HU198301B - Process for producing triamino-phenyl-pteridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing triamino-phenyl-pteridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198301B HU198301B HU85767A HU76785A HU198301B HU 198301 B HU198301 B HU 198301B HU 85767 A HU85767 A HU 85767A HU 76785 A HU76785 A HU 76785A HU 198301 B HU198301 B HU 198301B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triamino
- formula
- dihydrochloride
- addition salt
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- JEGDFDLTVRRVAG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpteridine-4,6,7-triamine Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=NC(=C(N=C2C(=N1)N)N)N JEGDFDLTVRRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 37
- -1 2-hydroxy-3-aminopropoxy Chemical group 0.000 claims description 30
- XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N=O)C(N)=N1 XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- VJCSYIZREJSUFT-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CN1CCOCC1 VJCSYIZREJSUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGXSLGDTCJZZML-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-yl-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CN1CCCCC1 MGXSLGDTCJZZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDILQGZWPDEULO-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CN1CCCC1 IDILQGZWPDEULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOCUSOBVEHOMMB-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2,3-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NN=CC2=C1 UOCUSOBVEHOMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 8
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 7
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DREYSFUKNSYCCL-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(C)C)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N DREYSFUKNSYCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1OC1 WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1OC1 WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJXEAUTOIFZHN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]pentanoic acid Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=C(OCCCCC(O)=O)C=C1 ANJXEAUTOIFZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229950008955 butizide Drugs 0.000 description 1
- HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N butizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC(C)C)NC2=C1 HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány olyan új pteridin-származékokra vonatkozik, amelyek a triamteren (2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin)-alapszefkezetéből vezethetők le és diuretikus, antikaliuretikus, kaldumantagonista, valamint kardioprotektív hatással rendelkeznek.
Az 1.597.881. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a triamteren azon származékaira vonatkozik, melyekben a 6-helyzetű fenilgyűrű p-helyzetben egy hidrofil csoporttal éterezve van. Ez a konceptus ellentétben van Weinstock és szerzőtársai megállapításaival [J. Med. Chem. 11,573 (1968)]. Ez utóbbi szerint a triamterenszármazékok diuretikus hatását a lipofil jellegű szubsztitúdó fokozza és a hidrofil helyettesítővel helyettesített származékoktól diuretikus aktivitást nem lehet várni. Az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban számos vegyidet van megadva, melyek a fenti konceptust kielégítik. Egy hatóanyag profilját azonban — miként az a szóban forgó nagy-britanniai szabadalmi leírásból is kitűnik számos paraméter befolyásolja, ilyenek például a hatásosság, az akut és a krónikus toxidtás, a másféle hatóanyagokkal való összeférhetőség, a farmakokinetika, a farmakodinamika, a metabolizmus, továbbá olyan fizikai és kémiai paraméterek, mint például a stabilitás, az oldhatóság, a hozzáférhetőség és egyebek.
Az 1.597.881. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott általános képlet olyan' származékokra is vonatkozik, melyek bázisosan helyettesített csoportokat hordoznak és ilyen jellegű vegyületek a leírásban is szerepelnek. A vegyületcsaládra vonatkozó későbbi tudományos munkák azonban különös sikert ígérőnek tekintik az alkoholos vagy savas csoportokat tartalmazó hidroxitriamteren-étereket [lásd: H. Knauf és szerzőtársai', Therapiewoche, 30, 6831-6847 (1980)].
Ebből idézünk két részletet:
„A felsorolt eredmények alapján azt a végső következtetést lehet levonni, hogy a kitűzött célt -nevezetesen egy hatásos és vízben oldható, egyúttal megfelelő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező triamterenszármazékot - úgy lehet elérni, ha a triamteren-alapszerkezet megtartása mellett abba olyan alkalmas oldalláncot viszünk be, amely karboxilcsoportot tartalmaz, ami a molekulának amfifil tulajdonságokat kölcsönöz”.
„így megállapíthatjuk, hogy sikerült eljutni a kívánt gyors hatású és vízoldható triamteren-származékokhoz”.
A savas funkdós csoporto(ka)t tartalmazó hidroxitriamteren-éterek, így elsősorban a 2,4,7-triamino-6-[4-(4-karboxi-butoxi)-fenil]-pteridin, melyet a továbbiakban Val-O-TA rövidített elnevezéssel jelölünk, intravénás beadás esetén vizelethajtó, nátriuretikus és antikáliuretikus hatást mutatnak. A furosemid által okozott káliurézist például Val-O-TA alkalmazásával gyakorlatilag teljes mértékben kompenzálni lehet.
A savas jellegű származékok azonban orális beadás esetén patkányokon kb. 50 mg/tskg dózis esetén értékelhető diuretikus hatást még nem mutatnak. Az egyenes szénláncú savas származékok oldhatósága a pH= 11—12 tartományban kb. 0,1%.
Célkitűzésünk olyan hatóanyag megtalálása volt, •melynek alkalmazási lehetőségeit az anyag tulajdonságai lehetőleg egyáltalán nem korlátozzák, ugyanakkor farmakológiai tulajdonságai legalább olyan jók, mint a triamterené. Követelményként merült fel az is, hogy a hatóanyag metabolizádójával kapcsolatban ne merüljenek fel újabb problémák. Követelmény volt továbbá, hogy az új hatóanyag viszonylag jól oldódjon vízben és így intravénás alkalmazásra problémamentesen alkalmazható legyen. Egy ilyen hatóanyag a gyors hatású furosemid diuretikummal kombinált terápiára alkalmas partnernek ígérkezik, amennyiben annak farmakokinetikai és farmakodinamikai mutatói ilyen alkalmazást lehetővé tenni látszanak.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű pteridin-származékok és a belőlük származó, fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sók hatóanyagként igen alkalmasak a fentiekben kifejtett feladat megoldására. Az (1) általános képletben
Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, — adott esetben elágazó szénláncú - 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport vagy pedig Rí és R2 a nitrogénatommal telített öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt képez, amely további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, mely nitrogénatom adott esetben 1 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
Amennyiben az -NRi R2 csoport a fenti meghatározásoknak megfelelően valamilyen heterociklusos gyűrűrendszert képvisel, úgy a benne levő további heteroatom elsősorban nitrogén- vagy oxigénatom lehet, de másodsorban a kénatomot is megemlíthetjük.
Az (1) általános képletű vegyületekben egy királis centrum fordul elő. Szabadalmi oltalmi igényünk a kiralitás alapján megkülönböztethető valamennyi formára kiterjed.
