DD235871A5 - Verfahren zur herstellung von pteridinverbindungen - Google Patents

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DD235871A5 DD85273645A DD27364585A DD235871A5 DD 235871 A5 DD235871 A5 DD 235871A5 DD 85273645 A DD85273645 A DD 85273645A DD 27364585 A DD27364585 A DD 27364585A DD 235871 A5 DD235871 A5 DD 235871A5
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Christian Rietzel
Heinrich Knauf
Ernst Mutschler
Karl-Dieter Voelger
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pteridinverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit staerkerer diuretischer, antikaliuretischer, antimagnesiumuretischer, antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung. Erfindungsgemaess werden Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin R1 und R2 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weitere Heteroatome ein fuenf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Restbilden, und die davon abgeleiteten, physiologischtolerierbaren Saeureadditionssalze. Formel I

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pteridinverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit diuretischer, antikaliuretischer, antimagnesiumuretischer, antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die GB-PS 1 597 881 betrifft Derivate des Triameterens, bei denen die para-Stellung des 6-Phenylrings mit einer hydrophilen Gruppe veräthert ist. Das damit offenbarte Konzept steht im Widerspruch zu den Arbeiten von Weinstock et al.
' C G' O
(J.Med.Chem. 1J_, 573f 1968). Demnach wird die diuretische Wirksamkeit allenfalls durch lipophile Substitution bei Triameterenderivaten gefördert, bei hydrophil substituierten Derivaten wäre keine diuretische Aktivität zu erwarten. In der GB-PS ist eine Reihe von Verbindungen, angegeben worden, die das offenbarte Konzept belegen. In das Profil eines Wirkstoffs, wie er der GB-PS zu entnehmen ist, gehen indessen zahlreiche Parameter ein, wie z.B. Wirksamkeit, akute und chronische Toxizität, Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Pharmakokinetik und -Dynamik, Metabolismus, physikalische und chemische Parameter, wie Stabilität, Löslichkeit,eZugänglichkeit u.a.
Unter die allgemeine Formel nach der GB-PS 1 597 881 fallen auch Derivate mit basisch substituierten Gruppen, und derartige Verbindungen sind auch beschrieben. Bei der späteren wissenschaftlichen Weiterbearbeitung dieser Verbindungsklasse wurden jedoch die Hydroxytriamteren-Äther mit alkoholischen oder sauren.Gruppen als besonders erfolgversprechend angesehen. (Vgl. H.Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847, 1980) Dort wird u.a. festgestellt: .
"Aus den genannten Ergebnissen konnte die Schlußfolgering
gezogen werden, daß das angestrebte Ziel, ein wirksames, wasserlösliches Triamterenderivat mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten, dadurch erreichbar^ ist, daß man unter Beibehaltung des Triamteren-Grundgerüsts eine geeignete Seitenkette mit einer Carboxylgruppe einführt, die dem Molekül amphiphile Eigenschaften verleiht", und "Es kann somit festgehalten werden, daß es gelungen ist, zu den gewünschten, schnell wirksamen, wasserlöslichen Triamteren-Derivaten zu gelangen".
Die Hydroxytriamterenäther mit Säurefunktionen, insbesondere das 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-carboxybutoxy)phenyl3-pteridin
(im folgenden rait VaI-O-TA abgekürzt) zeigen bei intravenöser Applikation wasser-diuretische, natriuretische und antikaliuretische Wirkung. Die von Furosemid bewirkte Kaliurese kann z. B. mit VaI-O-TA praktisch total kompensiert werden.
Die säurederivate zeigen jedoch bei peroraler Applikation bei Ratten in Mengen von ca. 50 mg/kg Körpergewicht keine aussichtsreiche diuretische Wirkung. Die Löslichkeiten , der geradkettigen Säurederivate liegen im pH-Bereich 11-12 bei ca. 0,1 %. ' ,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Wirkstoffes, der von seinen Eigenschaften her möglichst keine Beschränkung der Applikationsmöglichkeiten mit sich bringt und dessen pharmakologische Eigenschaften mindestens so gut sind wie die des Triamterens. Bei dem neuen Wirkstoff soll die Metabolisierung keine neuen Probleme aufwerfen und der Wirkstoff soll gut wasserlöslich sein und sich problemlos zur intravenösen Applikation eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel
0-CH0-CH-CH0N ***"
' ^ ο (D
hergestellt, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest
-N-C - NH H NH2 bilden,
sowie die der davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bieten sich als Wirkstoff, insbesondere als Partner zur Kombxnationsthera-, pie rait dem rasch wirksamen Diuretikum Furosemid an, sofern die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter dafür sprechen.
