CN111557948A - 核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途 - Google Patents

核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途，该核苷水凝胶是将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后交联而成。实验证明，本发明提供的核苷水凝胶能够有效抑制人口腔黏膜癌前病变细胞增殖，延缓口腔白斑病癌变。因此，本发明提供的核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患，特别是口腔白斑癌变的药物中具有良好的应用前景。

Description

核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的 药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患，特别是口腔白斑病癌变的药物中的用途。
背景技术
口腔癌是全身第六大恶性肿瘤，其中口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cellcarcinoma，OSCC)发生率居首位，大约占口腔黏膜原发性恶性肿瘤的90％左右。OSCC通常发现和确诊时间较晚，具有早期转移、术后复发率高、预后不佳等特点，导致OSCC死亡率居高不下，截止2018年全球仍有177384名患者死于OSCC。研究发现，90％的早期患者采用单一手术治疗可以治愈，但是在确诊患者中，早期病例却不足10％；此外，70％以上的OSCC进行根治性手术治疗的术后常伴有容貌畸形和功能障碍等多种并发症。研究发现，OSCC源自于一个或多个已经存在的口腔黏膜潜在恶性疾患(oral potentially malignant disorders，OPMD)，因此，将防治OSCC的重点前移到OPMD阶段的防治将大幅度提高患者生存质量。
口腔白斑病(Oral leukoplakia,OLK)是一种以上皮过角化为病理学表现特点、临床表现为口腔黏膜出现白色增生斑块的疾病，它是最常见和最具有代表性的一种口腔黏膜潜在恶性疾患(OPMD)，在世界范围内患病率为0.5％～3.46％。OLK具有较高的癌变风险，全球癌变率约0.13％～17.5％，在我国人群中癌变率约4％～13％。
目前防治OLK癌变的方式较多，但缺乏公认干预手段，传统的治疗方法包括药物治疗、外科手术、冷冻治疗、激光治疗等，这些治疗方法在预防癌变方面均无确切效果，并且在去除病损和兼顾美观和功能方面通常不能同时满足。由于OLK发生部位表浅，易于观察且常呈多灶性发作，局部化学药物治疗成为其重要治疗手段之一。但是，目前已有的局部应用药物对防治OLK癌变的效果不佳。因此，寻求一种安全有效的、能够防止口腔黏膜潜在恶性疾患(OPMD)，特别是口腔白斑病(OLK)癌变的新型局部治疗药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患(特别是口腔白斑病)癌变的药物中的新用途。
本发明提供了核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途，所述核苷水凝胶是将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后交联而成。
进一步地，所述口腔黏膜潜在恶性疾患为口腔白斑病。
进一步地，所述药物能够抑制人口腔黏膜癌前病变细胞增殖。
进一步地，所述药物为局部化学药物，优选的，所述局部化学药物的剂型为注射剂或搽剂。
进一步地，所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；优选的，所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐的摩尔比为1:1:1。
进一步地，所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后得到的混合溶液中，异鸟嘌呤核苷的浓度为0.005～10.0wt％，优选为0.3～5.6wt％；更优选为1.4wt％。
进一步地，所述硼酸盐选自LiB(OH)4、NaB(OH)4、KB(OH)4、RbB(OH)4或CsB(OH)4；优选的，所述硼酸盐为NaB(OH)4。
进一步地，所述水为超纯水，或所述水溶液为磷酸盐缓冲液。
进一步地，所述核苷水凝胶的制备方法为：将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐加热溶于水或水溶液后，冷却交联即得。
进一步地，所述核苷水凝胶的制备方法为：将异鸟嘌呤核苷和硼酸盐加入水或水溶液中，加热溶解，再加入鸟嘌呤核苷，加热溶解，室温下自然冷却交联即得。
局部化学药物是指针对病灶进行局部施药的化学药物。
实验结果表明，本发明提供的isoGBG水凝胶能够有效抑制人口腔黏膜癌前病变细胞增殖，延缓口腔白斑病癌变。因此，本发明提供的核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患，特别是口腔白斑癌变的药物中具有良好的应用前景。。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1 本发明isoGBG水凝胶的制备工艺流程图。
