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Abstract

本发明涉及一种伊潘立酮中间体的制备方法，所述方法，步骤如下：(1)将氢氧化钾加入到甲醇中，加入(2,4‑二氟苯基)‑(4‑哌啶基)甲酮肟盐酸盐；(2)加热，控温50～60℃反应2‑3h；(3)冷至室温，加无水MgSO4，搅拌0.8‑1.2h，抽滤，滤液减压浓缩；(4)加入丙酮，室温搅拌0.4‑0.6h，过滤，滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽滤，干燥，得白色固体。其中，甲醇的含水量小于0.5％。

Description

一种伊潘立酮中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种伊潘立酮中间体的制备方法，具体涉及伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备工艺的质量控制，以制备出高质量的伊潘立酮产品。
背景技术：
伊潘立酮是一种新型的非典型抗精神病药物，它的研发经历了一段漫长而曲折的发展历程。伊潘立酮最先是由赫斯特.罗索制药公司合成并且鉴定的，后来该公司由于某些原因放弃了对该药品的进一步研发，将其开发权转让给了Titan制药公司。由于一些原因，Titan制药公司于1997年1月又将该药物转让给了诺华公司。诺华公司对本品进行了开发，并进行了III期临床试验。2004年，Vanda制药公司又从该公司取得了开发权，并对伊潘立酮进行了进一步研发。2009年5月6曰，由美国Vanda Pharma公司开发的伊潘立酮片剂(商品名为Fanapt)，获得了FDA的批准并在美国上市，该药在临床上用于治疗成年人的精神分裂症。
伊潘立酮，化学名3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，结构式为
关于伊潘立酮杂质研究的文献，国内外都有报道。如《Development andValidationof RP-UPLC Method for the Determination of Iloperidone,Its RelatedCompounds and Degradation Products in Bulk and Dosage Form》(American Journalof Analytical Chemistry,2014,5,969-981)中列举了5个杂质，结构式如下所示
《伊潘立酮有关物质的合成》(中国医药工业杂志2014，45(7))中列举了另外的2个杂质，结构式如下所示
以上杂质中，杂质Imp-2、Imp-5、Imp-7和Imp-8是工艺杂质，杂质Imp-3是氧化降解杂质，杂质P88是活性代谢物，P95是失活代谢物。
我们在伊潘立酮的研究过程中，发现了一个文献没有报道的新杂质：杂质ILPI-07，结构式为
杂质ILPI-07在伊潘立酮精制过程中，采用重结晶的方法不能够去除。经常的，伊潘立酮中杂质ILPI-07的含量大于0.15％，高于ICH对于杂质限度的要求。因此，伊潘立酮中杂质ILPI-07的研究及控制方法是一件非常有意义的工作。
本发明通过对伊潘立酮产品中杂质ILPI-07的研究，确定伊潘立酮中ILPI-07的性质；通过对伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备工艺的控制，制备出高质量的伊潘立酮产品。
发明内容：
本发明提供一种伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，所述方法，步骤如下：
(1)将氢氧化钾加入到甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐；
(2)加热，控温50～60℃反应2-3h；
(3)冷至室温，加无水MgSO4，搅拌0.8-1.2h，抽滤，滤液减压浓缩；
(4)加入丙酮，室温搅拌0.4-0.6h，过滤，滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽滤，干燥，得白色固体。
其中，甲醇的含水量小于0.5％，
本发明在制备伊潘立酮的过程中，发现中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的质量和杂质ILPI-07相关，进而研究如何控制该杂质的含量。
本发明的伊潘立酮合成路线如下：
以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐为原料，通过与盐酸羟胺缩合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐，再在碱性条件下环合制得异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，进一步与3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反应制得伊潘立酮。
本发明发现，在中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备过程中，通过控制所使用甲醇的含水量小于0.5％，能够有效伊潘立酮中杂质ILPI-07小于0.15％。
本发明所述杂质为一种新化合物，结构式为：
称为：ILPI-07。
该化合物可以通过HPLC法对中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐进行分析和检测时分离得到。
本发明发现，ILPI-07杂质毒性大，它的存在将严重影响伊潘立酮原料药的产品质量。本发明在研究过程中发现，当增加中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备过程中所使用甲醇的含水量时，伊潘立酮中的杂质ILPI-07的含量相应的增加，实验结果如下表所示：
表1
批次 甲醇含水量 ILPI-07含量
1 0.06％ 0.02％
2 0.18％ 0.09％
3 0.50％ 0.14％
4 0.73％ 0.19％
5 0.91％ 0.23％
6 2.1％ 0.43％
从上表可以确定甲醇中含水量与伊潘立酮中杂质ILPI-07的量呈比例关系。当甲醇中含水量在0.51％时，伊潘立酮中杂质ILPI-07的量为0.14％；当甲醇中含水量在0.73％时，伊潘立酮中杂质ILPI-07的量为0.19％；
为符合生产要求，我们对ILPI-07做出了如下的限定：ILPI-07不超过0.15％。
因此，控制杂质ILPI-07的关键是控制中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备工艺。
因此，我们选择无水甲醇做溶剂，控制甲醇中的含水量小于0.5％，经过多批实验，制备的伊潘立酮都符合要求。
本发明对杂质ILPI-07的研究及控制方法，该方法对环合的溶剂进行限定，用含水量不大于0.5％的甲醇为环合反应溶剂，得到杂质含量小于限度的关键中间体，其杂质ILPI-07的含量不超过0.15％，可达到本发明的目的。
附图说明
图1为ILPI-07的Ms谱图
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例一：(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐的制备
将4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐70g加入840mL乙醇中，搅拌加入盐酸羟胺70g和三乙胺80ml，加热回流约1h。冷至室温左右，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥，得白色固体55g。
实施例二：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备
将氢氧化钾27g加入600mL甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐55g，加热反应约2.5h。冷至室温，加适量无水MgSO4，搅拌约1h。抽滤，滤液减压浓缩。加入丙酮500mL，室温搅拌约0.5h，过滤，滤液搅拌下滴入盐酸使pH＝2～3，抽滤，干燥，得白色固体35g。其中的甲醇含水量为0.4％。
实施例三：伊潘立酮的制备
将400mL DMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐32g，加入碳酸钾35g、碘化钾3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g，加热反应约7h。冷至室温，抽滤，滤液搅拌下倾倒入1000mL冷水中，搅拌约2h，抽滤，水洗，干燥，得浅黄色粗品53g。乙醇重结晶后得到28g伊潘立酮，经过检测ILPI-07的含量为0.12％。
实施例四：检测方法：
HPLC法，色谱条件
A.色谱柱：Agela Promosil C18 4.6×250mm，5μm或其他等效色谱柱
B.流动相A：pH5.0三乙胺磷酸盐溶液(称取约2.30g磷酸二氢铵，量取2ml三乙胺，加水1000ml使溶解，磷酸调节pH至5.0)
流动相B：乙腈
C.梯度程序：
D.检测波长：230nm
E.柱温：40℃
F.进样量：10μl
G.流速：1.0ml/min
甲醇含水量测定方法：
按照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832)进行测定，平行测定2份。(用滴定度为1.0ml/ml的卡尔费休液)。具体如下：
使用市售费休氏试液(T＝1.0mg/mL)，精密称取纯化水5mg，用水分测定仪直接标定，得到卡尔费休滴定液的实际滴定度。精密称取无水甲醇500mg，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪直接测定，平行测定两份样品，取平均值。
实施例五：
杂质ILPI-07的分离，鉴定，光谱分析，毒性测定，以及在伊潘立酮质量控制中的应用：
杂质ILPI-07采用液相HPLC方法分离，MS为439.3(M+H+)和ILPI-07的分子式C25H30N2O5和分子量438.22相符
ILPI-07的Ms谱图见图1。
ILPI-07可以在伊潘立酮样品检测中作为对照品使用，以测定伊潘立酮样品中该成分的含量。

