NL8500564A - Pteridineverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Pteridineverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500564A NL8500564A NL8500564A NL8500564A NL8500564A NL 8500564 A NL8500564 A NL 8500564A NL 8500564 A NL8500564 A NL 8500564A NL 8500564 A NL8500564 A NL 8500564A NL 8500564 A NL8500564 A NL 8500564A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pteridine
- triamino
- addition salts
- phenyl
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical class N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- -1 2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 14
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1OC1 WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N=O)C(N)=N1 XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- JOMDGXNRGIOWDD-UHFFFAOYSA-N 1-(dibutylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N JOMDGXNRGIOWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWIAADKDDYGLJP-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(CC)CC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N KWIAADKDDYGLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGXSLGDTCJZZML-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-yl-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CN1CCCCC1 MGXSLGDTCJZZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCDKGCXABXOUMY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N GCDKGCXABXOUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OWFYRPSFVAGYED-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 OWFYRPSFVAGYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFUPBHIAQRLABD-UHFFFAOYSA-N 1-(dipropylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(CCC)CCC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N BFUPBHIAQRLABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTBHSGBXKZTPKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNCC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N UTBHSGBXKZTPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNUDFFQAXUGIEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N KNUDFFQAXUGIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWZNQMGDMLIUSB-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N TWZNQMGDMLIUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXKCDDRESUFONP-UHFFFAOYSA-N 1-(propylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNCCC)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N KXKCDDRESUFONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIKMUNDXWDKFFG-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yl)amino]-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(C(C)C)C(C)C)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N IIKMUNDXWDKFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWCMFQZYJRYAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-1-hydroxypropoxy)phenyl]acetonitrile Chemical class C(#N)CC1=CC=C(OC(CCN)O)C=C1 JWCMFQZYJRYAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DREYSFUKNSYCCL-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(C)C)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N DREYSFUKNSYCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZYDGSFSLEIHS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methyloxiran-2-yl)oxyphenyl]acetonitrile Chemical compound CC1OC1OC1=CC=C(CC#N)C=C1 QZZYDGSFSLEIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PTJMMKCYKMOEPV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpteridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=C(N=CC=N2)C2=N1 PTJMMKCYKMOEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJXEAUTOIFZHN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,4,7-triaminopteridin-6-yl)phenoxy]pentanoic acid Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=C(OCCCCC(O)=O)C=C1 ANJXEAUTOIFZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSRLIDMBQAXJD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]pteridine-2,4,7-triamine Chemical compound C1=CC(OCCCN(C)C)=CC=C1C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1N ABSRLIDMBQAXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100506443 Danio rerio helt gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100506445 Mus musculus Helt gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 description 1
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
N.O. 32975
Pteridineverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
Gebied van de uitvinding
De uitvinding heeft betrekking op pteridineverbindingen, die van de basisstructuur van het triamtereen (2,4,7-triamino-6-fenylpterldine) zijn afgeleid en die een diuretische, antikaliuretische, calcium-anta-5 gonistische en cardioprotectieve werking bezitten.
Stand der techniek
Het Britse octrooischrift 1.597.881 heeft betrekking op derivaten van het triamtereen, waarbij de para-plaats van 6-fenylrlng met een hydrofiele groep veretherd is. Het daarbij geopenbaarde concept staat in 10 tegenstelling tot het werk van Weinstock et al. (J.Med.Chem. 11, 573 (1968). Volgens dezen wordt de diuretische werkzaamheid op zijn hoogst door lipofiele substitutie bij triamtereenderivaten bevorderd, bij hydrofiel gesubstitueerde derivaten zou geen diuretische activiteit te verwachten zijn. In het Britse octrooischrift is een reeks verbindingen 15 aangegeven, die het geopenbaarde concept bewijzen. In het profiel van een werkzame stof, zoals deze aan het Britse octrooischrift ontleend kan worden, wordt intussen op talrijke parameters ingegaan, zoals bijvoorbeeld werkzaamheid, acute en chronische toxiciteit, verenigbaarheid met andere werkzame stoffen, farmacokinetiek en -dynamiek, metabolisme, 20 fysische en chemische parameters zoals stabiliteit, oplosbaarheid, toegankelijkheid e.a.
Onder de algemene formule van het Britse octrooischrift 1.597.881 vallen ook derivaten met basisch gesubstitueerde groepen en dergelijke verbindingen zijn ook beschreven. Bij de latere wetenschappelijke ver-25 dere bewerking van deze verbindingsklasse werden echter de hydroxy-triamtereenethers met alcoholische of zure groepen als bijzonder veelbelovend beschouwd. (Vergelijk H. Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847 (1980). Daar wordt ook o.a. vastgesteld: "Uit de genoemde resultaten kon de slotconclusie getrokken worden, 30 dat het beoogde doel, een werkzaam, in water oplosbaar triamtereenderi-vaat met gunstige farmacokinetische eigenschappen te verkrijgen, bereikbaar is, doordat men onder het aanhouden van het basisskelet van het triamtereen een geschikte zijketen met een carboxylgroep invoert, die aan het molecuul amfifiele eigenschappen verleent” en Ner kan der-35 halve vastgesteld worden, dat het gelukt is, tot de gewenste, snel werkzame, in water oplosbare triamtereenderivaten te geraken".
8500564 i i ' 2 Opgave
De hydroxytriamtereenethers met zure groepen, in het bijzonder het 2,4,7-triamino-6-[4-(4-carboxybutoxy)fenyl]-pteridine (in het volgende met Val-O-TA afgekort) laten bij intraveneuse toedoening water-diureti-5 sche, natriuretische en antikaliuretische werking zien. De door furose-mide bewerkstelligde kaliurese kan bijvoorbeeld met Val-O-TA nagenoeg volledig gecompenseerd worden.
De zuurderivaten laten echter bij perorale toediening bij ratten in hoeveelheden van ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht geen hoopvolle 10 diuretische werking zien. De oplosbaarheden van de zuurderivaten met rechte keten liggen in het pH traject van 11-12 bij ongeveer 0,1%.
Er bestond derhalve de opgave een werkzame stof te vinden, die vanwege zijn eigenschappen zo veel mogelijk geen werking van de toepassingsmogelijkheden met zich mee mag brengen en waarvan de farmacologi-15 sche eigenschappen ten minste zo goed dienen te zijn als die van het triamtereen. Het zou ook te wensen zijn, dat de metabolisering geen nieuwe problemen zou opwerpen. In het bijzonder zou een verhoudingsgewijze goede in water oplosbare werkzame stof te verlangen zijn, die zonder problemen voor intraveneuse toediening geschikt is. Een derge-20 lijke werkzame stof zou zich als een partner voor combinatietherapie met het snel werkzame diureticum furosemide aanbieden, voorzover de farmacokinetische en farmacodynamische parameters daarvoor spreken. Oplossing
Gevonden werd, dat in de zin van de gestelde opgave pfteridinever-25 bindingen met de algemene formule 1, waarin R]_ en 1¾ onafhankelijk van elkaar waterstof of een eventueel vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een benzylrest voorstellen, of waarin R]_ en R2 tezamen met het stikstofatoom en eventueel het erbij betrekken van een of twee andere heteroatomen een heterocyclisch 30 vijf- of zes-ringsysteem vormen, of waarin R^ en R2 tezamen met het stikstofatoom een rest
-N-C = NH
I I
35 H NH2 vormen, en de daarvan afgeleide, fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten in het bijzonder als werkzame s’toffen geschikt zijn. Onder heteroatomen in 40 de zin van de onderhavige definitie voor -NRiR2 als heterocyclisch 8500564 « * 3 ringsysteem kunnen stikstof en zuurstof en In de tweede pleats ook zwavel genoemd worden.
