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Publication number: DED0020482MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 17. Mai 1955 Bekanntgemacht am 19. Juli 1956Registration date: May 17, 1955. Advertised on July 19, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furano-(4', 5': 6, 7)-chromonen, insbesondere von Khellin und Homologen. Khellin, der bekannte Wirkstoff der Ammi Visnaga-Samen, sowie dessen Homologe wirken dilatierend auf die Herzkranzarterien und können deshalb als Heilmittel verwendet werden.The invention relates to a process for the production of furano (4 ', 5': 6, 7) chromones, in particular of Khellin and homologues. Khellin, the well-known active ingredient in Ammi Visnaga seeds, and its homologues have a dilating effect on the coronary arteries and can therefore be used as remedies.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung der obengenannten Furanochromone besteht darin, daß man ein 4, y-Dialkoxy-ö-oxy-cumaron mit einem ß-Halogencrotonsäureester in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, anschließend verseift und das gebildete 4,7-Dialkoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron durch Behandlung mit Acetylchlorid und einer geringen Menge einer starken Säure, wie z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bei niedriger Temperatur cyclisiert.The novel process according to the invention for the preparation of the abovementioned furanochromones consists in that you have a 4, y-dialkoxy-ö-oxy-coumaron with a ß-halocrotonic acid ester in an inert solvent in the presence of an acid-binding one Reacted by means, then saponified and the 4,7-dialkoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone formed by treatment with acetyl chloride and a small amount of a strong acid, such as. B. sulfuric acid or perchloric acid, cyclized at low temperature.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, nämlich der 4, 7-Dialkoxy-6-oxy-cumarone, bildet den Gegenstand der Patentanmeldung D 20481 IVb/i2q. Um zum Khellin selbst zu gelangen, verwendet man als Ausgangsmaterial das 4, y-Dimethoxy-ö-oxy-cumaron.The production of the starting compounds, namely the 4, 7-dialkoxy-6-oxy-coumarone, forms the subject the patent application D 20481 IVb / i2q. Around To get to the khellin itself, the starting material used is 4, y-dimethoxy-ö-oxy-coumarone.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der ersten Reaktionsstufe wird das 4, y-Dialkoxy-ö-oxy-cumaron mit einem /J-Chlorcrotonsäureester in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat und bei mittlerer Temperatur, z. B. bei 50 bis 6o°, umgesetzt. In der zweiten Reaktionsstufe erfolgt die Verseifung der ge-In an advantageous embodiment of the first reaction stage, the 4, γ-dialkoxy-6-oxy-coumarone is used with a / J-chlorocrotonic acid ester in acetone Presence of potassium carbonate and at medium temperature, e.g. B. at 50 to 6o ° implemented. In the second reaction stage takes place the saponification of the

609 550/4.97609 550 / 4.97

D 20482 IVh/12qD 20482 IVh / 12q

bildeten Ester zum 4, 7-Dialkoxy-6-(i-carbOxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch Stehenlassen mit einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxydlösung bei Raumtemperatur während Stunden oder Tagen. Aus der Verseifungslösung kann die freie Säure durch Ansäuern mit einer Mineralsäure gewonnen werden.formed esters to the 4, 7-dialkoxy-6- (i-carbOxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone by methods known per se, preferably by allowing to stand with an aqueous or aqueous-alcoholic alkali metal hydroxide solution at room temperature for hours or days. The free acid can be extracted from the saponification solution can be obtained by acidification with a mineral acid.

Um in der dritten Reaktionsstufe die Cyclisierung der freien Säure mittels Acetylchlorid zu bewerkstel-' ligen, kann man sie z. B. mit dem Acetylchlorid übergießen und anschließend eine^ Spur konzentrierte Schwefelsäure oder Perchlorsäure zusetzen, wodurch die Säure in Lösung geht. Bei längerem Stehen bildet sich das cyclische Reaktionsprodukt, das sich langsam vermehrt und dann auskriställisiert. Es stellt wahrscheinlich ein Oxoniumsalz dar und kann z. B. durch Einwirkung von Wasser oder Natriumbicarbonatlösung in das freie Furanochromon übergeführt werden.. Die Cyclisierungsreaktion führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur durch und wählt eine Reaktionsdauer von mehreren Tagen, z. B. 2 bis 10 Tagen.In order to achieve the cyclization of the free acid by means of acetyl chloride in the third reaction stage- ' leagues, you can z. B. pour the acetyl chloride over it and then concentrate a ^ trace Add sulfuric acid or perchloric acid, whereby the acid goes into solution. Forms when standing for a long time the cyclic reaction product, which slowly multiplies and then crystallizes out. It probably represents is an oxonium salt and may e.g. B. by exposure to water or sodium bicarbonate solution be converted into the free furanochromone .. The cyclization reaction is preferably carried out at room temperature and selects a reaction time of several days, e.g. B. 2 to 10 days.

example

4, 7-Dimethoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy)-. cumaron4,7-Dimethoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yl-oxy) -. coumaron

