AT392642B - Verfahren zur herstellung von pteridinverbindungen - Google Patents

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Description

AT 392 642 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pteridinveibindungen der allgemeinen Formel
Γ\I- H2N"^n^ ^ N^NHj 0-CH2 -CH-CHpN i 2 v OH R2 CD.
worin Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder worin Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N-C = NH
I hnh2 bilden, und zur Herstellung der davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
Die GB-PS 1 597 881 betrifft Derivate des Triameterens, bei denen die para-Stellung des 6-Phenylrings mit einer hydrophilen Gruppe veräthert ist Das damit offenbarte Konzept steht im Widerspruch zu den Arbeiten von Weinstock et al. (J. Med. Chem. H, 573, 1968). Demnach wird die diuretische Wirksamkeit allenfalls durch lipophile Substitution bei Triameterenderivaten gefördert, bei hydrophil substituierten Derivaten wäre keine diuretische Aktivität zu erwarten. In der GB-PS ist eine Reihe von Verbindungen angegeben worden, die das offenbarte Konzept belegen. In das Profil eines Wirkstoffs, wie er der GB-PS zu entnehmen ist, gehen indessen zahlreiche Parameter ein, wie z. B. Wirksamkeit, akute und chronische Toxizität, Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Pharmakokinetik und -Dynamik, Metabolismus, physikalische und chemische Parameter, wie Stabilität, Löslichkeit, Zugänglichkeit u. a.
Unter die allgemeine Formel nach der GB-PS 1 597 881 fallen auch Derivate mit basisch substituierten Gruppen, und derartige Verbindungen sind auch beschrieben. Bei der späteren wissenschaftlichen Weiterbearbeitung dieser Verbindungsklasse wurden jedoch die Hydroxytriamterenäther mit alkoholischen oder sauren Gruppen als besonders erfolgversprechend angesehen. (Vgl. H. Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847,1980) Dort wird u. a. festgestellt: "Aus den genannten Ergebnissen konnte die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das angestrebte Ziel, ein wirksames, wasserlösliches Triamterenderivat mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten, dadurch erreichbar ist, daß man unter Beibehaltung des Triamteren-Grundgerüsts eine geeignete Seitenkette mit einer Carboxylgruppe einführt, die dem Molekül amphiphile Eigenschaften verleiht", und "Es kann somit festgehalten werden, daß es gelungen ist, zu den gewünschten, schnell wirksamen, wasserlöslichen Triamteren-Derivaten zu gelangen".
Die Hydroxytriamterenäther mit Säurefunktionen, insbesondere das 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-carboxybutoxy)phenyl]-pteridin (im folgenden mit Val-O-TA abgekürzt) zeigen bei intravenöser Applikation wasser-diuretische, natriuretische und antikaliuretische Wirkung. Die von Furosemid bewirkte Kaliurese kann z. B. mit Val-O-TA praktisch total kompensiert werden. Die Säurederivate zeigen jedoch bei peroraler Applikation bei Ratten in Mengen von ca. 50 mg/kg Körpergewicht keine aussichtsreiche diuretische Wirkung. Die Löslichkeiten der geradkettigen Säurederivate liegen im pH-Bereich 11-12 bei ca. 0,1 %. Es bestand daher die Aufgabe, einen Wirkstoff zu finden, der von seinen Eigenschaften her möglichst keine Beschränkung der Applikationsmöglichkeiten mit sich bringen sollte und dessen pharmakologische Eigenschaften mindestens so gut sein sollten wie die des Triamterens. Es war auch zu wünschen, daß die Metabolisierung keine neuen Probleme aufwerfen sollte. Insbesondere war ein verhältnismäßig gut wasserlöslicher Wirkstoff zu fordern, der sich problemlos zur intravenösen Applikation eignet. Ein derartiger Wirkstoff würde sich als ein Partner zur Kombinationstherapie mit dem rasch wirksamen Diuretikum Furosemid anbieten, sofern die pharmakokinetischen und phaimakodynamischen Parameter dafür sprechen.
Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe dadurch, daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel -2-
AT 392 642 B
NC-CH
-o-ch2
CH-CHgNILjRgOH (Π), worin R} und R2 dieselben Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt. Unter Heteroatomen im Sinne der vorliegenden Definitionen für -NRjR2 als heterocyclisches Ringsystem seien Stickstoff und Sauerstoff, in zweiter Linie auch Schwefel genannt
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum. Die Erfindung soll alle hinsichtlich der Chiralität unterscheidbaren Famen umfassen.
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze im Sinne der Erfindung kommen solche mit anorganischen Säureresten, z. B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbon· bzw. Sulfonsäureresten, z. B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure in Frage; unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Hydrogentartrate, bevorzugt
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem geeigneten Gefäß, das mit Kühler und Rührer ausgestattet ist, vorzugsweise mit einem Alkali-alkoholat als Base und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluß erfolgen. Als Alkohol hat sich beispielsweise ein Alkoxyalkanol, wie Ethoxyethanol, bewährt Zweckmäßig wird in der Apparatur unter einem trockenen Schutzgas aus Alkohol und Alkalimetall das Alkoxid hergestellt Man bringt das 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und die Verbindung der Formel Π, vorzugsweise in leichtem Überschuß ein und spült gegebenenfalls mit dem Alkohol nach. Man läßt unter Rühren und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 Stunden, reagieren und läßt dann abkühlen, beispielsweise über Nacht Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, gewaschen und zweckmäßigerweise einige Zeit im Trockenschrank, vorzugsweise unter Erhitzen und im Vakuum, getrocknet Die Verbindungen können gegebenenfalls weiter gereinigt, beispielsweise umkristallisiert, werden, z. B. aus 1N Salzsäure, wobei Dihydrochloride anfallen. Die Überführung der Verbindungen da Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze kann generell in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure vorgenommen werden.
Die Herstellung der substituierten Benzylcyanide der allgemeinen Formel Π geschieht durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel
HN an), R2 worin R^ und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Formel I besitzen, zur Epoxigruppe des 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxids.
Vorteilhafterweise gibt man die Amine der allgemeinen Formel m im Überschuß (Richtwat etwa fünffach für sekundäre, zehnfach für primäre Amine) in eine Lösung der Epoxiverbindung in einem Alkohol. Die Amine können zum Teil auch in Form einer wäßrigen, beispielsweise 40%-igen Lösung eingesetzt werden. Bei sekundären Aminen der Formel ΙΠ führt eher die Anwendung in wasserfreiem Medium, beispielsweise in einem Alkohol, wie etwa Methanol, zum Ziel. Bei Aminen mit gewissa sterischer Hinderung, wie etwa dem Diisopropylamin, empfiehlt sich Erwärmung, beispielsweise Kochen am Rückfluß. Die Ausbeuten liegen im -3-
AT 392 642 B allgemeinen bei mindestens 50 und bis zu 95 %. Das 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid kann z. B. in an sich bekannter Reaktion durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzylcyanid mit Epibrom- oder Epichlorhydrin hergestellt werden.
Als Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens seien die folgenden Wirkstoffe der allgemeinen Formel I genannt: 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pteri(lin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-ethylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dieÜiylamino-prqx)xy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-propylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diisopropylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamiira^[4-(2-hydroxy-3-n-butylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydioxy-3-di-n-butylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin> 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-phenyl]-pleridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-moipholino-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-pteridin> 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydioxy-3-pynolidinyl-propoxy)-phenyl]-pteridin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-N-methyl-pipetazmyl-propoxy)-phenyl]-pteiidin, 2.4.7- Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin, und die von den vorstehenden Verbindungen abgeleiteten Säureadditionssake, insbesondere die Bis-Hydrochloride.
Die Verbindungen der Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze sind gelbliche, kristalline Verbindungen, welche im UV-Licht die von den Pteridinverbindungen bekannte starke Fluoreszenz zeigen. Sie sind in Wasser überraschend gut löslich, vor allem bei pH-Werten < 7. Gut löslich sind auch die Säureadditionssalze von I.
