JP2010518003A - 二重作用性抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

本発明は式Ｉ：

（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｘ、およびＲ^５−７は、明細書で定義する通りである）の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は、ＡＴ_１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性を有する。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。本発明の一態様は、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。

Description

本発明は、アンギオテンシンＩＩ型タイプ１（ＡＴ_１）受容体拮抗薬活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関するものである。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物、このような化合物を調製するプロセスおよび中間体、ならびに高血圧などの疾患を治療するためにこのような化合物を使用する方法にも関する。

降圧療法の目的は、血圧を下げて、高血圧関連合併症、たとえば心筋梗塞、脳卒中、および腎疾患を予防することである。合併症を伴わない（たとえばリスク因子、標的臓器障害、または心血管疾患のない）高血圧の患者では、血圧低下が心血管および腎共存症、すなわち同じ患者で主状態と同時に存在する状態の発症を予防することが期待される。既存のリスク因子または共存症がある患者では、治療目標は共存疾患進行の遅延と死亡率の低下である。

医師は一般に、食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧が十分に制御できない患者に薬理学的療法を処方する。よく利用される薬効分類は、利尿、アドレナリン阻害、または血管拡張を促進するように作用する。薬物の組み合せも存在する共存症に応じて処方されることが多い。

高血圧を治療するためには、５つの一般的な薬物分類：チアジドおよびチアジド様利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、ループ利尿薬、たとえばフロセミド、ならびにカリウム保持性利尿薬、たとえばトリアムテレンを含む利尿剤；β_１アドレナリン受容体遮断薬、たとえばコハク酸メトプロロールおよびカルベジロール；カルシウムチャネル遮断薬、たとえばアムロジピン；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、たとえばカプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリル；ならびにアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知であるＡＴ_１受容体拮抗薬、たとえばカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンがある。これらの薬物の組み合せ、たとえばカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害薬（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害薬（エナラプリル）も投与される。これらの薬物はすべて、適切に使用されるときに、高血圧の治療に有効である。しかし患者の服用順守が課題であり、医師は、有効性が同様のまたはわずかに改善された薬剤を犠牲にして、穏和な副作用特性に基づく薬剤を処方することが多い。結果として、満足な血圧制御を達成するのは治療された高血圧患者のわずか５０％であると考えられている。

さらに、主なクラスの各降圧剤にはいくつかの欠点がある。利尿剤は脂質とグルコースの代謝に悪影響を及ぼす可能性があり、起立性低血圧、低カリウム血症、および高尿酸血症を含む他の副作用にも関連している。ベータ遮断薬は、疲労、不眠症、およびインポテンスを引き起こす可能性がある；一部のベータ遮断薬は、ある患者群では望ましくないかもしれない、心拍出量低下および徐脈を引き起こす可能性がある。カルシウムチャネル遮断薬は幅広く使用されているが、他の薬物クラスと比較してこれらの薬物が致死的および非致死的な心イベントをどれだけ効果的に低下させるかに関して議論の余地がある。ＡＣＥ阻害薬は咳嗽を引き起こす可能性があり、よりまれな副作用としては、発疹、血管性浮腫、高カリウム血症、および機能性腎不全が挙げられる。ＡＴ_１受容体拮抗薬は、ＡＣＥ阻害物質と同様に有効であるが、咳の有病率は高くない。

ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含む、多くの組織で見られる上皮膜結合型Ｚｎ^２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド、たとえば循環ブラジキニンおよびアンギオテンシンペプチドの分解および不活性化はもちろんのこと、ナトリウム利尿ペプチドの分解および不活性化も担っており、ナトリウム利尿ペプチドは血管拡張および利尿を含む複数の効果を有する。それゆえＮＥＰは、血圧恒常性で重要な役割を果たす。ＮＥＰ阻害薬は潜在的な治療薬として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトを含む。さらにＮＥＰとＡＣＥの両方を阻害する化合物も設計されており、オマパトリラト、ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）、およびサムパトリラトを含む。バソペプチダーゼ阻害薬と呼ばれる本クラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。

