CN104892638B - 一锅法制备头孢他啶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一锅法制备头孢他啶的方法。该方法以7‑氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，上述料液不经分离直接加入头孢他啶侧链酰氯盐酸盐进行酰化反应得到头孢他啶的碘盐，之后将料液加入浓盐酸与水的混合液中脱保护，萃取分层，水相经碱性溶液调节pH得到头孢他啶：(6R,7R)‑7‑[[(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑[(1‑羧基‑1‑甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]‑2‑羧基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]辛‑2‑烯‑3‑甲基吡啶五水合物。本方法制备的头孢他啶收率高，成本低，且工艺条件温和、操作简便，工艺过程可控性好，安全性高，能耗低。

Description

一锅法制备头孢他啶的方法
技术领域
本发明涉及一锅法头孢他啶的合成新方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢他啶是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第三代广谱抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所示的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于有多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单细胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。本品于1983年在英国首次上市，现已列进入《国家基本医疗保险和工伤保险目录》乙类。临床应用效果为其它新老头孢菌素所不及，号称“头孢王”。其复方制剂头孢他啶/碳酸钠、头孢他啶/精氨酸在临床治疗中均发挥了重要的作用。
头孢他啶是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，其化学名称为：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-3-甲基吡啶五水合物。
结构式如下(简称式1化合物):
目前，对于式1化合物的合成方法，文献中报道主要是以下合成路线制备：
以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为初始原料，经硅烷化试剂保护后与三甲基碘硅烷(TMSI)和吡啶发生取代反应，之后经脱保护、萃取、结晶等步骤得到头孢他啶母核的氢卤酸盐。母核的氢卤酸盐在三乙胺的作用下与他啶侧链酸活性酯反应制备头孢他啶叔丁酯；头孢他啶叔丁酯在混酸体系中水解，加入溶剂结晶得头孢他啶二盐酸盐，最后头孢他啶二盐酸盐经无菌重结晶即得到头孢他啶五水合物(即头孢他啶)。其中，每一步中间体都需要分离，如文章刘煜婷，胡春，程卯生.7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)卤化物的合成路线[J].黑龙江医药,2004,17(5):359-362提到了头孢他啶母核氢卤酸盐的制备方法，美国专利US5182383中提到的活性酯法制备头孢他啶叔丁酯，美国专利US5831085中公开了在三氟乙酸和盐酸的混合液中投入头孢他啶叔丁酯制备头孢他啶盐酸盐的路线，等等。在分离每一步中间体的过程中，必然需要浪费大量的辅料来完成各步中间体的结晶分离的目的，并且，中间体分离的过程中必然造成产品的部分损失，因为头孢他啶的反应路线相对较长，中间体较多，在中间体分离过程中造成的辅料的浪费和产品的损失也是影响头孢他啶成本的重要因素。
CN102286003A公开了一种头孢他啶的合成方法,以7-氨基头孢烯酸(7-ACA)为起始原料,在7-ACA的3-位亚甲基引入吡啶离子得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)盐酸盐,然后在7-APCA盐酸盐的7-位氨基上通过酰化反应引入带有噻唑环的侧链,再经过水解、精制反应等得到头孢他啶。该方法在制备头孢他啶的过程中需要分别结晶分离出7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)盐酸盐、头孢他啶叔丁酯、头孢他啶二盐酸盐三部分中间体，每步中间体分离的过程中都需要浪费大量的辅料，并且分离过程中造成了产品的部分损失，最终影响了头孢他啶的总体收率。
发明内容
针对上述头孢他啶制备工艺中存在的问题，本发明提出一种适合工业化生产的一锅法制备头孢他啶(式1化合物)的方法。
术语说明：
头孢他啶，化学名是(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-3-甲基吡啶五水合物，结构式如前述式1所示，简称式1化合物。
原料7-氨基头孢烷酸，简写为7-ACA。
本发明的技术方案如下：
一种一锅法制备头孢他啶的方法，包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于有机溶剂中，进行硅烷化反应，得式2化合物，加入缚酸剂和三甲基碘硅烷(TMSI)进行碘代反应得到式3化合物，然后与吡啶进行反应得到式4化合物；
其中，有机溶剂为二氯甲烷，碘代反应温度为0～30℃；加入吡啶后反应温度为-10～30℃；
所得式4化合物不经分离直接进行步骤(2)：
(2)将步骤(1)的反应物料液降温至-50～0℃，加入式5化合物头孢他啶侧链酰氯盐酸盐，在-50～0℃温度下进行缩合生成式6化合物带保护的头孢他啶碘盐：
所得式6化合物不经分离直接进行步骤(3)：
(3)将上述含有式6化合物的反应料液在-20～20℃温度下加入到浓盐酸和水的混合溶液中，脱除保护基，然后经萃取得含有头孢他啶的水相溶液，控温0～5℃，加入碱性试剂调节水相溶液pH值至3.5～4.2，养晶，过滤，得头孢他啶。也称式1化合物。
以上步骤(3)所得头孢他啶可继续进行洗涤、干燥，在0～5℃条件下进行冷水洗涤、丙酮洗涤，35℃干燥得固体。
根据本发明，步骤(1)中所述的硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷等；进一步优选的，所述硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。