De verbindingen met de formule 1 bezitten een chlraal centrum. De onderhavige conclusies omvatten alle met betrekking tot de chiraliteit 5 onderscheidbare vormen.
Als fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten in de zin van de onderhavige uitvinding komen die met anorganische zuurresten, bijvoorbeeld de chloriden, bromiden, sulfaten, carbonaten, fosfaten, of met organische carbon- resp. sulfonzuurresten, bijvoorbeeld zouten van 10 azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaar-zuur, maleïnezuur, melkzuur,· wijnsteenzuur, appelzuur, citroenzuur, benzo'ézuur, methaan- of ethaansulfonzuur, ethaandisulfonzuur in aanmerking; onder de zouten verdienen de tartraten, in het bijzonder de waters toftartraten, de voorkeur.
15 De bereiding van de verbinding met de formule 1 en de daarvan af geleide zuur-additiezouten kan op op zichzelf bekende wijze plaats hebben, bijvoorbeeld steunend op de werkwijze van R.6.W. Spickett en G.H.
Timmis (J.Chem.Soc. 2887-95 (1954) resp. volgens het Britse octrooi-schrift 1.397.881.
20 Daarbij wordt voordelig het gesubstitueerde benzylcyanide met de algemene formule 2, waarin en R2 dezelfde betekenis hebben als bij de algemene formule 1 onder katalyse met basen met 2,4,6-triamino- 5-nitrosopyrimidine tot de verbinding met de formule 1 omgezet. Uitvoering van de reactie kan in een geschikt reservoir, dat van koeler en * 25 roerder is voorzien, met voorkeur met een alkalimetaalalkanolaat als base en de overeenkomstige alcohol als oplosmiddel onder uitsluiting van vocht plaats hebben. Als alcohol is bijvoorbeeld een alkoxyalkanol zoals methoxyethanol geschikt gebleken. Doelmatig wordt in de apparatuur onder een droog beschermend gas uit alcohol en alkalimetaal het 30 alkoxide bereid. Men past het 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine en de verbinding met de formule 2, bij voorkeur in geringe overmaat toe en spoelt eventueel met de alcohol na. Men laat onder roeren en bij voorkeur bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld onder terugvloeikoeling gedurende een bepaalde tijdsperiode, bijvoorbeeld 2 uren reageren en 35 laat vervolgens afkoelen, bijvoorbeeld gedurende een nacht. Het gevormde neerslag wordt afgefiltreerd, met een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld aceton gewassen en doelmatig enige tijd in een droogkast bij voorkeur onder verhitten en onder verminderde druk gedroogd. De verbindingen kunnen eventueel verder gezuiverd, bijvoorbeeld herkris-40 talliseerd worden, bijvoorbeeld uit IN zoutzuur, waarbij dihydrochlori- 8500564
# V
4 den verkregen worden.
De omzetting van de verbindingen met de formule 1 in de overeenkomstige zuur-additiezouten kan in het algemeen op op zichzelf bekende wijze door omzetting met het geschikte zuur uitgevoerd worden.
5 De bereiding van de gesubstitueerde benzylcyaniden met de algemene formule 2 heeft met voordeel door additie van aminen met de algemene formule 3, waarin R^ en R£ dezelfde betekenissen bezitten als bij formule 1» aan de epoxygroep van het 3-(4-cyaanmethylfenoxy)propyleen-oxide plaats.
10 Voordelig voegt men de aminen met de algemene formule 3 in over maat (richtwaarde ongeveer vijfvoudig voor secundaire, tienvoudig voor primaire aminen) toe aan een oplossing van de epoxyverbinding in een alcohol. De aminen kunnen ten dele ook in de vorm van een waterbevat-tende, bijvoorbeeld 40% fs oplossing toegepast worden. Bij secundaire 15 aminen met de formule 3 leidt eerder de toepassing in watervrij milieu, bijvoorbeeld in een alcohol, zoals bijvoorbeeld methanol, tot het doel. Bij aminen met bepaalde sterische hindering, zoals bijvoorbeeld het di-isopropylamine, verdient verwarming, bijvoorbeeld koken onder terug-vloeikoeling, aanbeveling.
20 De opbrengsten liggen in het algemeen bij ten minste 50 en ten hoogste 95%.
Het 3“(4“cyaanmethylfenoxy)propyleenoxide kan bijvoorbeeld volgens een op zichzelf bekende reactie door omzetting van 4-hydroxybenzylcya-nide met eplbroom- of epichloorhydrine bereid worden.
25 De volgende werkzame stoffen met de algemene formule 1 kunnen ge noemd worden: 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-fenyl]-30 pteridine, 2.4.7- triamino-6- [ 4-( 2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-f enyl] -pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-ethylaminopropoxy)-fenyl ]-pteridine, 35 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)-fenyl]- pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropylaminopropoxy)-fenyl ]-40 pteridine, 85 0 0 5 6 4 4 * 5 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diisopropylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, 5 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-fenyl]- pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-di-n-butylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-fenyl]-10 pteridine, .2,4,7-triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-fenyl]-pteridine, 15 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-pyrrolid inylpropoxy)-fenyl ]- pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxyw3-N-methylpiperazinylpropoxy)-fenyl]-pteridine, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-benzylaminopropoxy)-fenyl]-20 pteridine, en de van de voorafgaande verbinding afgeleide zuur-additiezouten, in het bijzonder de bis-hydrochloriden.
Voordelige werkingen van de uitvinding
De verbindingen met de formule 1 en de daarvan afgeleide zuur-25 additiezouten zijn geelachtige, kristallijne verbindingen, die in het UV-licht de van de pteridineverbindingen bekende sterke fluorescentie laten zien.
Zij zijn in water verrassend goed oplosbaar, in het bijzonder bij pH-waarden < 7. Goed oplosbaar zijn ook de zuur-addltiezouten van 30 de verbindingen met de formule 1.
De verbindingen met de formule 1 en de daarvan afgeleide zuur-additiezouten met fysiologisch aanvaardbare zuren zijn voor perorale, alsmede voor intraveneuse toediening zeer goed geschikt. De diurese-proeven werden volgens de volgende methodiek uitgevoerd: 35 Diureseproeven/methodiek:
Voor de proeven werden mannelijke Wistar-ratten met een lichaamsgewicht van ongeveer 130 g toegepast, waaraan 18 uren het voer was onthouden. Zij ontvingen onmiddellijk voor de intraveneuse toediening van de proefstof oraal een hoeveelheid van 20 ml/kg van een 0,9Z's 40 NaCl-oplossing. De intraveneuse toepassing bedroeg 0,001 tot 300 ymol 8500564 » * 6 werkzame stof in 4 ml/kg 0,9%’s NaCl-oplossing (pH 3). Toegepast werd onder lichte narcose met ether in de staartader. In de regel werd per proef zes proefdieren gebruikt. De perorale toediening heeft plaats door middel van een keelgatsonde in het gastro-intestinale gebied. De 5 dieren werden afzonderlijk in diuresekooien gebracht en de urine werd na 2,5 h opgevangen.
