KR19980024903A - 세펨 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR19980024903A
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호마레 시노하라
마사또 고다마
기미오 하마무라
히로후미 구로다
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고니시 마사유끼
에이자이 가가꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

아래 화학식 1로 나타내는 3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 염을 화학식 2로 나타내는 산 클로라이드와 물에서 반응시키는 것을 포함하는, 의약품, 특히 항생제로서 유용하고 아래 화학식 3으로 나타내는 세펨 화합물을 제조하기 위한 산업적으로 우수한 신규 방법.
화학식 1
화학식 2
R1COCl
화학식 3

Description

세펨 화합물의 제조 방법
본 발명은 의약품, 특히 항생제로서 유용한 세펨 화합물을 제조하는데 산업적으로 우수한 신규의 방법에 관한 것이다.
종래의 세펨 화합물은 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체 또는 7-아미노세팔로스포란산 유도체등을 유기 용매에서 카르복시산 클로라이드 또는 카르복시산과 반응시켜 아미노화를 수행함으로써 제조되어 왔다.
예를 들면 영국 특허 제1576625호 및 영국 특허 제1576626호에 대응하는, 일본 특허 출원 공개 제125,190/1977호, 제68,795/1978호 및 제68,796/1978호는 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트산을 옥시 염화인의 존재하에서 7-아미노-세팔로스포란산과 축합시켜 세프티족심을 제조하는 반응예를 개시한다.
그러나, 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체 중 다수는 유기 용매에 거의 용해되지 않아서 그들의 반응시 많은 양의 용매를 필요로 한다. 그러므로, 그들을 사용하는 것은 생산 비용의 측면에서 아주 불리하다. 게다가, 일반적으로 유기 용매는 독성 또는 인화성을 가지므로, 전체 분량은 또한 작업 환경의 측면에서 설비등에 맞춰져야 한다. 상기와 같이, 유기 용매를 사용하는 통상적인 생산 방법은 과도한 원료 비용 및 제조 설비의 문제를 내포한다.
또한 세펨 화합물은 의약품으로 사용되므로, 극단적으로 높은 순도를 가지는 제품이 요구된다. 이런 이유에서, 제품은 최종적으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 세펨 화합물은 그들 자체가 고극성 물질이므로, 정제 효능 측면에서 역상 크로마토그래피가 정제를 위해 사용된다.
그러나, 반응이 유기 용매를 사용하여 수행될 경우, 크로마토그래피용 용매 (극성 용매)에 의해 이를 대체함으로써 농축에 의해 많은 양의 반응 용매를 제거하는 것이 필수적이다. 또한 불충분한 농축으로 인해 잔류 용매의 양이 많을 경우, 크로마토그래피의 정제 효능이 저하되는 것도 문제이다.
본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기 위하여 폭 넓은 조사를 실시하였다. 그 결과, 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체에 대해 높은 용해도를 가지는 물이 싸고 안전도의 측면에서 아무 문제가 없으며, 위와 같은 유도체의 반응을 위한 용매로서 적절히 사용된다는 것을 발견하였고, 따라서 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따라서, 본 발명은 아래의 화학식 1로 나타내는 3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 염을 화학식 2로 나타내는 산 클로라이드와 물에서 반응시키는 것으로 이루어진, 아래 화학식 3으로 나타내는 세펨 화합물의 제조 방법을 제공한다.
R1COCl
상기식에서, R1은 아래의 화학식
(여기서 A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고, B는 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 트리페닐메톡시기, 저급 알킬기, 저급 아실옥시기, 및 R이 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 알칼리 토 금속 원자 또는 유기 양이온을 의미하는 화학식 -C(CH3)2COOR로 나타내는 기들 중에서 선택된 기이되, 단 A 및 B는 기하 이성질체 (E) 또는 (Z)일 수 있음)로 나타내는 기를 의미하고, R2는 카르복실기 또는 카르복실 음이온을 나타내고, R3은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 아실옥시알킬기 또는 화학식
로 나타내는 기들 중 어느 하나이다.
