JP2003531882A - ２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸及びその誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents

２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸及びその誘導体、その製造方法及びその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。（Ｉ）は医薬品の製造のための重要な中間体である。更に中間体、式（Ｉ）の製造方法及びその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は式（Ｉ）
【０００２】
【化９】
【０００３】 の化合物に関する。
【０００４】 また本発明は（Ｉ）の中間体、その製造方法及びその使用を記載している。
【０００５】 式（Ｉ）の化合物はＵＳ５５５２３９７号、ＷＯ９７３８７０５号及びＪ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３０５（１９９９）に記載される医薬品の製造のための
適当な中間体である。
【０００６】 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３０５（１９９９）においては、製薬学的に活
性な化合物の構造単位（α−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体）の製造のため
の合成経路を記載している。この構造単位は確固とした商業的プロセスのために
相当不利な方法で高価な試薬を用いて得ることができる。
【０００７】 従って、本発明の課題はα−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体の製造のため
の他の前駆体を提供し、かつその製造方法を提供することである。特に、該方法
は商業規模での使用のために適当であるべき、すなわち環境的及び経済的観点か
ら有利である。
【０００８】 前記課題は一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２は互いに無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキ
シカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−
アリールオキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキルオキシカルボニル、Ｃ３ 〜Ｃ１８−ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル
オキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−ア
リールカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
ロアリールカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキルカルボニル、（Ｃ１〜
Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールオキシカルボニル
、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、
（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリールカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールカルボニル、又はＮ
−保護基、例えばホルミル、Ｆｍｏｃ、ｔ−Ｂｏｃ、Ｚを表し、 Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ６〜
Ｃ１８−アリール、ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１８−アリー
ル）２、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、ＮＨ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｎ
（Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル）２を表すか、又はＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−
基を介して環を形成し、 Ｒ４、Ｒ５は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキ
ルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテ
ロアラルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリ
ールカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリ
ールカルボニル、ホルミルを表し、 Ｒ６、Ｒ７は互いに無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリー
ル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９ −ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜
Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールを表すか、又は２つの
基はＣ１〜Ｃ８−アルキレン架橋を介して互いに結合している］の化合物によっ
て解決される。一般式（Ｉ）の化合物は所望のα−アミノ−ε−カプロラクタム
誘導体に、当業者に公知の方法によって容易に変換可能であり、それによって、
そのクラスの化合物を得るための新規のアプローチが開かれる。
【００１１】 Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＮ−保護基、特にｔ−Ｂｏｃ、Ｚを表し、Ｒ３がＯＨ
、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、Ｒ４ がＨを表し、Ｒ５がＣ１〜Ｃ８−アシルを表し、Ｒ６、Ｒ７がＣ１〜Ｃ８−ア
ルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が有利である。
【００１２】 Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ６、Ｒ７＝メチル、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ又はＲ４ ＝Ｈ、Ｒ５＝ホルミル、又はＲ４＝Ｈ、Ｒ５＝アセチルである、式（Ｉ）の化合
物も有利である。
【００１３】 他の態様においては、本発明は一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化１１】
【００１５】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は前記のものであってよい］の化合物に関する。
Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ３＝ＯＨ又はＮＨ２及びＲ６、Ｒ７＝メチルである、式
（ＩＩ）の化合物が有利である。またＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセチル及びＲ３＝ＯＨ
及びＲ６、Ｒ７＝メチルである、一般式（ＩＩ）の化合物も有利である。またＲ１ ＝Ｈ及びＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して環を形成し、かつＲ６、Ｒ７ ＝メチルである、式（ＩＩ）の化合物が好ましい。
【００１６】 他の態様において、本発明は一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化１２】
【００１８】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は前記のものであってよく、かつＲ１、Ｒ２はＲ３ ＝Ｏベンジル及びＲ６、Ｒ７＝メチルである場合にはフタロイルでない］の化
合物に関する。Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＯＨ又はＮＨ２及びＲ６、Ｒ７＝メチ