根据本发明，步骤(1)中所述傅酸剂选自N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷中的一种或多种；进一步优选的，所述傅酸剂选自N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的硅烷化温度为10～80℃。进一步优选为有机溶剂回流温度。
步骤(1)中所述的硅烷化温度进一步优选为30～60℃。
步骤(1)中加入吡啶后反应温度优选为-10～10℃；进一步优选冰浴条件。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为-40～-10℃；进一步优选的缩合反应温度为-30～-20℃；最优选温度为-25℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中脱除保护基温度优选-10～10℃；进一步优选的脱保护基温度为-5～5℃，最优选该温度为0～5℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述碱性试剂选自三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等；进一步优选所述碱性试剂为三乙胺、8-10wt％的氢氧化钠溶液、8-10wt％的碳酸钾溶液或8-10wt％的碳酸氢钠溶液。
根据本发明优选的，步骤(3)中调节水相溶液pH值至3.8～4.0。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述硅烷化试剂用量与7-氨基头孢烷酸的用量比为3～1:1(摩尔比)，傅酸剂与7-氨基头孢烷酸用量比为3～0.1:1(摩尔比)。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(式5)的制备方法可参考美国专利US6277996，该化合物用量与7-氨基头孢烷酸的用量比为3～1:1，优选1.5～1:1(摩尔比)。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的浓盐酸的质量百分浓度为35～37％。浓盐酸和水的混合溶液中，浓盐酸与水的体积比为1:1-2。
本发明的反应路线如下：
本发明的一个更为优选的方案如下：
一锅法制备头孢他啶的方法，步骤如下：
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)30g、二氯甲烷300mL、六甲基二硅氨烷35mL置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二乙基苯胺29mL、三甲基硅碘30g，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶18ml，继续反应1hr；将上述料液降温至-25～-20℃，分批加入头孢他啶侧链酸酰氯盐酸盐(式5化合物)42g，加完后保温反应2h；控温0℃±5℃，将上述反应料液缓慢转入由50mL质量浓度36％的浓盐酸与50mL水的混合溶液中，该混合溶液提前预冷至0℃，保温搅拌至全溶，静置分层得水相，控温0～5℃，缓慢滴入三乙胺调节pH至3.8～4.0，养晶7h，过滤，0～5℃冷水洗涤，之后用丙酮洗涤，35℃真空干燥得类白色固体，即为头孢他啶。
本发明的技术特点及优良效果如下：
1、产品收率明显提高，避免了各步中间体分离造成的收率损失。
本发明中7-ACA的羧基和氨基保护的硅烷化、3位的碘代、氮取代以及7位的酰化反应均不需要分离中间体，“一锅法”即得到头孢他啶，之后经简单的后处理及结晶即可得到高质量的头孢他啶粗品，以7-ACA计，整个反应过程总重量收率1.8以上，总摩尔收率78％以上。
2、本发明的方法可以稳定地获得高质量的头孢他啶，并且产品稳定性优于其它厂家，为头孢他啶原料药的制备提供了成本的支持和质量的保证。
3、本发明的方法工艺条件温和、操作简便，工艺过程可控性好，安全性高，能耗低，整个工艺过程更适用于工业化大生产。
附图说明
图1是实施例1制得的头孢他啶(Ceftazidime)纯度图谱。横坐标(分钟)，纵坐标(任意单位)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的上述内容做进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例中所用的浓盐酸质量浓度为36％。
实施例1、头孢他啶的制备：
7-氨基头孢烷酸30g(0.11mol)、二氯甲烷300mL、六甲基二硅氨烷35mL(0.16mol)置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二乙基苯胺29mL(0.18mol)、三甲基硅碘32g(0.16mol)，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶18mL(0.22mol)，继续反应1hr；
将上述料液降温至-25℃，分批加入头孢他啶侧链酸酰氯盐酸盐(式5化合物)39g(0.12mol)，加完后保温反应2h；
控温0±5℃，将上述反应料液缓慢转入由50mL浓盐酸/50mL水的混合溶液中(溶液提前预冷至0℃)，保温搅拌至全溶，静置分层得水相，控温0～5℃，缓慢滴入三乙胺调节pH至3.8～4.0，养晶5h，过滤，0～5℃冷水洗涤，之后用丙酮洗涤，35℃干燥得类白色固体54.9g，摩尔收率78.9％，产品纯度99.3％，即为头孢他啶。纯度图谱如图1所示。
实施例2、头孢他啶的合成：
7-氨基头孢烷酸40g、二氯甲烷300mL、N,O-双三甲硅基乙酰胺95.5mL(0.39mol)置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二甲基苯胺40mL(0.24mol)、三甲基硅碘43g，室温反应3h，冰浴下加入吡啶24ml(0.29mol)，继续反应1h；
将上述料液降温至-25℃，分批加入头孢他啶侧链酸酰氯盐酸盐(式5化合物)72g(0.28mol)，加完后保温反应2h；
控温0±5℃，将上述反应料液缓慢转入由70mL浓盐酸/70mL水的混合溶液中(溶液提前预冷至0℃)，保温搅拌至全溶，静置分层得水相，控温0～5℃，缓慢滴入10％(质量百分数)的碳酸钾溶液调节pH至3.8～4.0，养晶7h，过滤，0～5℃冷水洗涤，之后用丙酮洗涤，35℃干燥得类白色固体74g，摩尔收率79.8％，产品纯度99.1％，即为头孢他啶。
实施例3、头孢他啶的合成：
如实施例1所述，所不同的是硅烷化试剂为三甲基氯硅烷39.2mL(0.31mol)，傅酸剂为三乙胺12.3mL(0.09mol)，萃取后水相调pH值用10％(质量百分比)氢氧化钠。
实施例4、头孢他啶的合成：
如实施例1所述，所不同的是硅烷化试剂为三甲基氯硅烷39.2mL(0.31mol)，傅酸剂为N,N-二乙基苯胺9mL(0.06mol)、二乙胺10.3mL(0.09mol)，萃取后水相调pH值用8％(质量百分比)碳酸氢钠。