ＡＴ_１受容体拮抗作用とＮＥＰ阻害を組み合せたときに、Ｄａｒｒｏｗらに対するＷＯ ９２１３５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらに対する特許文献１；Ｐｕら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００４）；非特許文献２；および特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）に記載されたＡＴ_１受容体拮抗薬／ＮＥＰ阻害薬の組み合せによって証明されるように、抗高血圧効力を向上させる機会があるかもしれない。

近年、特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、ＡＴ_１受容体拮抗薬およびＮＥＰ阻害薬の複合体について記載しており、その複合体ではＡＴ_１受容体拮抗薬化合物がＮＥＰ阻害薬化合物に非共有結合的に結合されているか、または拮抗薬化合物がカチオンによって阻害薬化合物に結合されている。

当分野での進歩にもかかわらず、現在、併用療法によってのみ達成できる、血圧制御のレベルに達する複数の作用機序を備えた非常に有効な単剤療法への必要性が残っている。ＡＴ_１受容体拮抗薬またはＮＥＰ阻害活性のどちらかを有する化合物が公知であるが、ＡＴ_１受容体拮抗薬およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する単一の化合物は報告されていない。それゆえ多様な降圧剤が公知であり、多様な組み合せで投与されるが、同じ分子中にＡＴ_１受容体拮抗薬またはＮＥＰ阻害活性の両方を有する単一の化合物を提供することが非常に望ましい。このような活性の両方を持つ化合物は、単一分子の薬物動態を有しながら２つの独立した作用機序によって降圧活性を示すので、治療剤として特に有用であることが期待される。

米国特許出願公開第２００３/０１４４２１５号明細書 国際公開第０７／０４５６６３号パンフレット 国際公開第０７／０５６５４６号パンフレット

Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９）９（１２）：１６６５−１６７７ Ｇａｒｄｉｎｅｒら、ＪＰＥＴ（２００６）３１９：３４０−３４８

さらに、このような二重作用化合物は、ＡＴ_１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療できる多様な他の疾患を治療する有用性を有することも期待される。

発明の要旨
本発明は、ＡＴ_１受容体拮抗薬活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を持つことが見出されている新規化合物を提供する。したがって本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用かつ好都合であることが期待される。

本発明の一態様は、式Ｉ：

（式中：
ｒは、０、１、または２であり；
Ａｒは：

より選択されるアリール基であり；
Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、

より選択され；
Ｒ^１ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリール、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、

であり；
Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり；Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ^１ｂは、Ｒ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、または−Ｃ_０−４アルキレンアリールであり；Ｒ^１ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ_１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−としてひとまとめにされ；Ｒ^１ｄはＨ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃ；であり；Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_３−１０アルキニル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルケニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルキニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリールより選択され；Ｒ^３ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、または−Ｃ_０−３アルキレンアリールであり；Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、またはアリールであり；
Ｘは、−Ｃ_１−１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ_１−４アルキルより選択され；
Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ^５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり；Ｒ^５ａａは、−Ｃ_１―６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキレンアリール、−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０−６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリール、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり；Ｒ^５ｂａは、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣＨ_２−アリール、−ＣＨ_２Ｏ−アリール、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり；Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｃａであり；Ｒ^５ｃａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ^５ｄは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリール、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｄａおよびＲ^５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｅは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリール、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、

であり；
Ｒ^５ｅａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり；Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、および−Ｃ_１−３アルキレンアリールより独立して選択され、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ^５ｆは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリール、−Ｃ_１−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１−３アルキレン（アリール）−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂであり；Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｇは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３であり；Ｒ^５ｈは、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^５ｉは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、または−Ｃ_０−３アルキレンアリールであり；
Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；
Ｒ^７は、Ｈであり、またはＲ^６とひとまとめにされて−Ｃ_３−８シクロアルキルを形成し；
式中：−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ^４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ^４ｃは、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^４ｄは、−ＣＨ_２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ−４ｄ}、およびＲ^５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ中の各環およびＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
の化合物およびその製薬的に許容される塩に関するものである。

本発明の別の態様は、製薬的に許容される担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。このような組成物は、他の治療活性剤、たとえば利尿剤、β_１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ_１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、およびその組み合せを場合により含有できる。したがって本発明のなお別の態様において、製薬組成物は本発明の化合物と、第２の治療剤と、製薬的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む、活性剤の組み合せに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と合せて、または別個に調合することができる。別個に調合される場合、製薬的に許容される担体が追加の薬剤と共に含まれていてもよい。それゆえ本発明のなお別の態様は、本発明の化合物および第１の製薬的に許容される担体を含む第１の製薬組成物と；第２の治療剤および第２の製薬的に許容される担体を含む第２の製薬組成物とを含む、製薬組成物の組み合せに関する。本発明は、たとえば第１および第２の製薬組成物が別個の製薬組成物である、このような製薬組成物を含むキットにも関する。