-3b-
Erfindungsgemäß werden die neuen Pteridinverbindungen in der Weise hergestellt, daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyridin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 dieselben Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt. Unter Heteroatomen im Sinne der vorliegenden Definitionen für -NR1R2 als heterocyclisches Ringsystem seien Stickstoff und Sauerstoff, in zweiter Linie auch Schwefel genannt.
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen solche mit anorganischen Säurefesten z.B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbon- bzw. Sulfonsäureresten, z.B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure in Frage;, unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Hydrogentartrate, bevorzugt.
10 . '
Die Herstellung der Verbindung der Formel I und der davon abgeleiteten Säureadditionssalze kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in Anlehnung an das Verfahren von R.G.W. Spickett und G.M. Timmis (J.Chem.Soc. 2887-95 (1954) bzw.
15 nach der GB-PS 1 397 881.
Dabei wird vorteilhafterweise das substituierte Benzylcyanid der allgemeinen Formel II
NC - CH2 -A λ- Ο - CK2-CH-CH2NR1R2 I.I
20 ^ & OH
worin R- und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I besitzen unter Basenkatalyse mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin zu der Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die Durchführung der Reaktion kann in einem geeigneten Gefäß, das mit Kühler und Rührer ausgestattet ist, vorzugsweise mit einem Alkali-alkoholat als Base und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluß erfolgen. Als Alkohol hat sich beispielsweise ein Alkoxyalkanol wie Ethoxyethanol bewährt.· Zweckmäßig wird in der Apparatur unter einem trockenen
Schutzgas aus Alkohol und Alkalimetall das Alkoxid hergestellt. Man bringt das 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyTimidin und die Verbindung der Formel II, vorzugsweise in leichtem Oberschuß ein und spült gegebenenfalls mit dem Alkohol nach. Man läßt unter Rühren und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 Stunden reagieren und läßt dann abkühlen, beispielsweise über Nacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton gewaschen und zweckmäßigerweise einige Zeit im Trockenschrank vorzugsweise unter Erhitzen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindungen können gegebenenfalls weiter gereinigt, beispielsweise umkristallisiert werden, z.B. aus 1 N Salzsäure, wobei Dihydrochloride anfallen. ·
Die Oberführung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze kann generell in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure vorgenommen werden.
Die Herstellung der substituierten Benzylcyanide der allgemeinen Formel II geschieht vorteilhaft durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel III
- HN III
worin R1 und R7 die gleichen Bedeutungen wie in Formel I besitzen an die Epoxigruppe des 3-(4-Cyanomethy!phenoxy)propylenoxids
Vorteilhafterweise gibt man die Amine der allgemeinen Formel III
6 -
im Oberschuß (Richtwert etwa fünffach für sekundäre, zehnfach für primäre Amine) in eine Lösung der Epoxiverbindung in einem Alkohol. Die Amine können zum Teil auch in Form einer - wäßrigen, beispielsweise 40 !igen Lösung eingesetzt werden. 5 Bei sekundären Aminen der Formel III führt eher die Anwendung in wasserfreiem Medium, beispielsweise in einem Alkohol wie etwa Methanol zum Ziel. Bei Aminen mit gewisser sterischeiv Hinderung wie etwa dem Diisopropylamin empfiehlt sich Erwärmung, beispielsweise Kochen am Rückfluß.
10 Die Ausbeuten liegen im allgemeinen bei mindestens 50 und bis zu 95 %. -
Das 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid kann z.B. in an sich bekannter Reaktion durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzylcyanid mit Epibrom- oder Epichlorhydrin hergestellt werden.
Genannt seien die folgenden Wirkstoffe der allgemeinen Formel I:
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-o- [4- (2-hydroxy-3-methylamino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-o-[4-(2-hydroxy-3-ethylamino-propoxy)-
phenyl ] -pteridin,, 30
2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-diethylamino-propoxyphenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-prapylainino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-^-hydroxy-S-dipropylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- C2-hydroxy-3-.isopropylamino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-^-hydroxy^-diisopropylamino-propoxy) · phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-n-butylamino-propoxy)-
phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-di-n-butylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-amina-propoxy) -
20 phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-pyrrolidinylpropoxy)-phenyl]-pteridin,
30 -
2,4,7-Triarnino-6- [4- C2-hydroxy-3-N-Inethyl-piperazinylpropoxy) -phenyl] -pteridin,
2,4,7«Triaraino-6-/^— (2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy)-phenyl^-pteridin,
und die von den vorstehenden Verbindungen abgeleiteten Säureadditionssalze, insbesondere die Bis-Hydrochloride.