Claims (10)

1.一种一锅法制备头孢他啶的方法，包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于有机溶剂中，进行硅烷化反应，得式2化合物，加入缚酸剂和三甲基碘硅烷(TMSI)进行碘代反应得到式3化合物，然后与吡啶进行反应得到式4化合物；
其中，有机溶剂为二氯甲烷，碘代反应温度为0～30℃；加入吡啶后反应温度为-10～10℃；
所述硅烷化试剂用量与7-氨基头孢烷酸的用量比为3～1:1摩尔比，傅酸剂与7-氨基头孢烷酸用量比为3～0.1:1摩尔比；
所得式4化合物不经分离直接进行步骤(2)：
(2)将步骤(1)的反应物料液降温至-50～0℃，加入式5化合物头孢他啶侧链酰氯盐酸盐，所述头孢他啶侧链酰氯盐酸盐用量与7-氨基头孢烷酸的用量比为3～1:1摩尔比，在-50～0℃温度下进行缩合生成式6化合物带保护的头孢他啶碘盐：
所得式6化合物不经分离直接进行步骤(3)：
(3)将上述含有式6化合物的反应料液在-20～20℃温度下加入到浓盐酸和水的混合溶液中，脱除保护基，然后经萃取得含有头孢他啶的水相溶液，控温0～5℃，加入碱性试剂调节水相溶液pH值至3.5～4.2，养晶，过滤，得头孢他啶。
2.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(1)中所述的硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
3.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(1)中所述傅酸剂选自N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(1)中所述的硅烷化温度为10～80℃。
5.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(1)中述的硅烷化温度为有机溶剂回流温度。
6.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(3)中脱除保护基温度为-10～10℃。
7.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(3)中脱除保护基温度为-5～5℃。
8.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱性试剂选自三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
9.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤(2)中所述头孢他啶侧链酰氯盐酸盐用量与7-氨基头孢烷酸的用量比为1.5～1:1摩尔比。
10.如权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于步骤如下：
7-氨基头孢烷酸30g、二氯甲烷300mL、六甲基二硅氨烷35mL置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二乙基苯胺29mL、三甲基硅碘30g，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶18ml，继续反应1hr；将上述料液降温至-25～-20℃，分批加入式5化合物头孢他啶侧链酸酰氯盐酸盐42g，加完后保温反应2h；控温0℃±5℃，将上述反应料液缓慢转入由50mL质量浓度36％的浓盐酸与50mL水的混合溶液中，该混合溶液提前预冷至0℃，保温搅拌至全溶，静置分层得水相，控温0～5℃，缓慢滴入三乙胺调节pH至3.8～4.0，养晶7h，过滤，0～5℃冷水洗涤，之后用丙酮洗涤，35℃真空干燥得类白色固体，即为头孢他啶。
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CN106336418B (zh) * 2016-08-19 2019-02-01 上海上药新亚药业有限公司 一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法
CN106854179B (zh) * 2016-12-26 2019-12-06 华润双鹤药业股份有限公司 地喹氯铵及其类似物的制备方法
CN107266473B (zh) * 2017-07-14 2019-09-27 苏州盛达药业有限公司 一种头孢他啶的合成方法
CN107793433A (zh) * 2017-11-15 2018-03-13 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种头孢噻啶的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703118A (en) * 1985-04-08 1987-10-27 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins
KR100392409B1 (ko) * 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
CN102286003B (zh) * 2011-08-05 2013-03-06 哈药集团制药总厂 一种制备头孢他啶化合物的方法
CN102391289B (zh) * 2011-12-03 2013-09-18 齐鲁安替制药有限公司 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法
CN102875576A (zh) * 2012-10-31 2013-01-16 苏州致君万庆药业有限公司 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法

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