제거하였다. 교반하면서, 최종 pH = 6이 될 때까지 수성 6 M HCl(28 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H₂O로 세척하여 43.3 g의 생성물을 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.58 min, 257 (M+H)⁺ = 257.1

단계 2: 5 - 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤즈아미드

DMF(2 mL) 중의 5-플루오로-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤조산(0.200 g, 0.78 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(489 mg, 0.94 mmol, 1.2 eq.)의 현탁액에 iPr₂NH(0.55 mL, 3.90 mmol, 5 eq.)를 첨가하였고, 투명 검은색 용액이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 165 mg의 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3: 2 -(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 - N,N - 디이소프로필벤즈아미드

0℃로 냉각된 EtOAc(15 mL) 중의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(700 mg, 2.06 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS)(441 mmog, 2.48 mmol), 1.2 eq.)를 1분량 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na₂S₂O₃ 수용액으로 ??칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.873 g의 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.97 min; (M+H)⁺ = 418.1.

단계 4: tert -부틸 5-(1-(2-( 디이소프로필카바모일 )-4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

N₂ 대기하에서 2-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(305 mg, 0.73 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(248 mg, 0.80 mmol), K₃PO₄(310 mg, 1.46 mmol), SPhos-Pd-G2(16 mg, 0.022 mmol), 디옥산(3 mL), 및 H₂O(1 mL)로 충전된 10 mL CEM 마이크로파 시험관을 15 min 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 342 mg의 tert-부틸 5-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 1.18 min; (M+H)⁺ = 521.1

단계 5: tert -부틸 3-(1-(2-( 디이소프로필카바모일 )-4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

MeOH(30 mL) 중 50 psi의 H₂ 하에서 24 h 동안 10% Pd/C(100 mg)로 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 잔류물을 농축 건조시키고, 헥산/EtOAc로 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 263 mg의 tert-부틸 3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 1.17 min; (M+H)⁺ = 523.1.

단계 6: 5 - 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-(3-(피페리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤즈아미드

MeOH(2 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 0.50 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 비스 HCl 염으로서 247 mg의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.60 min; (M+H)⁺ = 423.1.

단계 7: 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드

MeOH(2.5 mL) 중의 비스 HCl 염으로서 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA(30 ㎕), HOAc(1 방울), 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트(중간체 24, 35 mg, 0.14 mmol) 및 NaBH₃CN(70 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다, 잔류물을 분취용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여 TFA 염으로서 43.5 mg의 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.62 min; (M+H)⁺ = 613.1.

실시예 84A. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

실시예 84와 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 단계 7에서, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드를 사용하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.61 min; (M+H)⁺ = 569.2.

실시예 84B. 5- 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-(3-(피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤즈아미드

실시예 84 단계 1부터 6까지 그에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 단계 4에서, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.58 min; (M+H)⁺ = 423.2.

실시예 85. (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 아세테이트

0℃에서 DCM(2 mL) 중의 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 44, 50 mg, 0.085 mmol)의 용액에 피리딘(3 방울)을 첨가한 후, 이어서, Ac₂O(3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, MeOH(1 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 혼합물을 또 추가의 20 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 36 mg의 (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 아세테이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.61 min; (M+H)⁺ = 627.1.

실시예 86. (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 스테아레이트

단계 1: 스테아로일 클로라이드

0℃로 냉각된 건성 DCM(6 mL) 중의 스테아르산(409 mg, 1.44 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.21 mL, 2.88 mmol)를 첨가한 후, 이어서, 소적의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 건성 DCM(10 mL) 중에 용해시켜 DCM 중의 스테아로일 클로라이드 용액(약 0.144 M)을 수득하였다.

단계 2: (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 스테아레이트

0℃로 냉각된 (R)-5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 44A, 50 mg, 0.085 mmol)의 용액에 상기 스테아로일 클로라이드 용액(0.6 mL, 약 0.086 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10 min 동안 교반한 후, MeOH(0.2 mL)로 ??칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 47 mg의 (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일) 페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 스테아레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 1.48 min; (M+H)⁺ = 851.2.

실시예 87. 5- 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-(3-(1-((( 1r,4r )-4-( 메틸술폰아미도 )사이클로헥실)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 84B) 및 N-((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실)메탄술폰아미드를 사용하여 실시예 72와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.67 min; (M+H)⁺ = 612.2.

실시예 88. 2-(3-(1-((3- 시아노 -3- 메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 메틸 )피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

실시예 84A와 유사한 방법에 의해 6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카보니트릴(중간체 20)로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.68 min; (M+H)⁺ = 579.2.

실시예 89. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((트랜스-3-(메틸술폰아미도)사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 5 -플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 DCM(6 mL) 중 tert-부틸 5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 15, 300 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(2 mL, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 10% NaOH 용액을 이용하여 pH = 12-14로 염기화시킨 후, DCM/i-PrOH(v/v = 10/1, 3 x 80 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 240 mg(99% 조 물질); LCMS 방법 B: t_R: 0.86 min; (M+H)⁺ = 421.3.

단계 2: tert -부틸 (트랜스-3-((5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)사이클로부틸) 카바메이트

무수 MeOH(4 mL) 중 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(60 mg, 0.14 mmol), tert -부틸 (트랜스-3-포르밀사이클로부틸)카바메이트(중간체 22, 56 mg, 0.28 mmol) 및 NaBH₃CN(44 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, H₂O(20 mL)를 잔류물에 첨가한 후, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH= 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 (트랜스-3-((5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)사이클로부틸)카바메이트를 수득하였다. 수율: 65 mg(76%); LCMS 방법 B: t_R: 0.620 min; (M+H)⁺ = 604.3.

단계 3: 2 -(3-(2- ((트랜스-3-아미노사이클로부틸)메틸 )옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)-5- 플루오로 -N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

0℃에서 DCM(4 mL, 무수) 중의 tert-부틸 (트랜스-3-((5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)사이클로부틸)카바메이트(65 mg, 0.11 mmol)에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 22-27℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10% NaOH 용액을 이용하여 pH = 12-14로 염기화시키고, DCM/i-PrOH(v/v = 10/1.4 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일로서 2-(3-(2-((트랜스-3-아미노사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 40 mg(74% 조 물질);

단계 4: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((트랜스-3-(메틸술폰아미도)사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

0℃에서 무수 DCM(3 mL) 중의 2-(3-(2-((트랜스-3아미노사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(40 mg, 0.08 mmol) 및 Et₃N(40 mg, 0.56 mL, 0.4 mmol)의 혼합물에 (MeSO₂)₂O(38 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL)에 첨가하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 염기성 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((트랜스-3-(메틸술폰아미도)사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 6.3 mg(14%); LCMS 방법 D: t_R: 1.965 min; (M+H)⁺ = 582.2.

실시예 90-91.