A jelen találmány szerint fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sók alatt szervetlen savak maradékával alkotott sókat, mint például kloridokat, bromidokat, szulfátokat, karbonátokat és foszfátokat, továbbá szerves karbonsavak vagy szulfonsavak maradékával alkotott sókat, mint pl. ecetsavas, propionsavas, oxálsavas, malonsavas, borostyánkősavas, fumérsavas, malein savas, tejsavas, borkősavas, almasavas, citromsavas, benzoesavas, illetőleg metánszulfonsavas, etánszulfonsavas vagy etándiszulfonsavas sókat értünk. Előnyös sók a tartarátok, különösen a hidrogén-tartarátok.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a belőlük származó savaddíciós sójcat önmagában véve ismert módon lehet előállítani. Így például R. G. W. Spickett és G M. Timmis által ismertetett eljárást [J. Chem. Soc. 2887—95 (1954)] követjük, vagy az 1.397 881. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban foglaltak szerint dolgozunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (11) általános képletű bénái-danidot, ahol Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében
2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidinnel reagáltatunk és így (K) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a reakdót egy hűtővel és keverővei ellátott alkalmas edényben valósítjuk meg, bázisként valamilyen alkáli-alkohol átot alkalmazunk és oldószerként az utóbbinak megfelelő alkoholt használjunk, mimellett nedvesség kizárása közben dolgozunk. Alkoholként például egy alkoxi-alkanol, mint pl. az etoxi-etanol jó eredménnyel alkalmazható. Az alkoxidot célszerűen valamilyen száraz védőgáz-atmoszféra alatt magában a készülékben állítjuk elő, az alkoholból és egy alkálifémből kiindulva. Éhhez hozzáadjuk a 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint és az előnyösen csekély feleslegben vett (11) általános képletű vegyületet, majd adott esetben az adagolóedényeket az alkohollal utánöblítjük. Ezután a reakciópartnereket keverés közben, előnyösen felemelt hőmérsékleten, így például visszafolyatás közben egy bizonyos ideig, példának okáért 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd az elegyet hagyjuk kihűlni, például úgy, hogy egy éjjelen át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és egy alkalmas oldószerrel, mint például acetonnal mossuk és célszerűen egy bizonyos ideig szárítószekrényben szárítjuk, amit előnyösen melegítés közben és vákuumban végzünk. Az így kapott vegyületeket adott esetben például átkristályosítással tovább tisztíthatjuk, így például 1 n sósavból végzett átkristályosítást végzünk, amikor is dihidrokloridot kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában véve jól ismert módszerrel, nevezetesen a megfelelő savval végzett reagáltatással alakítjuk át a megfelelő savaddíciós sókká.
A (11) általános képletű helyettesített benzil-danidokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxid epoxicsoportjára egy (111) általános képletű amint addídonáltátunk, ahol Rí és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A (111) általános képletű amint előnyösen feleslegben adagoljuk be az epoxivegyület valamilyen alkohollal készített oldatába. A szekunder aminokat körülbelül ötszörös, a primer aminokat pedig mintegy tízszeres feleslegben alkalmazzuk (ezek tájékoztató irányértékek). Az aminok közül egyeseket vizes oldatba'·, így például 40%-os vizes oldat formájában is alkalmazhatjuk. A (111) általános képletű szekunder aminok alkalmazása esetén a kitűzött célt inkább vízmentes reakdófeltételek között érjük el, így például valamilyen alkoholban, mint pl. metanolban dolgozunk. Szterikusan gátolt aminok, mint pl. diizopropil-amin alkalmazása esetén ajánlatos a reakdóelegyet melegíteni, ami például visszafolyatás közbeni fonalast jelent.
A kitermelés általában legalább 50%-os, de a95%ot is elérheti.
A 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxidot önmagában véve ismert reakdóval lehet előállítani, így például 4-hidroxi-benzil-danidot epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk.
Az (1), általános képletű hatóanyagok közül név szerint az alábbiakat soroljuk fel:
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-ainino-propoxi)-fenilj-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-metil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dimetil-amino-propoxi )-fenil j-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-e til-amino-propoxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dietil-amino-prop· oxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-prOpil-a mino-propoxi)-fenil]-pteridin
-2,4,7-triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dipropil-amino-propoxi)-fenil j-pteridin,
2.4.7- triamiho-6-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(3-hidroxi-3-diizopropil-amino-propoxi )-fenil J -pteri din,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hldroxi-3-n-butil-aniino-propoxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-di-n-butil-amino-propoxij-feniTJ-pte ridin.
2.4.7- triamino-6-[4-(2 -hidroxi -3-amino-propoxi)-fenilj-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi )-fe nil ]-pteri din,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-pteridin,
2.4.7- t riamino-6-[4-(2 -hidroxi -3-pirrolidmil -propoxi )-fenil j-pteridin,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-N-metiI-piperazinil -propoxi )-fenil]-pteri din,
2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-benzil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, továbbá a fent nevezett vegyületekből származó savaddíciós sókat, különösen a bisz-hidrokloridokat emeljük ki.
A találmány szerinti vegyületek előnyös hatásai
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik sárgás színű kristályos vegyületek, melyek ultraibolya fényben erősen fluoreszkálnak, ami a pteridinvegyületek ismert tulajdonsága.
Az említett vegyületek vízben meglepően jól oldódnak, főleg pH < 7 értéknél. Az (1) általános képletű vegyületek savaddídós sói is igen jól oldhatók vízben.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képezett savaddiciós sói orális és intravénás alkalmazásra egyaránt jól megfelelnek. A diuretikus hatásukra vonatkozó kísérleteket az alábbiakban ismertetett módon végeztük:
Diurézis-próba és ennek módszere
A kísérlethez kb. 130 g testsúlyú hím Wistar-patkányokat használtunk. A kísérlet előtt 18 órával az állatoktól megvontuk a táplálékot. Az állatok közvetlenül a kísérleti anyag intravénás beadása előtt orálisan 20 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot kaptak. Az intravénásán beadott hatóanyag mennyisége 0,001—200 μηιόΐ volt 4 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban (pH= 3). Az injekdót felületes étemarkózisban a farokvénába adtuk be. Kísérletenként rendszerint hat kísérleti állatot használtunk. Az orális beadást gyomorszonda segítségével, a gasztrointesztináhs traktusba végeztük. A kísérleti állatokat ezután külön-külön diurézis-ketrecekbe helyeztük el és a vizeletüket 2,5 órán át felfogtuk.