본 발명은 크로마토그래피에 의한 후속의 정제 단계에서 물을 어떠한 다른 용매로 대체하지 않고도 본 반응 혼합물 그 자체가 충전될 수 있다는 장점을 가지며, 따라서 본 방법은 산업적으로 훨씬 우수한, 세펨 화합물의 제조 방법이다.
세펨 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 아래에서 상세하게 설명될 것이다.
첫째, 본 발명에 따라 제조되어야하는 세펨 화합물은 아래 화학식 3으로 나타내어진다.
화학식 3
상기식에서, R1은 화학식
(여기서 A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고, B는 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 트리페닐메톡시기, 저급 알킬기, 저급 아실옥시기, 및 R이 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 알칼리 토 금속 원자 또는 유기 양이온을 의미하는 화학식 -C(CH3)2COOR로 나타내는 기들 중에서 선택된 기이되, 단 A 및 B는 기하 이성질체 (E) 또는 (Z)일 수 있음)로 나타내는 기를 의미하고, R2는 카르복실기 또는 카르복실 음이온을 나타내고, R3은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 아실옥시알킬기 또는 화학식
로 나타내는 기들 중 어느 하나이다.
본 발명에서, R1에서 B로 정의된 저급 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지 알콕시기를 의미한다. 이에 대한 구체적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기를 포함할 수 있으며 메톡시 및 이소프로폭시기가 바람직하다.
할로겐화 저급 알콕시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 저급 알콕시기를 나타낸다. 이에 대한 구체적인 예는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 및 디플루오로에톡시기를 포함할 수 있으며, 플루오로메톡시 및 2-플루오로에톡시기가 바람직하다.
저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지 알킬기를 의미한다. 이에 대한 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함할 수 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
저급 아실옥시기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지 지방족 아실옥시기를 나타낸다. 이에 대한 구체적인 예는 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시기를 포함할 수 있으며, 아세톡시기가 바람직하다.
R3에서 정의된 저급 알킬기는 위에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
할로겐 원자의 구체적인 예는 염소, 브롬, 요오드 및 불소 원자를 포함할 수 있으며, 염소 원자가 바람직하다.
저급 아실옥시알킬기는 상기 저급 아실옥시기 중 어느 하나에 의해 치환된 상기 저급 알킬기를 나타낸다. 이에 대한 구체적인 예는 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸 및 프로피오닐옥시에틸기를 포함할 수 있으며, 아세톡시메틸기가 바람직하다.
위의 화학식 3으로 나타내는 세펨 화합물로서, 지금까지 많은 화합물이 알려져 왔다. 보다 구체적인 예를 들면 아래의 화합물들이 우수한 약리 효과를 가지는 것으로 알려져 있다.
(1) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 (일반명: 세플루프레남 (Cefluprenam)),
(2) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일반명: 세프클리딘 (Cefclidine)),
(3) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일반명: 세포조프란 (Cefozopran)),
(4) 7-(D-α-페닐글리실아미노)-3-클로로-3-세펨-4-카르복시산 (일반명: 세파클러 (Cefaclor)),
(5) 7-(D-α-페닐글리실아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산 (일반명: 세팔렉신 (Cephalexin)),
(6) 7-(D-α-페닐글리실아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산 (일반명: 세팔로글리신 (Cephaloglycin)),
(7) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산,
(8) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-[(E)-2-(2,2-디메틸-5-이소옥사졸리디니오)비닐]-3-세펨-4-카르복시산 (속명: YM-40220, '제34회 항균제 및 화학요법에 관한 국제 과학 회의 (34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)'에서 발표된 논문 F103에 개시되었다),
(9) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(벤조티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카르복시산 (코드명: CP0467),
(10) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카르복시산나트륨-1-메톡시에톡시)이미노아세트아미드]-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일본 특허 출원 공개 제101,960/1995호의 실시예 2에서 볼 수 있음),
(11) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미드]-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일본 특허 출원 공개 제101,958/1995호의 실시예 1에서 볼 수 있음),
(12) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미드]-3-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일본 특허 출원 공개 제133,280/1995호의 실시예 2에서 볼 수 있음).