ルである、一般式（ＩＩＩ）の化合物が有利である。またＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセ
チル及びＲ３＝ＯＨ及びＲ６、Ｒ７＝メチルである、一般式（ＩＩＩ）の化合物
も有利である。またＲ１＝Ｈ及びＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して環を
形成し、かつＲ６、Ｒ７＝メチルである、一般式（ＩＩＩ）の化合物も好ましい
。
【００１９】 他の態様において、本発明は一般式（ＩＶ）
【００２０】
【化１３】
【００２１】 ［式中、 Ｒ６、Ｒ７はこれらの基に関して冒頭で述べた意味を有してよく、かつＲ８はＮ
Ｈ２又はＯＨを表し、Ｒ６、Ｒ７は有利にはメチルを表す］の化合物に関する。
【００２２】 なお更なる態様において、本発明は一般式（Ｖ）
【００２３】
【化１４】
【００２４】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６，Ｒ７は冒頭で定義したものであってよく、かつＲ１０、Ｒ１ １ はＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル
、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラ
ルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−
アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３ −Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールを表してよい］の化合物に関する。（Ｖ）にお
いて有利にはＲ１＝Ｈ及びＲ２＝アセチル及びＲ１０、Ｒ１１＝メチル又はエチ
ル及びＲ６、Ｒ７＝メチルである。
【００２５】 特定の態様においては本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関
する。該方法は一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化１５】
【００２７】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は冒頭で定義されたものであってよい］の化合物
を酸性条件下にニトリルと反応させる事実によって特徴付けられる。リッター反
応として知られるような反応（Org.React.17, 213-326(1969)）は一般式（Ｉ）
の物質を、容易に入手できる化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から出発して高い収
率で得ることを可能にする。反応が行われる条件は原則的に当業者に十分によく
知られている（Org.React. 17, 213-326(1969)）。しかしながらより有利には、
該反応は強酸性媒体中で、有利には６５〜８５％の硫酸中で実施される。反応に
おける温度は一方で反応が十分に迅速に進行するのに十分に高い。しかしながら
他方で該温度は反応物が分解するほど高く選択されるべきではない。−２０〜１
００℃の温度範囲は従って有利であり、２０〜４０℃の範囲が特に有利である。
ニトリルとしては、その目的のために当業者に考慮される全ての化合物を使用し
てよい。有利なニトリルは容易に商業的に入手できるニトリルである。シアン化
水素酸、アセトニトリル又はベンゾニトリルが特に有利である。シアン化水素酸
の使用がより特に有利である。
【００２８】 ニトリルとの反応のためには、Ｎ−アセチル誘導体、アミド、（ＩＩ）又は（
ＩＩＩ）のヒダントイン又は（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の遊離アミノ酸が特に有利
である。
【００２９】 ニトリルとの反応によって得られるＮ６−アシル誘導体を加水分解によって遊
離アミノ基を有する相応の化合物に変換することができる。シアン化水素酸との
反応から得られるＮ−ホルミル化合物の加水分解は特に簡単な様式で進行する。
Ｎ６−アシル誘導体の加水分解はこれらの化合物の単離なくして実施される。そ
の最後に、リッター反応の反応混合物を水で希釈し、アセチル化合物が完全に加
水分解されるまで撹拌する。添加される水の量は１０〜５０％の硫酸溶液が得ら
れるほどである。加水分解は有利には２０〜１５０℃、より特に有利には５０〜
１００℃で実施される。
【００３０】 ニトリルとの反応によって得られる式（Ｉ）のＮ６−アシル誘導体をアルコー
ル分解によって遊離アミノ基を有する相応のエステルに直接変換してよい。シア
ン化水素酸との反応から得られるＮ−ホルミル化合物のアルコール分解は特に簡
単な様式で進行する。
【００３１】 一般式（Ｉ）の得られる化合物を当業者に公知の方法によって精製できる。遊
離アミノ酸が（Ｉ）中に存在する場合には、特に適当な精製方法は強酸性イオン
交換クロマトグラフィーである。リッター反応で得られる化合物（Ｉ）の後処理
は反応混合物を水で希釈し、かつ次いでそれを直接強酸性イオン交換体に適用す
ることによって行う。場合により濃縮後に再び使用してよい硫酸を水での溶出に
よって除去し、一方でアミノ酸をイオン交換体に結合させる。希釈アンモニアで
の溶出によって次いで純粋なアミノ酸が得られる。その変法の利点は廃棄される
べき塩が形成されないことである。
【００３２】 一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）の化合物から得るこ
とが非常に有利である。従って化学的変換は当業者に十分によく知られている。
式（ＩＶ）のアミノニトリルが存在する場合には他のアミノ酸に関して公知の方
法と類似して酸（式（ＩＩ）／（ＩＩＩ）中のＲ３＝ＯＨ）又はアミド（式（Ｉ
Ｉ）／（ＩＩＩ）中のＲ３＝ＮＨ２）のいずれかに鹸化されてよい。酸への鹸化
は塩基性又は酸性のいずれかの条件下で実施できる。二次反応は場合により酸性
条件下では生じるので、有利には塩基性条件下で実施する。アミドへの鹸化は有
利には１１〜１４、有利には１２．５〜１３．５のｐＨ値でケトン、有利にはア
セトン（ＥＰ９０５２５７号）の存在下で実施する。アミドはまた公知の方法に
よって例えばアルキルエステルのアミノ分解によって製造してよい。
【００３３】 一般式（ＩＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物から二重結合に水を付加
することによって非常に簡単に製造できる。この反応は有利には酸性の水性条件
かに実施される。かかる条件をすでに記載された式（ＩＩ）の相応の化合物の製
造方法で使用される場合、一般式（ＩＩＩ）の相応の化合物の幾つか又は全ては
即座に得ることができる。式（Ｉ）の化合物の製造のためには式（ＩＩ）のアル
ケン又は式（ＩＩＩ）のアルコールをリッター反応のために使用するかは重要で
ない。
【００３４】 また一般式（ＩＶ）の化合物を相応のアルデヒドからシアニド付加（cyanide
addition）によって製造することも有利である。かかるシアンヒドリン合成は当
業者に公知である。またアルデヒドを公知の方法（ストレッカー合成）を用いて
シアニド化合物、例えばＨＣＮ、ＫＣＮ、ＮａＣＮとのアンモニアの存在下での
反応によって式（ＩＶ）のアミノニトリルに直接変換してよい。非常に有利であ
り、かつ非常に簡単な様式で３−メチル−１−ブテン−３−オール及びビニルエ
チルエーテル（R.Marbet, G.Saucy, Helv. Chimia Acta, 50,2095(1967)）から
製造できる５−メチル−４−ヘキサナールの場合には、該反応はＣＮ-を用いて
アンモニアの存在下に行われて６−メチル−２−アミノ−ヘプテ−５−エンニト
リルが得られる。
【００３５】 相応のアルデヒドとシアン化水素酸又はシアニド及びアンモニアとの反応をカ
ーボネートの存在下に行う場合には式（ＩＩ）／（ＩＩＩ）［式中Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２ 及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して一緒になって結合する］のヒダントイン
が得られる。ヒダントインの鹸化によって、アミド又は酸は同様にいずれも得る
ことができる。
【００３６】 選択的に、ヒダントインを酸（式（ＩＩ）／（ＩＩＩ）中のＲ３＝ＯＨ）とア
ルカリ金属シアン化物、有利にはシアン化カリウムとの反応によって製造してよ
い。水性の強酸性条件を、前記反応での中間体として形成されるＮ−カルバモイ
ル化合物の環化のために使用する場合には、一般式（ＩＩＩ）の相応のヒダント
インをこうして同様に直接得ることが出来る。