실시예 89에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 92. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(( 시스 -3-( 메틸술폰아미도 )사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1) 및 N-((1r,3r)-3-포르밀사이클로부틸)메탄술폰아미드로부터 출발하여, 실시예 1에 대해 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 D: t_R: 1.757 min; (M+H)⁺ = 556.2.

실시예 93. 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2-(4-( 메틸술폰아미도 )피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 2 -(3-(1-(2,2- 디메톡시에틸 )피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

DMF(10 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 200 mg, 0.51 mmol, HCl 염)의 혼합물에 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(171 mg, 1.01 mmol) 및 K₂CO₃(211 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 110℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 물(30mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH= 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색 오일로서 2-(3-(1-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 115 mg(47%); LCMS 방법 B: t_R: 0.528 min; (M+H)⁺ = 483.1.

단계 2: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2- 옥소에틸 )피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

THF(10 mL) 중의 2-(3-(1-(2,2-디메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(115 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 수성 HCl(4 mL, 3 M)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 70℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 적색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(211 mg 조 물질, 100% 수율 조 물질)(HCl 염)를 수득하였다. 수율: 211 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 B: t_R: 0.474 min; (M+H)⁺ = 455.1.

단계 3: tert -부틸 (1-(2-(4-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트

MeOH(15 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(211 mg, 0.48 mmol, HCl 염)의 혼합물에 Et₃N(146 mg, 1.44 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(194 mg, 0.97 mmol) 및 NaBH₃CN(119 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 70℃에서 15 h 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 (DCM/MeOH= 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색 고체로서 tert-부틸 (1-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. 수율: 156 mg(51%); LCMS 방법 B: t_R: 0.572 min; (M+H)⁺ = 621.3.

단계 4: 2 -(3-(1-(2-(4- 아미노피페리딘 -1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

0℃에서 CH₂Cl₂(15 mL) 중의 tert-부틸 (1-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트(156 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 HCl-디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 퍼징한 후, N₂ 하에 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여 적색 고체로서 2-(3-(1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 118 mg(90%); LCMS 방법 B: t_R: 0.790 min; (M+H)⁺ = 521.5.

단계 5: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1-(2-(4-( 메틸술폰아미도 )피페리딘-1-일)에틸) 피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)벤즈아미드

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 2-(3-(1-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(80 mg, 0.15 mmol, TFA 염)의 혼합물에 Et₃N(76 mg, 0.75 mmol) 및 (MeSO₂)₂O(80 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 대기하에 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 염기성 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(4-(메틸술폰아미도)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드)를 수득하였다. 수율: 19.3 mg(21%); LCMS 방법 D: t_R: 0.820 min; (M+H)⁺ = 599.3.

실시예 94. 5- 플루오로 - N -이소프로필- N - 메틸 -2-(3-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

무수 DMF(3 mL) 중 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 1, 단계 1, 50 mg, 0.13 mmol, HCl 염), 2-플루오로피리딘(49 mg, 0.25 mmol) 및 Cs₂CO₃(330 mg, 1.01 mmol)의 용액을 80℃에서 36 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에 염기성 분취용 HPLC 방법 D의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 12.4 mg(21%); LCMS 방법 D: t_R: 1.978 min; (M+H)⁺ = 472.2.

실시예 95A-95B. 5-플루오로-2-(3-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(이성질체 1-2)

5 mL의 무수 MeOH 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 피롤리딘-3-올(16 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH₃CN(19 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45-50℃(오일 온도)에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서로서 5-플루오로-2-(3-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드의 2개의 이성질체를 수득하였다.

실시예 95A(이성질체 1): 수율: 22.4 mg(32%); LCMS 방법 D: t_R: 1.171 min; (M+H)⁺ = 479.2.

실시예 95B(이성질체 2): 수율: 14.1 mg(20%); LCMS 방법 D: t_R: 1.119 min; (M+H)⁺ = 479.2.

실시예 96-120.

실시예 95A-95B에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 121. 5-((3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

단계 1: tert -부틸 5-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)-3,4- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트

MeOH/H₂O(30 mL, v/v = 2/1) 중의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(500 mg, 4.23 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.225 g, 21.15 mmol), KOH(2.375 g, 42.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 75℃에서 48 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, H₂O(50 mL)를 첨가하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 (디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 10/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 ISCO 칼럼에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다.수율: 1.1 g (87%); LCMS 방법 D: t_R: 0.636 min; (M+H)⁺ = 300.1.

단계 2: tert -부틸 3-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카복실레이트

50 mL 무수 MeOH 및 50 mL 무수 THF 중의 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1 g, 3.67 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂/C(110 mg, 0.156 mmol, 20 wt%)를 첨가하였고. 혼합물을 탈기시키고, H₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, H₂(50 psi) 하에 45℃에서 48 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 tert-부틸 3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 1.05 g (95%); LCMS 방법 D: t_R: 0.669 min; (M+H)⁺ = 302.2.

단계 3: tert -부틸 3-(1-(4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

N₂ 하에 16 mL 무수 DMF 중의 tert-부틸 3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.66 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로니트로벤젠 (396 mg, 2.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 17 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 (페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 플래시 칼럼(ISCO)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 3-(1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 450 mg(62%); LCMS 방법 D: t_R: 0.773 min; (M+H)⁺ = 441.2.

단계 4: tert -부틸 3-(1-(2-아미노-4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

8 mL H₂O 및 16 mL CH₃CH₂OH 중의 tert-부틸 3-(1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 908.13 ㎛ol)의 용액에 Fe(253.6 mg, 4.54 mmol) 및 NH₄Cl(485.8 mg, 9.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O(20 mL) 중에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 갈색 고체로서 조 tert -부틸 3-(1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 360 mg(86%); LCMS 방법 D: t_R: 0.734 min; (M+H)⁺ = 411.2.

단계 5: tert -부틸 3-(1-(2- 아세트아미도 -4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

5 mL 무수 CH₂Cl₂ 중의 tert-부틸 3-(1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(180 mg, 438.51 ㎛ol)의 용액에 Ac₂O(223.8 mg, 2.19 mmol) 및 피리딘(173.4 mg, 2.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 (페트롤륨 에테르/EtOAc = 1/0 내지 0/1로 용리시키는) 실리카 겔 상 ISCO 칼럼에 의해 정제하여에 의해 정제하여 갈색 고체로서로서 tert-부틸 3-(1-(2-아세트아미도-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 63 mg(32%); LCMS 방법 E: t_R: 0.710 min; (M+H)⁺ = 453.2.

단계 6: tert -부틸 3-(1-(2- 에탄티오아미도 -4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복실레이트

5 mL 무수 톨루엔 중의 tert-부틸 3-(1-(2-아세트아미도-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(63 mg, 139.22 ㎛ol)의 용액에 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(61.9 mg, 153.14 ㎛ol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 125℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 (DCM: MeOH= 1:0 내지 10:1로 용리시키는) 실리카 겔 상 플래시 칼럼(ISCO)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(1-(2-에탄티오아미도-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 30 mg(46%); LCMS 방법 E: t_R: 0.745 min; (M+H)⁺ = 469.2.

