CN117447541A - 一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药物纯化技术领域的一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法，该方法包括如下步骤：(1)将地夸磷索钠粗品溶解于纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH至10～12，搅拌，进行杂质降解反应；(2)加入盐酸调pH至6～8，然后过滤除去分子量小于600Da的杂质和氯化钠，得到滤液并定容；(3)升温至35～45℃，然后在滤液中加入醇溶剂，降温搅拌析晶，得到地夸磷索钠精品。本发明的优点是简化工序，提高收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物纯化技术领域，特别涉及一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法。
背景技术
地夸磷索钠是一种P2Y2受体激动剂，最早由美国Inspire制药公司开发，日本参天制药株式会社获得Inspire制药公司授权后开发了地夸磷索钠滴眼液。地夸磷索钠滴眼液于2010年4月在日本首次获批，用于干眼症的治疗，商品名为Diquas[gf]ae[/gf]，规格为3％(5ml∶150mg。)。除日本之外，中国是第二个批准地夸磷索钠滴眼液上市的国家。
地夸磷索钠主要通过作用于结膜组织及杯状细胞膜上的P2Y2受体，使细胞内钙离子浓度升高，促进含有水分及黏蛋白的泪液分泌，改善角结膜上皮损伤。根据《2021眼健康及干眼科普报告》，我国干眼症的发病率高达21％～30％，且干眼症随年龄增长患病率呈增高趋势。因此，地夸磷索钠滴眼液为治疗干眼症提供了新的选择。
然而，其合成过程中会不可避免的产生副产物杂质，由于副产物如UP2U、UP3U、UP5U、UP6U等同系物杂质以及UMP、UDP、UTP、UP4等杂质理化性质同目标产物地夸磷索钠及其相似，常规纯化精制方法对杂质清除率极低。
原研日本参天制药株式会社公布专利CN1147502C，文献报道以5'-尿苷酸二钠为原料通过阳离子树脂制备5'-尿苷酸水溶液，然后与三乙胺发生中和反应生成5'-尿苷酸三乙胺盐；以焦磷酸钠为原料通过阳离子树脂制备焦磷酸水溶液，然后与三乙胺发生中和反应生成焦磷酸三乙胺盐，用N,N-羰基二咪唑活化，然后与5'-尿苷酸三乙胺盐反应，生成地夸磷索钠粗品；地夸磷索钠粗品经过阴离子树脂纯化，收集纯度较高的地夸磷索钠洗脱液溶液，上颗粒活性炭柱吸附，再经过脱盐、脱水、析晶工序，得到地夸磷索钠。离子交换色谱法操作繁琐,产生大量的含产物与氯化钠等无机盐的水溶液，上述溶液盐酸调节pH至酸性再上颗粒活性炭柱吸附，大量纯化水洗脱氯化钠，再用氢氧化钠水溶液将地夸磷索钠洗脱，洗脱液浓缩至一定浓度后滴加乙醇析出地夸磷索钠。
但上述操作中树脂装填、粗品料液上柱操作及其复杂，稍有不慎就会导致杂质分离度低而使整个纯化工作失败，层析过程耗时长且产生大量低浓度的地夸磷索钠及氯化钠水溶液。在活性炭脱盐步骤氢氧化钠洗脱工序，由于地夸磷索钠在碱中易降解，使UMP、UDP等小分子杂质明显增多，故想得到合乎药品标准的产品仍需两遍以上的水-乙醇精制，整个纯化过程会使收率大打折扣，以UMP为起始物料的合成路线摩尔收率大多不足50％。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高收率的高纯度地夸磷索钠的纯化方法。
为了实现上述发明目的，本发明高纯度地夸磷索钠的纯化方法采用的如下技术方案：
一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法，包括如下步骤：
(1)将地夸磷索钠粗品溶解于纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH至10～12，搅拌，进行杂质降解反应；
(2)加入盐酸调pH至6～8，然后过滤除去分子量小于600Da的杂质和氯化钠，得到滤液并定容；
(3)升温至35～45℃，然后在滤液中加入醇溶剂，降温搅拌析晶，得到地夸磷索钠精品。
优选的，步骤(1)中地夸磷索钠粗品与纯化水的质量比为1：5～20。
优选的，步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为2％。
优选的，步骤(1)中的搅拌时间1～6h。
优选的，步骤(2)中采用纯化水定容，纯化水与地夸磷索钠粗品的体积质量比为2～10:1。
优选的，步骤(2)中使用截留分子量为600Da的纳滤膜进行过滤。
优选的，步骤(3)中的醇溶剂为乙醇，乙醇与地夸磷索钠粗品的体积质量比为20:1。
优选的，步骤(3)中搅拌析晶的温度为20～30℃。
优选的，步骤(3)中的醇溶剂采用缓慢滴加方式加入滤液中。
优选的，步骤(3)中控温搅拌析晶的时间为12h以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的纯化方法避免了复杂的离子交换色谱法和活性炭柱色谱法，主要通过调节溶液的PH呈碱性进行杂质的降解反应，将UP4、UP2U、UP3U、UP5U、UP6U等分子量降解为UMP等小分子，同时，将杂质中分子量小于600Da的UMP、UDP、UTP通过过滤除去，不仅简化工序，而后得到的地夸磷索钠精品的收率高。
说明书中出现的杂质，在此做出进一步解释和说明：
关于上述杂质，具体降解情况如下：(1)UP4的碱降解途径为：
(2)UP2U的降解途径为：
(3)UP3U的降解途径为：
(4)UP5U的降解途径为：
(5)UP6U的降解途径为：
附图说明