【００３７】 また有利には一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物
から製造してもよい。一般式（Ｖ）の化合物をまた一般式（ＶＩ）
【００３８】
【化１６】
【００３９】 ［式中、 Ｒ６、Ｒ７は冒頭に定義したものであってよく、かつＲ９は慣用の離脱基を表し
、特にハロゲン、ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ５−ＣＨ３を表す］の化
合物と一般式（ＶＩＩ）
【００４０】
【化１７】
【００４１】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１は前記に定義したものであってよい］の化合物との
反応によって得てよい。
【００４２】 マロン酸エステル経路と呼ばれる前記のアミノ酸合成は当業者に公知である（
Organikum, VEB-Verlag, Berlin 1986, 418）。前記の反応によって得られる式
（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセチル、Ｒ１０、Ｒ１１＝メチルで
ある］を式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の相応のＮ−アセチル−アミノ酸に鹸化及び
引き続いての脱カルボキシル化によって変換することができる。
【００４３】 使用される式（ＶＩ）のホモアリル化合物は有利にはハロゲンであり、これら
は、例えば２−シクロプロピル−２−プロパノールとマグネシウムハロゲン化物
との反応によって簡単な方法で得ることができる（J.P.McCormick, D.L.Barton,
J. Org. Chem. 45, 2566(1980)）。臭化物の使用がより特に有利である。
【００４４】 使用される式（ＶＩＩ）の有利なマロン酸エステルはアセトアミドマロン酸エ
ステル（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセチル）である。ジエチルエステル（Ｒ１０、Ｒ１ １ ＝エチル）の使用はより特に有利である。
【００４５】 更に式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のＮ−アセチルアミノ酸を原則的に相応のアル
デヒドからアミドカルボニル化によって直接製造してよい（ＥＰ３３８３３０号
、Angew. Chem., 109, 1534(1997)）。
【００４６】 更なる態様において、本発明は一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物
の、生物学的に活性な化合物の製造における使用に関する。特にこれらの化合物
は有利にはα−アミド−ε−カプロラクタム誘導体の製造において使用される。
【００４７】 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３０５（１９９９）に記載されるように、前記
の製造は、例えばフタロイル保護されたベンジルエステルの環化によって実施し
てよい。本発明によれば、簡単な様式で環化のために式Ｉの他の保護された誘導
体、例えばＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃを使用してもよい。
【００４８】 また式（ＩＶ）のアミノニトリルを直接相応のα−アミノ−ε−カプロラクタ
ム誘導体に、例えば分子内リッター反応によって変換することもできる。
【００４９】 またα−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体を式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）［
式中、有利にはＲ３はＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８ −シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、ＮＨ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラ
ルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して環を形成する］
のアミドから直接、例えば強酸性条件（リッター条件）下に得てよい。
【００５０】 示される化学構造は個々のキラル中心、軸又は平面の立体配置の変化によって
達成できる全ての可能な立体異性体、すなわち全ての可能なジアステレオマー並
びにその中に含まれる全ての光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオ異
性体混合物及びラセミ化合物に関する。しかしながら本発明の範囲内では、式（
Ｉ）の化合物をできるだけ高く濃縮された形で製造することがより特に有利であ
る。Ｌ−立体配置が特に有利である。従って当業者は、公知かつ前記の目的のた
めに適当なエナンチオマー分離又はキラル誘導のための薬剤を随意に使用できる
。また当業者はどの段階でエナンチオマー濃度が達成されるべきかを随意決定す
ることができる。しかしながら有利には、場合により廉価に製造された粗悪なエ
ナンチオマーが廃棄される必要なく、又はラセミ化が可能な場合には収率の損失
が考慮される必要がないようにできる限り早期に合成において行われる。しかし
ながらそれは個々の場合にそれぞれ依存する。
【００５１】 エナンチオマー分離は有利には結晶化によるか、又は酵素の使用によって実現
されうる。酵素的方法はそのためには特に有利に使用される。
【００５２】 キラルの酸又は塩基とのジアステレオ異性体塩ペアを有利には選択的な結晶化
（selective crystallisation）によってラセミ分割のために使用される（J.P.G
reenstein, M.Winitz, "Chemistry of the Amino Acids, Wiley, New York, 196
1,p.716）。キラルの酸との塩のペアの変換のために有利には式（Ｉ）、（ＩＩ
）及び（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈである］の化合物のエステル（Ｒ３＝
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１ ８ −アリール、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル）又はアミド（Ｒ３＝ＮＨ２）が
使用される。キラルの塩基との塩のペアの形成は、有利には式（Ｉ）、（ＩＩ）
及び（ＩＩＩ）［式中、Ｒ３＝ＯＨである］のＮ−アシル化合物を用いて行われ
る。
【００５３】 ラセミ分割の更なる可能な方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアミノ
酸誘導体の適当な誘導体を分別結晶化によって分離することからなる（J.P.Gree
nstein, M.Winitz, "Chemistry of the Amino Acids, Wiley, New York, 1961,p
.715）。
【００５４】 酵素的なラセミ分割のためには、（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）［式（Ｉ）
、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）中のＲ３＝Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８ −シクロアルキル、Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラル
キル）のエステルを例えば酵素、例えばα−キモトリプシン（"Enzyme catalysi
s in Organic Chemistry", ed.K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinheim, 1995,p.19
8）を用いてエナンチオ選択的に分割することができる。
【００５５】 また所望のエナンチオマーを濃縮された形で式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ
）［Ｒ１、Ｒ２＝Ｈである］のアミノ酸の不所望のエナンチオマーをアミノ酸オ
キシダーゼ（"Enzyme catalysis in Organic Chemistry", ed.K.Drauz, H. Wald
mann, VCH Weinheim, 1995,p.774）を用いて相応のケト酸に酸化することによっ
て得ることもできる。
【００５６】 Ｌ−エナンチオマー及びＤ−エナンチオマーの両方を製造する更なる可能な方
