JPS60202885A - プテリジン化合物、その製法及びそれを含有する利尿、抗カリウム利尿、抗高血圧及び心臓保護作用を有する製薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トリアムテレン（２，４，７−）リアミノ−
６−フエニルーゾテリジン）の基本構造から誘導され、
利尿、抗カリウム利尿、カルシウム−拮抗及び心臓保護
作用を有するプテリジン化合物に関する。

従来の技術 英国特許第１５９７８８１号明細書は、６−フェニル環
のバラ−位を親水基でエーテル化したトリアムテレンの
誘導体に閣する。そねで明らかにされた概念はヴアイン
ストック Ｗｅｉｎｓｔｏａｋ　尋の研究に相反するものである（
ジャーナル　オシ　メディカル　ケミストリーＪ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　第１１巻、柄５７３貞〔１９６８
年〕）。それによると利尿作用は恐らくトリアムテレン
誘導体における親油性置換により促進され、親水性置換
された誘導体では“利尿活性は期待さｈ得ないとさ引て
いる。英国特許明細書には明らかにされた概念を証明す
る一連の化合物が挙げられている。作用物佃のプロフィ
ールには、英国特許明細書で推定し得る如く、やはり多
数の因子、例えば、有効性、急＠−及び慢性゛毒性、他
の作用物餉との適合性、薬物動力学及び−力学、代謝、
物理的及び化学的因子、例えは安ν性、俗解性、相容性
等が論ぜられる。

英国特許１１５９７８８１号明細書の一般式には、塩基
性置換された基な有する誘導体も含まわ、かつその化合
物は記載もさ４ている。

しかしながら後に、これらの種類の化合物な学問的に史
に研究していくと、アルコール性又は酸性遅な有するヒ
ーロキシトリアムテレンが特に有望であると見なされた
（フナラフ　ＨｏＫｎａｕｆ　寺著、テラビーｄｅ　ツ
ヘＴｈｅｒａｐｉｅｗｏｃｈｅ第６０巻　第６８６１−
６８４７頁（１９８０年）参照）。

そこでは特に次のことが認められる： １前記の結果から次のことを結論づけることかできる、
すなわち、有利な薬物動力学的特性を有する有効な水溶
性のトリアムテレン誘導体ケ得るという目的は、トリア
ムテレン−基本構造を維持しながら、カルボキシル基を
有する適合の側鎖を導入し、分子に両親媒性を与えるこ
とにより達成することができる”及び６そ１により、所
望の、速効性の水溶性トリアムテレン−誘導体が得られ
ることは確実である。″発明が解決しようとする問題点 酸官能基を有するヒドロキシトリアムテレンエーテル、
特に２．４．７−）リアミノ−６−（４−（４−カルボ
キシブトキシ）フェニルコープテリジン（以下　Ｖａｌ
−０−ＴＡと略記する）は、静脈内適用で、水分−利尿
性、ナ）　ＩＪウム利尿性及び抗カリウム利尿性の作用
を示す。フロセミドで惹起されたカリウム利尿は、例え
けＶａｌ−０−ＴＡで夾際に総合的に調整することがで
きる。

しかしながら酸誘導体はラットにおける経口適用の際に
約５０　Ｉｎ？　／体重−の量では有望な利尿作用を示
さない。直鎖の酸誘導体の′ｍｍ変度画一範囲１１−１
２で約０．１優である。

従って、その特性から自ら適用可能性の限界を出来る１
恨りもたらさす、かつその薬物学的特性は少なくともト
リアムテレンのそわと同様に良好であるべき作用物情を
見い出すことが課題であった。代謝化が新たな問題を提
出しないことも望まわるべきことであった。比較的に良
好に水に陪け、静脈内適用に問題なく適合する作用物伽
が特にめられるべきであった。かかる作用物鉤は速効性
の利尿剤フロセミドとの併用療法のための相手として、
薬物動力学及び薬物学的特性がそれに有利な限り、役立
つであろう。

問題点を解決する手段 かかる課題の意味において、一般式Ｉ：〔式中Ｒ１及び
Ｒ２は相互に無関係で、水素原子又は炭素原子１〜６個
有する場合により有枝鎖のアルキル基又はベンジル基を
表わし、又はＲ１及びＲＱはＩｎ原子と共に、かつ場合
によりその他のヘテｐ原子１又は２個を包含して５員又
は６員の複素環糸ン形成し、又はＲ１及びＲＱ〕によっ
て安わされるゾテリジン化合物及びそれから誘導される
生理学的に容認される酸付加塩が特に作用物質として適
していることが判明した。複素環系としての−ＮＲＩＲ
，のための本願定義の意味におけるヘテロ原子とは窒業
原子及び酸素原子が挙げられ、次に硫黄も挙げられる式
■の化合物は偏光中心を有する。本願特許請求の範囲で
は偏光性に関して全て区別回部な形態を包含する。

本発明の意味における生理学的に容認される酸付加塩と
しては、無機の酸残基とのもの、例えば塩化物、臭化物
、硫酸塩、炭ａ！塩、燐酸塩、又は有機カル♂ンーもし
くはスルホン酸残基とのもの、例えば酢酸、ゾロピオン
酸、オキデル酸、マロン酸、琥珀酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、林檎−、クエン酸、安息香酸、
メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸の
塩がとわに該当する；これらの塩の中で酒石酸塩、特に
酒石酸水紮塩が有利である。