Az elektrolitok (Na*/K+, Mg*2) meghatározását egyrészt lángfotometriás módszenei, másrészt az atomabszorpdó mérésével végeztük, az utóbbihoz Zeiss cég (Oberkochen) „Elektrolyt-Automat F16” típusú műszerét használtuk.
Az egyes dózisokat és a dózisokba adott válaszokat ábrázoló görbéket a nem lineáris regressziós analízis módszerével határoztuk meg és azt a N0NL1N-31
198.301
-komputer-programot használtuk, amely C. Dániel és F.-S. Wood „Fitting Equations to Data” [J. WDey and Sons, New York (1980)] című munkájában talál- 5 ható.
A diuretikus hatás jellemzésére használt ED50 mutatószám (hatáserősség, „potency”) a hatóanyagnak azt a mennyiségét jelenti 1 testsúlykilogrammra vonatkoztatva, ami a maximális hatás felének eléréséhez szükséges. 4
Az dábbi táblázat azt mutatja be, hogy az (I) általános képletű vegyületek, közelebbről a 2,4,7-triamino-6-[4 -(2 -hidroxi -3 -di me til -a mino-propoxi )-fenil] -pteridin [melyet a továbbiakban (IÁ) vegyületnek nevezünk] hatásosabbak, mint az összehasonlító ve- -,ι gyületként vizsgált triamteren, vagy a 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimetil-amiho-propoxi}-fenU]-pteridin [=DES-OH].
| Hatóanyag | Na* | ED«o (pmól/tskg) | ||
| K | Mgí + | 20 | ||
| Triamteren | 4,40 | 1,87 | ||
| DES-OH | 5,53 | 0,54 | — | |
| (1A) jelű vegyület | 9,36 | 0,24 | 0,40 | |
| Eredmények | 25 |
Az (1) képletű vegyület kiváló diuretikus hatásosságot mutat mind a nátriuretikus, mind a kálium- és magnéziumkímélő tulajdonság vonatkozásában.
Az említett vegyület ezen tulajdonságok tekintetében egyértelműen felülmúlja a triamferent és a dezoxivegyületet. A káliumkímélő hatás már annak a dózisnak egytizedénél fellép, mint amelynél a triamteren hatása egyáltalán megkezdődik.
A meglévő vizsgálati adatok alapján az NRíRj helyettesítő az (1) általános képletű vegyületek hatásának erősségét nagyjából az alábbiakban ismertetett módon befolyásolja:
| primer aminocsoport -aminocsoport | < terc-aminocsoport < szek- |
| -nch3 > | -n-c4H9 > -n-ch2-c6h5 |
| H | H ii |
| -NO < \s | £)-ch3< 0 |
Ki kell emelni, hogy a tocidicátis értékek igen kedvezőek, például intravénás alkalmazás esetén. Ugyancsak intravénás alkalmazáskor az eliminálás jó, aminek komoly gyakorlati jelentősége van. Az „(I) általános képletű hatóanyagok” vagy az „(1A) képletű hatóanyag” meghatározást a következőkben olyan értelemben használjuk, hogy azokba az említett vegyület(ek)ből származó savaddíciós sókat is beleértjük.
Az eddigi vizsgálatok szerint az (1) általános képletű hatóanyagok nem metabolizálódnak.
A nagyfokú hatáserősség lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagokat viszonylag mérsékelt dóásokban alkalmazzuk, mimellett a beteg testsúlyát, életkorát, alkatát és általános egészségi állapotát magától értetődően figyelembe kell venni. A napi dózis általában 0,2VIOOO mg, előnyösen 1,5—20 mg, amit több adagolási egység formájában, így például naponta négyszer és alkalmanként 2 mg hatóanyagot tartalmazó egység formájában lehet beadni. A beadás orálisan vagy parenterálisan történhet.
Az (1) általános képletű hatóanyagokat diuretikus, antikaliuretikus, antimagneziuretikus, antihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények aktív komponenseként kiváló eredménnyel hasznosíthatjuk.
A mondott vegyületek különösen alkalmasak arra, hogy őket hasonló hatásterületen aktív másféle hatóanyagokkal kombináljuk, amennyiben ezekkel kompatibilisek. Kiemelkedő jelentőségű a gyors hatású diuretikumokkal, mint például a furose middel [4-klór Ν-furfuril-5-szulfamoil-antranilsav, 3.058.882. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] való kombináció.
Ki kell emelni, hogy a furosemid kaliuretikus hatását bármelyik (I) általános képletű vegyület szokásos dózisának tizedrészével ki lehet egyenlítem. A beadásra kerülő hatóanyagok mennyiségi aránya általában 0,25 100 súlyrész furosemid 1 súlyrész (1) általános képletű hatóanyagra számítva. A furosemid ajánlott napi adagja orális alkalmazás esetén 2x40 mg, ehhez 8 mg (1) általános képletű vegyületet ajánlatos beadni. 20 mg furosemid intravénás beadása 2 mg (1) általános képletű hatóanyag intravénás beadásának felel meg
Különösen figyelemre méltó a kaldumantagonista hatóanyagokkal, így elsősorban a verapamillal, a gallopamillal, a nifedipinnel és a diltiazemmel való kombi30 nálás is (lásd pl. a DE-OS 26.58.500. számú nyilvánossígrahozatali iratot). A kombinált készítmény ebben az esetben 100:1 és 0,1:1 közötti súlyarányban tartalmazza a kaldumantagonista hatású vegyületet az (1) általános képletű hatóanyaghoz viszonyítva.
Spedálisan érdekesek az olyan kombinádós készítmények, melyek a káliutnkímélő (1) általános képletfl hatóanyag mellett más diuretikumokat [lásd: U UUmanns Encyklopadie dér technischen Chemie,
4. kiadás, 10. kötet, 181-186, Verlag Chemie (1975)] is tartalmaznak. Ezek közül a szaluretikumo40 kát, így különösen a benzo-tiadiaán-származékokat, mint pl. a chlorothiazidot, a hydrochlorothiazídot és a hydrochlorothiaád-analógokat, így különösen a hydroflumethiazidot, a thiabutazidot, a bendroflumethiazidot, a trichlormethiazidot, a methylcyclothiazidot, a polythiazidot, a cyclothiazidot, a cydo45 penthiazidot, az aethiazidot, a benzthiazidot, a methylbenzylhydrochlorothiazidot, továbbá a szulfamoü-szaluretikumokat, mint például a chlorthalidont, a mefrusidot, a clopamidot, a quinethazont és a chlorexolont nevezzük meg.