法はアミド（式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）中のＲ３＝ＮＨ２である）のア
ミダーゼ（"Enzyme catalysis in Organic Chemistry", ed. K.Drauz, H.Waldma
nn, VCH Weinheim, 1995, p.379）を用いる酵素的分割からなる。
【００５７】 Ｄ−又はＬ−ヒダントイナーゼによるヒダントイン（式（Ｉ）、（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）中のＲ２、Ｒ３は一緒になって−ＣＯ−ＮＨ−環を形成する）の酵素
的分割によって、得られるＮ−カルバモイル化合物の加水分解の後にエナンチオ
マー的に純粋な式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のアミノ酸が得られる（"Enz
yme catalysis in Organic Chemistry", ed. K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinhe
im, 1995, p.409）。
【００５８】 またアシラーゼによって式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のＮ−アシルアミ
ノ酸（Ｒ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝アシル）を開裂することができる（"Enzyme cata
lysis in Organic Chemistry", ed. K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinheim, 1995
, p.393）。
【００５９】 式（Ｉ）又は（ＩＩ）のエナンチオマー的に濃縮された化合物は式（ＩＶ）の
アミノニトリルのニトリラーゼ又はニトリルヒドラターゼによるエナンチオ選択
的な加水分解によって得ることができる（"Enzyme catalysis in Organic Chemi
stry", ed. K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinheim, 1995, p.367）。
【００６０】 キラル誘導によるエナンチオ選択性を形成する可能な方法は相応のアルデヒド
にシアニドを付加して（ＩＶ）を、例えばオキシニトリラーゼ（"Enzyme cataly
sis in Organic Chemistry", ed. K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinheim, 1995,
p.591）又はキラル触媒（例えばジケトピペラジン（M.North, Synlett, 1993, 8
07））を使用してエナンチオ選択的に得ることにある。こうして得ることが可能
な式（ＩＶ）のエナンチオマー的に濃縮されたシアンヒドリンは立体選択的に相
応のアミノニトリルに変換できる（"Enzyme catalysis in Organic Chemistry",
ed. K.Drauz, H.Waldmann, VCH Weinheim, 1995, p.585）。
【００６１】 式（Ｖ）のマロン酸エステルは式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）のエナンチオマー
的に濃縮されたアミノ酸誘導体に、ＥＰ８１２８１９号に記載される方法に類似
の酵素的部分加水分解によって変換することもできる。
【００６２】 ＵＳ５５５２３９７号、ＷＯ９７３８７０５号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４
２，３０５（１９９９）に記載される中間体の製造のために必要な式（Ｉ）のＬ
−アミノ酸は有利にはＮ−アシルアミノ酸の酵素的分割によって製造される。こ
の開裂は、例えば２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸又は２−アミノ−６
−メチル−５−ヘプタン酸又は２−アミノ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸のいずれかによって実施することができる。後者は本発明によるニトリルと
の反応によって前者に光学純度にいかなる損失も有さずに変換することができる
。
【００６３】 有利には式（Ｉ）又は（ＩＩ）のＮ−アセチルアミノ酸のアシラーゼ分割のた
めに使用される。アシラーゼ分割は、例えばリッター反応から得られるＮ６−ア
シル化合物又は相応のＮ６−脱保護された化合物のいずれかによって実施できる
。アシラーゼ分割のために式（ＩＩ）のＮ２−アセチルアミノ酸の使用がより特
に有利である。
【００６４】 有利に使用される酵素はＬ−アシラーゼであり、かつ反応は３〜９、有利には
５〜８のｐＨ値で実施される。有利には塩基としてアルカリ金属水酸化物、より
特に有利には水酸化ナトリウムが使用される。
【００６５】 有利にはＮ−アシル−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプタン酸の場合には、
２−アミノ−６−メチル−５−ヘプタン酸はアシラーゼ分割の後に反応媒体から
沈殿し、かつ簡単な様式で濾過によって分離できる。
【００６６】 さもなくば、Ｌ−アミノ酸は未反応のＤ−アシルアミノ酸からイオン交換体上
のクロマトグラフィーによって分離される。強酸性イオン交換体は、有利にはそ
の目的に使用される。その場合には、アミノ酸及び使用される塩基のカチオンが
結合されるが、一方でアシルアミノ酸及びアシル基に相当するカルボン酸は水で
洗浄できる。次いでアミノ酸を、例えば水性アンモニアによって選択的に溶出で
きる。
【００６７】 エナンチオマー分離で形成される不所望のエナンチオマーは公知の方法によっ
てラセミ化でき、かつ再使用できる（例えばアミドのラセミ化：ＥＰ９０５２５
７号，ＥＰ４４２５８５号；Ｎ−アセチルアミノ酸のラセミ化ＵＳ４６０２０９
６号）。
【００６８】 Ｃ１〜Ｃ８−アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル又はオクチルであると見なされてよく、種々の位置の二重結合のために全ての
異性体が含まれる。これらはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキ
ル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２，ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによっ
て一置換又は多置換されていてよい。
【００６９】 Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルは前記のメチルを除く少なくとも１つの二重結合を有
するＣ１〜Ｃ８−アルキル基であると解される。
【００７０】 Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルは前記のメチルを除く少なくとも１つの三重結合を有
するＣ１〜Ｃ８−アルキルであると解される。
【００７１】 Ｃ１〜Ｃ８−アシルは−Ｃ＝Ｏ−官能基を介して分子に結合されるＣ１〜Ｃ８ −アルキル基であると解される。
【００７２】 Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基などであると解される。これらは１つ
以上のハロゲン及び／又はＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を有する基によって置換されてい
てよく、かつ／又は環中にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を有する基、例えば１−、２−、
３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒド
ロフリル、２−、３−、４−モルホリニルを有していてよい。またこれらはＣ１ 〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２ によって一置換又は多置換されていてよい。
【００７３】 Ｃ６〜Ｃ１８−アリール基は６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基であると
解される。かかる基は、特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル
、ビフェニル基のような化合物を含む。これはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８ −アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００７４】 Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル基はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を介して分子に結合さ
れるＣ６〜Ｃ１８−アリール基である。
【００７５】 Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは酸素原子を介して当該分子に結合されるＣ１〜Ｃ８ −アルキル基である。
【００７６】 Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルは−ＯＣ（Ｏ）−官能基を介して当該分子
に結合されるＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。同じことは他のオキシカルボニル
基に対しても適用される。
【００７７】 Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキルは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１ 〜Ｃ８−アルキル基である。
【００７８】 本発明の範囲内で、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール基はヘテロ原子、例えば窒
素、酸素又は硫黄を環中に有する３〜１８個の炭素原子の５員、６員又は７員の
芳香環系を示す。かかる複素芳香族基は１−、２−、３−フリル、例えば１−、
２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、
２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル
、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジ
ニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルであると解される。それはＣ１〜Ｃ８ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２ 、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００７９】 Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキルはＣ７〜Ｃ１９−アラルキル基に相当する複
素芳香族系であると解される。
【００８０】 Ｃ１〜Ｃ８−アルキレン単位という表現は炭素原子の２つの単結合を介して当
該分子に結合されるＣ１〜Ｃ８−アルキル基であると解される。それはＣ１〜Ｃ８ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２ 、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００８１】 適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【００８２】 本発明の範囲内で、エナンチオマー的に濃縮されたという表現は光学対掌体を
＞５０％及び＜１００％の範囲で有する混合物中のエナンチオマーの割合を意味
すると解される。
【００８３】 実施例 １． Ｄ，Ｌ−１−アミノ−５−メチル−４−ヘプテニルニトリルの製造 ６７．７６ｇのシアン化ナトリウム及び２８．４ｇの塩化アンモニウムを２１
０ｍｌの水及び１９４ｇの２５％のアンモニア水溶液中に溶解させ、６０℃に加
熱する。７１．０ｇの５−メチル−２−ヘキサナールを３０分間かけて滴加し、
かつ次いで撹拌を６０℃で１．５時間行う。冷却及び２００ｍｌのＭｔＢＥでの
抽出を行う。蒸留による溶剤の除去によって７７ｇのアミノニトリルが油の形で
得られる。
【００８４】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、２
．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０９
（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：１３９（Ｍ＋Ｈ＋）、１１２（Ｍ−ＨＣＮ＋Ｈ＋）、９５ ２． Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸の製造 ６９６ｇの２５％のアンモニア水溶液を１６８．８ｇの５−メチル−２−ヘキ
サナール、６７．７６ｇのシアン化ナトリウム、８６．０ｇの塩化アンモニウム
に５１０ｍｌの水中で添加し、全体を６０℃で２時間加熱する。３００ｇの５０
％の水酸化ナトリウム溶液を添加し、かつ加熱を還流下に４時間行う。冷却及び
５００ｍｌのＭＩＢＫでの抽出を行い、かつ水相を８５０ｇへと真空中で濃縮す
る。ｐＨ値を、濃縮塩化水素酸を用いて６に調整し、３００ｍｌのアセトンを添
加し、固体を濾過し、かつ次いで水及びアセトンでの洗浄を行う。乾燥によって
８９ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸が得られる。
【００８５】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＨＣｌ）：１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３
Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、
３．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（Ｈ２Ｏによってマスク，１Ｈ）、８．５０（
ｓ，１Ｈ） ３． Ｎ６−アセチル−Ｄ，Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸の
製造 ２９．６ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸及び９．７４
ｍｌのアセトニトリルを４７ｇの９６％の硫酸及び７．１ｇの水中で室温で１４
時間撹拌する。１００ｇの氷及び６００ｍｌの水を次いで添加する。該溶液を６
００ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ２５２Ｃを含有するカラムに適用し、水で洗浄す
る。５％のアンモニアでの溶出によって、真空中での濃縮及び３００ｍｌのＭＩ
ＢＫでの消化の後に３６．０ｇのＮ６−アセチル−Ｄ，Ｌ−２，６−ジアミノ−
６−メチルヘプタン酸が得られる。
【００８６】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＨＣｌ）：１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｍ，１
Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、
１．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
８．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ） ４． Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸の製
造 ２５ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸を１４０ｍｌの水
中に懸濁し、かつ５０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１に調整する。
１８ｇの無水酢酸を次いで２０〜２５℃で滴加し、かつ該ｐＨ値を５０％の水酸
化ナトリウム溶液の添加による付加の間に１０〜１１の間に保持する。次いで撹
拌を１５分間行い、かつ次いでｐＨ値を濃縮塩化水素酸を用いて２に調整する。
沈殿する固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。２８．１ｇのＮ−アセチル−
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸が得られる。
【００８７】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５６−１．７２（ｍ，
２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）