式Ｉの化合物及びそわから誘導される酸付加塩の製造は
、自体公知の方法で、例えばスビツケット　Ｒ，Ｇ、Ｗ
、　８ｐｉｏｌｃｅｔｔ及びティミスＧ、Ｍ。

Ｔｉｍｍ１ｅの方法に依り（ジャーナル　オデ　ケミ１
２）ｖ　ンサエテイ　、Ｔ、　Ｏｈｅｍ、　８ｏａ、　
２８８７−９５＜１ｑ５ａ年））もしくは英国特許第１
５９７８８１号明細書に依り行なうこ°とができる。

この際有利に、一般式■： 〔式中Ｒ１及び−は一般式におけるのと同じものである
〕の置換されたシアン化ベンジルを塩基触媒のもとで２
．４．６−）リアミノ−５−ニトロソピリミジンと反応
させて式Ｉの化合物にする。反応の実創は、冷却器及び
撹拌器を備えた適合の容器中で、殊に塩基とし℃アルカ
リ金糾−アタコラード及び溶剖として相応するアルコー
ルを用いて、湿気遮断下で行なうことができる。アルコ
ールとしては、例えばアルコキシアルカノール、例えば
エトキシエタノールが東証された。有利に乾燥保１！ガ
ス下の装置中でアルコール及びアルカリ金属からアルコ
キシドを製造する。２．４．＜Ｓ−）リアミノ−５−二
トロソビ＋）　ミシン及び式■の化合物な、殊にやや過
剰量で装入し、場合によりアルコールで後洗浄する。撹
拌下及び殊に高めた温度で、例えば還流下で一定の時間
にわたり、例えば２時間反応させ、次いで、例えは−夜
にわたり冷却する。生成する沈殿を濾別し、適合の溶剤
、例えばアセトンで洗い、有利に少しの間乾燥箱中で殊
に加熱下及び真空中で乾燥させる。化合物を場合により
更に林製する、例えは再結晶させる、例えは１１１ｍ酸
から再結晶させることができ、その場合はジヒドロクロ
リドが生成する。

式Ｉの化合物を相応の酸付加塩に変えることは、一般に
自体公知の方法で相応する酸との反応により行なうこと
ができる。

一般式■の置換したシアン化ベンジルの製造は、一般式
■ 〔式中Ｒ１及びＲ２は例１におけるのと同じものである
〕のアミンＩｒ、５−（４−シアノメチルフェノキシ）
プロピレン−オキシドのエポキシ基に付加することによ
り有利に行なわわる。

有利に、一般式■のアミンを過剰量で（概舞値、二級ア
ミンについては約５倍、−級アミンについては約１０倍
）、アルコール中のエポキシ化合物の溶液に加える。ア
ミンは成程度水性、例えば４０俤の水溶液の形でも使用
することができる。弐■の二級アミンの場合はむしる無
水の媒体、例えばアルコール、例えばメタノール中での
使用がうまくいく。一定の立体障害を有するアミン、例
えはジインプロピルアミンの場合には、加熱、例えば還
流煮沸が推奨される収率は一般に少なくとも５０％で、
かつ９５チまでである。

３−（４−シアノメチルフェノキシ）プロピレンオキシ
ドは例えば自体公知の反応で、４−ヒげロキシベンジル
シアニドとエビブロム−又はエピクロルヒドリンとの反
応により製造される。

次の一般式Ｉの作用物質が挙げられる：２．４．７−ト
リアミノ−６−（４−（２−ヒｒロキシー６−アミノプ
ロボキシ）−フェニルコープテリジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒＰロキシ
ー６−メチルアミノープロボキシ）−フェニルコープテ
リジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ
−６−シメチルアミノーゾロボキシ）−フェニルコープ
テリジン、 ２．４．７−トリアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２−とｒロキシ
−６−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕−ゾテ
リジン、 ２．４．７−トリアミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ
−６−ジニチルアミノーゾロボキシーフエニル〕−プテ
リジン、 ２．４．７−トリアミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ
−５−ｆロビルアミノープロボキシ）−フェニルコープ
テリジン、 ２．４．７−トリアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒｒロキシ
ー６−ジプロビルアミノーゾロボキシ）−フェニルコー
プテリジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシ
−６−インプ目ビルアミノープロポキシ）−７エール〕
−プテリジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロキシ
−６−ジイツデロピルアミノープロ？キシ）−フェニル
コープテリジン、 ２．４．７−トリアミノ−／）−（４−（２−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プチルアミノーゾロボキシ）−フェニル〕
−ゾテリジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ
−６−ジーｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−フェニル
〕−ゾテリジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロキシ
−３−アミノ−プロポキシ）−フェニルコープテリジン
、 ２．４．７−トリアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロキシ
−６−モルホリノーグロボキシ）−フエニル〕−プテリ
ジン、 ２，４．７−）リア電ノー６−Ｃ４−＜２−ヒドロキシ
−６−ピペリジノ−プロポキシ）−フェニル〕−ゾテリ
ジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ
−６−ピロリジニル−プロポキシ）−フェニルコープテ
リジン、 ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロキシ
−３−ｎ−メチルービペラジニＪ／　−７’ロホキシ）
−フェニル〕−ソテリシン、２．４．７−）リアミノ−
６−（４−（２−ヒドロキシ−６−ペンゾルアミノ−プ
ロポキシ）−フェニルコープテリジン、 及び荊記の化合物から誘導さｔする酸付加塩、釉にビス
ーヒＰロクロリｒ０ 作用 式Ｉの化合物及びそｔｌがら誘導される酸付加塩は帯黄
色の結晶性化合物であり、こｆ＋はＵＶ−転でプテリジ
ン化合物についてよく知られた強い型光な示す。これは
水に１に異的に良好に、殊に画一値〈７で溶解する。式
Ｉの化合物の酸付加塩も良好に溶ける。

