CN110862316A - 一种（r）-3-羟基丁酸的晶型及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(R)‑3‑羟基丁酸的晶型，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为12.0°±0.2°，18.8°±0.2°，36.7°±0.2°处具有特征峰。本发明的晶型稳定性好，结晶率高，只含有不到500ppm的微量阳离子，由本发明的晶型制得的固体制剂能够大量服用而不会导致盐摄入过量，本发明的晶型容易与其他原料进行复配，制成固体制剂，剂型的流动性更好，且口感俱佳，从而能够很好的应用于运动能量补充粉剂的制备中，另外，本发明的制备工艺简单，成本低。

Description

一种(R)-3-羟基丁酸的晶型及其应用
技术领域
本发明属于化学原料领域，特别涉及一种(R)-3-羟基丁酸的晶型及其应用。
背景技术
(R)-3-羟基丁酸((R)-3-Hydroxybutyrate，3HB)也称为β-羟基丁酸，是一种哺乳动物肝脏内长链脂肪酸代谢途径中的具有光学活性的手性酮体化合物，存在于人的血浆和外周组织中，有提供能量的作用。(R)-3-羟基丁酸除了具有营养功能之外，还具有治疗许多疾病的作用，包括：1、可以治疗许多得益于酮体水平提高的疾病(如包括癫痫和肌阵挛的神经紊乱疾病以及包括阿尔兹默症和痴呆等的神经退化性疾病)；2、通过氧化辅酶Q来减少自由基伤害(如缺血症)；3、加强代谢效率(提高训练效率以及运动成绩，治疗供养不足、心绞痛、心肌梗塞等)；4、治疗如癌症尤其是脑癌(如星细胞瘤等)相关的疾病；5、对于糖代谢紊乱(如I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖低酮体症等)具有很好的疗效；6、可以用于防治骨质减少(osteopenia)、骨质疏松症、重度骨质疏松症以及相关骨折等。基于这些功能，(R)-3-羟基丁酸及其盐可以用作食品添加剂和药物，具有巨大的保健和药用价值。
混旋的3-羟基丁酸是一种白色晶体，现发现的晶体类型有两种L体和D体，其中L体是一种易潮解的单斜晶体，易溶于水、乙醇、乙醚，微溶于苯，D-体易潮解得糖浆物，和水蒸气一起蒸发，易溶于水、乙醇、乙醚，不溶于苯。但两种晶体制备工艺复杂，晶体制备成本相对较高，且晶体易潮解。未发现关于单一手性(R)-3-羟基丁酸的固体晶体报道，(R)-3-羟基丁酸水溶性极高，一般呈现油状液态。液态状的(R)-3-羟基丁酸因含水量高，稳定性较差。因此，(R)-3-羟基丁酸很难被应用于固体制剂中，这极大的限制了该产品的产业化和应用。
当下商用的(R)-3-羟基丁酸主要是以盐固体粉末的形式存在，主要是钠盐、镁盐、钙盐三种形式，此种形式制备简单，可以被广泛的应用于多种固体制剂方面，但阳离子成分含量高，不适合高剂量使用，而(R)-3-羟基丁酸作为一种欧美市场上畅销的运动能量补充剂，每天推荐摄入量较大，(R)-3-羟基丁酸盐的用量较大，盐摄入较高，不利于人体健康。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能很好的应用于固体制剂中的(R)-3-羟基丁酸的晶型。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种(R)-3-羟基丁酸的晶型，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为12.0°±0.2°，18.8°±0.2°，36.7°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个具体方面，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为17.4°±0.2°，24.3°±0.2°，31.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选地，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为17.4°±0.2°，24.3°±0.2°，31.6°±0.2°处均具有特征峰。
根据本发明的另一个具体方面，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选地，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.7°±0.2°处均具有特征峰。
根据本发明的再一个具体方面，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.1°±0.2°，10.9°±0.2°，29.0°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选地，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.1°±0.2°，10.9°±0.2°，29.0°±0.2°处均具有特征峰。
根据本发明的一个优选方面，所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为25.6°±0.2°，30.0°±0.2°，30.4°±0.2°处具有特征峰。
在根据本发明的一个具体实施方式中，晶型的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明中，所述的晶型中阳离子的含量≤500ppm，该阳离子可以是钠离子，钾离子，钙离子或镁离子。