Die Verbindungen der Formel I and die davon abgeleiteten Säureadditionssalze sind gelbliche, kristalline Verbindungen, welche im UV-Licht die von den Pteridinverbindungen bekannte starke Fluoreszens zeigen»
Sie sind in Wasser überraschend gut löslich, vor allem bei pH-Werten ^7, Gut löslich sind auch die Säureadditionssalze von 1.
Die Verbindungen der Formel I und die von ihnen abgeleiteten Säureadditionssalze mit physiologisch tolerierbaren Säuren sind zur peroralen wie zur intravenösen Applikation sehr gut geeignet. Die Diureseversuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt: -
Diureseversuche/Methodik:
Für die Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit etwa 130 g Körpergewicht verwendet, denen für 18 Stunden das Futter entzogen worden war. Sie erhielten unmittelbar vor der intravenösen Applikation der Testsubstanz oral eine Menge von 20 ml/kg 0,9%ige NaCl-Lösung zugeführt. Die intravenöse Applikation betrug 0,001 bis 300 „umol Wirkstoff in 4 ml/kg 0,9%iger NaCl-Lösung (pH 3). Appliziert wurde unter leichter Ether-
narkose in die Schwanzvene. In der Regel wurden pro Versuch sechs Versuchstiere eingesetzt. Die perorale Verabreichung geschieht mittels Schlundsonde in den gastrointestinalen Bereich. Die Tiere wurden einzeln in Diuresekäfige gesetzt und ι der Harn nach 2,5 h aufgefangen.
Die Bestimmung der Elektrolyte (Na+/K+, Mg+ ) erfolgte flammenphotometrisch und durch Atomabsorptionsmessung mit dem Elektrolyt-Automat FL6 der Fa. Zeiss/Oberkochen.
Dosis-Respons-Kurven wurden mit Hilfe der nicht-linearen Regressions-Analyse mittels des NONLIN-Computerprogramms nach C. Daniel und F.S. Wood in "Fitting Equations to Data", J. Wiley & Sons, New York, 1980, ermittelt.
Die bei der Bestimmung _der diuretischen Wirksamkeit angewendete Kenngröße ED50 OVirkungsstärke = Potency) ist somit definiert als Wirkstoffmenge pro kg KG, die für die halbmaximale Wirkung erforderlich ist.
Die folgende Tabelle veranschaulicht die überlegene Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I (=2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy-phenyl]pteridin ; im folgenden als Verbindung der Formel IA bezeichnet) im Vergleich mit Triamteren und dem 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylaminopropoxyphenyl]pteridin [=DES-OH] ED [μΐηοΐ/kg Körpergewicht]
Wirkstoff
Triamteren 4 ,40 1 ,87 -
DES-OH 5 ,53 0 ,54 - '
Verbindung der Formel IA 9 ,36 0 ,24 0,40
KG = Korpergewicht
- 10 -
Ergebnisse:
Die Verbindung der Formel I zeigt eine hervorragende diuretische Wirksamkeit sowohl hinsichtlich ihrer natriuretischen als auch kalium- und magnesiumsparenden
Eigenschaften.
Sie ist darin z.B. dem Triamteren und der Desoxy-Verbindung eindeutig überlegen. Der kalium-sparende Effekt setzt bei einem Zehntel der Dosierung ein, bei der die Wirksamkeit
von. Triamteren startet.
Anhand der vorhandenen Untersuchungsdaten zeichnet sich in etwa folgendes Muster des Substituenteneinflusses der Gruppe auf die Wirkungsstärke der Verbindungen der Formel I ab:
primäres Amin < tertiäres Amin < sekundäres Amin
-NCH3 > N-C4H9 > N-CH2-C6H5 .
H H H
20 -N O <
Hervorzuheben sind, die günstigen Toxizitätswerte beispielsweise bei intravenöser Applikation. Weiter ist die gute Eliminierung bei intravenöser Applikation von praktischer Bedeutung. Bei der folgenden Verwendung des Begriffs 'Wirkstoff der Formel I" bzw. IA usw. sollen die Verbindungen der allge~ meinen Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze verstanden, sein.
Nach bisher vorliegenden Untersuchungen tritt keine Metabolisieruns der Wirkstoffe der Formel I ein.