式Ｉの化合物及びそれから誘導される生理学的に卜認さ
れる酸での酸付加塩は、経口並びに静脈内適用に極めて
良好に適合する。

利尿検査は次の方法論により夾施した：利尿検査／方法
論： 検査のために、体重的１６０ｇの雄のウィスター−ラッ
トを使用し、これを１８時間絶食させた。これらに試験
物少の静脈内適用の前に１ｙ接経口で０．９係のＭａｉ
ｌ−溶液２０１１４／＃’＋投与した。静脈内潰用は０
．９１の’Ｎａ１ｌ　−＠液（ｐＨ３）　４ｙｎｌ／＃
ｊ中作用物％０．００１〜３００μモ・ルであった。尾
静脈における軽いエーテル−麻酔下で適用した。規則的
には１＋＃査当り検査動物６匹Ｖ使用した。経口投与は
食道・戸ンデを用いて胃腸領域に行った。動物をイー々
に採尿章に入れ、２．５時間後に採尿した。

電解’Ｊ　（Ｎａ十／　Ｋ”、Ｍｇ＋８　）の測定は、
炎元光度的に、かつｙフイス社Ｐａ、Ｚｅｉａｓ　／　
Ｏｂｅｒ−ｋｏＯＭｎのエレクトロライトーオートマー
トＫｌｅｋｔｒｏｌｙｔ　−Ａｕｔｏｍａｔ　Ｆ　Ｌ　
６を用いて原子吸収測定により行なった。

投与鴛−反応−曲線は、１フイツテイングエクエイシヨ
ンズ　ツー　データ　ＦｉｔｔｉｇＦｉｑｕａｔｉＯｎ
ａ　ｔｏ　Ｄａｔａ”ウィリー　７ンド　ソング　Ｊ、
　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ社、ニューヨーク　’Ｎｅ
ｗＹｏｒｋ　１９８０年、中のダニエ／Ｉ／　Ｏ，Ｄａ
ｎｉｅｌ汐びウッド？　、８　、ＷＯＯ（１によるＭＯ
［Ｊ工Ｎ−コンピュータープログラムズ　ｏｏｍｐｕｔ
ｅｒｐｒｏｇｒａｍｍｓを用いて、非−一形一回帰一分
析に依り詞査した利尿作用の測定の際に適用した特性値
ｌｌ１ＤＩＳ。

（作用強度＝効力）は従って体ｍｌ当りの作用物清音と
して定義される（これは半最大作用に対して必要である
）。

次の表は式ｌの化合物（−２，４，７−）リアミノ−６
−Ｃ４−Ｃ２−ヒｒロキシー６−ジメチルアミノゾロボ
キシーフェニル〕ゾテリジン；以下、式ＩＡの化合物と
して記載する）の卓越せる作用を、トリアムテレン及び
２，４゜７−トリアミノ−６−（４−（３−ジメチルア
ミノゾロ−キシーフェニル〕ゾテリジン〔＝Ｄｉ１８−
　ＯＨ）と比較して明示する。

ＩＤ５ｏ［μモル／体３ｋｇ］ 作用物’ｊｌｉ　Ｎａｅ）　ｗｏＭｇｉａｅトリアムテ
レン　４．４０　１．８７　−Ｄ１８−　ＯＨ５，５３
０，５４一 式ＩＡの化合物　９，６６　０，２４　０．４０結果： 式Ｉの化合物は、そのナトリウム利尿性ばかりでなくカ
リウム−及びマグネシウム蓄積性に関して卓越した利尿
作用を示す。

その点で明らかに例えばトリアムテレン及びデスオキシ
−化合物を凌駕している。カリウム−蓄積効果は、トリ
アムテレンの作用が出現する用量の１０分の１で発揮さ
れる。

この実験データに基づき、基−’ＮＲＩＲ，が式Ｉの化
合物の作用強度に及ぼす簡換基影響の線側な次の若干の
もので示すニ ーｉアミン　く三級アミン　く二級７ミン望ましい毎性
１１Ｂは例えは静脈内適用の際に顕著にすべぎである。

更に、静脈内適用の際には良好な排除が実際にル要であ
る。以下、１式Ｉの作用物価”もしくはＩＡ等と使われ
た場合には、一般式■の化合物及びそれから誘導される
酸付加塩のことである。

と１までの実験により、式■の作用物知の代謝は起らな
い。

高い作用強度は本発明に依る式Ｉの作用物知の比較的に
少ｔ「い用量を可能とし、その際当然患者の体連、年令
、体ｅ及び一般的な（？ｌ康状態が考慮さｔｌねはから
ない。一般に１日用惜０．２〜１０００９、殊に１．５
〜２０Ｉｖが適合される。投与は幾つかの投与単位で、
例えば２〜ずつ１日４回で行なわわてよい。投与は経口
又は腸管外で行なわわてよい。

式Ｉの作用物知は利尿性、抗カリウム利尿性、抗マグネ
シウム利尿性、抗高血圧性及び心臓保膿作用を有する薬
剤として卓越的に適合するこｔｌは特に、それと両立し
得る限り、比較可能な適応を有するその他の作用物知と
の組合せにも適する。フロセミドＩＦｕｒｏｓθｍｉａ
　（米国特許ｋＬ３０５８８８２号明細書に依る４−ク
ロル−Ｎ−フルフリル−５−スルファモイルアントラニ
ル酸）のような速効性の利尿剤との組合せが著しくｌ要
である。