本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがってＡＴ_１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者を治療するための治療剤として有用であることが期待されている。それゆえ本発明の一態様は、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、ＡＴ_１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者を治療する方法に関する。本発明の別の態様は、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。これらの方法の一態様において、化合物は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である。本発明のなお別の態様は、本発明の化合物のＡＴ_１受容体拮抗量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類においてＡＴ_１受容体を拮抗させる方法に関する。本発明のなお別の態様は、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関する。

特に興味がある、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物はもちろんのこと、式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩も、約５．０以上のＡＴ_１受容体への結合の阻害定数（ｐＫ_ｉ）を示す化合物；特に、約６．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物；一実施形態において、約７．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物；さらに詳細には、約８．０以上のｐＫ_ｉを有する化合物；なお別の実施形態において、約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫ_ｉを有する化合物を含む。特に興味のある化合物は、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ_５０）を有する化合物；一実施形態において、約６．０以上のｐＩＣ_５０を有する化合物；特に詳細には、約７．０以上のｐＩＣ_５０を有する化合物；最も詳細には、約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ_５０を有する化合物も含む。さらに興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ_１受容体への結合のｐＫ_ｉを有し、約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ_５０を有する化合物を含む。

本発明の化合物はＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ阻害活性を持つので、このような化合物は研究ツ−ルとしても有用である。したがって本発明の一態様は、本発明の化合物を使用して生物アッセイを実施するステップを含む、本発明の化合物を研究ツ−ルとして使用する方法に関する。本発明の化合物は、新たな化学化合物を評価するためにも使用できる。それゆえ本発明の別の態様は：（ａ）試験化合物を用いて生物アッセイを実施して、第１アッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物アッセイを実施して、第２アッセイ値を得るステップと；（ｃ）ステップ（ａ）による第１アッセイ値をステップ（ｂ）による第２アッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）はステップ（ｂ）の前、ステップ（ｂ）の後、またはステップ（ｂ）と同時のいずれかで実施される、生物アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物アッセイとしては、ＡＴ_１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。本発明のまた別の態様は：（ａ）生物系またはサンプルを本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）生物系またはサンプル上の化合物によって引き起こされた効果を判定するステップと；を含む、ＡＴ_１受容体、ＮＥＰ酵素または両方を含む生物系またはサンプルを試験する方法に関する。

本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または塩基形の式Ｉの化合物を製薬的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含む、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩を調製するプロセスに関する。他の態様において、本発明は、本明細書に記載したプロセスのいずれによっても調製される生成物はもちろんのこと、このようなプロセスで使用された新規中間体にも関する。本発明の一態様において、これらの新規中間体は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する。

本発明のなお別の態様は、薬剤の製造のための、特に高血圧または急性非代償性心不全を治療するのに有用な薬剤の製造のための、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用に関する。これら使用の一態様において、化合物は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、哺乳類においてＡＴ_１受容体に拮抗するための、またはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のまた別の態様は、研究ツ−ルとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。

本発明は、式Ｉ：

の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。

本明細書で使用するように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉの化合物はもちろんのこと、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅで実現される種も含むことを意図する。さらに本発明の化合物は、複数の塩基性または酸性基（たとえばアミノまたはカルボキシル基）を含有することも可能であり、したがってこのような化合物は遊離塩基、遊離酸として、または多様な塩形で存在できる。このような塩形はすべて、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物が本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物はプロドラッグとしても存在できる。したがって当業者は、本明細書の化合物への言及、たとえば「本発明の化合物」への言及が、別途指摘しない限り、式Ｉの化合物への言及はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグへの言及も含むことを認識するであろう。さらに「あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ」という用語は、塩および溶媒和物のすべての順列、たとえば製薬的に許容される塩の溶媒和物を含むことを意図する。