De bepaling van de elektrolyten (Na+/K*, Mg+^) had vlam-fotometrisch en door atoomabsorptiemeting met de elektrolyt-autornaat FL6 van de fa. Zeiss/Oberkochen plaats.
10 Dosis-reactiekrommen werden met behulp van de niet lineaire regressie-analyse door middel van het NONLIN-computerprogramma volgens C. Daniel en F.S* Wood in "Fitting Equations tot Data", J. Wiley &
Sons, New York, 1980, vastgesteld.
De bij de bepaling van de diuretische werkzaamheid toegepaste 15 grootheid ED50 (werkingssterkte = potentie) wordt gedefinieerd als de hoeveelheid werkzame stof per kg LG (LG * lichaamsgewicht) die voor de halfmaximale werking vereist is.
De volgende tabel licht de betere werkzaamheid toe van de verbindingen met de formule 1 (=2,4,7-triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethyl-20 aminopropoxy)-fenyl]pteridine; in het volgende als verbinding met de formule IA aangeduid, in vergelijking met triamtereen en het 2,4,7-tri-amino-6-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-fenyl] pteridine [-=DES-0H] ED50 [pmol/kg lichaamsgewicht] 25 werkzame stof ^ Mg® triamtereen 4,40 1,87 - DES-OH 5,53 0,54 30 verbinding met de formule IA 9,36 0,24 0,40
Resultaten:
De verbinding met de formule 1 laat een uitstekende diuretische 35 werkzaamheid zien, zowel met betrekking tot de natriuretische alsook kalium- en magnesium-sparende eigenschappen.
Zij is daarin bijvoorbeeld duidelijk beter dan het triamtereen en de desoxyverbinding. Het kalium-sparende effect begint bij een tiende van de dosering, waarbij de werkzaamheid van triamtereen begint.
40 Aan de hand van de aanwezige onderzoekingsgegevens tekent zich in 8500564 * * > 7 ongeveer het volgende patroon van de Invloed van de substituenten van de groep -NR]^ °P de werkingssterkte van de verbindingen met de formule 1 af: 5 primair amine < tertiair amine < secundair amine -NCH3 > N—C4H9 > N-CH2-C6H5
I I I
Η Η B
-ΓΛ < v < -y ) 15
De nadruk verdienen de gunstige toxiciteitswaarden bijvoorbeeld bij intraveneuse toediening. Voorts is de goede eliminering bij intra-veneuse toediening van praktische betekenis. Bij de volgende toepassing van het begrip "werkzame stof met de formule 1 resp. IA enz.” dienen de 20 verbindingen met de algemene formule 1 en de daarvan afgeleide zuur-additiezouten verstaan te worden.
Volgens tot dusverre aanwezige onderzoekingen treedt geen metabo-lisering van de werkzame stoffen met de formule 1 op.
De hoge werkingssterkte veroorlooft een relatief geringe dosering 25 van een werkzame stof volgens de uitvinding met de formule 1, waarbij vanzelfsprekend het gewicht, de leeftijd, de constitutie en de algemene gezondheidstoestand van de patiënt in aanmerking genomen moeten worden.
In het algemeen is een dagelijkse dosis van 0,2 tot 1000 mg, bij voorkeur 1,5 tot 20 mg geschikt. De toediening kan in verschillende toedie-30 ningseenheden plaats hebben, bijvoorbeeld voor elke 2 mg vier maal daags. De toediening kan oraal of parenteraal plaats hebben.
De werkzame stoffen met de formule 1 zijn uitstekend geschikt als farmaceutica met diuretische, antikaliuretische, antimagnesiuretische, antihypertensieve en cardioprotectieve werking.
35 Zij zijn ook bijzonder voor combinatie met andere werkzame stoffen met vergelijkbare indicatie geschikt, voorzover zij daarmee verenigbaar zijn. Van aanzienlijke betekenis is de combinatie met snelwerkende diuretics zoals het furosemide (4-chloor-N-furfuryl-5-sulfamoylantranil-zuur volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.058.882).
40 De nadruk verdient, dat de kaliuretische werking van furosemide 8500564 » 8 met ongeveer een tiende van de dosis van een werkzame stof met de formule 1 gecompenseerd kan worden. In het algemeen staan de toe te dienen hoeveelheden in de verhouding van 0,25 tot 100 gew.delen furosemide tot 1 gew.deel werkzame stof met de formule 1. Bij een aanbevolen dagelijk-5 se dosis van 2 x 40 mg peroraal furosemide verdient de toediening van 8 mg werkzame stof met de formule 1 aanbeveling. Een intraveneuse toediening van 20 mg furosemide komt overeen met de intraveneuse toediening van 2 mg van de werkzame stof met de formule 1.
Van bijzonder belang is ook de combinatie met calcium-antagonis-10 tisch werkzame stoffen, zoals zij ook in het Duitse Offenlegungsschrift 2.658.500 toegepast worden, in het bijzonder het Verapamil, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem. Daarbij staan in de combinatiepreparaten de cal-ciumantagonisten tot de werkzame stof met de formule 1 in een gew.verhouding 100:1 tot 0,1:1.
15 Van speciaal belang is ook de combinatie van de kalium-sparende werkzame stoffen met de formule 1 met andere diuretica. (Vergelijk Ullmanns Encyklopëdie der technischen Chemie, 4de druk, deel 10, blz. 181-186, Verlag Chemie, 1975).
Genoemd kunnen worden saluretica, in het bijzonder de benzothia-20 diazinederivaten, zoals het Chlorothiazid, het Hydrochlorothiazid en de Hydrochlorothiazid-analogen, in het bijzonder het Hydroflumethiazid, Thiabutazid, Bendroflumethiazid, Trichloromethiazid, Methylcyclothia-zid, Polythiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Ethiazid, Benzthiazid, Methylbenzylhydrochlorothiazid, voorts de sulfamoylsaluretica zoals het 25 Chlorthalidon, Mefrusid, Clopamid, Quinethazon, Chlorexolon.
Daarbij staan de werkzame stoffen met de formule 1, bijvoorbeeld de werkzame stof met de formule IA, tot de voor het afzonderlijke diure-ticum aanbevolen dosering in de gew.verhouding 2:1 tot 0,01:1.
In het bijzonder wordt naar de combinatie Hydrochlorothiazid in de 30 gew.verhouding werkzame stof met de formule IA tot het salureticum van 1:1 tot 0,05:1 verwezen.
Voorts is de werkzame stof met de formule 1 geschikt voor combinatie met 0-blokkers analoog de in het Britse octrooischrift 1.584.089 geleerde combinatiepreparaten met triamtereen, in het bijzonder voor 35 combinatie met Propranolol resp. de zuur-additiezouten daarvan, waarbij nog saluretica in de combinatie aanwezig kunnen zijn.
Daarbij staan de werkzame stoffen met de formule tot de p-blokkers in de gew.verhouding 2:D tot 10:D, waarbij D de aanbevolen dagelijkse dosis tot minus 50% van de aanbevolen dagelijkse dosis voorstelt.