ελ Az (I) általános képletű hatóanyagok, így például az (1A) képletű hatóanyag aránya emellett az egyes diuretikumok ajánlott dózisához viszonyítva a 2:1 súlyaránytól a 0,01—1 súlyarányig teljed. Különösen kiemeljük a hydrochlorothiaáddal való kombinádót, az (1 A) képletfl hatóanyag súlyaránya a szaluretikum55 hoz viszonyítva 1:1 és 0,05:1 között van.
Az (1) általános képletfl hatóanyagok továbbá β-blokkolókkal való kombinálásra is alkalmasak, az 1.584.089. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett triamterenes kombinádókkal analóg módon. Különösen a propramolollal és ennek sav60 addídós sóival készült kombinádós készítményeket emeljük ki, melyek még valamilyen szaluretikumot is tartalmazhatnak. Emellett az (1) általános képletű hatóanyagok súlyaránya a ^-blokkolókhoz viszonyítva 2 :D és 10;D között van, ahol D a napi ajánlott dózistól a napi ajánlott dózis feléig (napi ajánlott dózis, mínusz ennek 50%-a) terjedő mennyiséget jelent.
Azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek valamilyen (1) általános képletű új hatóanyagot tartalmaznak, a szokásos módszerekkel lehet előállítani és ezek a készítmények a szokásosan használt egy vagy több hordozóanyagot és segédanyagot is tartalmazhatnak. A talámány szerinti készítmények egyik lehetséges megjelenési formáját az orális beadásra alkalmas készítmények képviselik, ilyenek például a tabletták, a kapszulázott készítmények, a drazsék stb. Az orálisan beadható gyógyszerkészítményekhez hordozóanyagként gyógyszerészeti szempontból indifferenc szilárd anyagokat használunk, ilyenek például a mannit, a tejcukor, továbbá a szerves vagy szervetlen kalciumsók stb. Kötőanyagként - egyebek mellett - a poli(vinil-pirrolidon), a zselatin vagy a cellulózszármazékok alkalmasak. További hozzátétanyagok a tabletták szétesését elősegítő anyagok, melyekfe példaképpen a különféle keményítőket és az alginsavat említjük meg, alkalmazhatunk továbbá csúsztatószereket, mint például sztearinsavat vagy ennek sóit, még továbbá a folyást elősegítő szervetlen anyagokat, mint például talkumot vagy kolloid kovasavat, végül ízjavítókat és egyéb hasonló anyagokat is használhatunk.
A hatóanyago(ka)t és a segédanyago(ka)t a szokásos módon összekeverjük, majd nedvesen vagy szárazon granuláljuk. Az alkalmazott hozzátétanyagok fajtájától és jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeveréssel is közvetlenül tablettázható port kaphatunk. A granulátumot vagy a port közvetlenül kapszulákba lehet tölteni, vagy azokból a szokásos módoi tablettamagokat sajtolunk.
Parenterális alkalmazáshoz a készítményt ugyancsak a szokásos módon lehet elkészíteni, illetve alkalmazni.
Az alábbi 1-15. példákban az (I) általános képletű vegyületek, valamint a gyógyszerkészítmények előállítási eljárását közelebbről is megmagyarázzuk.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítása
Analitikai eljárásként - egyebek mellett - a vékonyréteg-kromatográfiás módszert alkalmaztuk. Ennek során kész gyári lemezeket (Merck DC-Fertigplatten, Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) használtunk és a futtatást az alábbi összetételű elegyekkel végeztük:
1. számú futtatószer: etil-acetát-metanol-25%-os ammóniaoldat 60:30:10
2. számú futtatószer: etil-acetát-metanol-25%-os ammóniaoldat 70:20:10,
3. számú futtatószer: etil-acetát—metanol—25%-os ammóniaoldat 80:20:10,
4. számú futtatószer: etil-acetát—metanol—25%-os ammóniaoldat 35:55:10,
5. számú futtatószer: metanol—25%-os ammóniaoldat 90:10,
6. számú futtatószer: n-butanol—metanol—kloroform - 25%-os ammóniaoldat 50:15:15:15.
A fenti arányok térfogat szerintiek (v/v).
1. példa
2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimetil-ámino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pteridin [(la) jelű vegyület] előállítása
A szükséges anyagok:
45,0 g (192 mmól) 1 (4-dano-metil-fenoxi )-3-dimetil-amino-propanol-2,
27.1 g (176 mmól) 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidín (TNP),
4.1 g (176 mmól) fémnátrium és
1125 ml 2-etoxi-etanol.
Mágneses keverővei, hűtővel, kaldum-kloriddal töltött szárítócsővel és hőmérővel ellátott 2 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 925 ml 2-etoxi-etanolt, majd a készüléket 10 perdg argongázzal átöblítjük. Ezután a 2-etoxi-etanolhoz 4,1 g nátriumot adunk. A nátrium teljes feloldódása után a lombikba beadagolunk 27,1 g 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirirnidint és 45,0 g l-(4-ciano-metil-fenoxi)-3-dimetil-amino-propanol-2-t és az anyagok maradványait a még fennmaradt 200 ml 2-etoxi-etanollal utánaöblítjük. Ezután a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsék; letre lehűlni és állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot egy D 4 jelű zsugorított üvegszűrőn leszivatjuk, összesen 1 liter acetonnal mossuk, végül 14 órán keresztül, 60 °C hőmérsékleten, vákuum-szárítószekrényben (olajszivattyúval létesített vákuum alatt) szárítjuk.
A kitermelés 34,5 g, ami az elméletire számított 53,0%-os kitermelésnek felel meg.
Rf érték az 1. számú futtatószerrel: 0,40.
A többi (1) általános képletű vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani, ezeket az 1. Táblázatban foglaltuk össze.
2. példa
A 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimetíl-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pteridin [(1A) jelű vegyület] tisztítása és a vegyület dihidroídorid-monohidrátjának előállítása
Hűtővel, gombaalakú melegítőfeltéttel és mágneses keverővei ellátott 1 literes gömblombikban 15,0 g 2,4,7 -triamino-6-[4 -(3-di metil-amino-2 -hi droxi-propoxi)-fenil]-pteridint 675 ml 1 n sósavval forrásig melegítünk. A barnás színű tiszta oldathoz 5,0 g aktív szenet adunk és az elegyet még 15 percig a forrási hőmérsékleten keverjük. Ezután az aktív szenet redős szűrőpapíron át végzett szűréssel elkülönítjük, az oldatot újból felforraljuk és membránszűrésnek (0,2 μ, üvegszálas előszűrő) vetjük alá. Ezután az oldatot egy éjjelen át fény kizárása mellett kihűlni hagyjuk. Világossárga csapadék válik ki. Ezt a csapadékot leszivatjuk, 20—20 ml vízzel kétszer, majd három ízben, alkalmanként 50-50 ml acetonnal, végül esetenként 50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Ezt követően az anyagot egy vákuum-szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten 10 óra hosszat, majd 5 órán keresztül 105 °C hőmérsékleten, olajszivattyúval létesített vákuum alatt szárítjuk.