式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を含有することが可能であるので、いくつかの立体異性形で存在できる。このようなキラル中心が存在するときには、本発明は、別途指摘しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマ−またはジアステレオマ−）、立体異性体濃縮混合物などに関する。化学構造がいずれの立体配置も用いずに描かれているときは、考えられるすべての立体異性体がこのような構造に含まれると理解される。それゆえたとえば、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物の考えられるすべての異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書で特定の立体異性体が表示されたり、名前が挙げられたりしているときに、別途指摘されない限り、本発明の組成物中に微量の他の立体異性体が、全体としての組成物の有用性がこのような他の異性体の存在によって排除されないという条件で存在するかもしれないことが、当業者によって理解されるであろう。個々のエナンチオマ−は、適切なキラル固定相または支持体を使用するキラルクロマトグラフィ−を含む、当分野で周知の多くの方法によって、あるいはエナンチオマ−をジアステレオマ−に化学的に変換して、ジアステレオマ−をクロマトグラフィ−または再結晶などの従来の手段によって分離して、次に元のエナンチオマ−を再生することによって得ることができる。さらに適用可能な場合は、別途規定しない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形およびトポアイソマ−形が本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を含有することができる。１個の考えられるキラル中心は、化合物のＸ部分に存在することができる。たとえばキラル中心は、−Ｃ_１−６アルキル、たとえば−ＣＨ_３などのＲ^４ｂ基によって置換されるＸ中のアルキレン部分における炭素原子に存在する。このキラル中心は、次の部分式中で記号^＊によって示される炭素原子に存在する：

別の考えられるキラル中心は、化合物の−ＣＲ^５Ｒ^６Ｒ^７部分に存在することが可能であり、Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、たとえば−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^７はＨである。このキラル中心は、次の式中で記号^＊＊によって示される炭素原子に存在する：

本発明の一実施形態において、記号^＊および／または^＊＊によって示される炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。本実施形態において、記号^＊および／または^＊＊によって示される炭素原子に（Ｒ）立体配置を有する式Ｉの化合物は、この炭素原子（または複数の原子）に（Ｒ）立体配置を有する立体異性形で濃縮される。別の実施形態において、記号^＊および／または^＊＊によって示される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。本実施形態において、記号^＊および／または^＊＊によって示される炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する式Ｉの化合物は、この炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する立体異性形で濃縮される。化合物が^＊および^＊＊炭素原子の両方にキラル中心を所有できることが理解される。このような場合、４つの考えられるジアステレオマ−が存在できる。一部の場合では、本発明の化合物の、たとえば降圧剤としての治療活性を最適化するために、記号^＊および／または^＊＊によって示される炭素原子が特定の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することが望ましいことがある。

本発明の化合物は、その合成で使用される化合物と同様に、同位体標識化合物も含むことが可能であり、すなわち１個以上の原子が、天然で主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子と共に濃縮されている。式Ｉの化合物に包含されることが可能な同位体の例としては、これに限定されるわけではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆが挙げられる。

式Ｉの化合物は、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を持つことが見出されている。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧などの疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重活性を単一化合物の中で組み合せることによって、二重療法が達成できる；単一の活性成分を使用して、ＡＴ_１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を得ることができる。１つの活性成分を含有する製薬組成物は通例、２つの活性成分を含有する組成物よりも容易に調合されるので、このような単一成分組成物は、２つの活性成分を含有する組成物に勝る著しい利点を備えている。さらに本発明のある化合物は、治療上の利点を有するかもしれない特性である、アンギオテンシンＩＩタイプ２（ＡＴ_２）受容体よりもＡＴ_１受容体の阻害について選択的であることも見出されている、
本発明の化合物を挙げるために本明細書で使用する命名法は、本明細書の実施例で示す。本命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、サンリアンドロ、カリフォルニア州）を使用して得た。

代表的な実施形態
次の置換基および値は、本発明の多様な態様および実施形態の代表的な例を与えることを意図している。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例証することを意図しており、他の実施形態を除外すること、または本発明の範囲を制限することは意図していない。この点で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に指摘しない限り、本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図していない。

ｒの値は、０、１または２である。一実施形態において、ｒは１である。−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１−４アルキル（たとえば−ＣＨ_３）およびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって置換できる。詳細な一実施形態において、−ＣＨ_２−基は非置換である；別の実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｒ−中の１または２個の−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１−４アルキル基によって置換される。