Die Verbindungen der Formel I und die von ihnen abgeleiteten Säureadditionssalze mit physiologisch tolerierbaren Säuren sind zur peroralen wie zur intravenösen Applikation sehr gut geeignet Die Diureseversuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt:
Diureseversuche/Methodik: Für die Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit etwa 130 g Körpergewicht verwendet denen für 18 Stunden das Futter entzogen worden war. Sie erhielten unmittelbar vor der intravenösen Applikation der Testsubstanz oral eine Menge von 20 ml/kg 0,9 %ige NaCl-Lösung zugeführt Die intravenöse Applikation betrug 0,001 bis 300 μιηοΐ Wirkstoff in 4 ml/kg 0,9 %iger NaCl-Lösung (pH 3). Appliziert wurde unter leichter Äthemarkose in die Schwanzvene. In der Regel wurden pro Versuch sechs Versuchstiere eingesetzt Die perorale Verabreichung geschieht mittels Schlundsonde in den gastrointestinalen Bereich. Die Tiere wurden einzeln in Diuresekäfige gesetzt und der Ham nach 2,5 h aufgefangen. Die Bestimmung der Elektrolyte (Na+/K+, Mg+^) erfolgte flammenphotometrisch und durch Atomäbsorptionsmessung mit dem Elektrolyt-Automat FL6 der Fa. Zeiss/Oberkochen.
Dosis-Respons-Kurven wurden mit Hilfe der nicht-linearen Regressions-Analyse mittels des NONLIN-Computerprogramms nach C. Daniel und F. S. Wood in "Fitting Equations to Data", J. Wiley & Sons, New York, 1980, ermittelt
Die bei der Bestimmung der diuretischen Wirksamkeit angewendete Kenngröße ED^q (Wirkungsstärke = Potency) ist somit definiert als Wirkstoffmenge pro kg Körpergewicht die für die halbmaximale Wirkung erforderlich ist
Die folgende Tabelle veranschaulicht die überlegene Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I (= 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin; im folgenden als Verbindung der Formel IA bezeichnet im Vergleich mit Triamteren und dem 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylaminopropoxy-phenyl]-pteridin [= DES-OH] -4-
AT 392 642 B ED50 [μπιοΐ/kg Körpergewicht]
Na© K© Mg2©
Wirkstoff
Triamteren 4,40 1,87 - DES-OH 5,53 0,54 - Verbindung der Formel IA 9,36 0,24 0,40
Ergebnisse:
Die Verbindung der Formel I zeigt eine hervorragende diuretische Wirksamkeit sowohl hinsichtlich ihrer natriuretischen als auch kalium· und magnesiumsparenden Eigenschaften. Sie ist darin z. B. dem Triamteren und der Desoxy-Verbindung eindeutig überlegen. Der kalium-sparende Effekt setzt bei einem Zehntel der Dosierung ein, bei der die Wirksamkeit von Triamteren startet Anhand der vorhandenen Untersuchungsdaten zeichnet sich etwa folgendes Muster des Substituenteneinflusses der Gruppe -NR^2 au^ Wirkungsstärke der Verbindungen der Formel lab: primäres Amin < tertiäres Amin < sekundäres Amin
> N-%
H H H /~\ !~ -N_0 < N-CH-, 0 < -N / V.
Hervorzuheben sind die günstigen Toxizitätswerte beispielsweise bei intravenöser Applikation. Weiter ist die gute Eliminierung bei intravenöser Applikation von praktischer Bedeutung. Bei der folgenden Verwendung des Begriffs "Wirkstoff der Formel Γ bzw. IA usw. sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze verstanden sein.
Nach bisher vorliegenden Untersuchungen tritt keine Metabolisierung der Wirkstoffe der Formel I ein.
Die hohe Wirkungsstärke erlaubt eine relativ geringe Dosierung eines Wirkstoffs der Formel I, wobei selbstverständlich das Gewicht, das Alter, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten berücksichtigt werden müssen. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg, vorzugsweise 1,5 bis 20 mg angemessen. Die Verabreichung kann in mehreren Verabreichungseinheiten erfolgen, beispielsweise zu je 2 mg 4 mal täglich. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Formel I eignen sich hervorragend als Pharmazeutika mit diuretischer, antikaliuretischer, antimagnesiuretischer, antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung. Sie sind auch besonders zur Kombination mit anderen Wirkstoffen mit vergleichbarer Indikation geeignet, soweit sie damit kompatibel sind. Von erheblicher Bedeutung ist die Kombination mit rasch wirkenden Diuretika wie dem Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure gemäß US-PS 3 058 882).