198.301
A kihozatal: 11,95 g termék, ami a dihidroklorid-monohidrátra számított elméleti kitermelés 64%-ának felel meg. 5
Elemi analízis számított: C: 44,3, H: 5,7, N: 24,3, Cl: 15,4%, talált: C: 44,1, H: 6,0, N. 24,2, Cl, 15,5%.
A többi (1) általános képletű vegyület tisztítását és hidrokloriddá történő átalakítását a 2. példával analóg módon végezhetjük el.
1. Táblázat (I) általános képletű pteridinszármazékok
| Példa soroz. | Vegyület jele | kR1 -N 1 SR2 | Só | Elem C | i a n H | a 1 ί i N | i s (%) G | Futtatószer Nr | Rf érték (só) | |
| 3 | IB | zH -N | 2HG | szám: | 44,3 | 5,7 | 24,3 | 15,4 | 6 | 0,36 |
| 'C2H5 | h2o | tál.: | 44,4 | 6,4 | 24,0 | 15,1 | ||||
| 4 | IC | ZH NxCH3 | 2HG h2o | szám: tál.: | 43,0 43,0 | 5,4 6,2 | 25,1 24,7 | 15,9 15,8 | 6 | 0,31 |
| 5. | ID | 2HG | szám | 45,3 | 5,6 | 22,3 | 14,1 | 6 | 0,50 | |
| \_y | h2o | tál. | 45,1 | 6,0 | 22,2 | 14,1 | ||||
| 6 | 1E | 2HG HZO | szám.: tál.: | 46,6 46,4 | 6,2 6,7 | 22,9 22,9 | 14,5 14,5 | 6 | 0,49 | |
| 7 | 1F | -o | 2HG | szám.: | 47,9 | 6,0 | 22,4 | 14,1 | 6 | 0,53 |
| H2O | tál.: | 47,6 | 6,3 | 22,2 | 13,9 | |||||
| 8 | 1G | <1 | 2HG | szám.. | 46,8 | 5,8 | 23,0 | 14,6 | 6 | 0,41 |
| h2o | tál.: | 47,7 | 6,1 | 23,3 | 14,7 | |||||
| H | ||||||||||
| 9 | 1H | -N | ||||||||
| s izopropil | 2HG | szám. | 43,8 | 6,1 | 22,7 | 14,4 | 1 | 0,47 | ||
| h2o | tál.: | 43,3 | 6,0 | 22,5 | 14,4 | |||||
| H | ||||||||||
| 10 | D | -N | 2HG | szám.; | 46,6 | 6,2 | 22,9 | 14,5 | 2 | 0,45 |
| x n-butil | h2o | tál.. | 47,1 | 6,4 | 23,3 | 14,6 | ||||
| , izopropil | ||||||||||
| 11 | IK | -N | 2HG | szám.: | 48,7 | 6,6 | 21,7 | 13,7 | 2 | 0,47 |
| x izopropil | h2o | tál.: | 49,3 | 7,0 | 22,0 | 13,5 | ||||
| , n-butil | ||||||||||
| 12 | IL | -Nz | 2HG | szám.. | 50,6 | 7,0 | 20,5 | 13,0 | 3 | 0,47 |
| x n-butil | h2o | tál.. | 49,7 | 6,8 | 20,4 | 12,7 | ||||
| 13 | 1M | NxH | 2HG | szám.: | 41,6 | 5,1 | 25,9 | 16,4 | 5 | 0,41 |
| ή2ο | tál.: | 42,7 | 5,3 | 26,1 | 16,5 | |||||
| .H | ||||||||||
| 14 | IN | -N | 2HG | szám.: | 50,5 | 5,4 | 21,4 | 13,6 | 3 | 0,37 |
| 'CH2C6H5 | h2o | tál.: | 50,7 | 5,2 | 21,4 | 13,3 | ||||
| 15. | 10 | -N N-CH3 | 2HG | szám.: | 43,5 | 5,8 | 22,8 | 19,2 | 4 | 0,48 |
| h2o | tál.: | 44,0 | 6,5 | 23,1 | 19,2 |
16. példa l-(4-Ciano-metil-fenoxi)-3-dimetil-aminopropanol-2- előállítása
A szükséges anyag:
10,0 g (52,9 mmól) 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxid (CPO),
29,8 g (264,5 mmól) 40%-os vizes dimetil-amin-oldat,
100 ml metanol.
Csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és mágneses keverővei ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikban 10,0 g 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxidból 100 ml metanollal oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz lassú ütemben (20 perc leforgása alatt) hozzácsepegtetünk 29,8 g 40%-os dimetil-amin-oldatot, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a metanolt és a dimetil-amin feleslegét egy forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk és a visszamaradt olajos anyagot 75 ml 1 n sósavval felvesszük. Ezt az oldatot három ízben, alkalmanként 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A tiszta vizes fázist elválasztjuk és 20 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ennek hatására a vizes fázis zavarossá válik és abból egy olajos anyag válik ki. Az olaj jobb kiválását 30 g nátrium-klorid hozzáadásával segítjük elő. Az alkálikus elegyet ezután egyszer 100 ml, majd kétszer 50—50 ml diklór-metánnal kírázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot kiszűrjük és a diklór-metánt forgó bepárlóberendezésben elpárologtatjuk.
A kitermelés: 3,0 g, ami az elméletire számítva 70,5%-os kitermelésnek felel meg.
Analóg módon állíthatjuk elő a többi (11) általános kípletű helyettesített benzil-cianidot, az erre vonatkozó részletesebb adatokat a 2. Táblázatban adjuk meg.
17. példa l-(4-dano-metil-fenoxi)-3 -diizopropil-amino-propanol-2- előállítása
A szükséges anyagok:
30,0 g (158,6 mmól) 3-(4-ciano-metil-fenoxi)-propilén-oxid,
210,6 ml (1,58 mól) diizopropil-amin.
