CN103102271A - 一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种呱西替柳的工业化制备方法，以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯；再针对羟基进行乙酰化得到呱西替柳；其中，酯化反应选用吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种作为催化剂。羟基乙酰化反应加入吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种作为辅助碱试剂。本发明工艺生产成本低，合成路线短，提高了反应速率，降低了反应温度，使反应温度更加温和，适合工业化生产。酯化反应和乙酰化反应的后处理工艺简单，避免了复杂的淬灭、萃取和溶剂置换操作，大大降低了批生产的时间，最大限度降低了有机溶剂的使用量，特别适合工业化生产。

Description

一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途

技术领域

本发明涉及呱西替柳的制备方法，更具体地说，尤为适用于制备干混悬剂的呱西替柳工业化制备方法。

背景技术

呱西替柳，是水杨酸类衍生物，结构是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一种解热镇痛药，能延缓激肽所引起的支气管痉挛，抑制前列腺素PG的合成，稳定溶媒体膜，具有消炎、解热、镇痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其适用于婴幼儿。呱西替柳在临床上用于治疗伴有发热、疼痛的急慢性呼吸道炎症及粘膜炎症等。

目前制备呱西替柳的方法主要有两种。方法一，以乙酰水杨酸为原料，制备乙酰水杨酸酰氯，同愈创木酚钠成酯，得到呱西替柳，见合成路线1(呱西替柳的合成工艺改进张大永，华西药学杂志，1998，，1(3)：182-183)。

合成路线1

此路线合成步骤长，起始原料阿司匹林价格较水杨酸高。反应中用到氯化亚砜作为酰氯化试剂，氯化亚砜具有强挥发性，对人体呼吸道刺激强烈。反应形成乙酰水杨酸酰氯，必须引入惰性气体避水保存，在工业中对设备密封要求高。并且乙酰水杨酸酰氯同愈创木酚钠反应为两相反应，往往需要加入相转移催化剂来促进反应进行，提高收率，对产品质量有一定影响。

方法二，以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯，然后在对羟基进行乙酰化得到呱西替柳，见合成路线2(呱西替柳合成方法的改进，赵书青，黑龙江大学自然科学学报，1993年3月，第10卷第1期；呱西替柳的合成孙长安，中国医药工业杂志，1990，21(9))。

合成路线2

目前已有的合成方法中，水杨酸和愈创木酚反应温度较高，反应时间长，能耗大，导致生产成本高。酯化反应中以三氯氧磷为酯化剂，使用三氯氧磷后处理困难，已有工艺是把反应液倒入到大量水中，操作复杂且需要外循环冷水降低体系温度，否则放热大导致温度过高，易产生危险。

发明内容

本发明采用水杨酸和愈创木酚为原料，合成水杨酸愈创木酚酯，然后羟基乙酰化形成呱西替柳的合成路线。同时，本发明进行了工艺反应条件和后处理操作上的创新性改进，使反应条件更加温和，简化了后处理操作，降低了生产的危险性。本发明工艺操作简单，批生产时间短，能耗成本低，非常适合工业化生产。

为了达到上述目的，本发明提供了一种呱西替柳的工业化制备方法，包括如下步骤：

1、酯化反应：以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯；

2、羟基乙酰化反应：针对所述水杨酸愈创木酚酯的羟基进行乙酰化得到呱西替柳；

反应式如下：

其中，步骤1中，水杨酸∶愈创木酚∶三氯氧磷的摩尔比为＝1∶0.8～1.5∶0.2～3；反应中加入0.5mol％～10mol％的催化剂，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种；反应温度控制在58～67℃；

步骤2中，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种作为辅助碱试剂；所述水杨酸愈创木酚酯∶乙酸酐∶辅助碱试剂的摩尔比＝1∶0.8～2∶0.5～3；反应温度为50～70℃。

优选方式下，步骤1反应结束后，向反应体系中直接滴入第一溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。步骤2反应结束后，向反应体系中直接滴入第二溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。