본 발명에 관련된 세펨 화합물 3은 상기 화합물들로 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명은 다른 화합물들 중에서 특히 아래의 화합물에 대한 제조 방법으로서 우수한 효과를 나타낸다.
(1) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 (일반명: 세플루프레남 (Cefluprenam)),
(2) 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 (일반명: 세프클리딘 (Cefclidine)).
말하자면, 본 발명에 관련된 세펨 화합물 3은 그들 분자내에 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러나, 세펨 화합물은 특정 화합물로 제한되지 않으며, 광학 이성질체 또는 라세미 변형물이 될 수 있다. 더욱이, 그들은 몇몇 경우 수화물일 수 있다. 본 발명과 관련된 세펨 화합물에 부여된 제한은 없으며, 화합물은 무수물 또는 n-수화물일 수 있다 [n은 실수를 나타냄 (정수 또는 소수)].
두번째로, 본 발명에 관련된 3-세펨-4-카르복실레이트는 아래의 화학식 1로 나타내어진다.
화학식 1
상기식에서 R2및 R3은 위에서 정의된 것과 같다.
보다 구체적으로, 3-세펨-4-카르복실레이트 1의 예는 본 발명을 제한하지 않는, 아래의 화합물들을 포함할 수 있다. 화합물들은 염의 형태일 수 있다.
(1) 7β-아미노-[(E)-3-카르바모일메틸에틸암모니오-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트,
(2) 7β-아미노-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
(3) 7β-아미노-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,
(4) 7-아미노-3-클로로세팔로스포란산,
(5) 7-아미노-3-메틸세팔로스포란산,
(6) 7-아미노세팔로스포란산,
(7) 7-아미노-3-메틸세팔로스포란산.
본 발명에 관련된 세펨-4-카르복실레이트 1은 공지된 화합물이고 산업적인 벌크 물질 또는 시약등의 형태로 일반적으로 이용된다.
세 번째로, 본 발명과 관련된 산 클로라이드는 화학식 2로 나타내어진다.
화학식 2
R1COCl
상기식에서, R1은 위에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
보다 구체적으로, 산 클로라이드 2의 예는 본 발명을 제한하지 않는, 아래의 화합물들을 포함할 수 있다. 화합물들은 염의 형태일 수 있다.
(1) 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노아세트산 클로라이드,
(2) (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드,
(3) 페닐글리신 클로라이드.
본 발명에 관련된 산 클로라이드 2는 공지된 화합물이고 산업적인 벌크 물질 또는 시약등의 형태로 일반적으로 이용된다.
본 발명은 3-세펨-4-카르복실레이트 1 또는 그의 염을 물에서 산 클로라이드 2와 반응시키는 것이 특징이다.
본 반응의 반응 조건에는 제한이 없다. 그러나, 보다 바람직한 영향을 받을 수 있기 때문에 반응은 일반적으로 아래 조건들하에서 수행된다.
(1) 염기를 적가하여 pH를 적정하면서 pH 3 내지 7의 조건하에서 반응을 수행한다.
(2) 미리 계산된 양의 염기가 존재하는 상태에서 반응을 수행한다.
염기가 수용해성이고 일차 또는 이차 아민 이상의 또 다른 염기인 한 조건 (1)에서의 염기는 제한이 없으며, 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 보다 구체적으로, 염기의 예는 수산화물, 탄산염, 인산염 및 삼차 아민을 포함할 수 있다. 이들 중, 바람직한 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수성 암모니아 및 트리에틸아민을 포함할 수 있다. 덧붙이자면, 이들 염기는 단독으로 또는 이들의 어떠한 조합으로도 사용될 수 있다.
또한 pH가 3 내지 7의 범위로 유지되는 한 조건 (1)에서의 pH는 아무 제한이 없다. 그러나, pH는 일반적으로 바람직하게는 3.5 내지 6.5, 보다 바람직하게는 4 내지 6의 범위에 있다.