Claims (4)

1.一种伊潘立酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，所述方法，步骤如下：
(1)将氢氧化钾加入到甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐；
(2)加热，控温50～60℃反应2-3h；
(3)冷至室温，加无水MgSO4，搅拌0.8-1.2h，抽滤，滤液减压浓缩；
(4)加入丙酮，室温搅拌0.4-0.6h，过滤，滤液搅拌下滴入饱和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽滤，干燥，得白色固体；
其中，甲醇的含水量小于0.5％。
2.一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐为原料，通过与盐酸羟胺缩合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐，再在碱性条件下环合制得异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，进一步与3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反应制得伊潘立酮，其中在制备异噁唑中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的过程中，甲醇的含水量小于0.5％。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤如下：
(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐的制备
将4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐70g加入840mL乙醇中，搅拌加入盐酸羟胺70g和三乙胺80ml，加热回流约1h。冷至室温左右，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥，得白色固体55g；
6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备
将氢氧化钾27g加入600mL甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐55g，加热反应约2.5h。冷至室温，加适量无水MgSO4，搅拌约1h；抽滤，滤液减压浓缩；加入丙酮500mL，室温搅拌约0.5h，过滤，滤液搅拌下滴入盐酸使pH＝2～3，抽滤，干燥，得白色固体35g，其中的甲醇含水量不大于0.5％；伊潘立酮的制备
将400mL DMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐32g，加入碳酸钾35g、碘化钾3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g，加热反应约7h。冷至室温，抽滤，滤液搅拌下倾倒入1000mL冷水中，搅拌约2h，抽滤，水洗，干燥，得浅黄色粗品53g，乙醇重结晶后得到28g伊潘立酮。
4.一种化合物，结构式为：
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