Hűtővel, kaldum-kloriddal töltött szárítócsővel és hőmérővel ellátott 500 ml-es háromnyakú gömblombikban 30,0 g 3-(4-dano-mctil-fenoxi)-propilén-oxidot és 210,6 ml diizopropil-amint 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a reakcióelegyből kivált fehér csapadékot leszívatással elkülönítjük és eldobjuk. A kapott tiszta szűrletet forgó bepárlóberendezésben bepároljuk, majd a maradékot 90 ml 32%-os sósavban oldjuk. Ezt az oldatot egymás után ötször, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes-sósavas fázishoz ezután lassan kb. 80 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és ezt követően három ízben, esetenként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük, végül a diklór-metánt egy forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk.
A kitermelés 16,1 g, ami az elméleti kitermelés 35,Okának felel meg.
18. példa (4-Ciano-metil-fenoxi)-3-dibutil-amino-propanol-2 előállítása
A szükséges anyagok:
30,0 g (158,6 mmól) 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxid,
133,5 ml (793 mmól) dibutil-amin,
300 ml metanol.
g 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxidhoz
133,5 ml dibutil-amint és 300 ml metanolt adunk és ezt az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azután a sarzsot egy forgó bepárlóberendezésben bepároljuk és a kapott maradékot 225 ml 1 n sósavval felvesszük. A savas oldatot összesen 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat elöntjük. A vizes fázishoz kb. 70 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A díklór-metános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük és a diklór-metánt forgó bepárlóberendezésben elpárologtatjuk.
A kitermelés 16,9 g, ami az elméletire számított 35,2%-os kitermelésnek felel meg.
| 198.301 | |||
| 2. Táblázat | |||
| Példa sorez. | (11)' általános képletű vegyület | Szükséges anyagok | Megvalósítás |
| 19. | 1 -(4-Ciano-metoxi-fenoxi)-3-etil-amino-propanol-2 | 7,1 g(37,5 mmól) 3-(4-Ciano-metil-fenoxi)-propilén-oxid (CPO), 33,8 g (375 mmól) 50%-os vizes etil-amin-oldat, 100 ml metanol | X |
| 20. | 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3-izopropil -amino-propanol-2- | 5,9 g (31,2 mmól) CPO, 46,1 g (312 mmól) 40%-os vizes izopropil-amino-oldat, 100 ml metanol ί | 19. példa szerint |
| 21. | 1 (4-Ciano-metü -fenoxi )-3-metil-amino-propanol-2- | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 41,0 g (529 mmól) 40%-os vizes metil-amin-oldat, ÍOO ml metanol | 19. példa szerint |
| 22. | l-(4-Ciano-metil-fenoxi-3- -dietil-amino-propanol-2 | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 48,25 g (264,3 mmól) 40%-os vizes dietil-amin-oldat, 100 ml metanol | 16. példa szerint |
| 23. | 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3-morfolino-propanol-2 | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 57,6 g (264,3 mmól) 40%-os vizes morfolin-oldat, 100 ml metanol | 16. példa szerint |
| 24. | 1 (4-Ciano-metil-fenoxi)-3-pi peri dino-propanol-2 | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 56,3 g (264,3 mmól) 40%-os vizes piperidin-oldat, 100 ml metanol | 16. példa szerint |
| 25. | 1 (4-Ciano-metil-fenoxi)-3-pirrolidino-propanol-2 | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 43,8 g (264,3 mmól) 40%-os vizes pirrolidin-oldat, 100 ml metanol | 16. példa szerint |
| 26. | 1 -(4-Ciano-metil-fenoxi)-3-n-butil-amino-propanol-2 | 10,0 g (52,9 mmól) CPO, 96,7 g (529 mmól) 40%-os vizes butil-amin-oldat, 100 ml metanol | 19. példa szerint |
xAz etil-amint 50 ml metanolban oldjuk. Ezt az oldatot egy gömblombikba helyezzük és 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük a CPO 50 rrd metanollal készített oldalát
27. példa
3-(4-Ciano-metil-fenoxi)-propilén-oxid . előállítása 4Q
A szükséges anyagok:
16,2 g (705 mmól) fémnátrium,
93,9 g (705 mmól)4-hidroxi-benzil-cianid,
250 ml (3188 mmól) epiklórhidrin (295 g), dimetil-formamid (DMF), 45 abszolút etanol.
literes gömblombikban 16,2 g fémnátriumot feloldunk 1 liter abszolút etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 93,9 g 4-hidroxi-benzil-cianidot 1 liter abszolút etanolban oldva, majd az egészet alaposan átkeveqük.
Ezt követően a tiszta oldatot forgó bepárlóberendezésben szárazra pároljuk, eközben a berendezést 40 °C hőmérsékletű fürdővel melegítjük és a műveletet kezdetben vízsugár-szivattyúval, később olajszivattyúval létesített vákuumban végezzük. A vörösesbarna maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban, 55 P4O10 felett szárítjuk. A száraz fenolátot ezután 1 liter DMF-ben oldjuk. Az oldatból egy forgó bepárlóberendezésben (50 °C hőmérsékletű fürdőt és olajszivattyút alkalmazva) kb. 100 ml DMF-et ledesztillálunk és ezt követően az oldathoz 250 ml epiklórhidrint adunk. Az eleinte tiszta reakcióelegyet olaj- 60 fürdővel 3 óra hosszat 100 °C-ra melegítjük. A reakció lefutását úgy követjük, hogy futtatószerként éter-metanol (95:5) elegyet használunk. A kivált sót D4-jelű zsugorított üvegszűrőn végzett leszívatással elkülönítjük és azt kb. 200 ml DMF-fel mossuk. Az egyesített szűrleteket olajszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, miközben a melegítést 70 °C hőmérsékletű fürdővel végezzük. Barna színű olajos anyag marad vissza, ezt tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk. A kitermelés 134 g, ami 100%-os kitermelésnek felel meg.
Orális beadásra alkalmas gyógyszerformák előállítása, melyek hatóanyaga valamilyen (1) általános képletű vegyület
a) Hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó granulátum előállítása
46,3 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot, 78,28 súlyszázalék tejcukorral k&zült granulátumot 6,72 súlyszázalék kukorlcakeményitőt, 5,00 súlyszázalék talkumot, 5,00 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózt, 0,50 súlyzszázalék magnézium-sztearátot és 0,45 súlyszázalék „AerosiT’-t összekeverünk és együtt granulálunk.
b) Tejcukor-granulátum előállítása
Orvényáramu fluidizációs keverőberendezésben granulátumot állítunk elő 98 kg tejcukorból (DIN 20) 24 kg izopropanollal és 16 kg olyan kopolimerizátummal, amely 50:30:20 arányban dimetil-amino-etil-metakrilátból, metakrilsav-butil-észterből és metakrilsav-metil-észterből készült. A granulátum 98 súlyszázalék tejcukorból és 2 súlyszázalék fent nevezett kopolimerizátumból áll.
c) Tablettamassza előállítása
Az (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó granulátumot a b) pont szerinti tejcukor-tartalmú granulátummal egy imbolygó mozgást végző keverőberendezésben 5 súlyszázalék talkummal, 5 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózzal, 6,72 súlyszázalék kukoricakeményítővel, 0,5 súlyszázalék magnézium-sztearáttal és 0,02 súlyszázalék ,,Aerosil'-lel együtt összekeveijük. Ezt követően a masszából tablettákat sajtolunk. A kész tabletta kb. 2 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot tartalmaz.