本发明为了提高产品质量和收率，进一步改进在于，上述步骤1的优选过程为：

1-1、将所述水杨酸、愈创木酚和催化剂加入到反应器中，加热到60±2℃；

1-2、将所述三氯氧磷缓慢滴入到反应液中，控温65±2℃，保温搅拌反应3小时；

1-3、滴入所述第一溶剂，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用所述第一溶剂洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4小时得水杨酸愈创木酚酯；

为了提高产品质量和收率，上述步骤2的优选过程为：

2-1、将水杨酸愈创木酚酯、乙酸酐和辅助碱试剂加入到反应器中，加热至60～65℃，保温搅拌反应2小时；

2-2、控温在50～60℃，将所述第二溶剂加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤；

2-3、用所述第二溶剂洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4小时得到呱西替柳粗品；

2-4、将所述粗品用所述第二溶剂重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，再用所述第二溶剂洗滤饼；

2-5、滤饼在45℃下真空干燥，得到呱西替柳。

本发明在水杨酸愈创木酚酯的合成反应中，添加了催化剂吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺催化反应，使得反应温度由原来的105℃降低至65℃，降低能耗的同时还加快了反应速度，缩短反应时间。已有合成方法中采用三氯氧磷酯化后，都是把反应液倒入到大量的水中淬灭，此过程中放热量大，容易蓄积热量产生危险。本发明是在反应结束后，将溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇滴入到反应体系中淬灭反应，溶剂的回流可以迅速降低体系温度，并且溶剂即是水杨酸愈创木酚酯的重结晶溶剂，直接冷却析出晶体，淬灭反应的同时对产品进行纯化，简化了后处理操作，使得生产过程更温和，易控制，降低了反应的危险性，不需要大量的冷水来降低体系温度，减少了能耗，非常适合工业化放大生产。

对水杨酸愈创木酚酯的羟基乙酰化得到呱西替柳。本发明采用的是用乙酸酐进行乙酰化，加入辅助碱试剂，吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺来促进反应完全进行。本发明的创新在于向反应液中滴加溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇，冷却直接析出产品，是将常规处理中把反应液倒入冰水中和再次用乙醇重结晶两步合并一步，简化操作，提高了安全性。避免了目前已有合成工艺中复杂的淬灭、萃取和溶剂置换的操作，大大降低了批生产时间，最大限度减少了有机溶剂的使用量，特别适合工业化生产。

本发明的有益效果在于：工艺生产成本低，合成路线短，第一步酯化中使用催化剂，提高了反应速率，降低了反应温度，使反应温度更加温和，适合工业化生产。酯化反应和乙酰化反应的后处理工艺简单，避免了复杂的淬灭、萃取和溶剂置换操作，大大降低了批生产时间，最大限度了降低了有机溶剂的使用量，特别适合工业化生产。

此外，上述方法制备的呱西替柳，优选方式下制成干混悬剂使用。以本发明生产的呱西替柳为原料制备的干混悬剂，具有溶出度高、人体内生物利用度高，且能够长时间保持混悬状态、稳定性好、口感更好，更适合儿童和吞咽困难的病人服用的优点。

而且，本发明提供了一个尤为适合本发明实现的工艺过程。具体说，酯化反应中将反应温度控制在60℃，在催化剂辅助下实现生产，大大降低了工业能耗。同时，优选工艺过程生产的产品，纯度和收率均有较大提高。

具体实施方式

实施例1

第一步：水杨酸愈创木酚酯的合成

将水杨酸(200g，1.45mol，1.0eq)和愈创木酚(180g，1.45mol，1.0eq)和DMAP(3.54g，0.029mol，2mol％)加入到反应器中，加热到60±2℃(目前已有的反应温度为105℃左右，本发明通过加入催化剂将反应温度降至60℃，极大减少了能耗，降低了成本)，将三氯氧磷(104.5g，0.68mol，0.47eq)缓慢滴入到反应液中(控温65±2℃)。滴完后保温搅拌反应3h。滴入乙醇(300mL)，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用乙醇(200mL)洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4h得到水杨酸愈创木酚酯，白色固体(311.2g，纯度98.5％，收率88％)。