Hervorzuheben ist, daß die kaliuretische Wirkung von Furosemid mit ca. einem Zehntel der Dosis eines Wirkstoffs der Formel I ausgeglichen werden kann. Im allgemeinen stehen die zu verabreichenden Mengen im Verhältnis 0,25 bis 100 Gew.-Teile Furosemid zu 1 Gew.-Teil Wirkstoff der Formel I. Bei einer empfohlenen -5-
AT 392 642 B
Tagesdosis von 2 mal 40 mg peroral Furosemid empfiehlt sich die Verabreichung von 8 mg des Wirkstoffs der Formel I. Einer intravenösen Verabreichung von 20 mg Furosemid entspricht die intravenöse Verabreichung von 2 mg des Wirkstoffs dar Formel I.
Von besonderem Interesse ist auch die Kombination mit calcium-antagonistischen Wirkstoffen, wie sie auch in der DE-OS 26 58 500 angewendet werden, insbesondere dem Verapamil, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem. Dabei stehen in den Kombinationspräparaten die Calciumantagonisten zum Wirkstoff der Formel I im Gewichtsverhältnis 100:1 bis 0,1:1.
Von speziellem Interesse ist auch die Kombination der kaliumsparenden Wirkstoffe der Formel I mit weiteren Diuretika. (Vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 10, pp. 181-186, Verlag Chemie, 1975). Genannt seien Saluretika, insbesondere die Benzothiadiazin-Derivate wie das Chlorothiazid, das Hydrocldorothiazid und die Hydrochlorothiazid-Analoga, insbesondere das Hydroflumethiazid, Thiabutazid, Bendroflumethiazid, Trichlormethiazid, Methylcyclothiazid, Polythiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Aethiazid, Benzthiazid, Methylbenzylhydrochlorothiazid, weiter die Sulfamoylsaluretika wie das Chlorthalidon, Mefrusid, Clopamid, Quinethazon, Chlorexolon.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I, z. B. der Wirkstoff der Formel IA, zu den für das individuelle Diuretikum empfohlenen Dosierungen im Gewichtsverhältnis 2 : 1 bis 0,01 : 1. Insbesondere sei auf die Kombination mit Hydrocldorothiazid im Gewichtsverhältnis Wirkstoff der Formel IA zu dran Saluretikum wie 1:1 bis 0,05 :1 hingewiesen.
Ferner eignet sich der Wirkstoff der Formel I zur Kombination mit ß-Blockem analog den in der GB-PS 1 584 089 gelehrten Kombinationspräparaten mit Triamteren, insbesondere zur Kombination mit Propranolol bzw. dessen Säureadditionssalzen, wobei noch Saluretika in der Kombination enthalten sein können. Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I zu den ß-Blockem im Gewichtsverhältnis 2: D bis 10: D, wobei D die empfohlene Tagesdosis bis minus 50 % der empfohlenen Tagesdosis bedeutet
Die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Gesckmackskorrigentien etc. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln äbgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkemen verpreßt werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Herstellung der pharmazeutischen Präparate.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Als analytische Methode wurde u. a. die Dünnschichtchromatographie auf DC-Fertigplatten ("Merck", Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) in verschiedenen Fließmitteln angewendet.
Fließmittel 1: Ethylacetat-Methanol-NHg (25 %ig) 60:30:10 (V/y) Fließmittel 2: " " 70:20:10 Fließmittel 3: " " 80:20:10 Fließmittel 4: " " 35:55:10 Fließmittel 5 : Methanol-NH3 (25 %ig) 90:10
Fließmittel 6: N-Butanol-Methanol-Chloroform-NH^ (25 %ig) 50:15:15:15
Beispiel 1
Herstellung von 2.4.7-Triamino-6-r4-<,3-dimethvlamino-2-hvdroxv-propoxv')phenvllDteridin (= Verbindung der Formel ΙΑΊ
Ansatz: 45,0 g (192 mmol) l-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dimethylaminopropanol-2 27,1 g (176 mmol) 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (TNP) 4,1 g (176 mmol) Natrium 1125 ml 2-Äthoxyäthanol -6-
AT 392 642 B
In einem 2 l-Dreihalsrundkolben mit Magnetrührer, Kühler, Trockenrohr (mit CaC^-Füllung) und
Thermometer wurden 925 ml 2-Äthoxyäthanol vorgelegt und die Apparatur 10 min mit Argon gespült. 4,1 g Natrium wurden zum Äthoxyäthanol gegeben. Nachdem sich alles Natrium gelöst hatte, wurden 27,1 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und 45,0 g l-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dimethyI-aminopropanol-2 in den Reaktionskolben eingebracht und Substanzreste mit 200 ml 2-Äthoxyäthanol überspült. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h am Rückfluß gekocht und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde über eine D-4-Fritte abgesaugt, mit insgesamt 11 Aceton gewaschen und 14 h bei 60 °C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpenvakuum) getrocknet
Ausbeute: 34,5 g (53,0 % d. Theorie).