フロセミドのカリウム利尿作用が式■の作用中漬の用量
の約１０分の１で相殺さね得ることは強調されるべ釣こ
とである。一般に１投与すぺぎ甘はフロセミド０．２５
〜１００］１を部対式Ｉの作用物＞１３≠部の割合であ
る。

推奨されたフロセミ−４０ｍ９１日２回経口投与では式
Ｉの作用物質８ダの投与が推奨される。フロセミｌ’２
０＋！静脈内投与には式Ｉの作用物質’ｌ　ＮＱの静脈
内投与が相応する。

西ドイツ国特許公開公報第２６５８５００号明細書にも
使用されているように、カルシウム拮抗作用物知、特に
ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）、がロバミル（ｏ
ａｌｏｐａｍｉｌ）　、ニフエディビｙ　（Ｎ１ｆｅａ
ｉｐｉｎ　）　、ディｈｆ４７ゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅ
ｍ　）との組合せも特に有利である。

この際組合せ製剤中のカルシウム拮抗剤対酸Ｉの作用物
知は連曾比で１００：１〜０．１　：　１である。

式■のカリウム蓄積作用物質とその他の利尿剤との組合
せも特に有利である（ウルマンス・エンシクロペデイエ
噛デル・テヒニッシェンーヒエミー　Ｕ’ｌ１ｍａｎｓ
　Ｅ！ｎｃｙｋｌｏｐａｅｃｌｉｅ　ｄｅｒｔｅｃｈｎ
ｉｓｏｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉａ　、ｌｐ、　４版、第１０
巻、第１８１−１８６頁、ヒエミー出版社　Ｖｅｒｌａ
ｇＯｈｅｍｉｅ　１９７５年参照）。

塩分利尿剤は、特にペン・戸チアジアジンー誘導体、例
えばクロロチアジド、ヒ１０り四ロチアジＰ及びヒげク
ロロロチアジドー同族体、特にヒＰロフルメチアジド、
チアデタジド、ペンげロフルメチアジ１、トリクロルメ
チアジｒ１メチルシクロチアジＰ１ポリチアジｒ１　シ
クロチアジド、シクロペンチアジＰ１エチアジド、ベン
ズチアジド、メチルペンシルヒドロクロロチアジド、剣
にスルファモイル−塩分利尿剤、例えはクロルタリドｙ
　（０ｈｌｏｒｔｈａｌｌｏｎ　）、メ７　ｆｉｙ　シ
Ｐ　（Ｍｅｆｒｕａｉｄ　）　、クロパミド（０１ｏｐ
ａｍＬ＆）、キネタ１戸ン（Ｑｕｉｎｅｔｈａｍｏｎ　
）、りＣ１／ｌ／　ｚ　キソロン（０ｈｌｏｒｅｘｏｌ
ｏｎ　）が挙げられる。

この際式■の作用物質、例えば式ＩＡの作用物佃対個々
の利尿剤に推奨される投与量は、重量比で２：１〜０．
０１：１である。特にヒＰロクロロチアジドとの組合せ
には、式ＩＡの作用物シ対塩分利尿剤を！ｒ責比例えば
１：１〜０．０５：１で関連させる。

更に式Ｉの作用物資は、英国特許第１５８４０８９号明
細ｔｌＦＫ示されたトリアムテレンとの組合せＭａｌに
相当するβ−遮断剤との組合せに、特にプロプラノロー
ルもしくはその酸付加塩との組合せに適し、その際ヂに
塩分利尿剤も組合せ中に含有されて良い。

この際式■の作用物質対β−遮断剤は重量比で２：Ｄ〜
１０：Ｄである（この際りは推奨さねた１日用量〜推奨
された１日用量の５０係マイナスまでを意味する）。

新規の式Ｉの作用物質を含有する薬学的製剤は常法で製
造することができ、かつこれは常用の賦形剤及び助剤を
含有することができる。本発明の夾施態様は固体の、経
口投与に適する製剤、例えば錠剤、カプセル削、糖衣錠
等である。経口適用の為に、賦形材料として製薬学的に
中立の固体、例えばマンニット、乳糖、有機又は無機の
カルシウム塩等を使用することができる。結合剤として
は％ＶＣポリビニルピロリドン、ゼラチン又は轍維素誘
導体が適する。その他の添加物としては錠剤散布剤、例
えば澱粉又はアルギン酸、滑剤、例えばステアリン酸又
はその塩及び無機の流シ１化剤、例えはメルク又はコロ
イド状の珪酸、並びに香味料等ン使用することができる
。

作用物質は助剤と常法で混合し、湿式又は乾式で粒状化
することができる。使用した添加物の性質に依り、場合
によっては簡単な混合により直接錠剤化可能な粉末を得
ることができる。

細粒又は粉末は直接カプセルに充填するか又は常法で錠
剤核に打錠することができる。

腸管外投与の場合には薬剤を同様に常法で磨製し、投与
することができる。

一般式Ｉの化合物の製造及び製薬学的製剤の製造を次の
実施例につき説明する。

実施例 分析方法として、特に薄層り四マドグラフィーをＤＣ−
既製板（′″メル２Ｍｅｒａｋ社、珪峻ｒル６０、Ｆ２
５４、品目番号５７１５）上で種々の展開剤中で適用し
た。