또한 액체 반응 혼합물이 얼지 않는 온도이거나 보다 높은 온도인 한 반응 온도에는 제한이 없다. 그러나, 반응은 일반적으로 실온에서 수행될 수 있다. 이때, 반응 시간은 사용된 용매의 양등에 따라 다양하다. 그러나, 반응은 일반적으로 약 30분 내지 6시간 내에 완료된다.
또한 염기가 수용해성이고 일차 또는 이차 아민 이상의 또 다른 염기인 한 조건 (2)에서의 염기는 제한이 없고, 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 보다 구체적으로, 염기의 예는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소이나트륨, 탄산암모늄 및 카르밤산암모늄을 포함할 수 있다.
또한 조건 (2)에서 염기의 사용량은 제한이 없다. 그러나, 염기는 일반적으로 3-세펨-4-카르복실레이트 1에 대해 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1.5 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 2 내지 5 당량의 양으로 사용된다.
액체 반응 혼합물이 얼지 않는 온도이거나 보다 높은 온도인 한 반응 온도에는 제한이 없다. 그러나, 반응은 일반적으로 실온에서 수행될 수 있다. 이때, 반응 시간은 사용된 용매의 양등에 따라 다양하다. 그러나, 반응은 일반적으로 약 30분 내지 6시간 내에 완료된다.
또한 상기 반응 (1) 및 (2) 중 어느 것에 사용된 용매인 물의 사용량에 대한 제한은 없다. 그러나, 반응 조작성, 반응 시간등의 관점에서 물은 3-세펨-4-카르복실레이트 1의 단위 g당 바람직하게는 1 내지 100 ㎖, 보다 바람직하게는 2 내지 50 ㎖, 가장 바람직하게는 3 내지 20 ㎖의 양으로 사용된다.
본 발명에서, 액체 반응 혼합물은 반응을 완료한 후 바로 어떠한 다른 용매로 물을 대체하지 않고도 그 자체로 역상 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
보다 구체적으로, 반응이 완료되었음을 확인한 후, 액체 반응 혼합물은 그 상태에서 역상 크로마토그래프로 충전될 수 있으며, 뒤이은 용리 및 분리 조작을 받을 수 있다. 따라서, 조작성이 향상되고 더욱이 용매 치환을 위한 용매 농축 단계가 불필요하게 되며, 그로 인해 온도에 대해 불안정한 세펨 화합물에서 조차도 수율을 저하시키거나 정제시 곤란 (순도 저하)을 겪게되는 열분해 생성물 형성의 위험을 방지할 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예 및 비교 실시예에서 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되지 않는 것은 당연하다.
실시예 1:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남: E-1077)
12.08 g (30.9 mmol)의 7β-아미노-[(E)-3-카르바모일메틸에틸암모니오-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트·히드로클로라이드 [이하 화합물 (1)]를 9℃로 냉각된 97 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 5 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 5로 조정하였다. 8.33 g (30.3 mmol)의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노아세트산 클로라이드·히드로클로라이드 [이하 화합물 (2)]를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 4.5 내지 5.5의 상태로 유지시키기 위해 5 N의 NaOH 수용액으로 혼합물을 조정하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었음을 확인하고, 그 상태에서 역상 크로마토그래피 (ODS)로 액체 반응 혼합물을 정제하였다. 주분획에 에탄올을 첨가하고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 12.6 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 73%, HPLC 순도: 99.2%).
(HPLC 분석 조건)
정지상: ODS (5 μm, 4.6 × 150 mm)
이동상: 0.5% 암모늄 아세테이트/7% 수성 메탄올,
유속: 1.0 ㎖/분
검출기: UV 254 nm.
