CN107793433A - 一种头孢噻啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种头孢噻啶的制备方法,包括以下步骤:7‑ACA与吡啶反应制备得到中间体7‑APCA。7‑APCA与噻吩乙酰氯反应,反应毕,加入无机酸,头孢噻啶无机酸盐结晶析出。将头孢噻啶无机酸盐溶解于甲醇(或乙醇、异丙醇)中,加入有机碱等脱酸剂,得到头孢噻啶。本发明采用新的合成路线制备头孢噻啶,条件温和,工艺稳定,易于操作。
Description
技术领域
本申请属于药物合成技术领域,具体地说,涉及一种头孢噻啶的制备方法。
背景技术
头孢噻啶(Cephaloridine)是第一代头孢类抗生素,现主要作为兽用抗生素使用。关于该品种的制备工艺文献报道不多,主要方法是:7-ACA与噻吩乙酰氯反应制备得到头孢噻吩,头孢噻吩再与吡啶反应,经过树脂处理,得到头孢噻啶。该工艺中,需要使用硫氰酸钾(KSCN),并且加热温度较高(比如50℃),过程中,危险性高,而且,高温容易导致β-丙酰胺环破坏,从而导致产品颜色深,收率低。
发明内容
有鉴于此,本申请针对上述的问题,提供了一种头孢噻啶的制备方法,工艺稳定,易产业化。
为了解决上述技术问题,本申请公开了一种头孢噻啶的制备方法,包括以下步骤:
1)、7-ACA与吡啶在三甲基碘硅烷作用下制备得到7-APCA;
2)、7-APCA与噻吩乙酰氯缩合,经盐酸成盐,得到盐酸头孢噻啶;
3)、盐酸头孢噻啶溶于甲醇(或乙醇、异丙醇)中,有机碱调节pH,析出头孢噻啶结晶。
与现有技术相比,本申请可以获得包括以下技术效果:
1)、本申请涉及的合成工艺中,首先由7-ACA制备得到关键中间体7-APCA,在过程中,能很好控制产品颜色。如此,后续缩合中,产品颜色也能保持良好,并且,可以避开高温加热。
2)、7-APCA与噻吩乙酰氯缩合反应后,将产物以盐酸盐的形式结晶析出,保证了产品纯度和质量。之后,将盐酸盐溶解于甲醇(或乙醇、异丙醇)中,进行纯化,可进一步提高产品的质量。
3)、本申请方法工艺稳定可行,工业上容易实现产业化,产品收率高,质量好。
当然,实施本申请的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
本发明的上述合成方法中,各种反应物、溶剂的添加量、浓度、反应物配比等可以由本领域的技术人员根据对化学反应式的计算、生产规模等多种因素来确定,还可以根据本领域已有的只是通过有限的试验进行调整和优化。这处于本领域技术人员的能力范围之内,对本发明的优良效果的实现不是关键的。本发明的实施例中提供了它们的示范性数量值,但这不意味着对本发明的范围构成限制。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本申请的实施方式,藉此对本申请如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。但是,下述实施例仅仅用于说明本发明的原理及提供本发明的可行性的证明,而不是构成对本发明的范围的限制。凡基于本发明上述内容可实现的技术均属于本发明范围。
实施例1 7-APCA的制备
50克7-ACA悬浮于400毫升二氯甲烷中,滴加入0.5毫升三甲基碘硅烷,再加入46.5毫升六甲基二硅氮烷。升温至回流。搅拌反应4小时。然后冰浴冷却,待温度降至5℃以下,加入三甲基碘硅烷33毫升,维持在该温度,避光反应1小时。然后,加入吡啶25克。再升温回流反应1.5小时。结束反应,冷却料液至0℃,加入乙醇50毫升,搅拌反应30分钟。然后,加入220毫升6M盐酸,搅拌,分相。水相冷却至10℃以下,滴加30%双氧水4毫升。过滤除去固体杂质,5克活性炭加入滤液中,搅拌脱色30分钟。过滤除去活性炭,滤液冷却,加入1000毫升丙酮,搅拌结晶1小时。过滤,得到产品,减压烘干,产品重约32克。
实施例2 盐酸头孢噻啶的制备
将按例1制备得到的7-APCA20克溶解于100毫升50%甲醇中,用三乙胺调节pH至6.0-7.5,冰浴冷却料液。15克噻吩乙酰氯溶解于50毫升二氯甲烷中,慢速滴加入前述溶液中,约30分钟加毕。过程中,用三乙胺维持pH6.0-7.5。搅拌反应1小时。分相。水相中,加入20毫升浓盐酸,搅拌30分钟至1小时。再冷却至0℃,搅拌结晶半小时,过滤,并用冰水洗涤。抽滤毕,得到类白色产物,约20克。
实施例3 氢溴酸头孢噻啶的制备
以氢溴酸替代实施例2中的浓盐酸,碳酸氢钠替代三乙胺,得到约22克氢溴酸头孢噻啶。
实施例4 硫酸头孢噻啶的制备
以9mol/L的硫酸替代实施例2中的浓盐酸,1mol/L氢氧化钠溶液替代三乙胺,得到约21克硫酸头孢噻啶。
实施例5 磷酸头孢噻啶的制备
以7mol/L的磷酸替代实施例2中的浓盐酸,二异丙基乙胺替代三乙胺,得到约23.5克磷酸头孢噻啶。
实施例6 头孢噻啶的制备
将例2所得20克样品悬浮于200毫升乙醇中,升温至溶解,加入2克活性炭脱色30分钟,过滤除去炭。滤液中,慢慢滴加三乙胺,控制pH5.5-6.5.冰浴冷却,搅拌结晶1小时。过滤,甲醇洗涤产品,减压烘干,得到15克白色产品。
实施例7 头孢噻啶的制备
将例3所得20克样品悬浮于200毫升甲醇中,升温至溶解,加入2克活性炭脱色30分钟,过滤除去炭。滤液中,慢慢滴加三正丁胺,控制pH5.5-6.5.冰浴冷却,搅拌结晶1小时。过滤,甲醇洗涤产品,减压烘干,得到13克白色产品。
实施例8 头孢噻啶的制备
将例4所得20克样品悬浮于200毫升乙醇中,升温至溶解,加入2克活性炭脱色30分钟,过滤除去炭。滤液中,慢慢滴加四甲基胍,控制pH5.5-6.5.冰浴冷却,搅拌结晶1小时。过滤,甲醇洗涤产品,减压烘干,得到12.8克白色产品。
采用上述方法合成头孢噻啶工艺稳定可行,工业上容易实现产业化,产品收率高,质量好。