还优选地，所述的晶型在被加热至80℃附近时，具有约1.2％的失重，其热重分析图基本如图2所示。
还优选地，所述的晶型在被加热至13.0℃附近开始出现吸热变化，在46.6℃附近可观察到尖锐吸热峰，其差示扫描热分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供一种所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型的制备方法，将质量百分浓度为10～40％的(R)-3-羟基丁酸盐水溶液用树脂进行处理，然后洗脱并收集洗脱液，调节所述的洗脱液的pH至5.0～7.0，然后旋蒸蒸干浓缩至固含量为70～90％，浓缩液降温至4～25℃，加入占所述的浓缩液总质量5～10％的冰无水乙醇，搅拌均匀后，放置到4～25℃，放置10～14小时，离心收集所述的晶型。
优选地，所述的(R)-3-羟基丁酸盐为(R)-3-羟基丁酸钠盐、(R)-3-羟基丁酸钾盐、(R)-3-羟基丁酸钙盐、(R)-3-羟基丁酸镁盐中的一种或多种。
优选地，所述的树脂为732树脂。
优选地，采用0.5～2mol/L的盐酸进行洗脱。
本发明的再一个目的是提供一种如上述的(R)-3-羟基丁酸的晶型在固体制剂中的应用。
优选地，所述的固体制剂中还包括南瓜蛋白、L-赖氨酸盐酸盐、纽甜、亮氨酸中的一种或多种。
进一步优选地，所述的固体制剂的有效成分为(R)-3-羟基丁酸的晶型、南瓜蛋白和L-赖氨酸盐酸盐。
更为优选地，所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型、所述的南瓜蛋白和所述的L-赖氨酸盐酸盐的质量比为1∶0.3～0.5∶0.5～0.7。
进一步优选地，所述的固体制剂的有效成分为(R)-3-羟基丁酸的晶型和南瓜蛋白。
进一步优选地，所述的固体制剂的有效成分为(R)-3-羟基丁酸的晶型、南瓜蛋白、L-赖氨酸盐酸盐和纽甜。
进一步优选地，所述的固体制剂的有效成分为(R)-3-羟基丁酸的晶型、南瓜蛋白和亮氨酸。
优选地，所述的固体制剂为运动能量补充粉剂。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的晶型稳定性好，结晶率高，只含有不到500ppm的微量阳离子，无其他额外离子，由本发明的晶型制得的固体制剂能够大量服用而不会导致盐摄入过量，本发明的晶型容易与其他原料进行复配，制成固体制剂，剂型的流动性更好，且口感俱佳，从而能够很好的应用于运动能量补充粉剂的制备中，另外，本发明的制备工艺简单，成本低。
附图说明
图1为实施例1制得的晶型的XRPD图；
图2为实施例1制得的晶型的TGA图；
图3为实施例1制得的晶型的DSC图；
图4为实施例1制得的晶型的DVS图；
图5为两种形态的(R)-3-羟基丁酸制得的固体制剂的外观图，其中，(a)为实施例1制得的(R)-3-羟基丁酸晶型制得的固体制剂；(b)为市购的含量大于94％的(R)-3-羟基丁酸液体制得的固体制剂。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1
Figure BDA0002148572600000041
Figure BDA0002148572600000051
本发明所述的TGA和所述的DSC图分别在TA Q500/5000热重分析仪和TAQ200差示扫描量热仪上采集，测试参数如表2所示。
表2
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温-设置终点温度 10℃-设置终点温度
扫描速率(℃/分钟) 10 10
保护气体 氮气 氮气
本发明所述的动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiC1，Mg(NO3)2和KC1的潮解点校正。DVS测试参数如表3所示。
表3
Figure BDA0002148572600000052
Figure BDA0002148572600000061
实施例1：(R)-3-羟基丁酸的晶型的制备：
将质量百分浓度为20％的(R)-3-羟基丁酸钠盐水溶液用732树脂进行处理，然后用1mol/L的盐酸洗脱并收集洗脱液，调节所述的洗脱液的pH至6.0左右，然后旋蒸蒸干浓缩至固含量为80％，浓缩液迅速降温至4℃，加入占所述的浓缩液总质量5％的冰无水乙醇，搅拌均匀后，放置到4℃，放置12小时，离心收集晶体。
经检测，本实施例得到固体产物的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图1，其TGA图如图2，其DSC图如图3。
在25℃条件下对该晶型进行DVS测试，将该晶型预先在0％RH条件下平衡，待重量变化趋于稳定后开始测试，其DVS图如图4。
表4
Figure BDA0002148572600000062
Figure BDA0002148572600000071
实施例2
将质量百分浓度为10％的(R)-3-羟基丁酸钠盐水溶液用732树脂进行处理，然后用0.5mol/L的盐酸洗脱并收集洗脱液，调节所述的洗脱液的pH至5.0左右，然后旋蒸蒸干浓缩至固含量为70％，浓缩液迅速降温至25℃，加入占所述的浓缩液总质量10％的冰无水乙醇，搅拌均匀后，放置到25℃，放置12小时，离心收集晶体。
实施例3
将质量百分浓度为40％的(R)-3-羟基丁酸钠盐水溶液用732树脂进行处理，然后用2mol/L的盐酸洗脱并收集洗脱液，调节所述的洗脱液的pH至7.0左右，然后旋蒸蒸干浓缩至固含量为90％，浓缩液迅速降温至10℃，加入占所述的浓缩液总质量8％的冰无水乙醇，搅拌均匀后，放置到10℃，放置12小时，离心收集晶体。