40 De farmaceutische preparaten, die de nieuwe werkzame stof met de 8500564 9 formule 1 bevatten, kunnen op de gebruikelijke wijze bereid worden en zij kunnen de gebruikelijke dragers en hulpstoffen bevatten. Een uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn vaste, voor orale toediening geschikte preparaten, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules, dragee's 5 enz. Voor de orale toepassing kunnen als dragers farmaceutisch indifferentie vaste stoffen, zoals bijvoorbeeld mannitol, melksuiker, organische en anorganische calciumzouten enz. toegepast worden. Als bindmiddel zijn o.a. polyvinylpyrrolidon, gelatine of cellulosederivaten geschikt. Als andere toevoegsels kunnen middelen voor het doen uiteen-10 vallen van tabletten, zoals bijvoorbeeld zetmeel of alginezuur, glijmiddelen, zoals bijvoorbeeld stearinezuur of zouten daarvan en anorganische stromingsmiddelen, zoals bijvoorbeeld talk of colloidaal kiezel-zuur, alsmede smaakcorrigentia enz. toegepast worden.
De werkzame stoffen kunnen met de hulpstoffen op gebruikelijke 15 wijze gemengd en nat of droog gegranuleerd worden. Al naar gelang de aard van de toegepaste toevoegsels kan eventueel ook door eenvoudig mengen een directe tabletteerbaarpoeder verkregen worden. Het granulaat of poeder kan direct in capsules worden afgevuld of op gebruikelijke wijze tot tabletkernen worden geperst.
20 Bij parenterale toediening kunnen de therapeutische middelen even tueel op de gebruikelijke wijze bereid en toegediend worden.
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 en de bereiding van de farmaceutische preparaten.
25 Bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1
Als analytische methode wordt o.a. de dunnelaag-chromatografie op gerede DC-platen ("Merck", Kieselgel 60, F 254, artikel nr 5715) in verschillende elueermiddelen toegepast.
30 Elueermiddel 1 : ethylacetaat-methanol-NH3 (25%’s) 60:30:10 (V/y)
Elueermiddel 2 : ethylacetaat-methanol-NHj (25%’s) 70:20:10 (V/y)
Elueermiddel 3 : ethylacetaat-methanol-NHj (25%'s) 80:20:10 (V/y)
Elueermiddel 4 : ethylacetaat-methanol-NH3 (25%’s) 35:55:10 (V/y)
Elueermiddel 5 : methanol-NH3 (25%’s) 90:10 (V/y) 35 Elueermiddel 6 : n-butanol-methanol-chloroform-NH3 (25%’s) 50:15:15:15 (V/y)
Voorbeeld I
Bereiding van 2,4,7-triamlno-6-[4-(3-dimethylamlno-2-hydroxypropoxy)-40 fenylj-pteridine («verbinding met de formule IA) 8500564 10 uitgangsmengsel: 45,0 g (192 mmol) 1-(4-cyaanmethylfenoxy)-3- dimethylaminopropanol-2 27,1 g (176 mmol) 2,4,6-triamine-5-nitrosopyrimidine 5 (TNP) 4,1 g (176 mmol) natrium 1125 ml 2-ethoxyethanol.
In een driehalsrondbodemkolf van 2 1 met magneetroerder, koeler, 10 droogbuis (met CaCl2~vulling) en thermometer werd uitgegaan van 925 ml 2-ethoxyethanol en de apparatuur werd 10 min. met argon gespoeld.
4,1 g Natrium werden aan de ethoxyethanol toegevoegd. Nadat alle natrium daarin was opgelost werden 27,1 g 2,4,6-triamino-5-nitrisopyrimi-dine en 45,0 g l-(4-cyaanmethylfenoxy)-3-dimethylaminopropanol-2 in de 15 reactiekolf gebracht en stofresten werden met 200 mi 2-ethoxyethanol weggespoeld. Het reaetiemengsel werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt en een nacht op kamertemperatuur afgekoeld. Het gevormde neerslag werd over een D-4-frit afgezogen, met in totaal 1 1 aceton gewassen en 14 uren bij 60°C in een vacuumdroogkast (verminderde druk opgewekt met 20 een oliepomp) gedroogd.
Opbrengst ; 34,5 g (53,0% van de theorie).
Rf-waarde (elueermiddel 1) * 0,40.
De bereiding van de andere verbindingen met de algemene formule 1 kan analoog voorbeeld I uitgevoerd worden. Zij worden in tabel A opge-25 somd.
Voorbeeld II
Zuivering van het 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxyw propoxy)fenyl]-pteridine («verbinding met de formule IA) en bereiding van het dihydrochloride-monohydraat 30 In een rondbodemkolf van 1 1 met koeler, schermverhittingskap en magneetroerder werden 15,0 g 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hy-droxypropoxy)fenyl]-pteridine met 675 ml IN zoutzuur tot koken verhit. Aan de bruihachtige, doorzichtige oplossing werden 5,0 g A-kool (actieve kool) toegevoegd en het mengsel werd 15 min. in kookhitte geroerd.
35 De actieve kool werd afgefiltreerd (vouwfilter), de oplossing werd opnieuw tot koken verhit en over een membraan gefiltreerd (0,2 pm, voorfilter van glasvezel). De oplossing werd een nacht onder uitsluiting van lucht tot kamertemperatuur afgekoeld. Daarbij werd een lichtgeel neerslag verkregen. Het neerslag werd afgezogen, tweemaal met elk 20 ml 40 water, driemaal met elk 50 ml aceton en tweemaal met elk 50 ml diethyl- 8500564 11 ether gewassen, 10 uren bij 60°G en 5 uren bij 105°C in een vacuum-droogkast (verminderde druk opgewekt met de oliepomp) gedroogd. Opbrengst: 11,95 g (64,0% van de theorie, berekend als dihydrochloride-monohydraat).
5
Elementair analyse: C Η N Cl berekend 44,3% 5,7% 24,3% 15,4% gevonden 44,1% 6,0% 24,2% 15,5%.
10
De zuivering van de overige verbindingen met de algemene formule 1 en de omzetting ervan tot de hydrochloriden kan analoog voorbeeld II plaats hebben.
8500564 3 12
\Q r-4 O G\ CO
3 co co "d· m £ o o o o o *w Oü
H
4) T3 Ό
H
g
g vO \0 VO Ό vO
<U
0) 3
H
3 3
K K ί4 K S'? S'? S>? S'? N N
<r ,—i woo η h mm h w y A Μ «««I * Λ Λ A ** <* in in min <r <r <f <r -d· co
^-1 r—I i—l t—I r-lr—( *—I *—I Η H
a-sï-e 9·« 9« ^ s?
CO © Η H co h WW -3· H
rtj 2 * * Λ «0 ΛΛ ΛΛ * *
gj «•ifr C^C"4 CM CS <N
>, 0Ί H Η H Η H Η H Η H
iH
CÖ c <e
s? K Si S'? N S5 ii N S? K
i>.<f <r h voo η h on ojbJ P2 «fc #» #» A Λ A Λ * Λ ** 3 m so m vo m \o vo \o ό vo
4J
3 3 &
«3 3 9>S 9-S 9-S 9·« 9* 9< 9^9^ 9^ 9>S
h co co oo coi-i \osr w vo r„} (BO «»#> «·> ««« ·» ·* »>*> aj sr-tf coco mm vo vo h r>* ,o sT'd· <i «<r sr-tf· -3· ^ 3 « · · c · ♦ ·· ·· ,-4 Of» > U > H > (B CU a) 4) 33 33 33 Q) ,0(30 ,0(30 40 tO J2 (30 ,ο &0 H 3 ë s
0 M
'W o
> HO HO HO HO HO
3 « OH OH Ο Η Ο Η O H
<3 3 3333 333! 3333 3333 333!