图2 不同浓度isoGBG水凝胶与DOK细胞共培养后，DOK细胞的存活率。图3 DOK细胞形态照片：(A)PBS和700μg·ml-1isoG水凝胶分别作用24h后，未染色下DOK细胞形态变化图；(B)PBS和700μg·ml-1isoG水凝胶分别作用24h后，Hoechst-PI染色下DOK细胞形态变化图。
图4 PBS对照组和不同浓度isoGBG(3.5mg/ml、7mg/ml)凝胶组小鼠的舌部病损直观图(A)及HE染色图(B)。
图5 PBS对照组和不同浓度isoGBG(3.5mg/ml、7mg/ml)凝胶组小鼠舌部病损病理分析统计图，*表示P<0.05,ns表示无统计学意义。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，异鸟嘌呤核苷的结构为
Figure BDA0002569130600000031
鸟嘌呤核苷的结构为
Figure BDA0002569130600000032
实施例1：制备核苷水凝胶
采用与申请号为201910340339.9、发明名称为“一种双功能核苷水凝胶及其制备方法和用途”的中国专利申请实施例1相同的方法制得isoGBG水凝胶。
具体步骤如下：
将摩尔比1:1的异鸟嘌呤核苷(isoG)和NaB(OH)4溶于超纯水中，加热至充分溶解后得到澄清透明的溶液，得到的溶液中，异鸟嘌呤核苷浓度为1.4wt％。再在溶液中加入的鸟嘌呤核苷(G)，鸟嘌呤核苷与异鸟嘌呤核苷的摩尔比为1:1，即鸟嘌呤核苷浓度也为1.4wt％，加热至充分溶解，室温下溶液自然冷却后得到透明无色的水凝胶，即本发明的核苷水凝胶，命名为isoGBG水凝胶。该isoGBG水凝胶的浓度为14000μg/ml。
制备工艺流程图如图1所示。
以下通过实验例证明本发明isoGBG水凝胶的有益效果。
实验例1：isoGBG水凝胶对DOK细胞增殖的影响
1、实验方法
(1)测试细胞存活率
将生长良好的DOK细胞(即人口腔黏膜癌前病变细胞)制备成细胞悬液，调整密度后接种于96孔板中，待细胞贴壁后分别加入10μl PBS和不同浓度isoGBG水凝胶(将实施例1制得的isoGBG水凝胶用PBS稀释得到，终浓度分别为50μg·ml-1、75μg·ml-1、100μg·ml-1、200μg·ml-1、400μg·ml-1、800μg·ml-1)，分别培养24h和48h后，加入10％CCK8试剂，37℃孵箱中孵育约1h，待孔板中颜色变化较明显后，利用酶标仪检测在450nm波长下各孔的吸光度值(OD)，每组设置3个副孔，取均值计算细胞存活率，每组独立重复实验3次。
细胞存活率(％)＝实验组(OD)/对照组(OD)×100％。
其中，加入isoGBG水凝胶的为实验组，加入PBS为对照组。
(2)观察细胞形态
未染色：选取生长状态良好的DOK细胞，经胰酶进行消化后，调整密度后接种于六孔板中，待细胞贴壁生长后分别加入100μl PBS溶液和isoGBG水凝胶(终浓度为700μg·ml-1)，37℃孵育24h后，显微镜下进行DOK细胞形态学观察并拍照记录。
Hoechst-PI染色：将无菌细胞爬片置于24孔板中，紧贴孔板底部，收集生长良好的DOK细胞制备细胞悬液，调整密度后种入24孔板培养，待细胞约80％满时分别加入20μl PBS和isoGBG水凝胶(终浓度700μg·ml-1)，37℃孵育24h后，PBS洗涤2遍后加入Hoechst 33342染液，37℃孵育5min，随后加入PI染液，37℃避光孵育5min，用荧光封片液封片后，用荧光显微镜在激发波长360-400nm和536nm下进行观察。
2、实验结果
不同浓度isoGBG水凝胶与DOK细胞共培养后，DOK细胞的存活率如图2所示。可以看出，随着isoGBG水凝胶浓度(0μg·ml-1～800μg·ml-1)升高和培养时间(24h,48h)逐渐延长，isoGBG水凝胶对DOK细胞增殖的抑制作用逐渐增强，抑制效果最佳时细胞存活率仅为4％。此外还可以看出，isoGBG水凝胶对DOK细胞增殖抑制作用的时间依赖性大于浓度依赖性。
isoGBG水凝胶与DOK细胞共培养后，DOK细胞的形态如图3所示。可以看出，对照组PBS中，DOK细胞呈铺路石样多边形排列，而isoGBG水凝胶处理组DOK细胞体积逐渐缩小、皱缩、变圆、崩解破碎。另外，采用PBS和isoGBG水凝胶(700μg·ml-1)处理DOK细胞玻片，24h后进行Hoechst-PI染色，通过荧光显微镜发现，镜下PBS对照组可见大量蓝染细胞核，呈较规则卵圆型，少见红染细胞核，而isoGBG水凝胶组蓝染细胞核数目减少且形态不规则，可见大量红染细胞核。上述结果表明isoGBG水凝胶具有抗DOK细胞增殖的活性。
实验结果说明，本发明制得的isoGBG水凝胶能够有效抑制DOK细胞增殖，有潜力应用于制备抑制人口腔白斑病癌变的药物。
实验例2：isoGBG水凝胶延缓OLK癌变的体内实验
1、实验方法
将5mg 4-NQO(4-nitroquinoline—oxide,4-硝基喹啉-1-氧化物)溶解于45ml丙二醇中，配置5mg/mL母液，超声溶解后置于4℃冰箱保存。取4ml上述母液加入200ml生理盐水中，得到浓度100μg·ml-1的4-NQO溶液，将该溶液喂养小鼠，构建口腔白斑病(OLK)模型。