如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解,不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语,故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内,本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题,基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式,然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的,并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
还需要说明的是,术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含,从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素,而且还包括没有明确列出的其他要素,或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下,由语句“包括一个……”限定的要素,并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例,但如前所述,应当理解发明并非局限于本文所披露的形式,不应看作是对其他实施例的排除,而可用于各种其他组合、修改和环境,并能够在本文所述发明构想范围内,通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围,则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种头孢噻啶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:7-ACA与吡啶反应制备得到7-APCA;再与噻吩乙酰氯在溶剂中进行缩合反应,过程中,用碱维持pH值。反应结束,加入无机酸,析出头孢噻啶无机酸盐;头孢噻啶无机酸盐溶解于甲醇(或乙醇、异丙醇)中,加入有机碱,调节pH,充分搅拌,过滤得到头孢噻啶。
2.如权利要求1所述,7-APCA与噻吩乙酰氯缩合采用的溶剂为水或与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种的混合溶剂,其中,优选水和甲醇的混合溶剂。
3.如权利要求1所述,7-APCA与噻吩乙酰氯缩合时,调节pH所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基胍,其中,优选碳酸氢钠和三乙胺。
4.如权利要求1所述,7-APCA与噻吩乙酰氯缩合反应结束后,加入的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸,其中,优选盐酸。
5.如权利要求1所述,头孢噻啶无机酸盐溶解于甲醇(或乙醇、异丙醇)中,加入的有机碱包括三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基胍,其中,优选三乙胺。
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---|---|---|---|---|
GB1028563A (en) * | 1962-12-14 | 1966-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Antibacterial derivative of 7-aminocephalosporanic acid |
ES421732A1 (es) * | 1973-12-14 | 1976-04-01 | Hermes Sa Lab | Un procedimiento de semisintesis de una sustancia antibio- tica. |
CN104892638A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-09 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一锅法制备头孢他啶的方法 |
CN107266473A (zh) * | 2017-07-14 | 2017-10-20 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢他啶的合成方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1028563A (en) * | 1962-12-14 | 1966-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Antibacterial derivative of 7-aminocephalosporanic acid |
ES421732A1 (es) * | 1973-12-14 | 1976-04-01 | Hermes Sa Lab | Un procedimiento de semisintesis de una sustancia antibio- tica. |
CN104892638A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-09 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一锅法制备头孢他啶的方法 |
CN107266473A (zh) * | 2017-07-14 | 2017-10-20 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢他啶的合成方法 |
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