(E-1077의 물리적 성질)
IR (cm-1, nujol): 1768, 1689, 1681, 1630, 1602.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.26 (3H, t, J=7Hz), 3.08 3.09 (3H, s×2), 3.47 (1H, d, J=17Hz), 3.48 (2H, m), 3.64 (1H, d, J=17Hz), 4.02 (2H, s), 4.13 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=5Hz), 5.63-5.73 (1H, m), 5.64 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.78 (2H, d, J=55Hz), 7.18 (1H, d, J=15Hz), 7.65 (1H, s), 8.23 (2H, s), 8.37 (1H, s), 9.70 (1H, d, J=8Hz).
실시예 2:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 9℃로 냉각된 97 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 2 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 5로 조정하였다. 8.25 g (30.0 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 4.5 내지 5.5의 상태로 유지시키기 위해 2 N의 NaOH 수용액으로 혼합물을 조정하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 12.0 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 70%).
실시예 3:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 9℃로 냉각된 97 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 5 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 6으로 조정하였다. 8.33 g (30.3 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 5.5 내지 6.5의 상태로 유지시키기 위해 5 N의 NaOH 수용액으로 혼합물을 조정하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 12.8 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 74%).
실시예 4:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 9℃로 냉각된 97 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 2 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 6으로 조정하였다. 8.33 g (30.3 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 5.5 내지 6.5의 상태로 유지시키기 위해 2 N의 NaOH 수용액으로 혼합물을 조정하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 11.9 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 69%).
실시예 5:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 9℃로 냉각된 97 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 2 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 3으로 조정하였다. 9.55 g (34.7 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 2.5 내지 3.5의 상태로 유지시키기 위해 2 N의 NaOH 수용액으로 혼합물을 조정하였다. 5시간 후, 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 8.2 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 48%).
실시예 6:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 10℃로 냉각된 120 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 6.25%의 수성 암모니아를 적가하여 용액을 pH 5로 조정하였다. 8.07 g (29.3 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 4.5 내지 5.5의 상태로 유지시키기 위해 6.25%의 수성 암모니아로 혼합물을 조정하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 12.4 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 72%).
실시예 7:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
12.08 g (30.9 mmol)의 화합물 (1)을 9℃로 냉각된 120 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 6.25%의 수성 암모니아를 적가하여 용액을 pH 6으로 조정하였다. 8.07 g (29.3 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물의 pH를 5.5 내지 6.5의 상태로 유지시키기 위해 6.25%의 수성 암모니아로 혼합물을 조정하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 12.2 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 71%).
실시예 8:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
8.0 g (16.6 mmol)의 7β-아미노-[(E)-3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐]-3-세펨-4-카르복실레이트·히드로요오데이트를 215 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 5 N의 NaOH 수용액으로 용액을 pH 5로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서 용액의 pH를 4.5 내지 5.5로 유지하는 한편, 4.0 g (16.8 mmol)의 (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노아세트산 클로라이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었음을 확인하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 6.6 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 71%, HPLC 순도: 98.5%).
실시예 9:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
0.78 g (2.0 mmol)의 화합물 (1)을 10 ml의 물에 용해시키고난 후, 0.56 g (6.6 mmol)의 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 빙수로 냉각하면서, 0.55 g (2.0 mmol)의 화합물 (2)를 이 용액에 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 0.75 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 68%).
실시예 10:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
18.22 g (50.9 mmol)의 인산수소이나트륨·도데카히드레이트를 실온에서 72 ml의 물에 용해시킨 후, 5.67 g (14.5 mmol)의 화합물 (1)을 이 용액에 용해시키고, 4.24 g (15.4 mmol)의 화합물 (2)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 5.5 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 68%).
실시예 11:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
4.17 g (50.9 mmol)의 아세트산나트륨을 실온에서 72 ml의 물에 용해시키고난 후, 5.67 g (14.5 mmol)의 화합물 (1)을 이 용액에 용해시키고 4.24 g (15.4 mmol)의 화합물 (2)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 5.4 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 67%).