展開剤に酢酸エチル−メタノール−［３（２５俤の）　
６０　：　３０　：　１０　（ｖ／ｖ　）展開剤２：　
Ｉ　＃　ｔｔ ＃　７０：２０：１０ 展開剤６二　ｌ　Ｉ　〃 ＃　８０：２０：１０ 展開剤４：　＃　＃　＃ ＃　３５：５５：１０ 展開剤５　：　ｌ　タ／−ｐｙ−ＮＨ３（２５％の）９
０：１０ 展開剤６：Ｎ−ブタノール−メタノール−クロａホルム
−ＮＨｉ　（２５％））　５０　：１５；１５：１５ 例　１ ２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ５−ジメチルア
ミノ−２−ヒｒロキシーｆａボキシ〕フェニル〕プテリ
ジン（一式１人の化合物）のＳ＃：１−（４−シアノメ
チルフェノキシ）−６−シメチルアミノデロパノールー
２ ４５．０１１　（１９２ミリモル） ２．４．６−）リアミノ−５−ニド日ソビリミジン（Ｔ
ＮＰ　） ２７．１　ｇ（１７６ミリモル） ナトリウム　４．１　＃　（１７６ミリモル）２−エト
キシエタノール　１１２５ｄ 磁気攪拌器、冷却器、乾燥管（ＣａＣ）♀−充填の）及
び温度計を備えた２ｊ入り三頚丸底フラスコ中に、２−
エトキシエタノール９２５ａｄヲ前もって装入し、装置
を１０分間アルインで洗浄した。ナトリウム４．１．９
　’＆エトキシエタノールに添加した。全ナトリウムが
溶解した後に、２．４．６−トリアミノ−５−ニトロン
ピリミジン２７．１　ｇ及び１−（４−シアノメチルフ
ェノキシ）−６−シメチルーアミノプロパノール２４５
．０．９を反応フラスコ中に装入し、残留物質を２−エ
トキシエタノール２００ｍ１で浸した。反応混合物を２
時間還流煮沸し、−夜室温で冷却した。生成する沈澱を
Ｄ　−４−７１Ｊツトを介して吸引し、合計してアセト
ンＩＡ！で洗浄し、１４時間６０℃で真空乾燥箱（油ポ
ンプ−真空）中で乾燥させた。

収ｔ：３４．５．９（理論値の５３．０　％　）Ｒｆ−
値（展開剤１）−０，４０ その他の一般式１の化合物の製造は例１と同様にして行
なうことができる。これらを表１に載せる。

例　２ ２．４．７−）リアミノ−６−［：４−（り−ジメチル
アミノー２−ヒげロキシーゾロボキシ）フェニル〕ダテ
リジン（一式ＩＡの化合物）冷却器、茸型加熱被覆及び
磁気攪拌器を備えた１ノ入り丸底フラスコ中で、２．４
．７−）リアミノ−６−（４−（３−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）　ｙ’　ｆ　Ｉ
）ジン１５．０．９を１Ｎ塩酸６７５ｍ１と共和沸騰加
熱した。帯褐色の溌明な溶液に活性炭５．０ｇを加え、
混合物を１５分間沸騰熱で攪拌した。活性炭を濾別しく
ヒダ付き濾紙）溶液を新たに沸騰加熱し、膜濾過した（
０．２μ、がラス繊維−次濾過器）。溶液を一夜光遮断
下に室温に冷却した。その際明黄色の沈殿が生成した。

沈殿を吸引濾過し、各水２Ｑｔｔｔｌで２回、各アセト
ン５０４で６回、かつ各ジエチルエーテル５０ｄで２回
洗浄し、１０時間６０℃で、かつ５時間１０５℃で真空
乾燥箱（油ボンシー真空）中で乾燥させた。

収１１：１１．９５．９（理論値の６４．０％。ジヒド
ロク四す−−−水和物として計算） 元素分析： Ｃ！　ＨＮ　Ｃ１ 針算１直　４４．６チ　５．７％　２４．３優　１５．
４優実測値　４４．１係　６．０％　２４．２％　１５
．５チ残りの一般式■の化合物の精製及びそのヒドロク
ロリドへの変換は例２と同様にして行な５ことができる
。

例１６ １−（４−シアンメチルフェノキシ）−３−１１ｆｆ：
３−（４−シアノメチルフェノキシ）−ゾロピレンオキ
シド（ｃｐｏ　） １０．０１１（５２，９ミリモル） ４０％のジメチルアミン−水溶液 ２９．８　ｇ（２６４，５ミリモル） メタノール　１０Ｄ耐 ３−（４−シアンメチルフェノキシ）７°ロビレンオキ
シドｉｏ、ｏ、ｙを、滴下ロート、温度針及び磁気攪拌
器を備えた２　５０　ｍｅ入り三頚丸底フラスコ中でメ
タノール１００ｉｄ中に溶かした４０％のジメチルアミ
ン溶液２９．８９を浴液に徐々に（２０分間以内に）滴
加した。混合物を一夜室温で攪拌した。メタノール及び
過剰のジメチルアミンを回転蒸発器上で蒸発させＳ残留
する油状物を１Ｎ塩酸７５ｍＪ中に入れた。溶液を各ジ
クロルメタン５０ｄで５回抽出した。

澄明な水相を分離し、４Ｎ苛性ソ一ダ溶液２０ｍ１を混
合させた。この際水相は混濁し、油状物が分離した。油
状物のより良い分離の為に食塩３０ｇを添加した。アル
カリ性混合物をジクロルメタン１００ｍＪで１回、かつ
ジクロルメタン５０ｄで２回振出した。有機相を合一し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾
別した後に、ジクロルメタンを回転蒸発器上で蒸発させ
た。