实施例4晶体水分及含量检测
对上述实施例中制备的晶体进行水分及含量测定，水分测定采用卡氏水分测定仪获得，含量测定为液相检测，依利特SinoChrome ODS-BP(4.6×200mm，5μm)，流动相A：0.3％磷酸，流动相B：乙腈，流动相A：流动相B＝85％：15％，流速1ml/min，检测波长210nm。
检测结果见表5。
表5
实施例1 实施例2 实施例3
水分含量百分比(％) 0.48 0.89 0.72
产品含量百分比(％) 101％ 99.33％ 99.21％
实施例5晶体稳定性测定
对实施例1中的晶体分别放置在4℃、25℃下各100g，测定晶体形态及含量变化，晶体含量的测定方法同实施例4，测试结果见表6。
表6
Figure BDA0002148572600000081
实施例6晶体固体复配应用
以实施例1制备的BHB((R)-3-羟基丁酸)晶体以及含量大于94％的BHB液体按照下面配方和其他成分进行复配，配方如表7，其中，以BHB晶体为原料的固体制剂直接将各原料混合即可；而以BHB液体为原料的固体制剂需要将各原料放入均质机中进行均质制得。以两种形态的BHB制得的固体制剂的外观对比如图5所示。
表7
物料成分 重量比例
BHB 50％
南瓜蛋白 20％
L-赖氨酸盐酸盐 30％
将两种固体制剂分别放置在密封袋中，在4℃下保存，样品稳定性数据见表8，其中，BHB含量的测定方法同实施例4。
表8
Figure BDA0002148572600000091
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为12.0°±0.2°，18.8°±0.2°，36.7°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为17.4°±0.2°，24.3°±0.2°，31.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为17.4°±0.2°，24.3°±0.2°，31.6°±0.2°处均具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.0°±0.2°，21.0°±0.2°，22.7°±0.2°处均具有特征峰。
6.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.1°±0.2°，10.9°±0.2°，29.0°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
7.根据权利要求6所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.1°±0.2°，10.9°±0.2°，29.0°±0.2°处均具有特征峰。
8.根据权利要求1所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为25.6°±0.2°，30.0°±0.2°，30.4°±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型，其特征在于：所述的晶型中阳离子的含量≤500ppm。
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型的制备方法，其特征在于：将质量百分浓度为10～40％的(R)-3-羟基丁酸盐水溶液用树脂进行处理，然后洗脱并收集洗脱液，调节所述的洗脱液的pH至5.0～7.0，然后旋蒸蒸干浓缩至固含量为70～90％，浓缩液降温至4～25℃，加入占所述的浓缩液总质量5～10％的冰无水乙醇，搅拌均匀后，放置到4～25℃，放置10～14小时，离心收集所述的晶型。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的(R)-3-羟基丁酸盐为(R)-3-羟基丁酸钠盐、(R)-3-羟基丁酸钾盐、(R)-3-羟基丁酸钙盐、(R)-3-羟基丁酸镁盐中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的树脂为732树脂。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：采用0.5～2mol/L的盐酸进行洗脱。
14.一种如权利要求1至9中任一项所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型在固体制剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：所述的固体制剂中还包括南瓜蛋白、L-赖氨酸盐酸盐、纽甜、亮氨酸中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于：所述的固体制剂的有效成分为所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型、所述的南瓜蛋白和所述的L-赖氨酸盐酸盐。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的(R)-3-羟基丁酸的晶型、所述的南瓜蛋白和所述的L-赖氨酸盐酸盐的质量比为1∶0.3～0.5∶0.5～0.7。
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