실시예 12:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세플루프레남)
6.33 g (77.2 mmol)의 아세트산나트륨을 실온에서 72 ml의 물에 용해시키고난 후, 6.01 g (15.4 mmol)의 화합물 (1)을 이 용액에 용해시키고 4.25 g (15.4 mmol)의 화합물 (2)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었음을 확인하고 실시예 1과 동일한 방법으로 액체 반응 혼합물을 처리하여 5.2 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 61%).
실시예 13:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세프클리딘; E-1040)
7.4 g (20.2 mmol)의 7β-아미노-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 [이하 화합물 (3)]를 180 ml의 물에 용해시키고난 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 5 N의 NaOH 수용액으로 용액을 pH 5.5로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서 5 N의 NaOH 수용액으로 생성 혼합물의 pH를 5.0 내지 6.0으로 조정하는 한편, 5.2 g의 (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-메톡시-이미노아세트산 클로라이드 [이하 화합물 (4)]를 이 용액에 첨가하고, 생성 혼합물 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 그 상태에서 역상 크로마토그래피 (ODS)로 액체 반응 혼합물을 정제하였다. 주분획에 에탄올을 첨가하고 혼합물을 냉장고안에 밤새도록 넣어두었다. 침전된 결정을 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 7.5 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 67%, HPLC 순도: 98.7%).
(HPLC 분석 조건)
정지상: ODS (5 μm, 6.0 × 150 mm)
이동상: 0.1% 암모늄 아세테이트/10% 수성 메탄올,
유속: 1.5 ㎖/분
검출기: UV 254 nm.
(E-1040의 물리적 성질)
적외선 흡수 스펙트럼 (cm-1, nujol): 3408, 1776, 1672, 1613, 1529, 1392.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.98 (6H, 3), 3.27 (1H, d, J=16.5Hz), 3.31 (3H, m), 3.44 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=16.5Hz), 3.78 (1H, d, J=12.8Hz), 3.91 (3H, s), 4.91 (1H, d, J=12.8Hz), 5.09 (1H, d, J=4.8Hz), 5.67 (1H, dd, J=8.4Hz, 4.8Hz), 7.12 (1H, s), 7.29 (1H, s), 8.11 (2H, s), 9.50 (1H, d, J=8.4Hz).
실시예 14:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성(세프클리딘)
9.35 g (25.5 mmol)의 화합물 (3)을 250 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 1 N의 NaOH 수용액으로 용액을 pH 5.5로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서, 5.9 g의 화합물 (4)를 첨가하고 1 N의 NaOH 수용액으로 생성 혼합물의 pH를 5.0 내지 6.0으로 조정하면서 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여 8.6 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 61%).
참고 실시예 1 :7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성 (통상적인 방법)(세프클리딘)
42 ml의 물 및 126 ml의 메탄올로 이루어진 액체 혼합물에 5.2 g의 아세트산나트륨을 용해시키고, 빙수로 냉각하면서 이 용액에 10.5 g의 화합물 (3)을 용해시켰다. 추가로 126 ml의 메탄올 및 7.4 g의 화합물 (4)를 첨가한 후, 2시간 동안 연속적으로 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질을 여과 분리시켰다. 메탄올을 여액에 적가하고, 혼합물을 밤새도록 빙수로 냉각하여 두었다. 침전된 결정을 분리하고, 메탄올로 세척하고, 물에 용해시키고, 에탄올로부터 재결정화시킨 후 건조하여 10.0 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 63%, HPLC 순도: 99.5%).
실시예 15:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(세포조프란; SCE-2787)
14.7 g (40.0 mmol)의 7β-아미노-3-(이미다조-[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 [이하 화합물 (5)]를 빙수로 냉각하면서 220 ml의 물에 용해시킨 후, 16.4 g (200.0 mmol)의 아세트산나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물에 11.3 g (44.1 mmol)의 화합물 (4)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질을 여과 분리시키고 그 상태에서 역상 크로마토그래피 (ODS)로 여액을 정제하였다. 주분획을 동결 건조시켜 11.5 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 56%, HPLC 순도: 97.5%).