収ｔ　：　３．ＯｆＩ（理論値の７０．５係）ソノ他の
式１１の置換されたシアン化ベンジルは同様にして製出
することができる（表２参照）。

例１７ １−（４−シアノメチルフェノキシ）−３−ジイソプロ
ビルーアミノゾロパノール−２の製造 調製：３−（４−シアノメチルフェノキシ）−プロピレ
ンオキシド ３０．０　、ｆ　（１５８，６ミリモル〕ジイソゾロビ
ルアミン ２１０．６ｇ／　（１−５８モル） 冷却器、乾燥管（ＣａＣｌ２−充填）及び温度針を備え
た５００ｍ１入り三頓丸底フラスコ中で、３−（４−シ
アノメチルフェノキシ）プロピレンオキシ）’　３０．
０　ｇをジイソプロピルアミン２１０．６ｍｌと共に２
４時間還流煮沸した。反応の際に生じる白色の沈殿を、
調製物を室温に冷却した後に、吸引濾過し、棄却した。

澄明な濾液を回転蒸発器上で濃縮した。残分を塩酸（３
２俤の）９０ｍｌ中に溶解した口浴液な各ジクロルメタ
ン１００１１１で５回抽出した。有機相を棄却した。塩
酸性の水相に徐々に４０チの苛性ソーダ溶液的８０ｔｔ
ｒｌを加え、各ジクロルメタン１００ｄで３回振出した
。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾
燥剤を濾別し、ジクロルメタンを回転蒸発器上で蒸発さ
せた。

収量：　１６．１　ｇ（理論値の６５．０係）例１８ １−（４−シアノメチルフェノキシ）−３−ジデチルア
ξノープロパノ−ルー２の製造調製：３−（４−シアン
メチルフェノキシ）−ゾロピレンオキシド ３０．０．９　（１５８，６ミリモル）ジプチルアミン １３５．５ｄ（７９３ミリモル） メタノール　６０〇− ３−（４−シアンメチルフェノキシ）プロピレンオキシ
ド３０Ｉに、ジブチルアミン１３３゜５ｄ及びメタノー
ル３００−を加え、２時間室温で攪拌した。調製物を回
転蒸発器上で濃縮し、残分を１Ｎ塩酸２２５ｄＫ収容し
た。酸性溶液を合計してジメチルメタン３００ｘ＃で抽
出した。ジクロルメタン相を棄却した。水相に４Ｎ苛性
ソ一ダ溶液約７０ｍＡ’を混合し、ジクロルメタン２０
０Ｉｔｌで振出した。ジクロルメタン相な硫酸す）ＩＪ
ウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、ジクロルメタン
を回転蒸発器上で蒸発させた口 収量：　１６．９．９　（理論値の６５．２チ）例２７ ６−（４−シアノメチルフェノキシ）プロピレンオキシ
ｒの製造 ａｌｌ製：ナトリウム １６．２ｇ（７０５ミリモル） ４−ヒドロキシベンジルシアンｒ ９３．９９（７０５ミリモル） エピクロルヒドリン ２５０ｄ　（３１８８ミリモル） ジメチルホルムアミｐ　（ＤＭＦ　）　１１無水エタノ
ール　２１ ナトリウム１６．２．９を２１入り丸底フラスコ中で無
水エタノール１１中に溶かした。引続き無水エタノール
１１中の４−ヒげロキシペンジルシアニド９５．９．９
の浴液を添加し、良好に混合した。澄明な溶液を回転蒸
発器上で蒸発乾固した（浴温４０℃、最初水流真空、後
に油真空）。赤褐色の残査を油ポンプ真空中でＰｔ０１
ｏを介して乾燥した。乾燥フェノラートをＤＭＦ　ｉ　
ｌ中に皺かした。回転蒸発器（浴温５０”Ｏ１油ボンゾ
）上でＤＭＦ約１００−を再び溜去した後に、エピクロ
ルヒドリン２５０１Ｌｌを添加した。最初澄明な反応混
合物を３時間油浴中で１００”ＯＫ加熱した。反応過程
をこうして続行した（展開剤：エーテル−メタノール９
５：５）。生成した塩をＤ４−フリットを介して分離し
、ＤＭＦ約２０ローで洗浄した。合一したｍｙを真空中
（浴温７０℃；油ポンプ）蒸発した。残留した褐色の油
状物を精製なしに更に反応させた。収量：１３４．９（
理論値の１００１） ａ）　作用物質として式１の化合物を有する顆粒式１の
作用物質　４６．３重ｔＳ 乳糖−［８７８，２８重：１％ とうもろこし澱粉　６．７２３１ｔｌ タルク　５．００重ｔチ カルシウムカルポキンメチル繊維素 ５．００重ｔｔｓ ステアリン酸マグネシウム　０．５０重量％及びエロシ
ル（Ａｅｒｏａｉｌ　）　０．４５重を優を混合し、共
に顆粒化する。

ｂ）乳糖顆粒の製造 乳ｍ＜げイソ工業規格ｐｒｕ２０）９８に＋ｉ＋から、
インプロパツール２４ｋｇ及びジメチルアミノエチルメ
タクリレート−メタクリル酸ブチルエステル−メタクリ
ル酸メチルエステル（５０：３０：２０）よりなる共重
合体１６ゆと共に、渦動層混合機中で顆粒を製造し、こ
の顆粒は乳８１９８重を俤及び前記の共重合体よりなる
ラッカー物質２電ｔｌｓよりなる。

０）錠剤塊の製造 式１の作用物質を富有する顆粒をｂ）ｋよる乳糖含有顆
粒と共に回転混合機中でタルク５゛貞ｔ％％カルシウム
カルボキシメチル繊維業５重ｔチ、とうもろこし澱粉６
．７２重ｔ％、ステアリン酸マグネシウムｏ、ｓｘｔ％
及びエロシル０゜０２Ｊ［ｔ％と一緒に混合する。引続
き塊を錠剤に打錠する。