Kapszulákba történő töltésre alkalmas massza előállítása
4,45 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot 51,05 súlyszázalék tejcukorral, 42,5 súlyszázalék kukoricakeményítővel és 2 súlyszázalék talkummal egy imbolygó mozgást végző keverőberendezésben összekeverünk. Ezután a masszát kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Verapamillal kombinált orális készítmény előállítása
Verapamilt és (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó granulátum.
a) Verapamil-granulátum előállítása
Verapamilt poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt a szokásos módon nedvesen granulálunk. A granulátum összete’ele: 96,5 súlyszázalék verapanil és 3,5 súlyszázalék poli(vinil-pirrolidon).
b) 69,45 súlyszázalék (1) általános képletű hatóanyagot, 22,74 súlyszázalék tejcukrot, 5,8 súlysúlyszázalék kukoricakeményítőt, 0,25 súlyszázalék „AerosiT-t és 1,76 súlyszázalék poli(vinil-pirrolidon)-t izopropanol és desztillált víz 1:1 arányú elegyében oldva összekeverünk és ezt együttesen granuláljuk.
A tablettamassza előállítása
Az a) pont szerint készített verapamil-tartalmú granulátumot és a b) pont szerint kapott hatóanyag-tartalmú granulátumot összekeverjük 17,3 súlyszázalék tejcukorral, 7,9 súlyszázalék kukoricakeményítővel, 5 súlyszázalék kaldum-karboxi-metil-cellulózzal, 3,2 súlyszázalék talkummal, 0,6 súlyszázalék magnézium-sztearáttal és 0,1 súlyszázalék ,Aerosil”lel, majd a masszából tablettákat sajtolunk. _
A kész tabletták az (1) általános képletű hatóanyagot és a verapamilt súly szerint 0,01-10:1 arányban tartalmazzák.
(1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó injekdós oldat készítése
a) Egyedül az (1) általános képletű hatóanyagból
0,5% (g/v) (1) általános képletű hatóanyagot fel· oldunk injekdós célra alkalmas vízben (Europ. Aizneibuch, Bd. 2), amely az izotóniás állapot eléréséhez elegendő mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz. Az oldatot ezután a lebegő anyagoktól mentesre szűrjük, majd ampullákba töltjük és ezeket lezárjuk. a lezárt ampullákat sterilizáljuk.
b) Furosemiddel kombinálva
0,5% (g/v) (1) általános képletű hatóanyagot és 2% (g/v) furosemidet 20% (g/v) propán-1,2-dióiban oldunk, majd az oldatot injekdós célra alkalmas vízzel feltöltjük a végső térfogatra. Ezt az oldatot azután a fenti a) pontnak megfelelően további feldolgozási műveleteknek vetjük alá.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű pteridin-származékok és fiziológiai szempontból elviselhető savaddídós sóik előállítására — ebben a képletbenR* és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom — adott esetben elágazó szénláncú — 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy pedig Rí és R2 a nitrogénatommal telített öt- vagy hattagú heterodklusos gyűrűt képez, amely további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, mely nitrogénatom adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltazzal jellemezve, hogy 2,4,6-tríamino-5-nitrozo-pirimidint valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében egy (11) általános képletű helyettesített benzil-daniddal reagáltatunk, ahol Rí és Rj jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen savaddídós sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjRj aminocsoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-5-(4-(2-hidroxi-3-me til-a mino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben -NRtRj metil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-di metil-amino-propoxi )-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5· -nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben -NRíRj dimetil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-2-etil-ainíno-propoxr)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addídós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nrtrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjRj etil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt dihidroklorid addídós sóvá alakítjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-91-6-(4-(2-hidroxi-3-dietil-amino-propoxi)-fenU]-pteri din és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRXR2 dietil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (ll) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 izopropil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-diizopropiI-amino-propoxi)-fenilj-pteridin és dihidroklorid sója előállítására, azzal j e 11 e me zve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRiR2 diizopropil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-[4 -(2 -hi droxi -3 -n -b ut il -a mi no-pro po xi )-fenil ] -pte ridin és dihidroklorid addíciós sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NR,R2 η-butil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-di-n-butil-amino-propo xi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NR2R2 di-n-butil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-fenil]-pteri din és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 morfolinocsoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-pteri din és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 piperidinocsoportotSlent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben didroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 13. Azl. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2 -hidroxi-3-pirrolidinil-propoxi)-fenil]-pteri din és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo•pírimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 pirrolidinilcsoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-N-metil-piperazinil-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint olyan (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRiR2 N-metil-piperazinilcsoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,4,7-triamino-6-(4-(2-hidroxi-3-benzil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin és dihidroklorid addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4,6-tríamino-5-nítrozo-pirimidint olyan (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben -NRjR2 benzil-amino-csoportot jelent, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dihidroklorid addíciós sóvá alakítjuk.