단계 7: tert -부틸 3-(1-(2-(3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

2 mL 무수 디옥산 중의 tert-부틸 3-(1-(2-에탄티오아미도-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(20 mg, 42.68 ㎛ol)의 용액에 사이클로프로판카보하이드라지드(8.6 mg, 85.36 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N₂로 3회에 걸쳐 퍼징한 후, N₂ 하에 120℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH= 10/1)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 tert-부틸 3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 5 mg(23%); LCMS 방법 E: t_R: 0.667 min; (M+H)⁺ = 517.1.

단계 8: 1 -(2-(3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)-4- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

4 mL 무수 CH₂Cl₂ 중의 tert-부틸 3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(5 mg, 9.68 ㎛ol)의 용액에 HCl-디옥산(1 mL, 4 N)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 4 mg(조 물질, 100%); LCMS 방법 D: t_R: 2.070 min; (M+H)⁺ = 417.2.

단계 9: 5-((3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온

1 mL 무수 MeOH 중의 1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(4 mg, 9.6 ㎛ol)의 용액에 피리딘(3.8 mg, 48.02 ㎛ol), 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(2.3 mg, 14.41 ㎛ol) 및 NaBH₃CN(3 mg, 48.02 ㎛ol)을 첨가하고, N₂ 하에 혼합물을 50℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC 방법 E에 의해 정제한 후, 동결건조시켜 백색 고체로서 5-((3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다. 수율: 1.60 mg(30%); LCMS 방법 D: t_R: 1.517 min; (M+H)⁺ = 563.2.

실시예 122. 5-플루오로- N -이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

중간체 4 및 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 D: t_R: 1.627 min; (M+H)⁺ = 527.2.

실시예 123-127.

실시예 122에 대해 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 128-128A. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸((4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체 1-2)

단계 1: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(4-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

MeOH(3 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 17B, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메틸아민(0.3 mL, 0.60 mmol, THF 중 2 M) 및 NaBH₃CN(15 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, N₂ 하에 생성된 혼합물을 23-27℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl에 의해 중화시키고, 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제한 후, 동결건조시켜 황색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 35 mg(69%); LCMS 방법 D: t_R: 0.882 min; (M+H)⁺ = 423.4.

단계 2: tert -부틸 (트랜스-4-(((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트

MeOH(2 mL, 무수) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)벤즈아미드(25 mg, 0.059 mmol)의 용액에 tert-부틸 (트랜스-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트(20 mg, 0.088 mmol) 및 NaBH₃CN(8 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고, N₂ 하에 생성된 혼합물을 40℃(오일 온도)에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH= 10/1)에 의해 정제하여 무색 고체로서 tert-부틸 (트랜스-4-(((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트를 수득하였다. 수율: 40 mg(100% 수율, 80% 순도); LCMS 방법 C: t_R: 0.678 min; (M+H)⁺ = 634.2.

단계 3: 2 -(3-(4-(((트랜스-4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂(6 mL, 무수) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-(((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트(40 mg, 0.063 mmol, 80% 순도)의 용액에 HCl-디옥산(2 mL, 4 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 2-(3-(4-(((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 수율: 40 mg(100% 조 물질); LCMS 방법 F: t_R: 0.838 min; (M+H)⁺ = 534.4.

단계 4: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸((4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

CH₂Cl₂(5 mL, 무수) 중의 2-(3-(4-(((트랜스-4-아미노사이클로헥실)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(40 mg, 0.075 mmol, HCl 염)의 용액에 (MeSO₂)₂O(13 mg, 0.075 mmol) 및 Et₃N(38 mg, 0.375 mmol)을 첨가하고, N₂ 하에 생성된 혼합물을 RT에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 분취용 HPLC 방법 D에 의해 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸((4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드의 2개의 이성질체를 수득하였다.

실시예 128(이성질체 1): 수율: 3.4 mg(7%); LCMS 방법 D: t_R: 2.229 min; (M+H)⁺ = 612.3.

실시예 128A(이성질체 2): 수율: 10.60 mg(23%); LCMS 방법 D: t_R: 1.927 min; (M+H)⁺ = 612.3.

실시예 129. 2-(3-( 트랜스 -4- 벤즈아미도사이클로헥실 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로- N -이소프로필- N -메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂(3 mL, 무수) 중의 2-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(실시예 57, 20 mg, 0.05 mmol) 및 HATU(23 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIEA(19 mg, 0.15 mmol) 및 벤조산(10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 방법 B에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(3-(트랜스-4-벤즈아미도사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(TFA 염)를 수득하였다. 수율: 23.9 mg(80%); LCMS 방법 C: t_R: 0.707 min; (M+H)⁺ = 513.1.

실시예 130-133.

실시예 129에 대하여 상기 기술된 방법에 의해 하기 실시예를 합성하였다.

실시예 134. 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드

단계 1. 5- 플루오로 -2- 하이드라지닐벤조산 (HCl 염)

-15℃로 냉각된, 진한 HCl(50 mL) 및 H₂O(30 mL) 중의 2-아미노-5-플루오로벤조산(7.00 g, 45.13 mmol)의 현탁액에 아질산나트륨 용액(3.11 g, 45.13 mmol)을 반응 온도가 -5℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가 후, 추가로 30 min 동안 교반하였다. 온도를 -5℃ 아래로 유지시키면서, 새로 제조된, 진한 HCl(13 mL) 중의 염화주석(II) 용액(25.67 g, 135.39 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, -5℃에서 추가로 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 빙수 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 상에서 건조시켜 회백색 고체로서 6.64 g의 5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산 HCl 염을 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.41 min; (M+H)⁺ = 171.1.

단계 2: tert -부틸 3-(3- 플루오로이소니코틴오일 )피페리딘-1- 카복실레이트

N₂ 대기하에 -78℃에서 새로 제조된 THF(30.0 mmol, 60 mL) 중의 LDA 용액에 3-플루오로피리딘(2.43 g, 25 mmol)을 적가하고, -78℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 건성 THF(40 mL) 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(5.99 g, 22.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 천천히 RT로 가온시킨 후, NH₄Cl 수용액으로 ??칭하였다. EA로 추출하고, H₂O, 염수로 연속하여 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.91 g의 tert-부틸 3-(3-플루오로이소니코틴오일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 D: t_R: 1.45 min; (M+H)⁺ = 309.1

단계 3: 2 -(3-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-일)-5-플루오로벤조산

DMF(20 ml) 중의 5-플루오로-2-하이드라지닐벤조산 HCl 염(1.18 g, 5.71 mmol), tert-부틸 3-(3-플루오로이소니코틴오일)피페리딘-1-카복실레이트(1.76 mmol, 5.71 mmol) 및 K₂CO₃(2.36 g, 17.13 mmol)의 혼합물을 130℃에서 48 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 2회에 걸쳐 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산, 1.87 g을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS 방법 B: t_R: 1.19 min; (M+H)⁺ = 441.1

단계 4: tert -부틸 3-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트

DMF(12 mL) 중의 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(1.01 g, 2.29 mmol)의 용액에 TEA(0.7 mL, 5.05 mmol) 이소프로필메틸 아민(0.35 mmol), 3.44 mmol), 및 BOP(1.22 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, H₂O, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.617 g의 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS 방법 B: t_R: 1.134 min; (M+H)⁺ = 496.