(HPLC 분석 조건)
정지상: ODS (5 μm, 4.6 × 150 mm)
이동상: 0.1% 암모늄 아세테이트/5% 수성 메탄올,
유속: 1.5 ㎖/분
검출기: UV 254 nm.
(SCE-2787의 물리적 성질)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.03 3.41 (2H, ABq, J=17.4Hz), 3.84 (3H, s), 4.98 (1H, d, J=5.2Hz), 5.25 5.47 (2H, ABq, J=14.4Hz), 5.62 (1H, dd, J=4.8Hz 8.4Hz), 7.96 (1H, dd, J=4.6Hz 9.4Hz), 8.13 (2H, br-s), 8.77 (2H, s), 9.05 (1H, dd, J=1.6Hz 4.4Hz), 9.34 (1H, dd, J=1.2Hz, 9.6Hz), 9.50 (1H, d, J=8.4Hz).
실시예 16:7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(세포조프란; SCE-2787)
14.7 g (40.0 mmol)의 화합물 (5)를 빙수로 냉각하면서 220 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 2 N의 NaOH 수용액을 적가하여 용액을 pH 5로 조정하였다. 이 용액에 11.3 g (44.1 mmol)의 화합물 (4)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여 12.5 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 61%).
실시예 17:7β-(D-α-페닐글리실아미노)-3-클로로-3-세펨-4-카르복시산의 합성(세파클러)
2.35 g의 7-아미노-3-클로로세팔로스포란산을 80 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 트리에틸아민으로 용액을 pH 8로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서 용액을 pH 4.5-5.5로 조정하는 한편, 2.65 g의 (R)-(-)-2-페닐-글리신 클로라이드·히드로클로라이드 및 트리에틸아민을 교대로 첨가하고 생성 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 그 상태에서 역상 크로마토그래피로 정제시키고 주분획을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 잔류물을 15 ml의 1 N HCl에 용해시키고, 트리에틸아민으로 용액을 pH 4.5로 조정하여 반응 생성물을 결정화시켰다. 침전된 결정을 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 일수화물 형태로된 2.58 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 66.8%, HPLC 순도: 98.0%).
(HPLC 분석 조건)
정지상: Inertsil ODS-2 (4.6 × 150 mm)
이동상: 6% CH3CN/50 mM의 KH2PO4수용액 (pH : 3.4), 유속: 1.0 ㎖/분
검출기: UV 254 nm.
국제 표준 시약: p-아미노아세토페논.
(세파클러의 물리적 성질)
1H-NMR (400 MHz, D2O/DCl): δ (ppm) 3.1-3.7 (ABq, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 7.37 (s, 5H).
실시예 18:7β-(D-α-페닐글리실아미노)-3-클로로-3-세펨-4-카르복시산의 합성(세파클러)
14.1 g의 7-아미노-3-클로로세팔로스포란산을 960 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 수성 암모니아로 용액을 pH 8로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서 용액을 pH 4.5-5.5로 조정하는 한편, 17.61 g (R)-(-)-2-페닐글리신 클로라이드·히드로클로라이드 및 수성 암모니아를 교대로 첨가하고 생성 혼합물을 조정하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 그 상태에서 역상 크로마토그래피로 정제시키고 주분획을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 잔류물을 150 ml의 1 N HCl에 용해시키고, 수성 암모니아로 용액을 pH 4.5로 조정하여 반응 생성물을 결정화시켰다. 침전된 결정을 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 일수화물 형태로된 16.7 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 72.0%, HPLC 순도: 98.3%).
실시예 19:7β-(D-α-페닐글리실아미노)-3-클로로-3-세펨-4-카르복시산의 합성(세파클러)
14.1 g의 7-아미노-3-클로로세팔로스포란산을 960 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 8 N의 NaOH 수용액으로 용액을 pH 8로 조정하였다. 빙수로 냉각하면서 용액을 pH 4.5-5.5로 조정하는 한편, 21.83 g의 (R)-(-)-2-페닐글리신 클로라이드·히드로클로라이드 및 8 N 의 NaOH 수용액을 교대로 첨가하고 생성 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 그 상태에서 역상 크로마토그래피로 정제시키고 주분획을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 잔류물을 150 ml의 1 N HCl에 용해시킨 후, 수성 암모니아로 용액을 pH 4.5로 조정하여 반응 생성물을 결정화시켰다. 침전된 결정을 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 일수화물 형태로된 13.5 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 58.2%, HPLC 순도: 97.8%).