Ａｒは：

より選択されるアリ−ル基を表す。Ａｒ部分における各環は、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換することができる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される。

詳細な一実施形態において、Ａｒ部分における各環は、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル（たとえば−ＣＨ_３）、ハロ（たとえばブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル（たとえば−ＯＣＨ_３）、および−フェニルより独立して選択される１〜２個の置換基によって置換できる。例示的な置換Ａｒ部分としては：

が挙げられる。
特に興味深いのは、Ａｒが１または２個のハロ原子によって置換されている場合である。

は：

を表すと理解される。
詳細な一実施形態において、Ａｒは：

より選択されるアリ−ル基である。

Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、

より選択される。
Ｒ^１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、

である。
Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択されるか、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされる。

Ｒ^１ｂ部分は、Ｒ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃである。Ｒ^１ｃ基は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、または−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃ基はＨおよび−Ｃ_１−６アルキルより独立して選択され、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−としてひとまとめにされる。Ｒ^１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃである。Ｒ^１ｅ基は、Ｃ_１−４アルキルまたはアリ−ルである。

Ｒ^１中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ基によって場合により置換される。さらに「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ルおよび−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ルに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらに、Ｒ^１中に存在するかもしれない各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ^１中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語がＲ^１ａからＲ^１ｅ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａはＨである。別の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１−６アルキルであり、その例としては、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_２−ＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられる。それゆえＲ^１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられる。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、たとえばクロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ_３、−ベンジル−ＣＦ_３、および−ベンジル−Ｏ−ＣＦ_３などの置換可能なベンジル基である。それゆえＲ^１の例としては：−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−ベンジル、

が挙げられる。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ルであり、その例としては−ＣＨ_２−ピリジニルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_３−７シクロアルキルであり、その例としてはシクロペンチルが挙げられる。

なお別の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａであり、Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択されるか、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされる。−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基の例としては、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。例示的な−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル基としては、−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。それゆえＲ^１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_０−６アルキレンモルホリンであり、その例としては−（ＣＨ_２）_２−モルホリンおよび−（ＣＨ_２）_３−モルホリンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ^１ａは、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂはＲ^１ｃである。Ｒ^１ｃ基は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、または−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ１^ｃｂおよびＲ１^ｃｃ基はＨおよび−Ｃ_１−６アルキルより独立して選択され、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−としてひとまとめにされる。一実施形態において、例示的なＲ^１基が−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_３を含み、フルオロ置換基が−ＮＨＳＯ_２−ＣＦ_３を含むように、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１−６アルキルである。別の実施形態において、例示的なＲ^１基が−ＮＨＳＯ_２−フェニルを含むように、Ｒ^１ｃは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂであり、Ｒ^１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄはＨである。別の実施形態において、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄはＲ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては、フルオロ置換基−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆおよび−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは上で定義した通りである。特に興味のある一実施形態において、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３が挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａがＨであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨが挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａが−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり、Ｒ^１ｃａが−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３が挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２が挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃであるときの別の例は、Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃが−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−としてひとまとめにされる場合である。このような例示的なＲ^１基としては：

が挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄであり、Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_３および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３が挙げられる。Ｒ^１ｃが−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルであるとき、例示的なＲ^１基としては−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＯＨであり、なお別の実施形態において、Ｒ^１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。別の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＮである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルであるとき、例示的なＲ^１基としては−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_３およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３基が挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨであり、Ｒ^１ｅは−Ｃ_１−４アルキルまたはアリールである。このようなＲ^１基の例としては、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが挙げられる。

特に興味のある実施形態において、Ｒ^１はテトラゾ−ル−５−イルである。別の実施形態において、Ｒ^１は：

である。

詳細な一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、

である。
本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載する合成手順における中間体として特に有用性を見出すことができる。詳細な一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは−Ｃ_１−６アルキルである。

別の詳細な実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａより選択され、Ｒ^１ａは、Ｈ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、

である。
詳細な一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される。別の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される。

Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_３−１０アルキニル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルケニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルキニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルより選択される。Ｒ^３ａ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、または−Ｃ_０−３アルキルレンアリ−ル（たとえば−Ｃ_０−１アルキレンアリ−ル、たとえばフェニルおよびベンジル）である。Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、およびアリ−ル（たとえばフェニル）より選択される。