단계 5-6: 5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

단계 1 및 2를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 단계 2에서, 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트(중간체 24)를 사용하였다.

LCMS 방법 B: t_R: 0.67 min; (M+H)⁺ = 586.1.

실시예 135. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-2-티옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

단계 1: tert -부틸 3-((3- 니트로피리딘 -4-일)아미노)피페리딘-1- 카복실레이트

CEM 10 mL 튜브를 4-클로로-3-니트로피리딘(0.36 g, 2.3 mmol), tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(0.46 g, 2.3 mmol) 및 트리메틸아민(1 mL)으로 충전시켰다. 생성된 용액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 90 min 동안 가열하였다. RT로 냉각시, 혼합물을 EtOAc(~50 mL)를 포함하는 분별 깔때기로 옮기고, 물(4x10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물 tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 95%)를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.95 min; (M+H)⁺ = 323.1.

단계 2: tert -부틸 3-((3- 아미노피리딘 -4-일)아미노)피페리딘-1- 카복실레이트

MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 2.17 mmol) 용액에 Pd-C(50 mg)를 첨가하고; 혼합물을 H₂ 벌룬 하에 RT에서 1.5 h 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켜 tert-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.72 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS 방법 B: R_t = 0.75 min; (M+H)⁺ = 293.3.

단계 3: tert -부틸 3-(2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1-카복실레이트

THF(6 mL) 중의 tert-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(167.5 mg, 0.57 mmol)의 용액에 Et₃N(250 uL)을 첨가한 후, 이이서, 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(123 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 RT 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(4x10 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 상에서 정제하여 tert-부틸 3-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(74.9 mg, 45%)를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.88 min; (M+H)⁺ = 335.2.

단계 4: 2 -(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)-2- 티옥소 -1,2- 디하이드로 -3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로벤조산

질소 하에 격막이 있는 실링된 바이알 중 tert-부틸 3-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(74.9 mg, 0.22 mmol), 2-브로모-5-플루오로벤조산(59 mg, 0.26 mmol), Cs₂CO₃(110 mg, 0.33 mmol), 1,10-페난트롤린(5 mg), CuI(20 mg)의 혼합물에 DMF(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 min 동안 탈기시키고, 실링된 바이알 중에서 70℃ 밤새도록 가열하였다. 용매를 고 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에서 슬러리화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 혼합된 유기 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다. LC-MS tR = 0.97 min.

단계 5: tert -부틸 3-(3-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

단계 4로부터의 조 생성물에 N-메틸프로판-2-아민(100 uL) 및 Et₃N(200 uL)을 첨가한 후, 커플링 시약 BOP(50 mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 RT 밤새도록 교반하였다. 이어서, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼을 통해 정제하고, 생성물을 DCM 중 10% MeOH 하에 용출시켜 tert-부틸 3-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(34.7 mg, 단계 4로부터 ~30% 수율)를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 1.03 min; (M+H)⁺ = 528.3.

단계 6: 5 - 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(1-(피페리딘-3-일)-2- 티옥소 -1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(34.7 mg, 0.066 mmol)의 용액에 TFA(200 uL)를 첨가하고; 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.52 min; (M+H)⁺ = 428.1.

단계 7: 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-2-티옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드

MeOH(2 mL) 중 단계 6으로부터의 조 생성물의 용액에 NaOAc(14 mg), 및 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(21 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 15 min 동안 교반하였고, 이 시점에 NaCNBH₃(15 mg)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새도록 가열하여 투명 용액을 수득하고, 이를 분취용 RP-HPLC 방법 E에 의해 직접 정제하여 TFA 염으로서 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-2-티옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드(1.20 mg)를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.54 min; (M+H)⁺ = 574.6;

실시예 136. tert -부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트

단계 1: tert -부틸 3-(1-(2-( 디이소프로필카바모일 )-4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)아제티딘-1-카복실레이트

실링된 25 mL 바이알을 2-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(실시예 84, 단계 3)(0.58 g, 1.39 mmol), 포타슘 (1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)트리플루오로보로네이트(0.46 g, 1.81 mmol), Ru-Phos-Pd(50.5 mg, 0.07 mmol), 및 K₃PO₄(1.47 g, 6.95 mmol)로 충전시키고, 바이알을 실링하고, 질소로 퍼징하였다. 탈기된 1,4-디옥산/물(6 mL:2.2 mL) 혼합물을 질소 대기하에 첨가하였다. 바이알을 120℃에서 밤새도록 가열하였다. LC-MS 결과, ~20% 전환된 것으로 나타났다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(~50 mL)를 포함하는 분별 깔때기로 옮기고, 물(4x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼(10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(120 mg, 17%)를 수득하였고, 출발 물질을 회수하였다. LCMS 방법 B: R_t = 1.07 min; (M+H)⁺ = 495.5;

단계 2: 2 -(3-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-5- 플루오로 -N,N-디이소프로필벤즈아미드

DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 136, 120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA(100 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 RT 밤새도록 교반하고, 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.54 min; (M+H)⁺ = 395.5.

단계 3: tert -부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트

MeOH(1 mL) 중의 상기 조 생성물(~0.10 mmol)의 용액에 NaOAc (24 mg), tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥실)카바메이트(36 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 15 min 동안 교반하고, 이 시점에 NaCNBH₃(15 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였고, 이를 분취용 RP-HPLC 방법 E에 의해 직접 정제하여 TFA 염으로서 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(26.3 mg)를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.87 min; (M+H)⁺ = 620.7.

실시예 137. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

단계 1: 2 -(3-(1-(2-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실 )에틸) 아제티딘 -3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드

DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(24 mg, 0.038 mmol) 용액에 TFA(50 ㎕)를 첨가하였다. 용액을 RT 밤새도록 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 1 N NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 유리 아민으로서 2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.50 min; (M+H)⁺ = 520.5.

단계 2: 5 - 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-(3-(1-(2-(( 1r,4r )-4-( 메틸술폰아미도 )사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

DCM(1 mL) 중의 상기 2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(~18 mg)의 용액에 Et₃N(50 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -30℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 무수물을 첨가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취용 RP-HPLC 방법 E에 의해 정제하여 TFA 염으로서 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.67 min; (M+H)⁺ = 598.7.

실시예 138. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

2-(3-(아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(0.05 mmol) 및 tert-부틸 ((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트(14 mg)로 시작하여, 실시예 136, 단계 3에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 분취용 RP-HPLC 방법 E에 의해 정제하여 TFA 염으로서 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다; LCMS 방법 B: R_t = 0.63 min; (M+H)⁺ = 584.6.