Rf-Wert (Fließmittel 1) = 0,40
Die Herstellung der weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I kann analog Beispiel I vorgenommen werden. Sie werden in Tabelle laufgelistet
Beispiel 2
Reinigung des 2.4.7-Triamino-6-r4-('3-dimethvlamino-2-hvdroxvr>rnpoxvlphenvllr)teridins (= Verbindung der
Formel ΙΑΊ und Herstellung des Dihvdrochlorirt-monohvdrats
In einem 11-Rundkolben mit Kühler, Pilzheizhaube und Magnetrührer wurden 15,0 g 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin mit 675 ml 1 N Salzsäure zum Sieden erhitzt. Der bräunlichen, klaren Lösung wurden 5,0 g Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch 15 min in der Siedehitze gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert (Faltenfilter), die Lösung erneut zum Sieden erhitzt und membranfiltriert (0,2 μ, Glasfaservorfilter). Die Lösung wurde über Nacht unter Lichtausschluß auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fiel ein hellgelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit je 20 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml Aceton und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen, 10 h bei 60 °C und 5 h bei 105 °C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpenvakuum) getrocknet.
Ausbeute: 11,95 g (64,0 % d. Theorie, ber. als Dihydrochloridmonohydrat).
Elementaranalyse:
C η N CI berechnet 44,3 % 5,7 % 24,3 % 15,4 % gefunden 44,1 % 6,0 % 24,2 % 15,5 %
Die Reinigung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Umwandlung in die Hydrochloride kann analog Beispiel 2 erfolgen.
Tabelle 1
Bei spiel Nr. Pteridinverbindung der Formel I Be* R. zeich- 1 nung Salzform E C ement H aranal N rse CI Fließ mittel Nr. Rf-Wert 3 IB R -< c2h5 2HC1 h2o ber. gef. 443% 443 % 5,7% 6,4% 243 % 24,0% 15,4% 15,1 % 6 0,36 4 IC H -N' "CH3 2HC1 h2o ber. gef. 43,0% 43,0% 5,4% 63% 25,1% 24,7% 153% 153% 6 0,31 -7-
AT 392 642 B
Iabg.üe_LQ:QiIS£lzungl 5 Bei spiel Nr. Pteridinverbindung der Formel I B\ Λ zeich- -N nung 1*2 Salzform El C ement; H iranal' N s e CI Fließ mittel Nr. RfWert 10 5 15 ID ) \ -N 0 2HC1 h2o ber. gef. 453% 45,1 % 5,6% 6,0% 223 % 223% 14.1 % 14.1 % 6 0,50 6 20 IE -/* V5 2HC1 h2o ber. gef. 46,6 % 46,4 % 6,2% 6,7% 22.9 % 22.9 % 143% 143% 6 0,49 25 7 IF -o 2HC1 h2o ber. gef. 47,9 % 47,6 % 6,0% 6,3 % 22,4 % 223% 14,1 % 13,9 % 6 0,53 30 8 IG KJ 2HC1 h2o ber. gef. 46,8 % 47,4 % 5,8% 6,1 23,0 % 233 % 14.6 % 14.7 % 6 0,41 35 9 40 IH -N Ή-Prop 2HC1 h2o ber. gef. 43,8 % 433% 6,1 % 6,0% 22,7 % 223 % 14.4 % 14.4 % 1 0,47 10 45 ü -N ^n-But 2HC1 h2o ber. gef. 46,6 % 47,1 % 6,2% 6,4% 22,9 % 233% 143% 14,6 % 2 0,45 11 50 IK /i-Prop -N Ni-Prop 2HC1 h2o ber. gef. 48,7% 493% 6,6% 7,0% 21,7% 22,0 % 13,7% 133% 2 0,47 55 12 IL /n-Bu -N Vn-Bu 2HC1 h2o ber. gef. 50,6 % 49,7% 7,0% 6,8% 203% 20,4 % 13,0% 12,7% 3 0,47 -8-