-.11 -
Die hohe Wirkungsstärke erlaubt eine relativ geringe Dosierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs der Formel I, wobei selbstverständlich das Gewicht, das Alter, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten berücksichtigt werden müssen. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg, vorzugsweise 1,5 bis 20 mg angemessen. Die Verabreichung kann in mehreren Verabreichungseinheiten erfolgen, beispielsweise zu je 2 mg 4 mal täglich. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Formel I eignen sich hervorragend als Pharmazeutika mit diuretischer, antikaliuretischer, antimagnesiuretischer, antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung. Sie sind auch besonders zur Kombination mit anderen Wirkstoffen mit vergleichbarer Indikation geeignet, soweit sie damit kompatibel sind. Von erheblicher Bedeutung ist die Kombination mit rasch wirkenden Diuretika wie dem Furosemid (4-CMor-N-:furfuryl-5-sulfamoylanthrani!säure gemäß US-PS 3 058 882). Hervorzuheben ist, daß die kaliuretische Wirkung von Furosemid mit ca. einem Zehntel der Dosis eines Wirkstoffs der Formel I ausgeglichen werden kann. Im allgemeinen stehen die zu verabreichenden Mengen im Verhältnis 0,25 bis 100 Gew.-Teile Furosemid zu 1 Gew.-Teil Wirkstoff der Formel I. Bei einer empfohlenen Tagesdosis von 2 mal 40 mg peroral Furosemid empfiehlt sich die Verabreichung von 8 mg des Wirkstoffs der Formel I. Einer intravenösen Verabreichung von 20 mg Furosemid entspricht die intravenöse Verabreichung von 2 mg des Wirkstoffs der Formel I. Von besonderem Interesse ist auch die Kombination, mit calciumantagonistischen Wirkstoffen, wie sie auch in der DE-OS 26 58 angewendet werden, insbesondere dem Verapamil, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem. Dabei stehen in den Kombinationspräparaten die Calciumantagonisten zum Wirkstoff der Formel I. im Gewichtsverhältnis 100 : 1 bis 0,1 : 1.
12 -
Von speziellem Interesse ist auch die Kombination der kaliumsparenden Wirkstoffe der Formel I mit weiteren Diuretika. (Vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 10, pp. 181-186, Verlag Chemie, 1975).
Genannt seien Saluretika, insbesondere die BenzοthiadiazinDerivate wie das Chlorothiazid, das Hydrochlorothiazid und die Hydrochlorothiazid-Analoga, insbesondere das Hydroflumethiazid, Thiäbutazid, Bendroflumethiazid, Trichlormethiazid, Methylcyclothiazid, Polythiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Aethiazid, Benzithiaz id, Me thy Ibenzy !hydrochlorothiazid, weiter die Sulfamoylsaluretika wie das Chlorthalidon, Mefrusid, Clopamid, Quinethazon, Chlorexolon.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I z.B. der Wirkstoff der Formel IA zu den für das individuelle Diuretikum empfohlenen
15 Dosierungen im Gewichtsverhältnis 2 : 1 bis 0,01 : 1.
Insbesondere sei auf die Kombination mit Hydrochlorothiazid im Gewichtsverhältnis Wirkstoff der Formel IA zu dem Saluretikum wie 1 : 1 bis 0,05 : 1 hingewiesen.
Ferner eignet sich der Wirkstoff der Formel I zur Kombination mit ß-Blockem analog den in der GB-PS 1 584 089 gelehrten Kombinat ionspräparaten mit Triamteren, insbesondere zur Kombination mit Propranolol bzw. dessen Säureadditionssalzen, wobei noch Saluretika in der Kombination enthalten sein können.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I zu den ß-Blockern im Gewichtsverhältnis 2 : D bis 10 : D, wobei D die empfohlene Tagesdosis bis minus 50 % der empfohlenen Tagesdosis bedeutet.
Die den neuen Wirkstoff der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Aus-
-13-
führungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc. verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z· B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc· verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Oe nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Her- j stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Jj Herstellung der pharmazeutischen Präparate.
- 14 -
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Als analytische Methode wurde u.a. die Dünnschichtchromatographie auf DC-Fertigplatten ("Merck", Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) in verschiedenen Fließmitteln angewendet.