실시예 139-139A. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(4-(2-(메틸술폰아미도)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체 1-2)

단계 1: N-(( 2s,4r )-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 메탄술폰아미드

1.0 mmol의 tert-부틸 (2s,4r)-2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 RT에서 30 min 동안 피리딘/DCM(5mL, 1:10) 중의 메탄술폰산 무수물(1.0 mmol)과 반응시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 RT에서 2 h 동안 1.0 mL의 TFA로 처리하고, 과량의 TFA를 제거하였다.

단계 2. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(4-(2-(메틸술폰아미도)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(이성질체 1-2)

중간체 17B 및 N-((2s,4r)-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메탄술폰아미드로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. SFC 방법 A에 의해 2개의 이성질체를 분리시켰다.

실시예 139 (이성질체 1): LCMS 방법 D: R_t = 1.254 min; (M+H)⁺ = 624.3.

실시예 139A (이성질체 2): LCMS 방법 D: R_t = 1.284 min; (M+H)⁺ = 624.3.

실시예 140. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

중간체 4 및 5-벤조옥사졸카복스알데히드, 2,3-디하이드로-2-옥소-로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 B: t_R: 0.817 min; (M+H)⁺ = 556.3.

실시예 141. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염

단계 1. tert -부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 tert -부틸 5-(1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트

MeOH(1,050 mL) 및 H₂O(350 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(70 g, 0.59 mol)의 용액에 KOH(83 g, 1.48 mol) 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(259 g, 1.30 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75-80℃(오일 배쓰 온도)에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 MeOH를 제거한 후, H₂O(700 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 여과하고, 여과된 케이크를 EtOAc(2 x 150 mL)로 세척하여 백색 고체로서 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(75 g, 42% 수율)를 수득하였다. 유기층을 감압하에서 약 250 mL까지 농축시켰다. 잔류물을 5-9℃에서 18 h 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 여과된 케이크를 EtOAc(2 x 60 mL)로 세척하여 백색 고체로서 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 혼합물을 수득하였다(LCMS를 통해 1:3.5; (28 g, 16% 수율) .

tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트: 수율: 75 g (42%); R_t 값; 0.570 (LCMS 방법 C); (M+H)⁺ = 300.1;

tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘- 1(2H)-카복실레이트의 혼합물: R_t 값; 0.568 (LCMS 방법 C); (M+H)⁺ = 300.1.

단계 2. 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산 및 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산

DMF(13 mL, 0.26 M 반응 농축물) 중의 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 tert-부틸 5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1 g, 3.34 mmol, 이성질체들의 비 ~10:1), 5-플루오로-2-아이오도벤조산(977 mg, 3.67 mmol), K₂CO₃(1.15 g, 8.33 mmol), CuI(63 mg, 0.334 mmol) 및 1,10-페난트롤린(60 mg, 0.334 mmol)의 현탁액을 15 min 동안 N₂로 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 N₂ 하에 배치하고, 24 h 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 DMF를 사용하여 셀라이트® 플러그를 통해 여과하여 필터 케이크를 세정하였다. DMF 용액을 0℃로 냉각시키고, pH ~5로 유지시키면서, 1 N HCl 수용액(~10 mL)을 첨가한 후, 추출을 위해 H₂O(~10 mL) 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수성 층(pH ~5)을 EtOAc로 추가로 3회 추출하였다. EtOAc 층을 혼합하고, H₂O 이어서, 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, EtOAc 층을 증발시키고, 생성된 잔류물을 고 진공하에 밤새도록 건조시켜 ~2 그램의 조 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산 및 2-(3-(1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로벤조산(이성질체들의 비 >10:1)을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 5.748 min (LCMS 방법 G): 438.47(M + 1).

단계 3. tert -부틸 5-(1-(4- 플루오로 -2-( 이소프로필(메틸)카바모일 )페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

EtOAc(9 mL) 중의 단계 2로부터의 조 혼합물(3.34 mmol), N-메틸프로판-2-아민(731 mg, 10.02 mmol) 및 iPr₂NEt(1.74 mL, 10.02 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 50 wt% T3P 용액(6 mL, 10.02 mmol)을 ~10℃에서 적가하였다. 반응물을 2 h 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH 수용액(~10 mL)을 천천히 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회에 걸쳐 추출하였다. EtOAc 층을 혼합하고, 포화 NH₄Cl, H₂O, 및 이어서, 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, EtOAc 층을 증발시켜 1.65 그램의 조 tert-부틸 5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(순도: LCMS 분석에 기초하여 ~90%)를 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 6.247 min (LCMS 방법 G); 493.55(M+1). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃). 표제 화합물은 NMR에 의해 회전이성질체의 혼합물로서 관찰되었고, 주요 회전이성질체의 이성질체 피크는 표로 작성되었고, 제시되어 있다:

단계 4. 5- 플루오로 -2-(3-(2- 하이드록시피페리딘 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 및 5- 플루오로 -N-이소프로필-N- 메틸 -2-(3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

MeOH(5 mL) 중의 조 tert-부틸 5-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(단계 3, 550 mg, 1.01 mmol, 피페리딘 올레핀 이성질체들의 비 >10:1)의 용액에 진한 HCl (0.50 mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 4 h 동안 가열하였다. LCMS 결과, 출발 물질로부터 BOC 기가 탈보호화된 것으로 나타났고, 출발 물질 중 >10:1 비의 올레핀 이성질체들로부터 반-아미날 5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 및 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드가 형성된 것으로 나타났다. 용매를 제거하여 유리질 기포 물질로서 5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드 및 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드의 염산 염의 혼합물을 수득하였다. 상기 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 1.68 min (LCMS 방법 G):

5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(M+1): 411.18.

5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(M+1): 393.15.

단계 5. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 염산 염

EtOH(4 mL, 0.25 M 반응 농축물) 중의 단계 4로부터의 조 생성물(1.10 mmol) 및 5 mol% Pd/C(100 mg, 50% H₂O)의 현탁액을 진공 처리하고, H₂ 벌룬으로 2회에 걸쳐 백필링하였다. 현탁액을 1 atm의 H₂ 하에 배치하고, 40℃ 내지 45℃에서 15 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 유리질 기포를 수득하였다. 상기 HCl 염 물질을 IPAC로 연화처리하여 회백색 고체(450 mg; LCMS에 의해 ~86% 순도)를 수득하였다. LCMS: 1.68 min (LCMS 방법 G); (M+1): 395.25. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD). 표제 화합물은 NMR에 의해 회전이성질체의 혼합물로서 관찰되었고; 주요 회전이성질체의 이성질체 피크는 표로 작성되었고, 제시되어 있다:

단계 6. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(유리 염기)

MeCN(50 mL) 중 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 염산 염(4.36 g, 9.33 mmol)의 현탁액에 K₂CO₃(5.59 g, 40.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 여과하고, MeCN으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 밝은 색상의 고체로서 5.84 g의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 비스-카보네이트 염를 수득하였다.

