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Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi, Riga/UdSSR
Verfahren zur Herstellung von N1-(21-Furanidy1)-5-substituierten Uracilen Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N1-(2'-Furanidyl)-5-substituierten
Uracilen der allgemeinen Formel:
worin R für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht. Das Halogen
kann F, Cl, Br oder J darstellen.
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Die genannten Verbindungen besitzen eine pharmakologische Wirksamkeit,
sind Antimetabolite des Nukleinstoffwechsels und werden in der Medizin verwendet.
Einer der Vertreter der genannten Verbindungen, N1 - (2' -Furanidyl) -5-fluoruracil1
ist der Wirkstoff des Kanzerostatikums.
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Es ist ein Verfahren zur Herstellung von N1-(2i-Furanidyl)-5-substituierten
Uracilen bekannt, das in der Kondensation der entsprechenden 2,4-BisXtrimethylsilyloxy)-5-substituierten
Pyrimidine mit 2-Chlorfuranidin bei einer Temperatur von -100 bis - 200C besteht.
Dann wird dem Reaktionsgemisch Äthanol zugegeben, der ausgefallene Niederschlag
abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute an Endprodukt, N1-(21-Furanidyl)-5-fluoruracil,
beträgt 66 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracil (Urheberschein
der UdSSR 287952).
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Die Nachteile des bekannten Verfahrans bestehen in einer niedrigen
Ausbeute an Endprodukt und in der Kompliziertheit der Verfahrenstechnik, die auf
die teilweise Polymerisation, Aufspaltung und Unbeständigkeit der Ausgangsprodukte
zurückzuführen sind.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der
genannten Nachteile.
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In Ubereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch
änderung der Herstellungstechnologie die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen, die
Verfahrenstechnik zu vereinfachen.
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Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß im Verfahren zur Herstellung
von
N1-(2' -Furanidyl)-5-substituierten Uracilen der allgemeinen
worin R für Wasserstoffatom oder Halogen oder Alkyl steht, erfindungsgemäß 2,3-Dihydrofuran
mit trockenem Chlorwasserstoff im Medium eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise
eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes, behandelt wird, das sich bildende
Produkt mit 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy) -5-substituierten Pyrimidinen bei einer
Temperatur von höchstens 100 umgesetzt und anschließend das Endprodukt isoliert
wird.
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Als Lösungsmittel können chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan, verwendet werden. Es ist
zweckmäßig, das Verfahren bei einer Temperatur von -5° bis +5°C durchzuführen.
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Das vorgeschlagene Verfahren wird folgenderweise durchgeführt.
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Man läßt den trockenen Chlorwasserstoff durch die 2,3-Dihydrofuranlösung
im Medium eines Lösungsmittels, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan,
hindurchtreten und fügt 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy)-5-substituiertes Pyrimidin hinzu.
Die Einführung des 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy) -5-substituierten Pyrimidins kann
sowohl gleichzeitig mit der Behandlung von 2,3-Dihydrofuran mit Chlorwasserstoff
als auch
nach der gesamten Zufuhr des Chlorwasserstoffs in die 2,3-Dihydrofuranlösung
durchgeführt werden. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -50
bis + 50C durchgeführt. Weiterhin wird Athanol zum Abnehmen der gebliebenen Trimethylsilylgruppe
hinzugefügt. Das Endprodukt fällt aus und der Niederschlag wird abfiltriert. Durch
Filtrateindampfung wird zusätzliches Endprodukt erhalten. Die Ausbeute beträgt 70-80
% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 5-substituiertes Uracil.
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Das vorgeschlagene Verfahren gestattet es, die Ausbeute bis zu 80
Gew.-% der Theorie im Vergleich zudem bekannten Verfahren ( 66 Gew.-%) zu erhöhen
und die Technologie und die Ausrüstungen zu vereinfachen, weil die Ausnutzung des
unstabilen Ausgangsstoffes und die Notwendigkeit, das Reaktionsgemisch stark abzukühlen,
ausgeschlossen werden. Außerdem ermöglicht das vorgeschlagene Verfahren die Isolierung
des technischen Produktes in hoher Qualität (der Gehalt an Grundstoff beträgt 90-95
%), was die Reinigung erleichtert und zur Erhöhung der Ausbeute an gzreinigtem Endprodukt
bei trägt.
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Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden die folgenden
Beispiele der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von N1-(2' -Furanidyl)-5-substituierten
Uracilen angeführt.
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Beispiel 1 In eine Lösung von 175 g 90 %-igem 2,3-Dihydrofuran (2,25
Mol) in 400 ml Dichlormethan werden bei einem Temperaturbereich von CO bis OOC 60,0
1 trockener Chlorwasserstoff mit einer Geschwindigkeit von 150 lA:L unter darauffolgender
Zugabe
von 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin eingeführt und die Lösung wird
sodann 30 Min. stehengelassen.
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Das 2,4-Bis- (trimethylsilyloxy) -5-fluorpyrimidin wird durch die
Erwärmung von 217,5 g (1,67 Mol) 5-Fluoruracil, 322,0 g (2,0 Mol) Hexamethyldisilazan
und 13,8 ml Trimethylchlorsilan auf 140C bis zum Verschwinden der festen Phase von
5-Fluoruracil erhalten. Es werden 485,0 g 85 %-igan 2,4-Bis- (trimethylsilyloxy)
-5-fluorpyrimidins erhalten, was 90 Ges.4 der Theorie, bezogen auf eingesetztes
5-Fluoruracil entspricht.
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Nach dem Stehenlassen des oben erwähnten Reaktionsgemisches während
30 Minuten werden 710 ml Äthanol hinzugegeben. Das sich bildende N1-(2' -Furanidyl)
-5-fluoruracil schlägt sich in Form von weißen Kristallen nieder. Der Niederschlag
wird abfiltriert und es werden 270 g des oben genannten Produktes erhalten. Beim
Eindampfen des Filtrats werden zusätzlich 36 g Produkt erhalten.
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Durch die Kristallisation aus Chloroform werden 268 g eines reinen
Produkts ( 80 Gew.-% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracil vom
Schmp. 165 - 1670C erhalten.
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Gefunden in Gew.-%: C 48,10; H 4,65; N 14,10; C8H903N2F Berechnet
in Gew.d%: C 47,99; H 4,50; N 14,00.
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Beispiel II Nach der dem Beispiel 1 analogen Methodik wird N1-(2'-Furanidyl)-5-bromuracil
erhalten, als Lösungsmittel wird
Dichloräthan verwendet, die Umkristallisation
des Produkts wird aus dem Wasser-Athanol-Gemisch durchgeführt, Die Ausbeute an Produkt
vom Schmp. 204-2070C beträgt 75 Gew.-% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
5-Bromuracil.
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Gefunden in Gew.-y: C 37,50; H 3,40; N 10,80; C8H9%NBr.
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Berechnet in Gew.-%: C 36,80; H 3,47; N 10,73.
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Beispiel III Nach der dem Beispiel 1 analogen Methodik wird N1-(2'
-Furanidyl)-5-methyluracil erhalten, als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet,
das Verfahren wird bei einer Temperatur von 0° bis +5°C durchgeführt, die Umkristallisation
des Produktes wird in Wasser bewirkt. Die Ausbeute an Produkt vom Schmp. 183-1850C
beträgt 70 Gew.-% der Theorie, bezogen aul das eingesetzte 5-Methyluracii.
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Gefunden in Gew.-%: C 55,10; H 6,25; N 14,40.
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C9H1203N2 Berechnet in Gew.-%: C 55,Q9; H 6,16; N 14,28.