完成した錠剤は式１の作用物質的２ム菫ｑｂを官有する
。

カプセル充填塊の製造 式１の作用物質４．４５重ｔ＊を乳ｗＩ５１．［１５ｘ
ｉｓ、とうもろこし澱粉４２，５重ｔＳ及びタルク２Ｍ
＃慢と共に回転混合機中で混合する。

引続き塊を硬質ゼラチン−カプセルに充填するベラパミ
ルと共に経口投与形の製造 ベラパミル及び式１の作用物質よりなる顆粒ａ）ベラパ
ミル−ＩＡ′Ｂ、の製造 ベラパミルをポリビニルピロリＰンと共に常法で湿式造
粒する。顆粒の組成は次の通りである：パラパミル９６
．５重ｔＬ４、ポリビニルビ胃リドン６．５東ｔチ。

ｂ）式１の作用物質６９．４５重量％、乳糖２２゜７４
虜鴬嗟、とうもろこし澱粉５．８重ｉｔ　％　ｓエロシ
ル０．２５５東ｔチびポリビニルピロリーン１．７６重
ｔ％を、イソゾロパノール及び蒸留水１：１の割合より
なる混合物中の溶液として混合し、共に造粒する。

錠剤塊の製造 ａ）忙依るベラパミル官有顆粒及びｂ）に依る作用物質
含有顆粒を、乳糖１７．６東ｔチ、とうもろこし澱粉７
．９重ｔ％、カルシウムカルボキシメチル繊維Ｘ５重ｉ
ｔｓ、タルク６．２重量％、ステアリン酸マグネシウム
０．６重−駿俤及びエロシル０．１重量慢と共に混合す
る。引続き塊を錠剤に打錠する。

完成した錠剤は式１の作用物質及びベラパミルを重量比
０６０１〜１０：１で含有する。

式１の作用物質０．５　％　［ｇ／ｖ　）を１、等張化
に十分な童の塩化ナトリウムと共に１注射用”の水（オ
イローパ　アルツナイブツノ）Ｉｌｊｕｒｏｐ、　Ａｒ
−ｇｎｅｉｂｕｃｈ　、第２巻）中に溶解し、溶液を濾
過して浮遊物を除去し、アンプルに充填し、密封する。

密封アンプルを滅菌する。

ｂ）；ｙａセミドと共に 式１の作用物質０．５％〔ｇ／ｖ〕及びフロセミド２チ
Ｃｇ／ｖ　：ｌをプロパン−１，２−ジオール２０　％
　［ｇ／ｖ　）中に浴かし、′注射用”水を全量Ｋまで
充填する。次いで浴液を例ａ）における如く更に処理す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： ■ 〔式中Ｒ１及びＲ２は相互に無関係で、水素磨子又は炭
   素原子１〜６個有する賜金により有枝鎖のアルキル基又
   はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は疹木原子と
   一緒に、かつ場合によりその他のへテロ原子１個又は２
   個を包含して５員又は６員の板系環糸を形成し、又はＲ
   １及びＲ２は窒素原子と一緒に、ＮＨ。 によって表わされるプテリジン化合物及びそれから誘導
   される生理学的に容認される酸付加塩。− ２，２，４，７−）リアミノ−６−Ｃ４−（２−ヒドロ
   キシ−６−７ミノプロボキシ）−フェニルコープテリジ
   ン及びそれから誘導される生理学的に容認される酸付加
   塩である特許請求の範囲第１項記軸の化合物。 ５．２，４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒドロ
   キシ−６−メチルアミツゾロボキシ）−フェニル〕−ゾ
   テリジン及びそれから誘導される生理学的に容認される
   酸付加塩である＄１Ｆ１−請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４．２．４．７−トリアミノ−６−（４−（２−ヒドロ
   キシ−６−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニルコー
   プテリジン及びそれから誘導される生理学的に容認され
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロ
   キシ−６−ニチルアミノプロボキシ）−フェニルコープ
   テリジン及びそｔｌがら誘導される生理学的に容認され
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　２　、４　、７−　）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２
   −ヒドロキシ−６−ジニチルアミノプロポキシ）−フェ
   ニル〕−ゾテリジン及ヒソーＦＩカラ誘導される生理学
   的に容認される酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７．２．４．７−トリアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒドロ
   キシ−６−プロｔルーアミノプロポキシ）−フェニルコ
   ープテリジン及びそれから誘導される生理学的に容認さ
   １１る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８、　２　、４　、７−）　＋１アミノ−６−Ｃ４−Ｃ
   ２−ヒドロキシ−６−シグロピルーアミノプロボキシ）
   −フェニルコープテリジン及びそれから誘導される生理
   学的に容認される酸付加塩である特許請求の範囲蒙１項
   記１の化合物９．２．４．７−トリアミノ−６−Ｃ４＝
   ＜２−ヒＰロキシ−６−イソゾロビルーアミノゾロボキ
   シ）−フェニルコープテリジン及びそれから誘導される
   生理学的に容認される酸付加塩である％Ｍ請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １０．２，４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒ−
   ロキシ−６−ジイソゾロぎルアミノゾロボキシ）−フェ
   ニルコープテリジン及びそれから誘導される生理学的に
   容認される酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １１．２．４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒｒ
   ロキシー３−ｎ−デチルアミノプロポキン）−フェニル
   コープテリジン及びそれから誘導さ才する生理学的に容
   認される酸付加塩である％許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １２．２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２−ヒド
   ロキシ−３−ジーｎ−デチルアミノープロボキシ）−フ
   ェニル〕−ゾテリジン及びそれから誘導される生理学的
   に容認される酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３．２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２−ヒ−
   ロキシ−６−アミノーゾロボキシ）−フェニル〕−プテ
   リジン及びそれから誘導される生理学的に容認される酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項記製の化合物。 １４．２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−とげ
   ロキシ−６一モルホリノープロボキシ）−フェニルコー
   プテリジン及びそわから誘導される生理学的に容認され
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．２，４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−Ｃ２−ヒド
   ロキシ−６−ピペリジノ−プロポキシ）−フェニルコー
   プテリジン及びそれから誘導される生理学的に＃認され
   る酸付加塩である％許納求の範囲一、１項記載の化合物
   。 １６．２，４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒド
   ロキシ−６−ビロリジニルーゾロボキシ）−フェニルコ
   ープテリジン及びそれから誘導される生理的に容認され
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記Ｖの化合物。 １７．２，４．７−）リアミノ−６−（４−（２−ヒド
   ロキシ−６−Ｎ−メチル−ピペラジニル−プロポキシ）
   −フェニルコープテリジン及びそれから誘導される生理
   学的に容認される酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １８．２．４．７−）リアミノ−６−Ｃ４−＜２−ヒド
   ロキシ−６−ベンジルアミノ−プロポキシ）−フェニル
   コープテリジン及びそれから誘導さｔする生理学的に容
   認される酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １９一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ，は相互に無関係で、水素原子又は炭
   素原子１〜６個有する場合により有枝鎖のアルキル基又
   はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ２は窒素原子と
   一緒に、かつ１今によりその他のへテロ原子１個又は２
   個を包含して５員又は６員の複索環系を形成し、又はＲ
   ｘＩＩＩびＲ９は窒素原子と一緒に、によって表わされ
   るプテリジン化合物を製造するに当り、２＃ｊ１６−）
   ＋１アミノ−５−１ニトロソピリジンを、塩基−触媒の
   もとで、一般式■： Ｈ ｃ式中Ｒ１及びＲ＋１は前記のものである〕によって表
   わさねる置換されたシアン化ベンジルと反応させ、かつ
   場合により酸付加塩に変えることを轡徴とするプテリジ
   ン化合物の製法２０、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１及びＲ１１は相互に無関係で、水素原子又は
   炭素原子１〜６個有する場合により有枝鎖のアルキル基
   又はベンジル基を表わし、又はＲ１及びＲ，は窪鍬原子
   と一緒に、かつ場合によりその他のへテロ原子１個又１
   １２個を包含して５員又は６員の複素環系を形成し、又
   はＲ１及びＲ２は窒素原子と一緒に、によって我わされ
   るプテリジン化合物及びそれから訪導さねる生理学的に
   容認される酸付加塩を作用物質として含有する製薬学的
   な、特に利尿、抗カリウム利尿、抗高血圧及び心肺保護
   作用を有する製剤。 ２１、作用物質０．２〜１０００＃の１日服用量を含有
   する特許請求の範囲框２０項記載の製剤２２、作用物個
   な７０セミｆ　（１！’ｕｒｏａｅｍｌ　）と共に″ｋ
   ｍ比０．０１〜４対１で含有する特許請求の範囲第、２
   ０項記載の製剤。 ２５、作用物置をカルシウム拮抗剤と共に含■する特許
   請求の範囲第２０項記載の製剤。 ２４、作用物＊ｖベラパミ／ｌ／　（Ｖｅｒａｐａｍｉ
   ｌ　）と共に１量比０．０１〜１０対１で含有する特許
   請求の範囲一２６項記鯖の製剤。 ２５、作用物質を塩分利尿剤と共に含有する喘゛許請求
   の範囲第２０項記岐の製剤。 ２６、作用物質をヒｒロクロロチアジドと共Ｋ１１ｉ量
   比１：１〜ｏ、ｏ　ｓ　：　ｉで含有する特許請求の範
   囲第２５角記載の製剤。 ２７　作用物質なβ−遮断剤と共に、場合により塩分利
   尿剤と組合せて含有する特許請求の範囲＄２０項記１の
   製剤。 ２８、一般式■ Ｈ 〔式中Ｒ１及びＲ２は相互に無関係で、水素原子又は炭
   素原子１〜６個Ｍする場合により有枝鎖のアルキル基又
   はベンジ／Ｉ／基な表わし、又はＲ１及びＲ１１は窒素
   原子と一緒に、かつ場合によりその他のへテロ原子１個
   又は２個を包含して５員又は６員のＩ１１素珈糸を形成
   する〕の１−（４−シアノメチルフェノキシ）−６−ア
   ミツブロバノール−２゜ ２９一般式■ Ｈ 〔式中Ｒ１及びＲｇは相互に無関係で、水素原子又は炭
   素原子１〜６個有する場合により有枝鎖のアルキル基又
   はベンシル基を表わし、又はＲ１及びＲ１１は窒素原子
   と一緒に、かつ場合によりその仲のへテロ原子１個又は
   ２個を包含して５員又は６員の複紫環系を形成する〕の
   １−（４−シアノメチルフェノキシ）−６−アミツブロ
   バノール−２を製造するにあたり、３’−（４−シアノ
   メチルフェノキシ）−ゾロピレンオキシＰに、一般式■
   ： 〔式中Ｒ１及びＲＰは前記のものである〕のアミンを付
   加することを特徴とする１−（４−シアノメチルフェノ
   キシ）−６−アミツブロバノール−２の製法。