비스-카보네이트 염(4.28 g, 8.25 mmol)을 EtOAc(50 mL) 중에 현탁시키고, 1 M NaOH 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 유기상을 분리하고, 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 회백색 기포로서 3.01 g의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다.

단계 7. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드

EtOAc/DMF(5/5 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(555 mg, 1.407 mmol), 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(273 mg, 1.688 mmol)의 용액에 TFA(209 mL, 2.814 mmol, 2 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃(745 mg, 3.158 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 대기하에 50℃에서 2.5일 동안 가열한 후, EtOAc를 감압하에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 6 M HCl/H₂O(3 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 수성상과 유기상 사이에 어떤 고체 침전물도 형성되지 않을 때까지, EtOAc(매회 30 mL씩)로 추출하였다. 수성상을 pH ~10이 될 때까지 수성 NaOH로 염기화시켰다. 염수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MeOH(10 mL)를 함유하는 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수(3 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고 회백색 기포로서 681 mg의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드를 수득하였다(수율 89%; 순도≥99%) LCMS t_R = 7.25 min (LCMS 방법 G).

단계 8. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염

5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(단계 7, 681 mg, 1.26 mmol)에 (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산 (즉, 뮤신산; 265 mg, 1.26 mmol), 탈이온 H₂O(4 mL), 및 EtOH(1 mL)를 첨가하였다. 투명 용액을 수득할 때까지 혼합물을 80-90℃에서 가열하였다. 용액을 RT로 냉각시키고, EtOH(7 mL)를 교반하면서(300 r/min), 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24 h 동안 교반한 후, 이어서, 여과지를 통해 여과하였다. 케이크를 H₂O/EtOH(1/2, v/v, 20 mL), EtOH(10 mL), 및 Et₂O(10 mL)로 연속하여 세척하였다. 생성된 케이크를 수집하고, 건조시켜 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산 염(1:1)으로서 774 mg의 원하는 생성물을 수득하였다. 수율 81.8%; 순도 99.9%.

결정질 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산 염(XRPD 방법 A)의 대표적인 샘플에 대한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 측정하였고, 이는 도 1에 제시되어 있다. 대표적인 샘플에 대한 XRPD 패턴은 본질적으로 일치하였고, 분별되는 결정질 피크를 나타내었다. 2-쎄타 피크의 대표 목록이 하기 표 14에 제공되어 있다.

실시예 142. 결정질 반응 분석

2개의 대표적인 샘플(샘플 A 및 샘플 B)인, 실시예 141에 기술된 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산 염에 대한 결정질 반응률(%)을 측정하였다. X선 분말 회절 데이터에서, 결정질 물질의 존재는 뾰족하고 뚜렷한 회절 피크의 존재로 표시된다. 결정질 반응률(%)은 본질적으로 샘플로부터의 총 회절 신호 대비 백분율로서 표현된 모든 결정질 피크에 함유된 총 회절 신호이다. 샘플로부터의 회절 반응을 측정하기 위해, 측정된 데이터를 먼저 기기 배경을 소거하여 미리 프로세싱한 후, 공통 영역으로 정규화하였다. 이어서, 미리 프로세싱된 데이터를, 하나는 콤프턴(Compton) 및 열 확산 산란을 제거하고, 나머지 다른 하나는 패턴으로부터 비결정질 샘플 반응을 제거하는 2개의 디지털 필터를 통해 통과시켰다. 디지털 필터를 통해 데이터를 통과시킨 후에 남은 총 정규화된 강도의 백분율은 샘플 중의 완벽한 결정질 물질의 백분율을 나타낸다. 디지털 필터를 사용하여 측정된 결정질 반응률(%) 값은 하기 표 15에 요약되어 있다. 이들 수치는 결함이 있는 결정질 물질을 포함하지 않으며, 그 결과, 샘플에 대한 절대 퍼센트 결정화도 값은 아니다. 표 15에 제공된 바와 같은 퍼센트 결정화도 값을 통해 동일한 결정질 다형체를 함유하는 샘플 사이의 퍼센트 결정화도를 상대적으로 비교할 수 있다.

생물학적 검정법

검정법 1(결합 검정법)

메닌/MLL 결합에 대한 억제제 화합물의 효능을 비오티닐화된 (1) 야생형 메닌 또는 (2) (문헌 [Nature (2012) Vol.482, pp.542-548)]에 기술되어 있는) 돌연변이화된 메닌 및 그의 C-말단에 FLAG 에피토프를 보유하는 MLL-AF9 융합 단백질 을 사용하는 알파리사(AlphaLISA) 검정법에 의해 사정하였다. 메닌 단백질을 E. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, 제조자의 프로토콜에 따라 EZ-링크™ 술포(Sulfo)-NHS-비오틴(ThermoFisher 카탈로그 번호 21217)을 사용하여 비오틴으로 공유적으로 변형시켰다. AF91-92에 융합된 MLL1-1,396 및 C 말단 FLAG 펩티드는 HEK293 세포에서 발현되었고, 21,000 x g으로 10 min 동안 투명한 용해물로서 사용되었다.

화합물(DMSO 중의 2 ㎕ 용액)을 백색 96 웰 하프 영역 플레이트(Corning 카탈로그 번호 3693)에 분배하고, 5%(v/v) DMSO, 50 mM NaCl, 0.01%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA: bovine serum albumin) 및 1 mM DTT를 함유하는, 40 ㎕의 50 mM 트리스-HCl 완충제(pH 7.4) 중에 5 nM 비오티닐화된 메닌 및 적절한 양의 MLL-AF9-FLAG 용해물과 함께 RT에서 30 min 동안 인큐베이션시켰다. 상기 인큐베이션 혼합물에 40 ㎕의 알파리사 항FLAG 수용체(PerkinElmer 카탈로그 번호 AL112C) 및 스트렙트아비딘 공여체(PerkinElmer 카탈로그 번호 6760002) 비드(각각 10 ㎍/mL) 40 ㎕를 첨가하고, RT에서 60 min 동안 계속 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종료시 엔비젼 멀티-라벨 플레이트 판독기(Envision multi-label plate reader)에서 알파(증폭된 발광 근접 균질 검정법) 신호를 측정하였다. 모든 단계는 흐릿한 형광등 아래에서 수행되었다.

억제값(%)은 억제되지 않은 대조군(DMSO) 및 완전히 억제된 대조군(10 μM MI-2-2, EMD Millipore 카탈로그 번호 444825)에 기초하여 계산하였다. 상기 억제값(%)은 4 파라미터 로짓 비선형 곡선 피팅(XLFit, IDBS)을 사용하는 검정법에서 화합물 농도에 대해 회귀시켰다. IC₅₀ 값은 용량 반응 곡선상의 변곡점으로서 곡선 피팅으로부터 도출하였으며, 하기 표 14에서 제시한다.

검정법 2: (세포 증식 검정법)

세포 증식에 대한 억제제 화합물의 효능은 ATP 정량화에 기초하여 인간 급성 단핵구 백혈병 세포주 MV-4-11(ATCC^® CRL-9591™)에 대하여 사정하였다. MV-4-11 세포 또는 독성 대조군 HL-60 세포(ATCC^® CCL-240™)를 96 웰 조직 배양 플레이트(웰당 10% FBS를 함유하는 200 ㎕의 배양 배지 중 1.67 x 10⁴개의 세포)에서 5% CO₂, 37℃, 72 h 동안 시험 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 각각의 웰을 피펫팅하여 혼합하고, 각 웰로부터 95 ㎕씩 96 웰 블랙 옵티플레이트(OptiPlate)^® 플레이트(PerkinElmer) 내의 웰로 옮겼다. 동량의 셀타이터-글로^® 발광 세포 생존능 검정법(CellTiter-Glo^® Luminescent Cell Viability Assay) 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고, 이어서, 오비탈 플레이트 진탕기에서 5 min 동안 혼합하였다. ATP를 정량화하기 위해 월락 엔비전 2104 멀티라벨 판독기(Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader)(PerkinElmer) 상에서 발광을 측정하였다. 시험 화합물에 의한 세포 증식 억제율(%)은 적어도 100x LD₅₀을 산출하는 농도에서 강력한 메닌 억제제로 처리된 세포 대비 억제되지 않은 세포 성장(DMSO)에 기초하여 계산하였다. EC₅₀ 값은 화합물 농도 대비 억제율(%)의 용량 반응 곡선에 기초하여 계산하였고, 하기 표 14에서 제시한다.

검정법 1 및 2에 대한 데이터는 하기 표 14에서 제공된다("n/a"는 데이터가 이용불가능하다는 것을 지칭하고; "+++"는 <100 nM을 의미하며; "++"는 ≥100 nM 내지 <1,000 nM을 의미하고; "+"는 ≥1,000 nM을 의미한다).

<표 14>

본 발명자들이 본 발명의 다수의 실시양태를 기술하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 본 발명자들의 기본 실시예는 변경될 수 있다는 것은 자명하다. 그러므로, 본 발명의 범주는 실시예로서 제시된 구체적인 실시양태가 아니라, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된다는 것을 이해할 것이다.

본 출원 전역에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(참고 문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 명백하게 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업계의 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있는 의미와 일치한다.

Claims (63)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   고리 A는 C_6-10 아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기, C_3-14 사이클로알킬 기, 또는 4-14원 헤테로사이클로알킬 기이고;
   U는 N 또는 CR^U이고, 여기서, R^U는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;
   모이어티
   

   

   는
   

   

   로부터 선택되고, 여기서, R^Y는 H, 할로, CN, OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아미노, C_1-4 알킬 아미노, 또는 C_2-8 디알킬아미노이고;
   X는 F 또는 Cl이고;
   L은 -C_1-6 알킬렌- 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-로부터 선택되고, 여기서, C_1-6 알킬렌 기 및 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 하이드록시알킬, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)NR^q1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NR^q1-_, -NR^q1-, -NR^q1C(=O)O-, -NR^q1C(=O)NR^q1-, -S(=O)₂NR^q1-, -C(=NR^q2)-, 또는 -C(=NR^q2)-NR^q1-이고, 여기서, 각각의 R^q1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 C_1-3 하이드록시알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R^q2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;
   Cy는 연결 C_6-14 아릴, 연결 C_3-18 사이클로알킬, 연결 5-16원 헤테로아릴, 또는 연결 4-18원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 R^Cy는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   R¹은 H, Cy¹, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   Z는 Cy², OR^a3, 또는 C(O)NR^c3R^d3이고, Cy²는 R^Cy2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 R², R³, R⁴, 및 R⁵는 독립적으로 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 각각 독립적으로 할로, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 Cy¹은 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 Cy²는 독립적으로 C_6-14 아릴, C_3-18 사이클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 R^Cy1 및 R^Cy2는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 시아노알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2, R^d2, R^a3, R^b3, R^c3, R^d3, R^a4, R^b4, R^c4, R^d4, R^a5, R^b5, R^c5, 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬은 각각 독립적으로 R^g로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
   각각의 R^e1, R^e2, R^e3, R^e4, 및 R^e5는 독립적으로 H, C_1-4 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;
   각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-20 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 시아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노, 티올, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술피닐, C_1-6 알킬술포닐, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, 및 C_1-6 알콕시카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
   n은 0 또는 1이고;
   m은 0 또는 1이고;
   p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
   r은 0, 1, 또는 2이고;
   a는 0 또는 1이고;
   b는 0 또는 1이고,
   여기서, 임의의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 옥소 기에 의해 임의적으로 추가로 치환된다.
2. 제1항에 있어서,
   m이 1인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
3. 제1항에 있어서, U가 N인 것인 화합물.
4. 제1항에 있어서, U가 CR^U인 것인 화합물.
5. 제1항에 있어서, X가 F인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
6. 제1항에 있어서, X가 Cl인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
7. 제1항에 있어서, 모이어티

   

   가

   

   인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
8. 제1항에 있어서, 모이어티

   

   가

   

   인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
9. 제1항에 있어서, 모이어티

   

   가

   

   인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
10. 제1항에 있어서, 모이어티

    

    가

    

    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
11. 제1항에 있어서, 모이어티

    

    가

    

    인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
12. 제1항에 있어서, 고리 A가 5-10원 헤테로아릴 기, C_3-10 사이클로알킬 기, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬 기인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
13. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식을 가지는 기이고:
    

    

    , 여기서, e 및 f는 분자의 나머지 부분에의 부착 지점을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
14. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식을 가지는 기이고:
    

    

    , 여기서, e 및 f는 분자의 나머지 부분에의 부착 지점을 나타내는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
15. 제1항에 있어서, L이 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 -C_1-6 알킬렌-인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
16. 제1항에 있어서, L이 -C_1-6 알킬렌-인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
17. 제1항에 있어서, L이 메틸렌, 에틸렌, 및 부틸렌으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
18. 제1항에 있어서, L이 -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b-이고, 여기서, -(C_1-4 알킬렌)_a-Q-(C_1-4 알킬렌)_b- 기의 임의의 C_1-4 알킬렌 기는 독립적으로 할로, CN, OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
19. 제1항에 있어서, L이 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -O-, -C(O)-, 및 -C(O)CH₂-로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
20. 제1항에 있어서, Cy가 연결 C_6-10 아릴, 연결 C_3-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
21. 제1항에 있어서, Cy가 연결 페닐, 연결 C_3-10 사이클로알킬, 연결 5-10원 헤테로아릴, 또는 연결 4-10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
22. 제1항에 있어서, Cy가 하기 화학식을 가지는 연결기이고:
    

    

    
    이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
23. 제1항에 있어서, Cy가 하기 화학식을 가지는 연결기이고:
    

    