1,94 g 4,7-Dimethoxy-6-oxy-cumaron werden in 50 ecm wasserfreiem Aceton gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 10 g wasserfreiem, feingepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend läßt man 1,34 g ß-Chlorcrotonsäuremethylester zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 12 Stunden auf 50 bis 6o°. Die noch heiße Lösung saugt man von den anorganischen Salzen ab, wäscht mit warmem Aceton nach und engt das Filtrat ein. Das zurückbleibende rohe 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carbomethoxy-i-propen-2-yl-oxy)-cumaron wird in 13 ecm Äthanol gelöst. Zur Verseifung gibt man 6,5 ecm 50°/_Oige Natronlauge zu und läßt unter gelegentlichem Umschütteln 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die klare, orangefarbige Lösung säuert man unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure an. Der ausgeschiedene Niederschlag wird aus Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert. Das so gewonnene 4, 7-Dimethoxy-6-(1 -carboxy-i-pröpen-2-yl-oxy)-cumaron stellt silberweiße Nadeln vom Zer- Setzungspunkt 189⁰ (unter Decarboxylierung) dar.1.94 g of 4,7-dimethoxy-6-oxy-coumarone are dissolved in 50 ecm of anhydrous acetone. 10 g of anhydrous, finely powdered potassium carbonate are added to the solution while stirring. Then 1.34 g of methyl β-chlorocrotonate are added dropwise and the reaction mixture is heated to 50 ° to 60 ° for 12 hours while stirring. The still hot solution is suctioned off from the inorganic salts, washed with warm acetone and the filtrate is concentrated. The remaining crude 4, 7-dimethoxy-6- (i-carbomethoxy-i-propen-2-yl-oxy) -coumarone is dissolved in 13 ecm of ethanol. For hydrolysis is added 6.5 cc of 50 ° / _O strength sodium hydroxide solution and leaves with occasional shaking stand for 5 days at room temperature. The clear, orange-colored solution is acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice. The deposited precipitate is recrystallized from methanol with the addition of some activated charcoal. The 4,7-dimethoxy-6- (1-carboxy-i-pröpen-2-yl-oxy) -coumarone obtained in this way represents silver-white needles with a decomposition point of 189 ⁰ (with decarboxylation).

KhellinKhellin

2,78 g 4, 7-Dimethoxy-6-(i-carboxy-i-propen-2-yloxy)-cumaron versetzt man mit 25 ecm Acetylchlorid. Nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure löst sich das gesamte Ausgangsmaterial mit rotbrauner Farbe auf. Nach 24 Stunden werden die ersten kristallinen Ausscheidungen beobachtet. Man läßt 10 Tage bei Raumtemperatur stehen, saugt dann das ausgefallene Cyehsierungsprodukt ab und schlämmt es in Natriumbicarbonatlösung auf. Das Absaugfiltrat engt man im Vakuum ein und versetzt es unter Eiskühlung langsam mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Aus der so neutralisierten Lösung kristallisieren innerhalb 12 Stunden feine * Nädelchen vom Schmelzpunkt 150 bis 151⁰ aus. Die vereinigten Kristallisate kristallisiert man aus wäßrigem Äthanol um und. entfärbt mit etwas Aktivkohle. _f Die Ausbeute an Khellin (5, 8-Dimethoxy-2-methylfurano-[4', 5': 6, 7]-chromon) vom Schmelzpunkt 154° beträgt mindestens 800 mg. Der Mischschmelzpunkt mit natürlichem Khellin zeigt keine Depression.2.78 g of 4,7-dimethoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yloxy) -coumarone are mixed with 25 ecm of acetyl chloride. After adding 5 drops of concentrated sulfuric acid, all of the starting material dissolves with a red-brown color. The first crystalline precipitations are observed after 24 hours. The mixture is left to stand for 10 days at room temperature, then the precipitated Cyehsierungsprodukt is suctioned off and suspended in sodium bicarbonate solution. The suction filtrate is concentrated in vacuo and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is slowly added while cooling with ice. From the thus neutralized solution to crystallize fine within 12 hours * needles of melting point 150 to 151 of ^{the 0th} The combined crystals are recrystallized from aqueous ethanol and. discolored with a little activated charcoal. _f The yield of khellin (5, 8-dimethoxy-2-methylfurano- [4 ', 5': 6, 7] -chromone) with a melting point of 154 ° is at least 800 mg. The mixed melting point with natural khellin shows no depression.

Claims

PATENT CLAIMS:

1. A process for the production of furano (4 ', 5': 6, 7) chromones, characterized in that that one 4, 7-dialkoxy-6-oxy-coumarone with a jß-halocrotonic acid ester in an inert Reacts solvent in the presence of an acid-binding agent, then saponified and the 4, 7-dialkoxy-6- (i-carboxy-i-propen-2-yloxy) -coumarones formed cyclized by treatment with acetyl chloride and a small amount of a strong acid at low temperature.

2. The method according to claim 1, characterized in that the starting compound 4, 7-D1-methoxy-6-oxy-coumarone is used used. -85

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction with the * / J-chlorocrotonic acid ester in acetone in the presence of potassium carbonate and at medium temperature.