실시예 20:7β-(D-α-페닐글리실아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산(세팔렉신)
3.6 g의 7-아미노-3-메틸세팔로스포란산을 150 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 수성 암모니아로 용액을 pH 8로 조정하였다. 빙수로 냉각하고 교반시키면서, 10.3 g의 (R)-(-)-2-페닐글리신 클로라이드를 첨가하고, 혼합물이 pH 8로 유지되도록 조정하면서 생성 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 1000 ml의 아세톤을 첨가하고, 희석된 액체 반응 혼합물을 밤새도록 냉장고에 넣어두었다. 침전된 결정을 분리하고, 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜 3.8 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 65%, HPLC 순도: 81%).
실시예 21 :7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산의 합성
3.5 g의 7-아미노-3-메틸세팔로스포란산을 146 ml의 물에 용해시킨 후, pH 측정기를 설치하고 빙수로 냉각하면서 수성 암모니아로 용액을 pH 8로 조정하다. 빙수로 냉각하고 교반하면서, 4.7 g의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노아세트산 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 pH 7.5-8.5로 유지시키기 위해 조정하면서 생성 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 1 N HCl로 pH를 1-2로 조정하고 반응 혼합물을 150 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 밤새도록 냉장고안에 넣어두었다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조시켜 5.1 g의 표제 화합물을 생성하였다. (수율: 75%, HPLC 순도: 98.3%).
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ (ppm) 2.01 (3H, s), 3.33 (1H, d, J=19HZ), 3.57 (1H, d, J=19Hz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.74 (1H, dd, J=8.5Hz), 5.79 (2H, d, J=55Hz), 8.19 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8Hz), 13.2 (1H, br-s).
본 발명의 세펨 화합물의 제조 방법은 반응 완료 후 바로 어떠한 다른 용매로 물을 대체하지 않고도 그 자체로 역상 크로마토그래피에 의해 액체 반응 혼합물을 정제할 수 있으므로, 공정이 단순해지고, 수율 저하가 일어나지 않는다.

Claims (6)

  1. 아래의 화학식 1로 나타내는 3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그의 염을 화학식 2로 나타내는 산 클로라이드와 물에서 반응시키는 것을 포함하는, 아래 화학식 3으로 나타내는 세펨 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    화학식 2
    R1COCl
    화학식 3
    상기식에서, R1은 아래의 화학식
    (여기서 A는 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고, B는 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 트리페닐메톡시기, 저급 알킬기, 저급 아실옥시기, 및 R이 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 알칼리 토 금속 원자 또는 유기 양이온을 의미하는 화학식 -C(CH3)2COOR로 나타내는 기들 중에서 선택된 기이되, 단 A 및 B는 기하 이성질체 (E) 또는 (Z)일 수 있음)로 나타내는 기를 의미하고, R2는 카르복실기 또는 카르복실 음이온을 나타내고, R3은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 아실옥시알킬기 또는 화학식
    로 나타내는 기들 중 어느 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, 염기를 사용하여 pH 3-7의 조건하에서 상기 반응을 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수성 암모니아 또는 트리에틸아민으로부터 선택된 1종 이상의 염기를 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에서 상기 반응을 수행하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소이나트륨, 탄산암모늄 또는 카르밤산암모늄으로부터 선택된 1종 이상의 염기를 사용하는 방법.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세펨 화합물 3이 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(E)-(3-카르바모일메틸에틸메틸암모니오-1-프로페닐)-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(4-카르바모일퀴누클리디니오)-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 방법.
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