第二步：呱西替柳的合成

将水杨酸愈创木酚酯(311.2g，1.27mol，1.0eq)、乙酸酐(156.1g，1.53mol，1.2eq)和吡啶(93.7g，1.18mol，1.2eq)加入到反应器中，加热至60～65℃，保温搅拌反应2h。控温在50～60℃，将异丙醇(600mL)加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤。用异丙醇(200mL)洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4h得到呱西替柳粗品。将粗品用异丙醇(220mL)重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，用少量异丙醇洗滤饼。滤饼在45℃下真空干燥，得到呱西替柳，白色固体(335.6g，纯度99.7％，收率92％)。

实施例2

第一步：水杨酸愈创木酚酯的合成

将水杨酸(1kg，7.24mol，1.0eq)和愈创木酚(944g，7.6mol，1.05eq)和吡啶(17.4g，0.22mol，3mol％)加入到反应器中，加热到60±2℃，将三氯氧磷(555g，3.62mol，0.5eq)缓慢滴入到反应液中(控温65±2℃)。滴完后保温搅拌反应3h。滴入异丙醇(1.2L)，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用异丙醇(1L)洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4h得到水杨酸愈创木酚酯，白色固体(1.5kg，纯度98.8％，收率85％)。

第二步：呱西替柳的合成

将水杨酸愈创木酚酯(1.5kg，6.14mol，1.0eq)、乙酸酐(627.0g，6.14mol，1.0eq)和DMF(561.2g，7.68mol，1.25eq)加入到反应器中，加热至60～65℃，保温搅拌反应2h。控温在50～60℃，将甲醇(3L)加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤。用甲醇(1L)洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4h得到呱西替柳粗品。将粗品用甲醇(1.2L)重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，用少量甲醇洗滤饼。滤饼在45℃下真空干燥，得到呱西替柳，白色固体(1.67kg，纯度99.3％，收率95％)。

实施例3

第一步：水杨酸愈创木酚酯的合成

将水杨酸(5kg，36.2mol，1.0eq)和愈创木酚(5.39kg，43.44mol，1.2eq)和DMF(132.3g，1.81mol，5mol％)加入到反应器中，加热到60±2℃，将三氯氧磷(4.44kg，28.96mol，0.8eq)缓慢滴入到反应液中(控温65±2℃)。滴完后保温搅拌反应3h。滴入正丙醇(6L)，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用正丙醇(4L)洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4h得到水杨酸愈创木酚酯，白色固体(7.96kg，纯度98.3％，收率90％)。

第二步：呱西替柳的合成

将水杨酸愈创木酚酯(7.96kg，32.6mol，1.0eq)、乙酸酐(4.99kg，48.9mol，1.5eq)和DMAP(6.77kg，55.4mol，1.7eq)加入到反应器中，加热至60～70℃，保温搅拌反应2h。控温在50～60℃，将乙醇(15L)加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤。用乙醇(6L)洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4h得到呱西替柳粗品。将粗品用乙醇(6L)重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，用少量乙醇洗滤饼。滤饼在45℃下真空干燥，得到呱西替柳，白色固体(8.68kg，纯度99.6％，收率93％)。

反例：

第一步水杨酸愈创木酚酯的合成

将水杨酸(207g，1.5mol，1eq)和愈创木酚(186g，1.5mol，1eq)加入反应瓶中搅拌混合，升温到105℃，然后缓慢滴加三氯氧磷(104g，0.7mol，0.47eq)，保温搅拌反应3h。将反应混合物倒入冰水(2L)中(一定在通风厨中)，边加边搅拌(工业上需要循环冷却)，加毕，用10％氢氧化钠调节pH 6～7，搅拌冷却约8个小时，使其沉淀完全，过滤，得灰白色沉淀。用乙醇(1.6L)加热回流1h，冷却至10℃，析出固体，过滤，干燥。在将固体用乙醇(1.6L)加热回流1h，冷却至10℃，析出固体，过滤，干燥得水杨酸愈创木酚酯，灰白色固体(200g，纯度97.3％，收率55％)。