、４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ） ５． Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸の製造 ２６．６ｇのＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン
酸を１３５ｍｌの水で懸濁し、かつｐＨ値を５０％の水酸化ナトリウム溶液の添
加によって７．０に調整する。０．８ｇのＬ−アシラーゼを次いで添加し、かつ
撹拌を室温で５日間行う。濾過による沈殿物の除去及び水での洗浄によって＋３
２．５゜（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣｌ）の［α］５８９ ２５及び＜０．１のＤ含量（
キラルＧＣ）を有する８．８ｇのＬ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸
が得られる。
【００８８】 ６． Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸の
製造 ２８．１ｇのＮ６−アセチル−Ｄ，Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプ
タン酸を１３０ｍｌの水中に溶解させ、５０％の水酸化ナトリウム溶液を用いて
ｐＨ１０に調整する。１４．６ｇの無水酢酸及び５０％の水酸化ナトリウム溶液
を次いで、冷却しながら温度が＜３０℃を保持し、かつｐＨ値が１０〜１１の間
にあるように滴加する。更に１０分間の撹拌の後に、ｐＨ値を濃縮塩化水素酸の
添加によって７に調整する。該溶液の試料を真空中での蒸発によって濃縮乾燥さ
せた。
【００８９】１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．
６６（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（
ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ） ７． Ｎ６−アセチル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸の製造 ａ）Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸から 実験６からの８．３ｇのＬ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸を実験
３と同様に１３．２ｇの９６％の硫酸、２．０ｇの水及び２．８ｇのアセトニト
リルと反応させる。＋２０．７゜（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣｌ）の［α］５８９ ２５
及び＜０．２％のＤ含量（キラルＨＰＬＣ）を有する１１．５ｇのＮ６−アセチ
ル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸が得られる。
【００９０】 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸のア
シラーゼ分割によって 実験６からの水溶液を水で３００ｍｌにし；２．０ｇのＬ−アシラーゼをそこ
に添加し、かつ撹拌を室温で４日間行う。該溶液を５５０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ２５２Ｃを含有するカラムに適用し、かつ未反応のＮ，Ｎ−ジアセチル−Ｄ
（Ｌ）−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸を水で溶出させる。真空中
での溶出液の濃縮によって４８ｇが得られる。次いで溶出を５％のアンモニアで
行う。真空中での濃縮及びアセトンでの固体の消化によって、＋１８．０゜（ｃ
＝１，１Ｎ ＨＣｌ）の［α］５８９ ２５及び０．２％のＤ含量（キラルＨＰＬ
Ｃ）を有する７．８ｇのＮ６−アセチル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−
ヘプタン酸が得られる。
【００９１】 ８． Ｎ６−ホルミル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸の製造 １．９ｇのＬ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸を６．０ｇの９６％
の硫酸及び０．９ｇの水中の０．５６ｍｌのシアン化水素酸の溶液に添加し、か
つ撹拌を室温で２時間行う。１０ｇの氷を次いで添加し、かつ該混合物を水で７
０ｍｌにする。該溶液を６０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ２５２Ｃを含有するカラ
ムに適用し、かつ次いで水で洗浄する。５％のアンモニアでの溶出によって、真
空中での濃縮及び３０ｍｌのアセトンでの消化の後に１．９ｇのＮ６−ホルミル
−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸が得られる。
【００９２】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＨＣｌ）：１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，１
Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、
３．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
８．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ） ９． Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸二塩酸塩の製造 １．０ｇのＮ６−ホルミル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸
を１０ｍｌの１Ｎの塩化水素酸中で還流下に２．５時間加熱する。次いで該反応
混合物を真空中で濃縮し、かつ乾燥させる。１．３ｇのＬ−２，６−ジアミノ−
６−メチル−ヘプタン酸二塩酸塩が得られる。
【００９３】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１
．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３８
（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８．５２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１
３．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） １０． Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸塩酸
塩の製造 １．０ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸を１０ｍｌの水
及び３ｍｌの濃縮塩化水素酸中で還流下に１時間加熱する。該反応混合物を次い
で真空中で濃縮し；２０ｍｌのＭＩＢＫを添加し、かつ濃縮を再び行う。沈殿す
る固体を濾過し、乾燥させる。１．２ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−ヒドロキシ
−６−メチル−ヘプタン酸塩酸塩が得られる。
【００９４】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０７（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，３Ｈ）、１
．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８２
（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１３．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） １１． Ｄ，Ｌ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ヒダント
インの製造 ４．７２ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸を１．７ｇの
水酸化カリウム及び３．６５ｇのシアン酸カリウムと一緒に７０〜８０℃で２時
