DE956047C

DE956047C - Process for the production of furano (4 ', 5': 6, 7) chromones

Info

Publication number: DE956047C
Application number: DED20482A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Dann
Original assignee: OTTO DANN DR
Current assignee: OTTO DANN DR
Priority date: 1955-05-18
Filing date: 1955-05-18
Publication date: 1957-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Furano-(4', S.- 6, 3)-chromonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furano-(4', 5": 6, 7)-chromonen, insbesondere von Khellin und Homologen. Khellin, der bekannte Wirkstoff der Ammi Visnaga-Samen, sowie dessen Homologe wirken dilatierend auf die Herzkranzarterien und können deshalb als Heilmittel verwendet werden.Process for the preparation of furano- (4 ', S.- 6, 3) -chromonen Die The invention relates to a method for the production of furano (4 ', 5 ": 6, 7) -chromones, especially from Khellin and homologues. Khellin, the well-known active ingredient in Ammi Visnaga seeds and their homologues have a dilating effect on the coronary arteries and therefore can be used as remedies.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung der obengenannten Furanochromone besteht darin, daß man ein 4, 7-Dialkoxy-6-oxy-cumaron mit einem ß-Halogencrotonsäureester in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsbtzt, anschließend verseift und das gebildete 4, 7-Dialkoxy-6-(z-carboxy-r-propen-2-yl-oxy)-cumaron durch Behandlung mit Acetylchlorid und einer geringen Menge einer starken Säure, wie z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bei niedriger Temperatur cyclisiert.The novel process of the present invention for making the above Furanochromone consists of a 4, 7-dialkoxy-6-oxy-coumaron with a ß-Halocrotonic acid ester in an inert solvent in the presence of an acid-binding one By means of reacted, then saponified and the 4, 7-dialkoxy-6- (z-carboxy-r-propen-2-yl-oxy) -coumarone formed by treatment with acetyl chloride and a small amount of a strong acid, such as B. sulfuric acid or perchloric acid, cyclized at low temperature.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, nämlich der 4, 7-Dialkoxy-6=oxy-cumarone, bildet den Gegenstand des Patents 952 98o. Um zum Khellin selbst zu gelangen, verwendet man als Ausgangsmaterial das 4, 7-Dimethoxy-6-oxy-cumaron.The preparation of the starting compounds, namely the 4, 7-dialkoxy-6 = oxy-coumarone, is the subject of patent 952 98o. To get to the khellin itself, 4, 7-dimethoxy-6-oxy-coumarone is used as the starting material.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der ersten Reaktionsstufe wird das 4, 7-Dialkoxy-6-oxy-cumaron mit einem ß-Chlorcrotonsäureester- in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat und bei mittlerer Temperatur, z. B. bei 5o bis 6o°, umgesetzt. In der zweiten Reaktionsstufe erfolgt die Verseifung der gebildeten Ester zum 4, 7-Dialkoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch Stehenlassen mit einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxydlösung bei Raumtemperatur während Stünden oder Tagen. Aus der Verseifungslösung kann die freie Säure durch Ansäuern mit einer Mineralsäure gewonnen werden.In an advantageous embodiment of the first reaction stage the 4, 7-dialkoxy-6-oxy-coumarone with a ß-chlorocrotonic acid ester in acetone in the presence of potassium carbonate and at medium temperature, e.g. B. at 5o to 6o °, implemented. In the second reaction stage, the saponification of the formed takes place Ester to the 4, 7-dialkoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone according to known ones Methods, preferably by standing with an aqueous or aqueous-alcoholic Alkali hydroxide solution at room temperature for hours or days. From the saponification solution the free acid can be obtained by acidification with a mineral acid.