AT 392 642 B
Tabelle 1 (Fortsetzung
Bei spiel Nr. Pteridinverbindung der Formel I Be- R zeich- _Ny 1 nung s Salzform E C em en t H aran al N rse CI Fließ mittel Nr. RpWert 13 IM H / -N 'h 2HC1 h20 ber. gef. 41.6 % 42.7 % 5,1% 5,3% 25,9 % 26,1 % 16,4 % 16,5% 5 0,41 14 IN ,H -N 'CH2C6H5 2HC1 h2o ber. gef. 50,5 % 50,7 % 5,4% 5,2 % 21.4 % 21.4 % 13,6 % 13,3 % 3 0,37 15 IO f-\ -N -N-CH, \_/ 3 2HC1 h2° ber. gef. 43,5 % 44,0% 5,8% 6,5% 22,8 % 23,1 % 19.2 % 19.2 % 4 0,48
Beispiel 16
Herstellung von l-(,4-CvanomethvlDhenoxvV3-dimethvl-aminopropanol-2
Ansatz: 10,0 g (52,9 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-propylenoxid(CPO) 29,8 g (264,5 mmol) 40 %ige wäßrige Dimethylaminlösung 100 ml Methanol 10,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter, Thermometer und Magnetrührer in 100 ml Methanol gelöst. 29,8 g 40 %ige Dimethylaminlösung wurden der Lösung langsam (innerhalb 20 min) zugetropft Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Methanol und das überschüssige Dimethylamin wurden am Rotationsverdampfer abgezogen und das zurückgebliebene Öl in 75 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert Die klare, wäßrige Phase wurde abgetrennt und 20 ml 4 N Natronlauge versetzt Dabei wurde die wäßrige Phase trüb, und es schied sich ein Öl ab. Zur besseren Abscheidung des Öls wurden 30 g Kochsalz zugegeben. Das alkalische Gemisch wurde einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlorethan ausgeschüttelt Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 3,0 g (70,5 % d. Theorie).
Weitere substituierte Benzylcyanide der Formel Π können analog dargestellt werden (s. Tabelle 2)
Beispiel 17
Herstellung von l-(4-Cvanomethvlphenoxvl-3-diisopropvl-aminopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-propylenoxid 210,6 ml (1,58 mol) Diisopropylamin
In einem 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Kühler, Trockenrohr (CaClj-Füllung) und Thermometer wurden 30,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid mit 210,6 ml Diisopropylamin 24 h am Rückfluß gekocht Der -9-
AT 392 642 B bei der Reaktion entstandene, weiße Niederschlag wurde, nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt war, äbgesaugt und verworfen. Das klare Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 90 ml Salzsäure (32 %ig) gelöst. Die Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die salzsaure, wäßrige Phase wurde langsam mit ca. 80 ml 40 %iger Natronlauge versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,1 g (35,0 % d. Theorie).