OH Η Η Η H
U N
3
S
1 X CO n « X
S (i* (5* W O1 33 O f '"l O^ O4 ||
% f f ? S f T
(3
H
t)
Η I
t-( H
3 3 W tS 00
OiCCW O Q W P*
3 Η Η Η Η Η H
3 Ό
•O
H
3 3
X
OH H
O iJ Η > Μ H
> C3 Η H > > S> 8500564 13 β»
Ή -Η Μ ^ S
S ·* ·» 2. 2.
g o" o O O o <4-1 pi
rH
0) Ό
*O
•p<
g NO r-f Μ M CO
0) 0) 3
iH M <D C
M Μ x Μ X Μ x x M ï<
rt S K
vr <r < 22 22 T-H ,-l «-^ <—I ,-1,-1,-4^ ^ ^ gd Sü s 8 Kg «5 g z « W‘ m‘ J3 - a‘ go
>, N N « N N ^ N N MM
f"4 cö I Ü B na 3 8 a 8 8 8 8 8.
£ rt33 in NO vo vo NOVO vor- mno
m 4J
> c
< | g 3 g B SS K a 8 K
3 " “ S 5 5 5 5 5 SS SS
3 É-l - ï i i i ss || s| 4! ja §0 ,0 00 ja oo -O M .060 i—l 3 § i • I ö °m g s*. g |i g 2· g 2· •s § g * sa s* * “
4J N
0> s C a g. β.
Ο 4-1 Ο Ο - 2 W 3 U u 3 3 ^ ___ Ο. Χ> Ο. ft J* Λ
•rt Ή Μ I I
I V V τ ? τ τ 3 •Η Τ3
·* I
h *rt V 3 4J Ό (30 -, _ sv j 0*330 S 2 2 2 β τ-4 ^ f-4 ^ 3 Ό Ό rt 0) Ο *S Μ ι—ι Ο W Μ X Ü Ö ρ. ft > Μ X X Χ 8500564 14 <u Ό
r-1 Γ~- CO
e} en -<t (rt ·* “ « a o o o vw
PS
H
0» 33 Ό *rt 0 m eo sr 0) 0) 3 H !j (ü e fr? 8Ό 3S 5i S? S-0 <Η <j- m m en es cs U AM Λ Λ Λ Μ
vD vO »3* ίΛ 0\ ON
f-i ι-H rH n*4 * r-H t—I
8>? S'? ^ S>9 3« ^ a\ η σ\ sr oo h
(JJ[2g A #1 «VA AA
on in vc es t-t es en >» es cs es es es cs
H
CS
S
60 CS
H S'? S'? S'? S'? S'? S'? O Μ η M es es oom
^ *H£Ö AA AA AA
H cs mm vom m o ai « > ϋ w 0) g sS ca SOS? ss^a »·? *? H vO i>. vo r~ m o fH Φ ΛΛ * «4 ΛΛ οι h es vo O n <i *q <t sr m <t -cf cs
H
e · · · · · h U ► u > u > <u <u CU 0) 0) 01 0) J3 00 aa 00 -Q 60 I e <w o _
X r-! O HO HO
m u o cs O es O es -¾ 3 333! 333! 3!3! O es es es
4«S N
o> e „ t,n m S3 e 33 u
Η Ό I
33 "· O Z-v e «-^1 > Η h es 33
,3 Pd Pi 33 33 S3 O
φ \ / \ / \ /
i f · f l2J
Η I
O
Η |
H H
0) 3 JJ H öfl o. 3 c S S o
CO Η Η Η H
<0 33 33
H
<0 « 0 H > O »J Η H > > C X X X! 8500564 15
Voorbeeld XVI
Bereiding van l-(4~cyaanmethylfenoxy)-3-dlmethylamlnopropaaol~2 uitgangsmengsel: 10,0 g (52,9 mmol) 3-(4-cyaanmethylfenoxy) 5 propyleenoxide (CPO) 29,8 g (264,5 mmol) 40%’s oplossing van dimethylamine in water 100 ml methanol.
10 10,0 g 3-*(4-cyaanmethylfenoxy)propyleenoxide werden in een drie- halsrondbodemkolf van 250 ml met druppeltrechter, thermometer en mag-neetroerder in 100 ml methanol opgelost. 29,8 g van een 40%'s oplossing van dimethylamine werden aan de oplossing langzaam (in verloop van 20 min.) druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamer-15 temperatuur geroerd. De methanol en de overmaat dimethylamine werden op een roterende verdamper verwijderd en de achtergebleven olie werd in 75 ml IN zoutzuur opgenomen. De oplossing werd driemaal met elk 50 ml di-chloormethaan geëxtraheerd. De doorzichtige, waterbevattende fase werd afgescheiden en 20 ml 4N natriumhydroxide werden toegevoegd. Daarbij 20 werd de waterbevattende fase troebel en er werd een olie afgescheiden. Ter betere afscheiding van de olie werden 30 g keukenzout toegevoegd. Het alkalische mengsel werd eenmaal met 100 ml en tweemaal met 50 ml dichloormethaan uitgeschud. De organische fasen werden verenigd en boven natriumsulfaat gedroogd. Nadat het natriumsulfaat was afgefil-25 treerd, werd het dichloormethaan op een roterende verdamper verwijderd. Opbrengst: 3,0 g (70,5Z van de theorie).
Andere gesubstitueerde benzylcyaniden met de formule 2 kunnen analoog bereid worden (zie tabel B).
Voorbeeld XVII
30 Bereiding van l-(4-cyaanmethylfenoxy)-3-diisopropylaminopropanol-2 uitgangsmengsel: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-cyaanmethylfenoxy)- propyleenoxide 210,6 ml (1,58 mmol) diisopropylamine.
35
In een driehalsrondbodemkolf van 500 ml met koeler, droogbuis (CaCl2"vulling) en thermometer werden 30,0 g 3-(4-cyaanmethylfenoxy)-propyleenoxiden met 210,6 ml diisopropylamine 24 uren onder terugvloei-koeling gekookt. Het bij de reactie gevormde, witte neerslag werd, na-40 dat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld, afgezogen en 8500564 16 verwijderd. Het doorzichtige filtraat werd op een roterende verdamper geconcentreerd. Het residu werd in 90 ml zoutzuur (32%'s) opgelost. De oplossing werd vijfmaal met elk 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd verwijderd. Aan de zoutzure, water bevattende fase 5 werden langzaam ongeveer 80 ml 40%’s natriumhydroxide toegevoegd en er werd driemaal met elk 100 ml dichloormethaan uitgeschud. De verenigde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd. Het droogmiddel werd afgefiltreerd en het dichloormethaan werd op een roterende verdamper verwijderd.