Um in der dritten Reaktionsstufe die Cyclisierung der freien Säure mittels Acetylchlorid zu bewerkstelligen, kann man sie z. B. mit dem Acetylchlorid übergießen und anschließend eine Spur konzentrierte Schwefelsäure oder Perchlorsäure zusetzen, wodurch die Säure in Lösung geht. Bei längerem Stehen bildet sich das cyclische Reaktionsprodukt, das sich langsam vermehrt und dann auskristallisiert. Es stellt wahrscheinlich ein Oxoniumsalz dar und kann z. B. durch Einwirkung von Wasser oder Natriumbicarbonatlösung in das freie Furanochromon übergeführt werden. Die Cyclisierungsreaktion führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur durch und wählt eine Reaktionsdauer von mehreren Tagen, z. B. 2 bis io Tagen. Beispiel 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron 1,94 g 4, 7-Dimethoxy-6-oxy-cumaron werden in 50 ccm wasserfreiem Aceton gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit io g wasserfreiem, feingepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend läßt man 1,34 g ß-Chlorcrotonsäuremethylester zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 12 Stunden auf 5o bis 6o°. Die noch heiße Lösung saugt man von den anorganischen Salzen ab, wäscht mit warmem Aceton nach und engt das Filtrat ein. Das zurückbleibende rohe 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carbomethoxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron wird in 13 ccm Äthanol gelöst. Zur Verseifung gibt man 6,5 ccm 5o°/oige Natronlauge zu und läßt unter gelegentlichem Umschütteln 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die kläre, orangefarbige Lösung säuert man unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure an. Der ausgeschiedene Niederschlag wird aus Methanol .unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert. Das so gewonnene 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2=yl-oxy)-cumaron stellt silberweiße Nadeln vom Zersetzungspunkt i89° (unter Decarboxylierung) dar.In order to accomplish the cyclization of the free acid by means of acetyl chloride in the third reaction stage, you can z. B. pour the acetyl chloride over it and then add a trace of concentrated sulfuric acid or perchloric acid, causing the acid to dissolve. When standing for a long time, the cyclic reaction product forms, which slowly multiplies and then crystallizes out. It is probably an oxonium salt and can e.g. B. be converted into the free furanochromone by the action of water or sodium bicarbonate solution. The cyclization reaction is preferably carried out at room temperature and a reaction time of several days, e.g. B. 2 to 10 days. Example 4, 7-Dimethoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone 1.94 g of 4, 7-dimethoxy-6-oxy-coumarone are dissolved in 50 cc of anhydrous acetone. 10 g of anhydrous, finely powdered potassium carbonate are added to the solution while stirring. Then 1.34 g of methyl β-chlorocrotonate are added dropwise and the reaction mixture is heated to 50 ° to 60 ° for 12 hours while stirring. The still hot solution is suctioned off from the inorganic salts, washed with warm acetone and the filtrate is concentrated. The remaining crude 4,7-dimethoxy-6- (i-carbomethoxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone is dissolved in 13 cc of ethanol. For the saponification, 6.5 cc of 50% sodium hydroxide solution is added and the mixture is left to stand for 5 days at room temperature with occasional shaking. The clear, orange-colored solution is acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice. The precipitate which has separated out is recrystallized from methanol with the addition of a little activated charcoal. The 4,7-dimethoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2 = yl-oxy) -coumarone obtained in this way represents silver-white needles with a decomposition point of 189 ° (with decarboxylation).

Khellin 2,78 g 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yloxy)-cumaron versetzt man mit 25 ccm Acetylchlorid. Nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure löst sich das gesamte Ausgangsmaterial mit rotbrauner Farbe auf. Nach 24 Stunden werden die ersten kristallinen Ausscheidungen beobachtet. Man läßt io Tage bei Raumtemperatur stehen, saugt dann das ausgefallene Cychsierungsprodukt ab und schlämmt es in Natriumbicarbonatlösung auf. Das Absaugfiltrat engt man im Vakuum ein und versetzt es unter Eiskühlung langsam mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Aus der so neutralisierten Lösung kristallisieren innerhalb 12 Stunden feine Nädelchen vom Schmelzpunkt i5o bis 151° aus. Die vereinigten Kristallisate kristallisiert man aus wäßrigem Äthanol um und entfärbt mit etwas Aktivkohle. Die Ausbeute an Khellin (5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano-[4', 5': 6, 7]-chromon) vom Schmelzpunkt 15q.° beträgt mindestens 8oo mg. Der Mischschmelzpunkt mit natürlichem Khellin zeigt keine Depression.Khellin 2.78 g of 4,7-dimethoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yloxy) -coumarone are mixed with 25 cc of acetyl chloride. After adding 5 drops of concentrated sulfuric acid, all of the starting material dissolves with a red-brown color. The first crystalline precipitations are observed after 24 hours. The mixture is left to stand for 10 days at room temperature, then the precipitated Cychsierungsprodukt is suctioned off and suspended in sodium bicarbonate solution. The suction filtrate is concentrated in vacuo and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is slowly added while cooling with ice. From the solution neutralized in this way, fine needles with a melting point of 150 to 151 ° crystallize out within 12 hours. The combined crystals are recrystallized from aqueous ethanol and decolorized with a little activated charcoal. The yield of khellin (5, 8-dimethoxy-2-methylfurano- [4 ', 5': 6, 7] -chromone) with a melting point of 15 ° is at least 8oo mg. The mixed melting point with natural khellin shows no depression.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of Furano-W. 5'j 6, 7) chromones, characterized in that 4, 7-dialkoxy-6-oxy-coumarones with a ß-Halocrotonic acid ester in an inert solvent in the presence of an acid-binding one Means reacted, then saponified and the 4, 7-dialkoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yloxy) -coumarones formed by treatment with acetyl chloride and a small amount of a strong acid cyclized at low temperature.

2. The method according to claim i, characterized in that that the starting compound used is 4, 7-dimethoxy-6-oxy-coumarone.

3. Procedure according to claim i or 2, characterized in that the reaction with the ß-chlorocrotonic acid ester in acetone in the presence of potassium carbonate and at medium temperature.