Beispiel 18
Herstellung von l-f4-CvanomethvlphenoxvV3-dibutvlamino-propanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-propylenoxid 133,5 ml (793 mmol) Dibutylamin 300 ml Methanol 30 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden mit 133,5 ml Dibutylamin und 300 ml Methanol versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 225 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wurde mit insgesamt 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dicblormethanphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit ca. 70 ml 4 N Natronlauge versetzt und mit 200 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,9 g (35,2 % d. Theorie). (Es folgt Tabelle 2) -10-
AT 392 642 B
Tabelle 2
Durchführung # nach Beispiel 19 nach Beispiel 19 nach Beispiel 16 nach Beispiel 16 nach Beispiel 16 nach Beispiel 16 nach Beispiel 19 Ansatz 7,1 g ( 37,5 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid(CPO) 33,8 g (375 mmol) 50 %ige wäßrige Athylaminlösung 100 ml Methanol 5,9 g (31,2 mmol) CPO 46,1 g (312 mmol) 40 %ige wäßrige Isopropylaminlösung 100 ml Methanol 10.0 g ( 52,9 mmol) CPO 41.0 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Methylaminlösung 100 ml Methanol 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 48,25 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Diäthylaminlösung 100 ml Methanol 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 57,6 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Morpholinlösung 100 ml Methanol 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 56,3 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Piperidinlösung 100 ml Methanol 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 43,8 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Pyrrolidinlösung 100 ml Methanol 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 96,7 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Butylaminlösung 100 ml Methanol Verbindung der allgemeinen Formel II i l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-äthylaminopropanol-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-i-propylaminopropanol-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-methylaminopropanoI-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-diäthylaminopropanol-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-morpholinopropanol-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-piperidinopropanol-2 l-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-pyrrolidinopropanol-2 o £>cs S -i ! i a & fl 11 i-ι cn Q, Os o CS cn vo ‘8 £ « z cs cs cs cs CS CS cs Äthylamin wurde mit 50 ml Methanol im Rundkolben vorgelegt und CPO, gelöst in 50 ml Methanol, innerhalb 20 min zugetropft. m © cs in cs © cn
VI cn 11

Claims (1)

  1. AT 392 642 B Beispiel# Herstellung von 3-f4-CvanomethvlDhenoxv>pronvlenoxid Ansatz: 16,2 g (705 mMol) Natrium 5 93,9 g (705 mMol) 4-Hydroxybenzylcyanid 250 ml (3188 mMol) Epichlorhydrin (295 g) 1 1 Dimethylformamid (DMF) ν' 2 1 abs. Äthanol 10 16,2 g Natrium wurden in einem 2 1-Rundkolben in 1 1 abs. Äthanol gelöst Anschließend wurde eine x Lösung von 93,9 g 4-Hydroxybenzylcyanid in 11 abs. Äthanol zugegeben und gut durchgemischt Die klare Lösung wurde am Rotationsverdampfer zum Trocknen eingedampft (Badtemperatur 40 °C, anfangs Wasserstrahl-, später Ölvakuum). Der rotbraune Rückstand wurde im Ölpumpenvakuum über P4O jq getrocknet Das trockene Phenolat wurde in 11DMF gelöst Nachdem ca. 100 ml DMF am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 50 °C, 15 Ölpumpe) wieder abdestilliert worden waren, wurden 250 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das anfangs klare Reaktionsgemisch wurde 3 h im Ölbad auf 100 °C erhitzt Der Reaktionsverlauf wurde so verfolgt (Fließmittel:Äther-Methanol 95:5). Das ausgefallene Salz wurde über eine D4-Fritte abgetrennt und mit ca. 200 ml DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden i. V. (Badtemperatur 70 °C; Ölpumpe) eingedampft Das zurückbleibende, braune Öl wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt 20 Ausbeute: 134 g (100 % d. Th.). 25 PATENTANSPRUCH 30 Verfahren zur Herstellung von Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel 35 40
    R1— 0H R2 <D. N ^NH2 45 50 worin R j und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder worin R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N-C = NH I 55 HNH2 und zur Herstellung der davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel -12- 60 5 AT 392 642 B nc-ch2 10
    o-ch2 - ch-ch2nr1r2 OH (Π), 15 worin Rj und R2 dieselben Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt -13-
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3913142A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-31 Roehm Gmbh Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN106967069A (zh) * 2017-03-22 2017-07-21 盐城市麦迪科化学品制造有限公司 一种氨苯蝶啶的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1593762A1 (de) * 1967-02-06 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
US4252809A (en) * 1977-01-03 1981-02-24 Rohm Pharma Gmbh Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same
FR2486082A2 (fr) * 1977-01-03 1982-01-08 Roehm Pharma Gmbh Composes de la pteridine et leur application en tant que matieres therapeutiquement actives dans des preparations pharmaceutiques
DE2700073A1 (de) * 1977-01-03 1978-07-13 Roehm Pharma Gmbh Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4285947A (en) * 1980-01-18 1981-08-25 Interx Research Corporation Aldehyde adducts of triamterene
AT370722B (de) * 1981-07-24 1983-04-25 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von 1-phenoxy-3-amino- 2-propanolen

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