10 Opbrengst : 16,1 g (35,0% van de theorie).
Voorbeeld XVIII
Bereiding van l-(4-cyaanmethylfenoxy)-3-dibutylaminopropanol-2 uitgangsmengsel: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-cyaanmethylfenoxy)- 15 propyleenoxide 133,5 ml ( 793 mmol) dibutylamine 300 ml methanol
Aan 30 g 3-(4-cyaanmethylfenoxy)propyleenoxide werden 133,5 ml bu-20 tylamine en 300 ml methanol toegevoegd en er werd 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd op een roterende verdamper geconcentreerd en het residu werd in 225 ml IN zoutzuur opgenomen. De zure oplossing werd in totaal met 300 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanfase werd verwijderd. Aan de water bevattende fase 25 werden ongeveer 70 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd en er werd met 200 ml dichloormethaan uitgeschud. De dichloormethaanfase werd boven natriumsulfaat gedroogd. Het droogmiddel werd afgefiltreerd en het dichloormethaan werd op een roterende verdamper verwijderd.
Opbrengst : 16,9 g (35,2% van de theorie).
8500564 17 I 3 3 2 3
1 SS SS SS SS
0 5 Ü S Λ <u £ « -2
2 00 U 00 U 00% «? M
n M O X M O X MOM MOM
OOM OOM o O > 223 oo m Jp Λ oo oo « g g> § .5 o g>
W M ^ g o M
v-' « m ~ ,r co CO O O *TJ ïïf tt) o i i—* 2* ? Ό M o o. o mo. e o i m X O M I O g* o i e g i , c o « c m o> 8 S ΐ. I j 3 >i s p ? o 2 j? o 5 « % ft m O | £ §
y-N <U M S Ό B
X <U « « 5 .§ 2 § 1 ^ c c SS S « « 5 mü s s m 5 >. « 2 2 2 >
w <u O g g S
is s s s s 1 11¾ ï | §1 * 1 C fa S nS «2 “5 j° j§ 2 w ï<M OS^M Oi<M OXM 5 N *j g YoflJ ftQLU ft O o ft O O ft O o S) A ° g ë ° S o 5 B Ü^rö Usra
g /-s/-v /-vM. CC" MM
2 2 11 11 11 11 11 'S’S 11 II II si si s la « » <*« * ^ fv. m m cs n λ Sri M MM ^1¾ Μ Μ ιΛ CS . .
WO ^ W ^ ^ ¢000¾ 00 00 ¾ 0060¾ # » S 00 60¾ M 00 <*M OO O CS O ^3 «~o « - o ««o « - o * o r» m o m o o O m o O co o 2 In 2 (T| M <ƒ r—L M M MSTM Μ IO ri
, I 1 I I
Λ o C «ï· C X
3 “ | .i I II I 1 Λ „sis ai a & a as a> S M ft MC M P 'ïii Y Q, SS h g ^¾ ^S. Ê i ΛΟ 6Ql2 M ft 4J« M O WC. ^0, C gO gH «C g-g go s g § 5 iftN 1¾ § § cs sc cS «a « O I «3 «mi gil
MS d S Bj (J M cd M 5 « M
15 ri ni H !«! : s > tö < 4J «* β ft <f g /V α C, o) w m o wö ύ *p o Yf
Y i 1114 II | I Vi II
JLA Μ M ft MM Μ M ft MM
T3
M
0)
2 M
*£ MM
o X H d X
om m x 2 2 S
► c x x x x * 85 0 05 6 4 * 18
bO
G Ό 'Ö t3
H iH r-I H
M CO (ü CD O CD 0) <U Ca) G <U G 01
O 0) X 0) 43 1) X
> MM MM MM
W i-HOH H O H H O X
•Μ 00> 00> OOH
3 > χ & ► > X > > X
m mg m
G H C
H « TH
CO CO CO
CO O CO
OHO H O. H
Cu o a O I o
| O I
o c o
G H C
Η Ό H
T3 H S
Η Η Λ Μ Ο η · O Μ >> Ό a m w m h x 2 2 a a x o >
m ni G " G
•3 »3 -3 OM
G G C a G
n| O 0) O O
4J W M 4->
W W W G
G G G G G
> > > N
5J G G «Μ τη X X A Η Η Μ Μ Μ Ο 3
φ G G Λ! G
Η 4J W 4-ι 0 Μ
/=\ G G Η G Η G Η GOT
Ö0G 30 30 30 Ό Η
Η Μ C C β Ο G
Ο G CO G TOG COG X a & G -A -A -A "32* M £ O 4J O S'? w Ο 8>« 4-1 G 9 o) co a o g aoG aoG ο m > M o-ufg OsrS O'd-S Ι-<Ό w G „ G <-s ^ ^ a. ^ G · (39 Μ HH HH HH 52
M OO OO OO GH
*H § § § i § § — s
GS IS SB SS S
χ HO
G (O O' ft O' CM
fH **·*»« H
CM <3" CM <3“ CM Os OC
in so m vo m cm G G
CM CM in G >
Mi W 'w* '—* V-/ X
4-1 a
Η Η H G O
Μ Μ S Μ Μ a Μ M S S ^O
a cn Ooo 01s» »H
*, ** o *· ο ·* * ο β o
Ovoo oeno oioo >
a in a T-4 -ί· η a cK a O
in G H W
G Ό I I I CM S £
/—N /”N O I . S
X CM X X H G 3
ίΝ X I g WO G
G OH O OG H«
<« G C O G G G fi H
HGG G Ga G 0
W 9 <W G H HO H C
G S Ha Η HM X O
§ Μ x o x a A a
O A Μ XI A O H W
bOH w a WO WG GG
C GO GG GH S
HG BG 0¾ SB C
Ό G GH C Ό CM GO O a
GG 0¾ GH| GH > B
H & G H G Η H G X __ X O X M X Ο O X H . 130 MM UG UMG 09 Mm
OH ia IMG IX G
>o mth <f x a Mr I 3 c v_/ a a o sw c h II I I Μ II g am a cn a a cn gw G w a bo Ο
H G H
0) 00 G
0) W M
x na
Mi > H Ö O
OH > > Ο Μ XI X « > G X! X X * 85 a 05 6 4 ψ > 19
Voorbeeld XXVII
Bereiding van 3-(4-cyaanmethylfenoxy)propyleenoxlde uitgangsmengsel: 16,2 g ( 705 mmol) natrium 5 93,9 g ( 705 mmol) 4-hydroxybenzylcyanide 250 ml (3188 mmol) epichloorhydrine (295 g) 1 1 dimethylformamide (DMF) 2 1 abs* ethanol 10 16,2 g Natrium werden in een rondbodemkolf van 2 1 in 1 1 abs.etha nol opgelost. Vervolgens werd een oplossing van 93,9 g 4-hydroxybenzylcyanide in 1 1 abs.ethanol toegevoegd en werd goed gemengd. De doorzichtige oplossing werd op een roterende verdamper tot droog ingedampt (badtemperatuur 40eC, aanvankelijk verminderde druk opgewekt met water-15 straalpomp en later met de oliepomp). Het roodbruine residu werd onder een verminderde druk opgewekt met een oliepomp boven P^O^q gedroogd. Het gedroogde fenolaat werd in 1 1 DMF opgelost. Nadat weer ongeveer 100 ml DMF op de roterende verdamper (badtemperatuur 50eC, oliepomp) waren afgedestilleerd, werden 250 ml epichloorhydrine toegevoegd* 20 Het aanvankelijke doorzichtige reactiemengsel werd 3 uren in een olie-bad tot 100°C verhit. Het reactieverloop werd zo vervolgd (elueermid-del: ether:methanol 95:5). Het neergeslagen zout werd over een D4-frit afgescheiden en met ongeveer 200 ml DMF gewassen. De verenigde filtra-ten werden onder een verminderde druk (badtemperatuur 70°C; oliepomp) 25 ingedampt. De achterblijvende bruine olie werd zonder zuivering verder omgezet.