Fließmittel 1
Fließmittel 2
Fließmittel 3
10 .Fließmittel 4
Fließmittel 5
Fließmittel 6
Ethylacetat-Methanol-NHj (25 Ug) ' 60:30:10 " " " " 70:20:10
" " " " 80:20:10
35:55:10
Methanol-NH3 (25Ug) 90:10
N-Butanol-Methanol-Chloro£orm-NH3 (25 % ig) 50:15:15:15
15 Beispiel 1
Herstellung von 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin (= Verbindung der Formel IA)
Ansatz.: 45,0 g (192 mmol) 1 -(4-Cyanomethy!phenoxy)-3-
20
· dimethylaminopropanol-2
27,1 g (176 mmol) 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin
(TNP)
4,1 g (176 mmol) Natrium
1125 ml 2-Äthoxyäthanol
25
In einem 2 l-Dreihalsrundkolben mit Magnetrührer, Kühler, Trockenrohr (mit CaC^-Füllung) und Thermometer wurden 925 ml 2-Äthoxyäthanol vorgelegt und die Apparatur 10 min mit Argon gespült. 4,1 g Natrium wurden zum Äthoxyäthanol gegeben. Nachdem sich alles Natrium gelöst hatte, wurden 27,1 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und 45,0 g 1-(4-Cyanomethy!phenoxy)-3-dimethyl-
,- 15 -
aminopropanol-2 in den Reaktionskolben eingebracht und Substanzreste mit 200 ml 2-Äthoxyäthanol überspült. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h am Rückfluß gekocht und über Nacht .auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde - über eine D-4-Fritte abgesaugt, mit insgesamt 1 1 Aceton gewaschen und 14 h bei 60 0C im Vakuumtrockenschrank (ölpumpenvakuum) getrocknet
Ausbeute: 34,5 g (53,0 % d. Theorie). R£-Wert (Fließmittel 1) = 0,40
Die Herstellung der weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I kann analog Beispiel 1 vorgenommen werden. Sie werden in Tabelle J_ aufgelistet.
15 Beispiel 2
Reinigung des 2,4,7-Triamino-6- [4- (3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJpteridins (=(Verbindung der Formel IA) und Herstellun des Dihydrochlorid-monohydrats
In einem 1 1-Rundkolben mit Kühler, Pilzheizhaube und Magnetrührer wurden 15,0 g 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin mit 675 ml 1 N Salzsäure zum Sieden erhitzt. Der bräunlichen, klaren Lösung wurden 5,0 g A-Kohle zugesetzt und das Gemisch 15 min in der Siedehitze gerührt. Die A-Kohle wurde abfiltriert (Faltenfilter), die Lösung erneut zum Sieden erhitzt und membranfiltriert (0,2 μ, Glasfaservorfilter). Die Lösung wurde über Nacht unter Lichtausschluß auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fiel ein hellgelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit je 20 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml Aceton und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther geivaschen, 10 h bei 60 0C und 5 h bei 105 0C im Vakuumtrockenschrank (ölpumpenvakuum) getrocknet.
* Aktiv-Kohle
-. 16 -
Ausbeute: 11,95 g(6'4,0 % d. Theorie, ber. als Dihydrochlorid-
monohydrat).
Elementaranalyse: 44 C 5 H N 3 % Cl ,4 %
44 ,3 s 6 ,7 % 24, 2 % 15 ,5 I
berechnet ,1 "o ,0 % 24, 15
gefunden
Die Reinigung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I 10 und ihre .Umwandlung- in die Hydrochloride kann analog Beispiel 2 erfolgen.