    
    이들은 각각 독립적으로 R^Cy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
24. 제1항에 있어서, Z가 C(O)NR^c3R^d3인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
25. 제1항에 있어서, Z가 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3이 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
26. 제1항에 있어서, Z가 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3 둘 모두 C_1-6 알킬인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
27. 제1항에 있어서, Z가 C(O)NR^c3R^d3이고, R^c3 및 R^d3이 독립적으로 메틸 및 이소프로필로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
28. 제1항에 있어서, R³이 H인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
29. 제1항에 있어서, R⁴가 H인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
30. 제1항에 있어서, n이 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
31. 제1항에 있어서, n이 1인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
32. 제1항에 있어서, m이 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
33. 삭제
34. 제1항에 있어서, p가 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
35. 제1항에 있어서, p가 1인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
36. 제1항에 있어서, r이 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
37. 제1항에 있어서, r이 1인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
38. 제1항에 있어서, a가 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
39. 제1항에 있어서, a가 1인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
40. 제1항에 있어서, b가 0인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
41. 제1항에 있어서, b가 1인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
42. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 또는 IIIe를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    

    

    
    

    

    .
43. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, Va, Vb, 또는 Vc를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    

    

    .
    

    

    .
44. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    2-(3-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-((7-(5-(2,4-디클로로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) 메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-((2-시아노-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-((2-시아노-1H-인돌-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-메틸벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    tert-부틸 (트랜스-4-(2-(4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트;
    2-(3-(1-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    tert-부틸 (트랜스-4-((4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트;
    2-(3-(1-(1-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-(4-아세트아미도벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(4-(메틸술폰아미도)벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(4-(메틸술포닐)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-(3-시아노페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(3-(메틸카바모일)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    트랜스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드);
    시스-(5-플루오로-2-(3-(1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드);
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-(4-(2-시아노프로판-2-일)페네틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(2-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드;
    2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    N-(트랜스-4-(2-(4-(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)에틸)사이클로헥실)메탄술폰아미드;
    1-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘;
    2-(3-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(아제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-((4-(1-(4-플루오로-2-이소부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-벤질피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    (S)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    (R)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-에틸-5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
    (S)-N-에틸-5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
    (R)-N-에틸-5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
    2-(3-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(트랜스-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(시스-4-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(시스-4-아미노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-페녹시사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(((4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(7-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(7-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드;
    5-(4-플루오로페닐)-7-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    5-((4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    7-(1-((1H-인돌-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    7-(1-((1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    5-((4-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(5-(3-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    4-메틸-5-((4-(5-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(5-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(2-옥소-1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    5-((4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    2-(1-(1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(1-(1-((2-시아노-4-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(1-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 아세테이트;
    (R)-2-(5-((3-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 스테아레이트;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(1-((3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((트랜스-3-(메틸술폰아미도)사이클로부틸)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((시스-3-(메틸술폰아미도)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-(4-(메틸술폰아미도)피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1- 일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(트랜스-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(시스-4-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(트랜스-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(시스-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(트랜스-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(시스-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    1-(트랜스-4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸) 카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)사이클로헥실)피페리딘-4-카복실산;
    1-(시스-4-(1-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸) 카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)사이클로헥실)피페리딘-4-카복실산;
    5-((3-(1-(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    N-메틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-((트랜스-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(4-(메틸((4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-(트랜스-4-벤즈아미도사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(트랜스-4-(사이클로헥산카복스아미도)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(트랜스-4-벤즈아미도사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(3-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(3-(1-((1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(1-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-2-티옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(디이소프로필카바모일)-4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)에틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(메틸술폰아미도)사이클로헥실)메틸)아제티딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(4-(2-(메틸술폰아미도)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
45. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    2-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(3-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
    5-((4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    1-(4-플루오로페닐)-3-(1-이소펜틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘;
    1-(4-플루오로페닐)-3-(1-페네틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘;
    5-(4-플루오로페닐)-7-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    5-((4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    7-(1-((1H-인돌-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    7-(1-((1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    5-((4-(5-(3-플루오로페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴;
    메틸-5-((4-(5-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴;
    4-메틸-5-((4-(5-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴;
    5-((4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
46. 제1항에 있어서, 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드인 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
47. 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산 염인 것인, 제46항의 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
48. 제47항의 염의 결정형으로서, 결정형은 2-쎄타에 있어서 7.2°, 11.4°, 12.4°, 14.5°, 15.7°, 16.2°, 17.6°, 18.4°, 18.8°, 20.9°, 21.6°, 21.8°, 23.9°, 24.6°, 24.8°, 29.9°, 28.0°, 35.0°, 및 37.3°로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하거나,
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(3-(1-((2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)벤즈아미드 모노-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산디오산(뮤케이트) 염의 결정형은 2-쎄타에 있어서 7.2°, 12.4°, 17.6°, 18.4°, 20.9°, 21.6°, 21.8°, 23.9°, 24.6°, 24.8°, 및 29.9°로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
49. 제1항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암 또는 당뇨의 치료를 위한 약학 조성물.
50. 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암 또는 당뇨의 치료를 위한 약학 조성물.
51. 메닌 및 MLL을, 제1항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 접촉은 시험관 내(in vitro)에서 수행되는, 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제시키는 방법.
52. 메닌 및 MLL을, 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 접촉은 시험관 내(in vitro)에서 수행되는, 메닌과 MLL 사이의 상호작용을 억제시키는 방법.
53. 환자에서 암을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제1항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
54. 환자에서 암을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
55. 제53항에 있어서, 암이 혈액암인 것인 약학 조성물.
56. 제53항에 있어서, 암이 백혈병인 것인 약학 조성물.
57. 제53항에 있어서, 암이 림프종인 것인 약학 조성물.
58. 제53항에 있어서, 암이 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL 관련 백혈병, MLL 연관 백혈병, MLL 양성 백혈병, MLL 유도 백혈병, 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수형성 백혈병, 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수형성 백혈병(CML), 치료 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 골수증식성 신생물(MPN), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T 세포 림프종, 림프 신생물, AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상 식육종, 앨리버트-바진(Alibert-Bazin) 증후군, 균상 육아종, 세자리 증후군, 모발상 세포 백혈병, T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 수막 백혈병, 백혈병 연수막염, 백혈병 수막염, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 (악성 림프종), 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 것인 약학 조성물.
59. 환자에서 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병, 또는 당뇨병의 위험을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제1항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
60. 환자에서 인슐린 저항성, 당뇨병 전증, 당뇨병, 또는 당뇨병의 위험을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
61. 환자에서 고혈당증을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제1항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
62. 환자에서 고혈당증을 치료하는데 사용되는 약학 조성물로서, 사용은 치료 유효량의 제47항의 염, 또는 제48항의 결정형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
63. 제53항에 있어서, 암이 추상적 핵포스민(NPM1) 돌연변이화된 급성 골수성 백혈병(NPM1^mut 급성 골수성 백혈병)인 것인 약학 조성물.

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