Opbrengst: 134 g (100% van de theorie).
Bereiding van orale toedieningsvormen van de werkzame stof met de formule 1 30 a) Bereiding van een granulaat met de verbinding met de fojramle 1_ als we£kzame_stof_____________ 46,3 gew.Z werkzame stof met de formule 1 78,28 gew.Z melksuiker-granulaat 35 6,72 gew.Z maïszetmeel 5.00 gew.Z talk 5.00 gew.Z calciumcarboxymethylcellulose 0,50 gew.Z magnesiumstearaat en 0,45 gew.Z aerosol 40 8500564 20 worden gemengd en tezamen gegranuleerd.
. b) J5erei_din$£ vati een mellc^u^ke^r^ran^l^at
Uit 98 kg melksuiker (DIN 20) wordt met 14 kg isopropanol en 16 kg copolymeer van dimethylaminoethylmethacrylaat-methacrylzuurbutylester-5 methacrylzuurmethylester (50:30:20) in een menger met een gefluïdiseer-de laag een granulaat bereid, dat uit 98 gew.% melksuiker en 20 gew.% lak van het bovengenoemde copolymeer bestaat, c) BerejLding_ van ^e^t^b^et^tenmas^sa^
Het granulaat, dat de werkzame stof met de formule 1 bevat, wordt 10 met het granulaat volgens b) dat het melksuiker bevat, in een tuimel-menger tezamen met 5 gew.% talk, 5 gew.% calciumcarboxymethylcellulose, 6,72 gew.% maïszetmeel, 0,5 gew.% magnesiumstearaat en 0,02 gew.% aerosol gemengd. Vervolgens wordt de massa tot tabletten geperst. Het gerede tablet bevat ongeveer 2 gew.% werkzame stof met de formule 1.
15 Bereiding van een vulmassa voor capsules 4,45 gew.% van de werkzame stof met de formule 1 werden met 51,05 gew.% lactose, 42,5 gew.% maïszetmeel en 2 gew.% talk in een tuimelmen-ger gemengd. Vervolgens wordt de massa in harde gelatinecapsules afgevuld.
20 Bereiding van een orale toedieningsvorm met Verapamil
Granulaat van Verapamil en werkzame stof met de formule 1 a) j^e^eWing van helt ^er_apami^-^raimla.at
Verapamil wordt tezmen met polyvinylpyrrolidon op gebruikelijke wijze vochtig gegranuleerd. De samenstelling van het granulaat be-25 draagt: 96,5 gew.% Verapamil, 3,5 gew.% polyvinylpyrrolidon.
b) 69,45 gew.% werkzame stof met de formule 1, 22,74 gew.% melksuiker, 5,8 gew.% maïszetmeel, 0,25 gew.% aerosil en 1,76 gew.% polyvinylpyrrolidon als oplossing in een mengsel van isopropanol en gedestilleerd water in de verhouding 1:1 worden gemengd en tezamen gegranu- 30 leerd.
Bereiding van tabletmassa
Het Verapamil bevattende granulaat volgens a) en het werkzame stof bevattende granulaat volgens b) werden tezamen met 17,3 gew.% lactose, 7,9 gew.% maïszetmeel, 5 gew.% calciumcarboxymethylcellulose, 3,2 gew.% 35 talk, 0,6 gew.% magnesiumstearaat en 0,1 gew.% aerosil gemengd. Vervolgens wordt de massa tot tabletten geperst.
De gerede tabletten bevatten de werkzame stof met de formule 1 en Verapamil in de gew.verhouding 0,01 tot 10:1.
Bereiding van een injectie-oplossing van de werkzame stof 40 met de formule 1 8500564 21
a) Uit de werkzame £tof_met__de formule JL
0,5 gew./vol.Z werkzame stof met de formule 1 wordt tezamen met een voor het isotoon maken voldoende hoeveelheid natriumchloride in water "voor injectiedoeleinden” (Europ. Arzneibuch, deel 2) opgelost, de 5 oplossing wordt vrij van zwevende stoffen gefiltreerd, in ampullen gevuld en gesloten. De gesloten ampullen worden gesteriliseerd.
b) Met fu£os_emide 0,5 gew./vol.Z werkzame stof met de formule 1 en 2 gew./vol.Z fu-rosemide worden in 20 gew./vol.Z propaandiol-1,2 opgelost en met water 10 "voor injectiedoeleinden" tot het eindvolume aangevuld. De oplossing wordt vervolgens zoals in voorbeeld a) verder behandeld.
» 1111111:11111111:,.,1 8500564
Claims (11)
1. Pteridineverbindingen met de algemene formule 1, waarin % en 1¾ onafhankelijk van elkaar waterstof of een eventueel 5 vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een benzylrest voorstellen, of waarin R^ en R£ tezamen met het stikstofatoom en eventueel onder het erbij betrekken van een of twee andere heteroatomen een heterocyclisch vijf- of zes-ringsysteem vormen, 10 of waarin R^ en R£ tezamen met het stikstofatoom een rest -N-C - NH I I Η NH2 15 vormen, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten. 2 . 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-20 additiezouten. 3. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 4 . 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-25 fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 5. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-ethylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 30 6o 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)-fenyl]- pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 7. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur- 35 additiezouten. 8. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 9. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- 40 fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare 85 0 05 6 4 zuur-additiezouten. 10. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diisopropylaminopropoxy)-fenyl]—pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 5 11.2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-fenyl]- pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 12. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-di-n-butylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare 10 zuur-additie zouten. 13. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten · 14. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-morfollnopropoxy)-fenyl]- 15 pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur- additiezouten. 15. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) -fenyl ]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 20 16. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-pyrrolldinylpropoxy)-fenyl ] - pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten. 17. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-N-methylpiperazinylpropoxy)-fenylj-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare 25 zuur-additiezouten. 18. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-benzylaminopropoxy)-fenyl]-pteridine, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten.
19. Werkwijze ter bereiding van de pteridineverbindingen met de 30 algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine onder katalyse met basen met het gesubstitueerde benzylcyanide met de algemene formule 2, waarin en R2 dezelfde betekenissen bezitten zoals bij formule 1, omzet en eventueel in de zuur-additiezouten omzet.
20. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antlkaliuretisch, antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten, met het kenmerk, dat zij pteridineverbindingen met de algemene formule 1, waarin en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of een eventueel vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een benzylrest voor- 40 stellen, 8500564 ttlik......... of waarin en R2 tezamen met het stikstofatoom en eventueel onder het erbij betrekken van een of twee andere heteroatomen een heterocyclisch vijf- of zes-ringsysteem vormen, of waarin R^ en R2 tezamen met het stikstofatoom een rest 5 -N-C NH II H NH2 10 vormen, en de daarvan afgeleide, fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten als werkzame stof bevatten.
21. Farmaceutische prepraten volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij de dagdosis van 0,2 tot 1000 mg werkzame stof bevatten.
22. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met furo-semide in de gew.verhouding 1 tot 0,25:100 bevatten.
23. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antikaliuretisch, 20 antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met een calciumantagonist bevatten.
24. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met Verapamil in de gew.verhou- 25 ding 0,01 tot 10:1 bevatten.
25. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met een salureticum bevatten.
26. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met Hydro-chlorothiazid in de gew.verhouding 1:1 tot 0,05:1 bevatten.
27. Farmaceutische, in het bijzonder diuretisch, antikaliuretisch, 35 antihypertensief en cardioprotectief werkzame preparaten volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij de werkzame stof tezamen met een β-blokker, eventueel in combinatie met een salureticum bevatten. 28. l-(4-Cyaanmethylfenoxy)-3-aminopropanolen-2 met de algemene formule 2, 40 waarin R^ en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of een eventueel 8500564 vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een benzylrest voorstellen, of waarin Rj_ en R£ tezamen met het stikstofatoom en eventueel onder het erbij betrekken van een of twee andere heteroatomen een heterocy-5 clische vijf- of zes-ringsysteem vormen.
29. Werkwijze ter bereiding van'de 1-(4-cyaanmethylfenoxy)-3-ami-nopropanolen met de algemene formule 2 volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat men aan 3-(4-cyaanmethylfenoxy)-propyleenoxide het amine met de algemene formule 3, waarin R^ en R2 dezelfde betekenissen 10 bezitten als bij de algemene formule 2, addeert. 8500564 k __
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843407695 DE3407695A1 (de) | 1984-03-02 | 1984-03-02 | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| DE3407695 | 1984-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500564A true NL8500564A (nl) | 1985-10-01 |
Family
ID=6229385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500564A NL8500564A (nl) | 1984-03-02 | 1985-02-28 | Pteridineverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910203A (nl) |
| JP (1) | JPS60202885A (nl) |
| AT (1) | AT392642B (nl) |
| BE (1) | BE901850A (nl) |
| CA (1) | CA1242441A (nl) |
| CH (1) | CH667269A5 (nl) |
| DD (1) | DD235871A5 (nl) |
| DE (1) | DE3407695A1 (nl) |
| ES (1) | ES8601695A1 (nl) |
| FR (1) | FR2560598B1 (nl) |
| GB (2) | GB2155923B (nl) |
| HU (1) | HU198301B (nl) |
| IT (1) | IT1183766B (nl) |
| NL (1) | NL8500564A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3913142A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-31 | Roehm Gmbh | Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| CN106967069A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-21 | 盐城市麦迪科化学品制造有限公司 | 一种氨苯蝶啶的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3081230A (en) * | 1960-09-08 | 1963-03-12 | Smith Kline French Lab | Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines |
| DE1593762A1 (de) * | 1967-02-06 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen |
| CA945172A (en) * | 1969-02-21 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| US4252809A (en) * | 1977-01-03 | 1981-02-24 | Rohm Pharma Gmbh | Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2486082A2 (fr) * | 1977-01-03 | 1982-01-08 | Roehm Pharma Gmbh | Composes de la pteridine et leur application en tant que matieres therapeutiquement actives dans des preparations pharmaceutiques |
| DE2700073A1 (de) * | 1977-01-03 | 1978-07-13 | Roehm Pharma Gmbh | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| FR2387971A1 (fr) * | 1977-04-19 | 1978-11-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2456738A2 (fr) * | 1978-04-10 | 1980-12-12 | Delalande Sa | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4285947A (en) * | 1980-01-18 | 1981-08-25 | Interx Research Corporation | Aldehyde adducts of triamterene |
| AT370722B (de) * | 1981-07-24 | 1983-04-25 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von 1-phenoxy-3-amino- 2-propanolen |
-
1984
- 1984-03-02 DE DE19843407695 patent/DE3407695A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-30 AT AT254/85A patent/AT392642B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 FR FR8501624A patent/FR2560598B1/fr not_active Expired
- 1985-02-21 CH CH809/85A patent/CH667269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 ES ES540684A patent/ES8601695A1/es not_active Expired
- 1985-02-28 DD DD85273645A patent/DD235871A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 NL NL8500564A patent/NL8500564A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-02-28 BE BE0/214588A patent/BE901850A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-01 HU HU85767A patent/HU198301B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-01 CA CA000475633A patent/CA1242441A/en not_active Expired
- 1985-03-01 JP JP60038974A patent/JPS60202885A/ja active Pending
- 1985-03-01 GB GB08505277A patent/GB2155923B/en not_active Expired
- 1985-03-01 IT IT67216/85A patent/IT1183766B/it active
-
1987
- 1987-05-20 GB GB08711877A patent/GB2190084A/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-20 US US07/185,319 patent/US4910203A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8567216A1 (it) | 1986-09-01 |
| CH667269A5 (de) | 1988-09-30 |
| DE3407695A1 (de) | 1985-09-12 |
| BE901850A (fr) | 1985-06-17 |
| US4910203A (en) | 1990-03-20 |
| IT1183766B (it) | 1987-10-22 |
| GB8711877D0 (en) | 1987-06-24 |
| GB2155923B (en) | 1988-12-14 |
| HU198301B (en) | 1989-09-28 |
| ES540684A0 (es) | 1985-12-01 |
| FR2560598B1 (fr) | 1988-03-18 |
| IT8567216A0 (it) | 1985-03-01 |
| GB2190084A (en) | 1987-11-11 |
| GB2155923A (en) | 1985-10-02 |
| JPS60202885A (ja) | 1985-10-14 |
| AT392642B (de) | 1991-05-10 |
| CA1242441A (en) | 1988-09-27 |
| ES8601695A1 (es) | 1985-12-01 |
| ATA25485A (de) | 1990-10-15 |
| HUT37430A (en) | 1985-12-28 |
| FR2560598A1 (fr) | 1985-09-06 |
| DD235871A5 (de) | 1986-05-21 |
| GB8505277D0 (en) | 1985-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100420725B1 (ko) | 개선된항바이러스화합물 | |
| JP2742370B2 (ja) | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 | |
| ES2295128T3 (es) | Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana. | |
| PL174396B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o aktywności neuroleptycznej | |
| Cavagnol et al. | 1-Alkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoxalines1 | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
| KR19990081093A (ko) | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| PL101099B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych trojchloroacetamidyn | |
| US20030022904A1 (en) | Pyrazine compounds | |
| HU187958B (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/3'-aminoalkyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-beta- carbolines | |
| US4663348A (en) | Furosemide salts and pharmaceutical preparations thereof | |
| NL8500564A (nl) | Pteridineverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| NZ205700A (en) | 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| JPH0739416B2 (ja) | テトラオキソ化合物、その製法及びこれを含有する中枢神経系活性剤 | |
| EP0195374B1 (en) | N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, process for the production thereof and composition containing same for treating disorders of cardiovascular system | |
| US4029788A (en) | 2,3-Bis(4-alkyl-1-piperazinyl)quinoxalines | |
| CZ267198A3 (cs) | Nové deriváty močoviny | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| AU2012273977A1 (en) | Piperazine derivatives, methods for preparing same, and uses thereof in the treatment of insulin resistance | |
| JPH01186887A (ja) | プテリジン誘導体及びこれを含有する抗不整脈及び利尿作用を有する製剤 | |
| CN103012314A (zh) | 磺胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100971486B1 (ko) | 아데포비어 다이피복실 말론산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US3288793A (en) | 2-tetrahydrofurfuryl-, 2-aliphatic-, and 2-aliphatic ether-sulfonamido-5-alkoxy-pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |