Verfahren zur Herstellung von neuen Theophyllin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituier- ten Theophyllin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
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Erfindungsgemϯ werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Theophyllin mit einem Picolylhalogenid umsetzt.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt beispielsweise so, da¯ Theophyllin mit einem Picolylhalogenid vermischt und während lÏngerer Zeit bei erhöhter Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein 7-Picolyl-theo- phyllin.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Theophyllin-Derivate sowie ihre Salze und quartären Verbindungen sind bei Raum- temperatur feste, kristallisierte Korper. Sie zeichnen sich bei guter Wasserlöslichkeit durch eine herzschlagbeschleunigende und gefϯentspannende Wir kung aus.
Beispielsweise erwies sich in vivo das. 7-¯ Picolyl-theophylin-hydrochlorid am Serotonin-und Pilocarpin, Bronchospasmus ungefähr gleich starkbron- cholytisch wirksam wie Theophyllin und etwa 2-bis 4mal stärker als Dihydroxypropyl-theophyllin. Über- dies sind die Körper durch eine histamin-und acetyl- cholinhemmende Wirkungskomponente, wie sie bei Theophyllin-Derivaten bisher unbekannt war, charak- terisiert.
Im ToxizitÏtstest (an Mäusen) stehen die neuen Präparate in der NÏhe des Theophylilins. Die erwähnten Eigenschaften machen sie zu wertvollen Medikamenten, wobei ihre Wasserlöslichkeit, z. T. in Form ihrer Salze, ihre Anwendung, z. B. für Ampullenlösungen, ermöglicht. Die meisten andern bekannten Theophyllin-Derivate sind entweder wasserunlöslich oder, wenn sie wasserl¯slich sind, schwÏcher wirksam als Theophyllin.
Beispiel 1
7-¯-Picolyl-theophyllin
80, 1 g Theophyllin und 66, 4 g icolylchloridhydrochlorid werden innig vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 3 Std. im Ílbad auf 220¯ erhitzt, wobei sich eine starke Salzsäuregas-Entwick- lung einstellt. Zur VervollstÏndigung der Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Olbadtemperatur am Wasserstrahlvakuum.
Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, braun- gefärbte, harte Kolbeninhalt wird darauf 2mal aus 90 /oigem Athanol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute das reine 7-¯-Picolyl-theophyllin hydrocMorid. Smp. 258-260 (Zers.).
Zur Darstellung der freien Base l¯st man das HydrocMorid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuss an 40 figer Natriumhydroxyd- lösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird ber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50 abdestilliert, und der kristalline Rückstand 2mal aus abs. Athanol umkristallisiert. Smp.
142, 5-144, 5 .
Wenn man 9, 0 g 7-, B-Picolyl-theophyllin-Base mit 8, 02 g ¯thylenchlorid (= 3mal die theoretische Menge) vermischt und im Ölbad während 2 Std. auf 160 erhitzt, erhält man nach wiederholter Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsub- stanz aus absolutem und dann aus 95%igem Alkohol das reine 7- [N- (-Hydroxy-äthylchlorid)-- picolyl]-theophyllin. Die Reinsubstanz muss mehrere Stunden bei 85 am Hochvakuum getrocknet werden, da sonst infolge Lösungsmitteleinschl'uss der Schmelz- punkt umgenau und bedeutend tiefer ist. Smp. (getrocknet) 224-227" (Zers.).
Durch Umsetzung mit Methyljodid erhält man das reine 7-¯-Picolyl-theophyllin-jodmethylat in guter Ausbeute. Smp. 252-253 (Zers.).
Beispiel 2 7-y-Picolyl-theophyllin
80, 1 g Theophyllin und 66, 4 g y-Picolylchloridhydrochlorid werden gut vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 4 Std. im Ílbad auf 200 erhitzt, wobei eine starke Salzsäuregas-Entwicklung beobachtet werden kann. Zur Vervollständigung der Reaktion lϯt man das Reaktionsgemisch noch wÏhrend einer Stunde bei der gleichen Ílbadtemperatur am Wasserstrahlvakuum.
Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte Kolbeninhalt wird darauf 2mal aus etwa 90e/Oigem Alkohol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute das reine 7-y-Picolyl-theophyllin-hydrochlorid. Smp.
291-293, 5 (Zers.). Zur Darstellung der Base l¯st man das Hydrochlorid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Uberschuss an 40%iger Natrium hydroxydlösung und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird ber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck bei 50 abdestilliert und der kristalline Rückstand 2mal mit Aktivkohlezusatz aus abs.
Alkohol umkristallisiert. Smp. 182-184 .
Wenn man 27, 1 g 7-y-Picolyl-theophyllin-Base mit 24, 15 g Äthylenchlorhydrin (= 3mal die theoretische Menge) gut vermischt und im Ölbad während 3 Std. auf 150 erhitzt, erhält man nach wiederholter Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanz aus 90 /o igem Alkohol das reine 7-[N-(¯'-HydroxyÏthochlorid)-γ-picolyl]-theophyllin.
Smp. 274, 5-277, 5 (Zers.).
Durch Umsetzung mit Methyljodid erhält man das reine 7-y-Picolyl-theophyllin-jodmethylat ; es ist sehr oxydationsempfindlich und schmilzt bei 236, 5 bis 238, 5 (Zers.).
Beispiel 3 7-a-Picolyl-theophyllin
95 g Theophyllin (enthaltend 1 Mol Kristallwas- ser) und 82 g Picolylchlorid-hydrochlorid werden innig vermischt und das homogene Gemisch während 21/o Std. im Ílbad auf 180-1900 erhitzt, wobei die Masse ab 170 unter starker Salzsäuregas-Entwick- lung schmilzt.
Process for the preparation of new theophylline derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new theophylline derivatives of the general formula I substituted in the 7-position,
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According to the invention, compounds of the formula I are prepared by reacting theophylline with a picolyl halide.
The method according to the invention is carried out, for example, in such a way that theophylline is mixed with a picolyl halide and kept at an elevated temperature for a prolonged period. After recrystallization from an organic solvent, the reaction product gives a 7-picolyl-theophylline.
The hitherto unknown theophylline derivatives and their salts and quaternary compounds produced by the present process are solid, crystallized bodies at room temperature. With good water solubility, they are characterized by their heartbeat accelerating and vascular relaxing effect.
For example, 7-picolyl-theophylin hydrochloride on serotonin and pilocarpine, bronchospasm proved to be about as broncholytically effective as theophylline and about 2 to 4 times more potent than dihydroxypropyl theophylline. In addition, the bodies are characterized by a histamine- and acetylcholine-inhibiting active component, as was previously unknown with theophylline derivatives.
In the toxicity test (on mice), the new preparations are close to theophylilin. The properties mentioned make them valuable drugs, while their water solubility, e.g. T. in the form of their salts, their application, z. B. for ampoule solutions. Most of the other known theophylline derivatives are either insoluble in water or, if they are water-soluble, less effective than theophylline.
example 1
7-¯-picolyl-theophylline
80.1 g theophylline and 66.4 g icolyl chloride hydrochloride are intimately mixed and heated to 220 ° in an oil bath under a nitrogen atmosphere for 3 hours, during which time a strong evolution of hydrochloric acid gas is established. To complete the reaction, the reaction mixture is left for a further hour at the same oil bath temperature under a water-jet vacuum.
The brown-colored, hard flask contents, cooled to room temperature, are then recrystallized twice from 90% ethanol and give the pure 7-picolyl-theophylline hydrocMoride in good yield. M.p. 258-260 (dec.).
To prepare the free base, the HydrocMorid is dissolved in a little water, the solution is treated with an excess of 40% sodium hydroxide solution and the released base is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure at 50, and the crystalline residue is extracted twice from abs. Ethanol recrystallized. M.p.
142, 5-144, 5.
If you mix 9.0 g of 7-, B-picolyl-theophylline base with 8.02 g of ethylene chloride (= 3 times the theoretical amount) and heat to 160 in an oil bath for 2 hours, after repeated crystallization of the at room temperature The pure 7- [N- (-hydroxy-ethylchloride) -picolyl] -theophylline is obtained from the cooled raw substance from absolute and then from 95% alcohol. The pure substance must be dried for several hours at 85 in a high vacuum, since otherwise the melting point is reversed and significantly lower due to the inclusion of solvent. M.p. (dried) 224-227 "(dec.).
Reaction with methyl iodide gives pure 7-¯-picolyl theophylline iodomethylate in good yield. M.p. 252-253 (dec.).
Example 2 7-y-picolyl-theophylline
80.1 g of theophylline and 66.4 g of γ-picolyl chloride hydrochloride are mixed well and heated to 200 in an oil bath for 4 hours under a nitrogen atmosphere, during which time a strong evolution of hydrochloric acid gas can be observed. To complete the reaction, the reaction mixture is left for one hour at the same bath temperature under a water jet vacuum.
The hard flask contents, cooled to room temperature, are then recrystallized twice from about 90% alcohol and give the pure 7-γ-picolyl-theophylline hydrochloride in good yield. M.p.
291-293, 5 (dec.). To prepare the base, the hydrochloride is dissolved in a little water, the solution is treated with an excess of 40% sodium hydroxide solution and the free base is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure at 50 and the crystalline residue is extracted twice with the addition of activated carbon from abs.
Recrystallized alcohol. 182-184.
If 27.1 g of 7-y-picolyl-theophylline base is mixed well with 24.15 g of ethylene chlorohydrin (= 3 times the theoretical amount) and heated to 150 in an oil bath for 3 hours, the cooled to room temperature is obtained after repeated crystallization The raw substance from 90% alcohol is pure 7- [N- (¯'-HydroxyÏthochlorid) - γ-picolyl] -theophylline.
M.p. 274, 5-277, 5 (dec.).
Reaction with methyl iodide gives pure 7-y-picolyl-theophylline-iodomethylate; it is very sensitive to oxidation and melts at 236.5 to 238.5 (dec.).
Example 3 7-α-Picolyl-theophylline
95 g of theophylline (containing 1 mol of crystal water) and 82 g of picolyl chloride hydrochloride are intimately mixed and the homogeneous mixture is heated in an oil bath to 180-1900 for 21 / o hours, the mass from 170 ° C. under strong evolution of hydrochloric acid gas melts.