图1为实施例1中地夸磷索钠粗品的高效液相色谱图；
图2为实施例1制得的地夸磷索钠精品的高效液相色谱图；
图3为实施例2中地夸磷索钠粗品的高效液相色谱图；
图4为实施例2制得的地夸磷索钠精品的高效液相色谱图；
图5为实施例3中地夸磷索钠粗品的高效液相色谱图；
图6为实施例3制得的地夸磷索钠精品的高效液相色谱图；
图7为对比例制得的地夸磷索钠的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
将10.00kg地夸磷索钠粗品加入150.00L纯化水中，地夸磷索钠粗品的纯度为95.24％，见附图1，然后搅拌溶解，加入2％氢氧化钠溶液，调pH至11，搅拌反应3h；再加入浓盐酸调pH至6，使用截留分子量为600Da的纳滤膜，通过纳滤设备除去分子量小于600Da的杂质和氯化钠，纳滤设备的辅泵压力为0.15Mpa，主泵压力为0.6Mpa；经纳滤得到滤液，然后加入纯化水定容至50.00L，然后升温至40℃，缓慢加入200.00L乙醇，有浑浊出现，控温至20～30℃，保温搅拌析晶15h，过滤，得到地夸磷索钠精品9.35kg，收率为93.50％，纯度99.90％，见附图2。
实施例2
将5.00kg地夸磷索钠粗品加入75.00L纯化水中，地夸磷索钠粗品的纯度96.39％，见附图3，然后搅拌溶解，加入2％氢氧化钠溶液，调pH至11，搅拌反应3h；再加入浓盐酸调pH至8，使用截留分子量为600Da的纳滤膜，通过纳滤设备除去分子量小于600的杂质和氯化钠，纳滤设备的辅泵压力为0.15Mpa，主泵压力为0.5Mpa；经纳滤得到滤液，然后加入纯化水定容至25.00L，然后升温至35℃，缓慢加入100.00L乙醇，有浑浊出现，控温至20～30℃，保温搅拌析晶12h，过滤，得到地夸磷索钠精品4.58kg，收率为91.60％，纯度99.80％，见附图4。
实施例3
将1.00kg地夸磷索钠粗品加入15.00L纯化水中，地夸磷索钠粗品的纯度96.07％，见附图5，然后搅拌溶解，加入2％氢氧化钠溶液，调pH至11，搅拌反应3h；再加入浓盐酸调pH至8，使用截留分子量为600Da的纳滤膜，通过纳滤设备除去分子量小于600的杂质和氯化钠，纳滤设备的辅泵压力为0.13Mpa，主泵压力为0.4Mpa，经纳滤得到滤液，然后加入纯化水定容至5.00L，然后升温至45℃，缓慢加入20.00L乙醇，有浑浊出现，控温至20～30℃，保温搅拌析晶15h，过滤，地夸磷索钠906g，收率为90.30％，纯度99.89％，见附图6。
对比例
将300.00g尿苷5-单磷酸溶解在干的1000mlDMF和200ml三乙胺中，40℃真空蒸发溶液成油，将残余物溶解在干的800ml中形成溶液，在该溶液中加入165.00g N，N-羰基二咪唑，反应溶液于50℃加热1小时，将在500mlDMF和200ml三正丁胺中制成无水三丁胺盐的560.00g尿苷-5-三磷酸，并加入反应溶液中，使混合物于50℃搅拌3天，然后真空蒸发溶液成油，重新溶解在500ml水中，用柱层析纯化，然后上颗粒活性炭柱吸附，脱盐，35℃真空浓缩纯级分，加入水重新蒸发5次，获得白色固体状的地夸磷索钠237.00g，收率为30％，纯度为98.72％，色谱图如图7所示。
综上所述，本发明实施例1-3与对比例相比，简化了整体的工艺，实施例1-3的生产周期2天，对比例的生产周期需要16天，节约时间成本，而且，本发明实施例1-3得到的地夸磷索钠精品收率高，纯度高，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将地夸磷索钠粗品溶解于纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH至10～12，搅拌，进行杂质降解反应；
(2)加入盐酸调pH至6～8，然后过滤除去分子量小于600Da的杂质和氯化钠，得到滤液并定容；
(3)升温至35～45℃，然后在滤液中加入醇溶剂，降温搅拌析晶，得到地夸磷索钠精品。
2.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中地夸磷索钠粗品与纯化水的质量比为1：5～20。
3.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为2％。
4.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中的搅拌时间1～6h。
5.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中采用纯化水定容，纯化水与地夸磷索钠粗品的体积质量比为2～10:1。
6.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中使用截留分子量为600Da的纳滤膜进行过滤。
7.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中的醇溶剂为乙醇，乙醇与地夸磷索钠粗品的体积质量比为20:1。
8.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中搅拌析晶的温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中的醇溶剂采用缓慢滴加方式加入滤液中。
10.根据权利要求1所述的高纯度地夸磷索钠的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中控温搅拌析晶的时间为12h以上。
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