对比说明：反例的制备方法，反应温度高，能耗大。后处理中将反应液倒入到大量冰水中，还需要条件反应液的pH值，操作复杂，需要后处理设备大，并且循环冷却控温需要消耗能量，成本高，如控温不好容易发生危险。产品纯化共需要乙醇重结晶两次，每次用量为粗品量的8倍左右，溶剂消耗大，成本高且产品为灰白色固体，纯度仅97.3％，收率55％，在收率和质量方面显著较本发明低。

第二步呱西替柳的合成

将水杨酸愈创木酚酯充分干燥好，取(200g，0.82mol，1eq)和乙酸酐(113.9g，1.12mol，1.36eq)加入反应瓶中，搅拌加热到60℃，搅拌反应2h。搅拌下滴入冰盐水中。放置2～3h，待结晶析出完全后，过滤，水洗至中性，干燥。将粗品用乙醇(1.6L)加热回流1h，冷却至10℃，析出固体，过滤，干燥。在将固体用乙醇(1.6L)加热回流1h，冷却至10℃，析出固体，过滤，干燥得到呱西替柳，白色固体(164.3g，纯度98.5％，收率70％)

对比说明：反例的方法未加入辅助碱试剂，导致反应不完全，需要大剂量溶剂多次结晶提纯。操作复杂，需要后处理设备大，消耗大量溶剂，成本高，工业化需要处理的合成溶剂量大，能耗高是必然的，并且处理的废液量大，对环境不利影响大，纯度仅98.5％，收率70％，在收率和质量方面显著较本发明低。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种呱西替柳的工业化制备方法，包括如下步骤：

S1、酯化反应：以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯；

S2、羟基乙酰化反应：针对所述水杨酸愈创木酚酯的羟基进行乙酰化得到呱西替柳；

反应式如下：

其特征在于，

步骤S1中，水杨酸∶愈创木酚∶三氯氧磷的摩尔比为＝1∶0.8～1.5∶0.2～3；反应中加入0.5mol％～10mol％的催化剂，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种；反应温度控制在58～67℃；

步骤S2中，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种作为辅助碱试剂；所述水杨酸愈创木酚酯∶乙酸酐∶辅助碱试剂的摩尔比＝1∶0.8～2∶0.5～3；反应温度为50～70℃。

2.根据权利要求1所述呱西替柳的工业化制备方法，其特征在于，步骤S1反应结束后，向反应体系中直接滴入第一溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。

3.根据权利要求2所述呱西替柳的工业化制备方法，其特征在于，步骤S2反应结束后，向反应体系中直接滴入第二溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。

4.根据权利要求1-3任一所述呱西替柳的工业化制备方法，其特征在于，步骤S1的具体过程为：

S1-1、将所述水杨酸、愈创木酚和催化剂加入到反应器中，加热到60±2℃；

S1-2、将所述三氯氧磷缓慢滴入到反应液中，控温65±2℃，保温搅拌反应3小时；

S1-3、滴入所述第一溶剂，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用所述第一溶剂洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4小时得水杨酸愈创木酚酯。

5.根据权利要求4所述呱西替柳的工业化制备方法，其特征在于，步骤S2 的具体过程为：

S2-1、将水杨酸愈创木酚酯、乙酸酐和辅助碱试剂加入到反应器中，加热至60～65℃，保温搅拌反应2小时；

S2-2、控温在50～60℃，将所述第二溶剂加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤；

S2-3、用所述第二溶剂洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4小时得到呱西替柳粗品；

S2-4、将所述粗品用所述第二溶剂重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，再用所述第二溶剂洗滤饼；

S2-5、滤饼在45℃下真空干燥，得到呱西替柳。

6.一种上述权利要求1-5方法制备的呱西替柳的药用，其特征在于，将制备的呱西替柳制成干混悬剂服用。