spiel Pteridinverbindung ρ Bezeich- / 1 nung ^ H < C2H5 der Formel I SaIzform ber. gef. E 1 C e m e η t a H r a n a 1 N y s e Cl Fließinittel Nr. R -Wert-
IB H -N' 2HCl H2O ber. gef. 44,3 % . 44,3 i 5,7 % 6,4 % 24,3 % 24,0 % 15,4 % 15,1 % 6 0,36
IC -NO 2HCl H2O ber. gef. 43,0 % 43,0 % 5,4 % 6,2 % 25,1 % 24,7 % 15,9 % 15,8 % 6 0,31
ID P II 2 5 2HCl H2O ber. gef. 45,3 % 45,1 % 5,6 % 6,0 % 22,3 % 22,2 % 14,1 % 14,1 % 6 0,50
IE -O 2HCl H2O ber. gef. 46,6 % 46,4 % 6,2 % 6,7 % 22,9 % 22,9 % 14,5 % 14,5 % 6 0,49
IF -N \ 2HCl H2O ber. gef. 47,9 % 47,6 % 6,0 % 6,3 % 22,4 % 22,2 % 14,1 % 13,9 % 6 0,53
IG 2HCl H2O ber. gef. 46,8 % 47,4 % 5,8 % 6,1 % 23,0 % 23,3 % 14,6 % 14,7 % 6 0,41
IH -N Xi-Prop 2HCl H2O ber. gef. 43,8 % 43,3 % 6,1 % 6,0 % 22,7 % 22,5 % 14,4 % 14,4 % 1 0,47
IJ -N Nn-But 2HCl H2O 46,6 % 47,1 % 6,2 % 6,4 % 22,9 % 23,3 % 14,5 % c 14,6 % 2 0,45
Tabelle
.spiel Pteridinverbindung der Formel I ρ Bezeich- „/1 _. , ,. -N SaIzform nung ν 2 / i-Prop -N i-Prop 2HCl H2O ber. gef. E 1 C e m e η t a H r a η a 1 N y s e Cl Fließmittel Nr. R -Wert
IK /n-Bu -N Sn-Bu 2HCl H2° ber. gef. 48,7 % 49,3 % 6,6 % 7,0 % 21,7 % 22,0 % 13,7 % 13,5 % 2 0,47
IL H -n' XH 2HCl H2O ber. gef. 50,6 % 49,7 % 7,0 % 6,8 % 20,5 % 20,4 % 13,0 % 12,7 % 3 0,47
IM ,H -Nv CH2C6H5 2HCl H2O ber. gef. 41,6 % 42,7 % 5,1 % 5,3 % 25,9 % 26,1 % 16,4 % 16,5 % 5 0,41
IN / \ -N -N-CH., \ / 3 2HCl H2O ber. gef. 50,5 % 50,7 % 5,4 % 5,2 % 21,4 % 21,4 % 13,6 % 13,3 % 3 e 0,37 β «
IO 43,5 % 44,0 % 5,8 ,% 6,5 % 22,8 % 23,1 % 19,2 % 19,2 % 4 0,48
Tabelle 1 , Fortsetzung
- 19 -
Beispiel 16
Herstellung von 1-(4-Cyanomethy!phenoxy)-3-dimethyl-
aminopropanol-2
Ansatz: 10,0 g C 52,9 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-
pröpylenoxid (CPO) 29,8 g (264,5 mmol) 40 9oige wäßrige Dimethylamin-
lösung
100 ml Methanol
10,0 g. 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter, Thermometer und Magnetrührer in 100 ml Methanol gelöst.
29,8 g 40 °i>ige Dimethylaminlösung wurden der Lösung langsam (innerhalb 20 min) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol und das überschüssige Dimethylamin wurden am Rotationsverdampfer abgezogen und das zurückgebliebene öl in 75 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die klare, wäßrige Phase wurde abgetrennt und 20 ml 4 N Natronlauge versetzt. Dabei wurde die wäßrige Phase trüb, und es schied sich ein öl ab. Zur besseren Abscheidung des Öls wurden 30 g Kochsalz zugegeben. Das alkalische Gemisch wurde einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 3,0 g (70,5 % d. Theorie). 30 . ·
Weitere substituierte Benzylcyanide der Formel II können analog dargestellt werden (s. Tabelle 2.)
τ 20 -
Beispiel 17
Herstellung von 1-(4-Cyanomethy!phenoxy)-3-diisopropyl-
aminopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-
propylenoxid 210,6 ml C 1,58 mol) Diisopropylamin
In einem 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Kühler, Trockenrohr (CaCl^-Füllung) und Thermometer wurden 30,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid mit 210,6 ml Diisopropylamin 24 h am Rückfluß gekocht. Der bei der Reaktion entstandene, weiße Niederschlag wurde, nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt war, abgesaugt und verworfen. Das klare Filtrat wurde am Rotationsverdämpfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 90 ml Salzsäure (32 Ug) gelöst. Die Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die salzsaure, wäßrige Phase wurde langsam mit ca. 80 ml 40 %iger Natronlauge versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die 20- vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,1 g (35,0 % d. Theorie).
-. 21 -
Beispiel 18 '
Herstellung von 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dibutylaminopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethy!phenoxy)
propylenoxid
133,5 ml (793 mmol) Dibutyiamin 300 ml Methanol
30 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden mit 133,5 ml Dibutyiamin und 300 ml Methanol versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz "wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 225 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wurde mit insgesamt 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit ca. 70 ml 4 N Natronlauge versetzt und mit 200 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet.' Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,9 g (35,2 % d. Theorie).