观察小鼠毛发、体重、行为等有无异常，每周异氟烷吸入麻醉后检查小鼠舌部、双颊及口底黏膜病损发展情况。小鼠舌部均出现不规则白色病损后，随机选取其中一只小鼠，舌部解剖显示建模成功后，将24只小鼠随机分为3组，每组8只。在异氟烷吸入麻醉下分别用PBS、isoGBG水凝胶(3.5mg/ml、7mg/ml)局部注射小鼠舌部病损，每次20μl，每周2次，连续注射4周，每周记录体重、舌部病损、行为、毛发变化情况，最后一次注射完成再继续观察1周，然后将小鼠处死，解剖舌部，4％多聚甲醛固定、脱水、包埋，制备成石蜡切片后进行HE染色，观察病变最明显处，按照WHO(2005年)病理分级标准，将组织病理中的轻度、中度异常增生视作早期病变，重度异常增生、原位癌、浸润癌视作中晚期病变。
将上述数据用软件SPSS进行卡方检验，计算各组之间病理学结果的统计学差异，P<0.05表示有统计学意义。
2、实验结果
结果如图4和图5所示。PBS对照组中，中度异常增生占3/8(37.5％)，重度异常增生占5/8(62.5％)；3.5mg/ml isoGBG水凝胶组中，中度异常增生占4/8(50％)，重度异常增生占3/8(37.5％)，浸润癌占1/8(12.5％)；7mg/mlisoGBG水凝胶组中，轻度异常增生占1/8(12.5％)，中度异常增生占5/8(62.5％)，重度异常增生占2/8(25％)。所以，与注射PBS相比，对OLK模型小鼠注射本发明的isoGBG水凝胶能够降低小鼠舌部中晚期病变组织的比例，延缓OLK癌变；并且，7mg/ml isoGBG水凝胶组比3.5mg/ml isoGBG水凝胶组对OLK癌变的延缓效果更好。
此外，根据统计学分析结果，PBS对照组与3.5mg/ml isoGBG水凝胶组比较无统计学意义，而PBS对照组与7mg/ml isoGBG水凝胶组比较具有统计学意义(P<0.05)，再次说明isoGBG水凝胶对OLK癌变的延缓效果随着isoGBG水凝胶浓度的增加而增加。
实验结果说明，本发明制得的isoGBG水凝胶能够有效延缓、防止OLK癌变。
综上，本发明提供了一种核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途，该核苷水凝胶是将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后交联而成。实验证明，本发明提供的核苷水凝胶能够有效抑制人口腔黏膜癌前病变细胞增殖，延缓口腔白斑病癌变。因此，本发明提供的核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患，特别是口腔白斑癌变的药物中具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.核苷水凝胶在制备防止或延缓口腔黏膜潜在恶性疾患癌变的药物中的用途，所述核苷水凝胶是将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后交联而成。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述口腔黏膜潜在恶性疾患为口腔白斑病。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物能够抑制人口腔黏膜癌前病变细胞增殖。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物为局部化学药物，优选的，所述局部化学药物的剂型为注射剂或搽剂。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；优选的，所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐的摩尔比为1:1:1。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐溶于水或水溶液后得到的混合溶液中，异鸟嘌呤核苷的浓度为0.005～10.0wt％，优选为0.3～5.6wt％；更优选为1.4wt％。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述硼酸盐选自LiB(OH)4、NaB(OH)4、KB(OH)4、RbB(OH)4或CsB(OH)4；优选的，所述硼酸盐为NaB(OH)4。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述水为超纯水，或所述水溶液为磷酸盐缓冲液。
9.根据权利要求1～8任一项所述的用途，其特征在于：所述核苷水凝胶的制备方法为：将异鸟嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷和硼酸盐加热溶于水或水溶液后，冷却交联即得。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述核苷水凝胶的制备方法为：将异鸟嘌呤核苷和硼酸盐加入水或水溶液中，加热溶解，再加入鸟嘌呤核苷，加热溶解，室温下自然冷却交联即得。
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