間加熱する。ｐＨ値を次いで濃縮塩化水素酸を用いて０．５に調整し、かつ撹拌
を室温で１時間行う。該混合物を次いで水酸化ナトリウム溶液を用いて中性にし
、かつ沈殿物を濾過し、かつ乾燥を真空中で行う。２．９０ｇのＤ，Ｌ−５−（
４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）ヒダントインが得られる。
【００９５】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０６（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、１
．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０７
（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） １２． アセトアミド−（４−メチル−３−ペンテニル）−マロン酸ジエチル
エステルの製造 ２７．１ｇのアセトアミドマロン酸ジエチルエステルを１９．６ｇの５−ブロ
モ−２−ペンテン及び１６．６ｇの炭酸カリウムと一緒に１００ｍｌのＭＩＢＫ
中で水分離器において１４時間加熱する。該反応溶液を１００ｍｌの水で抽出し
、かつ有機相を真空中で濃縮する。残留物のＬＣ−ＭＳ分析によって、Ｎ−アセ
チル−Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン酸エチルエステル（Ｍ＋
Ｈ＋＝２２８）及びアセトアミド−（４−メチル−３−ペンテニル）−マロン酸
ジエチルエステル（Ｍ＋Ｈ＋＝３００）の３：２の比の混合物であることが示さ
れる。
【００９６】 １３． アセトアミド−（４−メチル−３−ペンテニル）−マロン酸ジエチル
エステルからのＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチル−５−ヘプテン
酸の製造 実験１２で得られた混合物の試料を、１２０ｍｌの水及び１００ｍｌのエタノ
ール中の１０ｇの５０％の水酸化ナトリウム溶液と一緒に還流下に１４時間加熱
する。次いで、ＨＰＬＣによってＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−２−アミノ−６−メチ
ル−５−ヘプテン酸が形成されたことが示される。
【００９７】 １４． Ｄ，Ｌ−１−アミノ−５−メチル−４−ヘプテニルニトリルの環化 ０．１０ｇのＤ，Ｌ−１−アミノ−５−メチル−４−ヘプテニルニトリルを０
．３２ｇの９６％の硫酸及び０．０５ｇの水と一緒に１４時間撹拌する。水で希
釈された反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析はメインピークに関して１５７（Ｍ＋Ｈ＋ ）及び１１２でＭＳを示す。
【００９８】 １５． Ｄ，Ｌ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ヒダント
インの環化 １．６ｇのＤ，Ｌ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ヒダン
トインを０．４２ｍｌのアセトニトリルと一緒に４．０ｇの９６％の硫酸及び０
．６ｇの水中で室温で１４時間撹拌する。２０ｍｌの水を次いで添加し、かつｐ
Ｈ値を５０％の水酸化ナトリウム溶液を用いて７に調整する。沈殿する固体を濾
過し、かつ乾燥させる。０．５１ｇの２，２−ジメチル−１，７−ジアザ−ビシ
クロ［４，２，１］ノナン−１，７−ジオンが得られる。
【００９９】１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）、１
．３９（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６４
（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、１０．４４（
ｂｒ．ｓ，１Ｈ） １６． Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチルヘプタン酸メチルエステル二塩酸
塩の製造 ０．５ｇのＮ６−ホルミル−Ｌ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸
を１０ｍｌのメタノール中で０．４５ｇの塩化チオニルと一緒に室温で１４時間
攪拌し、次いで６０℃で２時間加熱する。反応混合物の濃縮及び残留物の真空中
での乾燥によって０．６５ｇのＬ−２，６−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸
メチルエステル二塩酸塩が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 255/30 Ｃ０７Ｃ 255/30 Ｃ０７Ｄ 233/78 Ｃ０７Ｄ 233/78 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＡＵ，Ｂ Ｒ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２は互いに無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキ
    シカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−
    アリールオキシカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキルオキシカルボニル、Ｃ３ 〜Ｃ１８−ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル
    オキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−ア
    リールカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
    ロアリールカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキルカルボニル、（Ｃ１〜
    Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−アリールオキシカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールオキシカルボニル
    、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、
    （Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリールカルボニル、（Ｃ１ 〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールカルボニル又はＮ−
    保護基、例えばホルミル、Ｆｍｏｃ、ｔ−Ｂｏｃ、Ｚを表し、 Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
    、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）２、Ｏ−Ｃ６〜
    Ｃ１８−アリール、ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１８−アリー
    ル）２、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、ＮＨ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｎ
    （Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル）２を表すか、又はＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−
    基を介して環を形成し、 Ｒ４、Ｒ５は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
    キルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールカルボニル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキ
    ルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールカルボニル、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテ
    ロアラルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シク
    ロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリ
    ールカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリ
    ールカルボニル、ホルミルを表し、 Ｒ６、Ｒ７は互いに無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、
    Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリー
    ル、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９ −ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
    ルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜
    Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールを表すか、又は２つの
    基はＣ１〜Ｃ８−アルキレン架橋を介して互いに結合している］の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＮ−保護基、特にｔ−Ｂｏｃ、Ｚを
    表し、Ｒ３がＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−ア
    ルキルを表し、Ｒ４がＨを表し、Ｒ５がＣ１〜Ｃ８−アシルを表し、Ｒ６、Ｒ７ がＣ１〜Ｃ８−アルキルを表す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ６、Ｒ７＝メチル、Ｒ４、
    Ｒ５＝Ｈ又はＲ４＝Ｈ、Ｒ５＝ホルミル、又はＲ４＝Ｈ、Ｒ５＝アセチルである
    、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は請求項１から３までのいずれか１項記載のもの
    であってよい］の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ３＝ＯＨ又はＮＨ２及びＲ６、Ｒ７ ＝メチルである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセチル及びＲ３＝ＯＨ及びＲ６、Ｒ７＝
    メチルである、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１＝Ｈ及びＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して環を
    形成し、かつＲ６、Ｒ７＝メチルである、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から３までのいずれか１項記載のもの
    であってよく、かつＲ１、Ｒ２はＲ３＝Ｏベンジル及びＲ６、Ｒ７＝メチルであ
    る場合にはフタロイルでない］の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＯＨ又はＮＨ２及びＲ６、Ｒ７＝
    メチルである、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝アセチル及びＲ３＝ＯＨ及びＲ６、Ｒ７ ＝メチルである、請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１＝Ｈ及びＲ２及びＲ３は−ＣＯ−ＮＨ−基を介して環
    を形成し、かつＲ６、Ｒ７＝メチルである、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、 Ｒ６、Ｒ７は請求項１から３までのいずれか１項記載のものであってよく、かつ
    Ｒ８はＮＨ２又はＯＨを表し、Ｒ６、Ｒ７は有利にはメチルを表す］の化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｖ） 【化５】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６，Ｒ７は請求項１から３までのいずれか１項記載のものであり
    、かつＲ１０、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、
    Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘ
    テロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８ −アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリールを表してよい］の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１＝Ｈ及びＲ２＝アセチル及びＲ１０、Ｒ１１＝メチル
    又はエチル及びＲ６、Ｒ７＝メチルである、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ
    ）又は（ＩＩＩ） 【化６】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から３までのいずれか１項記載のもの
    であってよい］の化合物を酸性条件下にニトリルと反応させることを特徴とする
    、請求項１記載の化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 反応を６５〜８５％の硫酸中で実施する、請求項１５記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 反応を２０〜４０℃の温度で実施する、請求項１５又は１
    ６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 シアン化水素酸、アセトニトリル又はベンゾニトリルをニ
    トリルとして使用する、請求項１５から１７までのいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）
    の化合物から生成させる、請求項１５記載の方法。
  20. 【請求項２０】 一般式（ＩＶ）の化合物を相応のアルデヒドからシアニド
    付加によって得る、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｖ）の
    化合物から生成させる、請求項１５記載の方法。
  22. 【請求項２２】 一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩ） 【化７】 ［式中、 Ｒ６、Ｒ７は冒頭に記載のものであってよく、Ｒ９は特にハロゲン、ＯＳＯ２Ｃ
    Ｈ３、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ５−ＣＨ３を表す］の化合物と一般式（ＶＩＩ） 【化８】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１は請求項１から３、１３又は１４のいずれか１項記
    載のものであってよい］の化合物との反応によって得る、請求項２０記載の方法
    。
  23. 【請求項２３】 生物学的に活性な化合物の製造における、一般式Ｉ、ＩＩ
    、ＩＩＩ及びＩＶ及びＶの化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 α−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体の製造における、
    請求項２３記載の使用。
  25. 【請求項２５】 式（ＩＶ）の化合物をα−アミノ−ε−カプロラクタム誘
    導体に直接変換する、請求項２３記載の使用。
  26. 【請求項２６】 α−アミノ−ε−カプロラクタム誘導体を式（ＩＩ）又は
    式（ＩＩＩ）のアミドから直接得る、請求項２３記載の使用。
  27. 【請求項２７】 （ＩＩ）又は（ＩＩＩ）において、Ｒ３がＮＨ２、ＮＨ−
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１ ８ −アリール、ＮＨ−Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は
    −ＣＯ−ＮＨ−基を介して環を形成する、請求項２６記載の使用。
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