Tabelle 2
ispiel • Verbindung der allgemeinen Formel II Ansatz Durchführung *
19 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-äthylaminopropanol-2 7,1 g ( 37,5 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy) propylenoxid (CPO) 33,8 g ( 375 mmol) 50 %ige wäßrige Äthylaminlösung 100 ml Methanol nach Beispiel 19
20 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-i-propylaminopropanol-2 5,9 g ( 31,2 mmol) CPO, 46,1 g (312 mmol) 40 %ige wäßrige Isopropylaminlosung 100 ml Methanol .nach Beispiel 19 * t β 6
21 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-methylaminopropano1-2 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 41,0 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Methylamin lösung 100 ml . Methanol nach Beispiel 16
22 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-diäthylaminopropanol-2 10,0 g (52,9 mmol) CPO 48,25g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Diäthylaminlösung 100 ml Methanol nach Beispiel 16
23 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-morpholinopropanol-2 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO j . . 57,6 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Morpholinlösung 100 ml Methanol nach Beispiel 16
24 1- (4-Cyanomethylphenoxy)- 3-piperidinopropanol-2 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 56,3 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Piperidinlösung 100 ml Methanol nach Beispiel 16
25 1- (4-Cyanomethylphenoxy)- 3-pyrrolidinopropanol-2 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO 43,8 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Pyrrolidinlösung 100 ml Methanol nach Beispiel 19
26 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 3-n-butylaminopropanol-2 10,0 g (52,9 mmol) CPO 96,7 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Butylaminlösung 100 ml Methanol
* Äthylamin wurde mit 50 ml Methanol im Rundkolben vorgelegt und CPO, gelöst in 50 ml Methanol, innerhalb 20 min zugetropft.
-- 23 -
• Beispiel 27
Herstellung von 3-(4-Cyanomethy!phenoxylpropylenoxid
Ansatz: 16,2 g C 705 mMol) Natrium
93,9 g (705 mMol) 4-Hydroxybenzylcyanid
250 ml C3188 mMol) Epichlorhydrin (295 g)
1 1 Dimethylformamid (DMF)
2 1 abs. Äthanol
16,2 g Natrium wurden in einem 2 1-Rundkolben in 1 1 abs. Äthanol gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von 93,9 g 4-Hydroxybenzylcyanid in 1 1 abs. Äthanol zugegeben und gut' durchgemischt. Die klare Lösung wurde am Rotationsverdampfer zum Trocknen eingedampft (Badtemperatur 40 0C, anfangs Wasser-' strahl-, später ölvakuum). .Der rotbraune Rückstand wurde im ölpumpenvakuum über P.CL„ getrocknet. Das trockene Phenolat wurde in Ί 1 DMF gelöst. Nachdem ca. 100 ml DMF am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 50 0C, ölpumpe) wieder abdestilliert worden waren, wurden 250 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das anfangs klare Reaktionsgemisch wurde 3 h im ölbad auf 100 0C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde, so verfolgt (Fließmittel: Äther-Methanol 95:5). Das ausgefallene Salz wurde über eine D4-Fritte abgetrennt und mit ca. 200 ml DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden i.V. (Badtemperatur 70 0C; ölpumpe) eingedampft. Das zurückbleibende, braune öl wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 134 g (100 % d.Th.).
-,24 -
Herstellung von oralen Verabreichungsformen des Wirkstoffs der Formel I
a) Herstellung eines Granulats mit der Verbindung der
46,3 Gew.-I Wirkstoff der Formel I
78,28 Gew.-0S Milchzucker-Granulat
6,72 Gew.-! Maisstärke
5,00 Gew.-°6 Talkum
5,00 Gew.-S Calciumcarboxymethylcellulose
0,50 Gew.-! Magnesiumstearat und
0,45 Gew.-! Aerosil
werden gemischt und gemeinsam granuliert.
b) Herstenung_eines_Milchzuckergranulats
Aus 98 kg Milchzucker (DIN 20) wird mit 24 kg Isopropanol 20 und 16 kg Copolymerisat aus Dimethylaminoethylmethacrylat-Methacrylsäurebutylester-Methacrylsäuremethylester (50:30:20) im Wirbelschichtmischer ein Granulat hergestellt, das aus 98 Gew.-! Milchzucker und 2 Gew.-! Lacksubstanz aus dem oben genannten Copolymerisat besteht. 25 ' · '
c) Herjtellung_derJTablettenmsse
Das den Wirkstoff der Formel I enthaltende Granulat wird mit dem Milchzucker enthaltenden Granulat gemäß b) im Taumel-30 mischer zusammen mit 5 Gew.-! Talkum, 5 Gew.-! Calcium-Carboxymethylcellulose, 6,72 Gew.-! Maisstärke, 0,5 Gew.-! Magnesiumstearat und 0,02 Gew.-! Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt. Die fertige Tablette enthält ca. 2 Gew.-% Wirkstoff der Formel I.