- 16. Eljárás főleg diuretikus, antikaliuretikus, antihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű pteridinvegyületet- ebben a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypon’ban megadottakkal megegyező - vagy ilyen vegyület gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóját mint hatóanyagot kívánt esetben egyéb, szinergetikus hatást nem eredményező gyógyszer-hat (anyaggal együtt, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott töltő- és vivőanyagokkal, valamint egycb szokásos segédanyagokkal összekevetjük, és- előnyösen orális vagy parenterális beadásra alkalmas - gyógyszerkészítménnyé formulázunk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás különösen diuretikus, antikaliuretikus, ántihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot 4-klór-N-furfuril-5-szulfamoil-antranilsavval 0,01 4.1 tömegarányban alkalmazzuk
- 18. A 16. igénypont szerinti eljárás különösen diuretikus, antikaliuretikus, ántihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot egy kalciumantagonistával kombinálva alkalmazzuk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot a-izopropil-a-[(N-metil-N-homoveratril)-ganima-amino-propil]-3,4-dimetoxi-fenil -acetonitrillel 0,01-10:1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 20. A 16. igénypont szerinti eljárás különösen diuretikus, antikaliuretikus, ántihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot egy szaluretikummal kombinálva alkalmazzuk.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás különösen diuretikus, antikaliuretikus, ántihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot 6-ldór-7-szulfamoil-3,4-dihidro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxiddal 1.1-0,05:1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 22. A 16. igénypont szerinti eljárás különösen diuretikus, antikaliuretikus, ántihipertenzív és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot egy ^-blokkolóval és adott esetben egy szaluretikummal kombinálva alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843407695 DE3407695A1 (de) | 1984-03-02 | 1984-03-02 | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37430A HUT37430A (en) | 1985-12-28 |
| HU198301B true HU198301B (en) | 1989-09-28 |
Family
ID=6229385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85767A HU198301B (en) | 1984-03-02 | 1985-03-01 | Process for producing triamino-phenyl-pteridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910203A (hu) |
| JP (1) | JPS60202885A (hu) |
| AT (1) | AT392642B (hu) |
| BE (1) | BE901850A (hu) |
| CA (1) | CA1242441A (hu) |
| CH (1) | CH667269A5 (hu) |
| DD (1) | DD235871A5 (hu) |
| DE (1) | DE3407695A1 (hu) |
| ES (1) | ES540684A0 (hu) |
| FR (1) | FR2560598B1 (hu) |
| GB (2) | GB2155923B (hu) |
| HU (1) | HU198301B (hu) |
| IT (1) | IT1183766B (hu) |
| NL (1) | NL8500564A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3913142A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-31 | Roehm Gmbh | Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| CN106967069A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-21 | 盐城市麦迪科化学品制造有限公司 | 一种氨苯蝶啶的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3081230A (en) * | 1960-09-08 | 1963-03-12 | Smith Kline French Lab | Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines |
| DE1593762A1 (de) * | 1967-02-06 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen |
| CA945172A (en) * | 1969-02-21 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| GB1509527A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| FR2486082A2 (fr) * | 1977-01-03 | 1982-01-08 | Roehm Pharma Gmbh | Composes de la pteridine et leur application en tant que matieres therapeutiquement actives dans des preparations pharmaceutiques |
| US4252809A (en) * | 1977-01-03 | 1981-02-24 | Rohm Pharma Gmbh | Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE2700073A1 (de) * | 1977-01-03 | 1978-07-13 | Roehm Pharma Gmbh | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| FR2387971A1 (fr) * | 1977-04-19 | 1978-11-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2456738A2 (fr) * | 1978-04-10 | 1980-12-12 | Delalande Sa | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4285947A (en) * | 1980-01-18 | 1981-08-25 | Interx Research Corporation | Aldehyde adducts of triamterene |
| AT370722B (de) * | 1981-07-24 | 1983-04-25 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von 1-phenoxy-3-amino- 2-propanolen |
-
1984
- 1984-03-02 DE DE19843407695 patent/DE3407695A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-30 AT AT254/85A patent/AT392642B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 FR FR8501624A patent/FR2560598B1/fr not_active Expired
- 1985-02-21 CH CH809/85A patent/CH667269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 ES ES540684A patent/ES540684A0/es active Granted
- 1985-02-28 BE BE0/214588A patent/BE901850A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 NL NL8500564A patent/NL8500564A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-02-28 DD DD85273645A patent/DD235871A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-01 JP JP60038974A patent/JPS60202885A/ja active Pending
- 1985-03-01 CA CA000475633A patent/CA1242441A/en not_active Expired
- 1985-03-01 GB GB08505277A patent/GB2155923B/en not_active Expired
- 1985-03-01 HU HU85767A patent/HU198301B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-01 IT IT67216/85A patent/IT1183766B/it active
-
1987
- 1987-05-20 GB GB08711877A patent/GB2190084A/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-20 US US07/185,319 patent/US4910203A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2155923B (en) | 1988-12-14 |
| NL8500564A (nl) | 1985-10-01 |
| US4910203A (en) | 1990-03-20 |
| AT392642B (de) | 1991-05-10 |
| GB8711877D0 (en) | 1987-06-24 |
| ES8601695A1 (es) | 1985-12-01 |
| FR2560598A1 (fr) | 1985-09-06 |
| ATA25485A (de) | 1990-10-15 |
| DE3407695A1 (de) | 1985-09-12 |
| CH667269A5 (de) | 1988-09-30 |
| ES540684A0 (es) | 1985-12-01 |
| BE901850A (fr) | 1985-06-17 |
| IT8567216A1 (it) | 1986-09-01 |
| GB2190084A (en) | 1987-11-11 |
| HUT37430A (en) | 1985-12-28 |
| GB2155923A (en) | 1985-10-02 |
| CA1242441A (en) | 1988-09-27 |
| DD235871A5 (de) | 1986-05-21 |
| IT8567216A0 (it) | 1985-03-01 |
| JPS60202885A (ja) | 1985-10-14 |
| GB8505277D0 (en) | 1985-04-03 |
| IT1183766B (it) | 1987-10-22 |
| FR2560598B1 (fr) | 1988-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2707068A1 (de) | Neue chinazoline, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel | |
| DE3145287A1 (de) | Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| KR20020076561A (ko) | 신규한 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 | |
| HU187958B (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/3'-aminoalkyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-beta- carbolines | |
| CA2525700C (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| US4663348A (en) | Furosemide salts and pharmaceutical preparations thereof | |
| HU198301B (en) | Process for producing triamino-phenyl-pteridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100841409B1 (ko) | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 | |
| EP0075165B1 (de) | 9,10-Substituierte 2-Mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0393534B1 (de) | Pharmazeutisch wirksame Pteridinderivate | |
| HU193361B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives and acid additional salts | |
| EP0000716A2 (en) | Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| DE2700073A1 (de) | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit | |
| EP0069953A1 (de) | Triazino-(2,1-a)isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2428193C2 (de) | p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD296930A5 (de) | Dihydro-pyrimido-thiazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD283625A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten | |
| US4761478A (en) | 3-deazaguanine sulfonic acid salts | |
| DE2208534A1 (de) | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin | |
| KR100539587B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 | |
| JPH0344374A (ja) | ３‐カルボアルコキシアミノ‐５‐（α‐アミノプロピオニル）‐５Ｈ‐ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン、その生理学的に相容性のある塩およびそれらの製造方法 | |
| DE1963759A1 (de) | 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| KR20050041282A (ko) | 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법 | |
| DE3006478A1 (de) | Pyrimido(2,1-a)isochinolin-4-onderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |