JPWO2019189732A5 - - Google Patents
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Claims (25)
- 式（１）：
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２又はシアノを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＯＲ４、３～１０員の飽和複素環基、Ｃ６－１０アリール、又は５～１２員のヘテロアリール（該アルキルは、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１－３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１－３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１２員のヘテロアリール（該アルキルは、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員の飽和複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１２員のヘテロアリールからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１－３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１－３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘは、―Ｃ（＝Ｏ）－又はＣ１－６アルキレンを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ１が、－ＣＦ３である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１－６アルキル、又は－ＯＲ４であり、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、Ｃ６－１０アリールで置換されていてもよい）である、
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 式（１）が、下記式（１－Ａ）：
ｐは、１又は２であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は－ＯＲ４であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、一緒になって＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２－４アルケニル、又はＣ１－３アルキル（該アルキルは、フェニルで置換されてもよい）である］
である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ３ａが、水素原子であり、
Ｒ３ｂが、フッ素原子である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－オン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－［（プロピ－２－エン－１－イル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
４－｛６－［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、
４－｛６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、
４－｛６－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、
４－｛６－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、
４－｛６－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル、
［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［５－（ジフルオロメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、及び
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［５－（ジフルオロメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－オン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－［（プロピ－２－エン－１－イル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン（、
［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２－イル｝メタノン、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル｝｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（３Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２－イル｝メタノン。 - 請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］｛６－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝メタノン。 - 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、請求項１５に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、請求項１５又は１６に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、又はＮＰＭ変異急性白血病である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、ＨＯＸａ遺伝子群、又はＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍である、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍剤を製造するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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