.- 25 -
Herstellung einer Kapselfüllmasse
4,45 Gew.-0* des Wirkstoffs der Formel I wird mit 51,05 Gew.-? 0 Lactose, 42,5 Gew.-I Maisstärke und 2 Gew.-I Talkum in einem Taumelmischer gemischt. Anschließend wird die Masse in Hartge latine-Kapseln verfüllt.
Herstellung einer oralen Verabreichungsform mit Verapamil Granulat, aus Verapamil und Wirkstoff der Formel I
Verapamil wird zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in üblicher Weise feucht granuliert. Die Zusammensetzung des Granulates beträgt: 96,5 Gew.-?, Verapamil, 3,5 Gew.-9o Polyvinylpyrrolidon.
b) 69,45 Gew.-?o Wirkstoff der Formel I, 22,74 Gew.-0* Milchzucker, 5,8 Gew.-I Maisstärke, 0,25 Gew.-?o Aerosil und 1,76 Gew.-I Polyvinylpyrrolidon als Lösung in eine Mischung aus Isopropanol und dest. Wasser im Verhältnis 1 : 1 werden gemischt und gemeinsam granuliert.
25 Herstellung der Tablettenmasse
Das Verapamil-haltige Granulat gemäß a) und das den Wirkstoff enthaltenden Granulat gemäß b) werden zusammen mit 17,3 Gew.-? 0 Lactose, 7,9 Gew.-% Maisstärke, 5 Gew.-9 0 Calciumcarboxymethylcellulose, 3,2 Gew.-I Talkum, 0,6 Gew.-9 0 Magnesiumstearat und 0,1 Gew.-% Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt.
Die fertigen Tabletten enthalten den Wirkstoff der Formel I und Verapamil im Gew.-Verhältnis 0,01 bis 10 : 1.
- 26 -
Herstellung einer Injektionslösung des Wirkstoffs der Formel I
jierFormelI
0>5 ?o tgAJ Wirkstoff der Formel I wird zusammen mit einer für die Isotonisierung ausreichenden Menge Natriumchlorid in Wasser "für Injektionszwecke" (Europ. Arzneibuch, Bd. 2) gelöst, die Lösung wird schwebstofffrei filtriert, in ΜΙ 0 pullen gefüllt und verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden sterilisiert.
b) Mit Furosemid
0,5 % [g/y] Wirkstoff der Formel I und 2 % [g/y] Furosemid werden in 20 I Cg/ 3 Propan-1,2-diol gelöst und mit Wasser "für Injektionszwecke" bis zum Endvolumen aufgefüllt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel a) weiterbehandelt.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel
    0-CH0 - CH-CH0-N OH
    R2
    worin R«. und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoff einen R^est
    -N-C = NH H
    ^2
    und zur Herstellung der davon abgeleiteten, physiologisch tolerierten Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyridin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel
    NC-CH2-
    ,-0-CH2 -
    (II),
    worin R1 und R2 dieselben Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
DD85273645A 1984-03-02 1985-02-28 Verfahren zur herstellung von pteridinverbindungen DD235871A5 (de)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3913142A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-31 Roehm Gmbh Pharmazeutisch wirksame pteridinderivate
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN106967069A (zh) * 2017-03-22 2017-07-21 盐城市麦迪科化学品制造有限公司 一种氨苯蝶啶的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1593762A1 (de) * 1967-02-06 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
US4252809A (en) * 1977-01-03 1981-02-24 Rohm Pharma Gmbh Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same
FR2486082A2 (fr) * 1977-01-03 1982-01-08 Roehm Pharma Gmbh Composes de la pteridine et leur application en tant que matieres therapeutiquement actives dans des preparations pharmaceutiques
DE2700073A1 (de) * 1977-01-03 1978-07-13 Roehm Pharma Gmbh Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4285947A (en) * 1980-01-18 1981-08-25 Interx Research Corporation Aldehyde adducts of triamterene
AT370722B (de) * 1981-07-24 1983-04-25 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von 1-phenoxy-3-amino- 2-propanolen

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DE3407695A1 (de) 1985-09-12
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ES8601695A1 (es) 1985-12-01

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