さらに、Ｒ^３中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルおよび−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ^３中の、たとえば−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルまたはアリ−ル中の各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ^３中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語が、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。

一実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３などの−Ｃ_１−１０アルキルであるか、または−ＣＦ_３などのように１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_２−７アルキル、たとえば−ＣＨ_２ＣＨ_３である；なお別の実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ_２−５アルキル、たとえば−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、または−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_２−１０アルケニル、たとえば−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３である。なお別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_３−１０アルケニル、たとえば−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、たとえば−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）_２−シクロペンチル、および−ＣＨ_２−シクロヘキシルである。詳細な実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ_０−１アルキレン−Ｃ_３−５シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_２−３アルケニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルであり；別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_２−３アルキニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルである。

なお別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ^３ａはＨであり、Ｒ^３ｂは−Ｃ_１−６アルキルである。このようなＲ^３基の例としては、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、および−ＮＨ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が挙げられる。

一実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキルおよびアリ−ルより選択される。このようなＲ^３基の例としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−Ｒ^３ｂであり、詳細な一実施形態において、Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_３であるときなどに、Ｒ^３ｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、たとえばフェニル、ベンジル、および−（ＣＨ_２）_２−フェニルである。

Ｘは、−Ｃ_１−１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換される。それゆえＸは、−Ｃ_１アルキレン−、−Ｃ_１アルキレン−、−Ｃ_２アルキレン−、−Ｃ_３アルキレン−、−Ｃ_４アルキレン−、−Ｃ_５アルキレン−、−Ｃ_６アルキレン−、−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ_８アルキレン−、−Ｃ_９アルキレン−、−Ｃ_１０アルキレン−、−Ｃ_１１アルキレン−、および−Ｃ_１２アルキレン−であることが可能であり、少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分が置換されている。Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ_１−４アルキルより選択される。一実施形態において、Ｒ^４ａはＨである。

−Ｃ_１−１２アルキレン−基中の各炭素原子は、１個以上のＲ^４ｂ基によって置換されることが可能である。Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ^４ｃは、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルである。一実施形態において、−Ｃ_１−１２アルキレン−中の炭素原子は、Ｒ^４ｂによって置換されていない。別の実施形態において、１または２個の炭素原子は、１または２個のＲ^４ｂ基によって置換されている。別の実施形態において、１個の炭素原子が１個のＲ^４ｂ基によって置換されている。詳細な一実施形態において、Ｒ^４ｂは、−ＣＯＯＨ、ベンジル、または−Ｃ_１−３アルキル基を含む−Ｃ_１−６アルキル、たとえば−ＣＨ_３および−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

さらに、Ｘ中の１個の−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−より選択された基によって置換することができる。Ｒ^４ｄは、−ＣＨ_２−チオフェンおよびフェニルより選択される。一実施形態において、−ＣＨ_２−部分のいずれもこのように置換されていない。別の実施形態において、１個の−ＣＨ_２−部分が−Ｃ_４−８シクロアルキレン−、たとえばシクロへキシレンによって置換されている。別の実施形態において、１個の−ＣＨ_２−部分が−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−によって置換され、Ｒ^４ｄは−ＣＨ_２−チオフェン、たとえば−ＣＨ_２−チオフェン−２−イルである。

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、およびＲ^４ｄ中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって置換することが可能であり、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃに存在するような２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ^４ｂ基、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルが、Ｘ−Ｃ_１−１２アルキレン鎖に結合したＣ_３−７シクロアルキルはもちろんのこと、下に示すような鎖：

に直接結合された−Ｃ_３−７シクロアルキルも含むことが意図されることに注目する。

一実施形態において、１〜４個の−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、別の実施形態において、１個の−ＣＨ_２−部分は置換され、その一例として−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。一実施形態において、Ｘは−Ｃ_２−１１アルキレン−であり、１、２、または３個の−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換される。別の実施形態において、Ｘは−Ｃ_２−５アルキレン−であり、１または２個の−ＣＨ_２−部分は置換される。−Ｃ_１−１２アルキレン−中の１個を超える−ＣＨ_２−部分が、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換されているとき、置換された部分は連続的または非連続的であることが可能である。詳細な一実施形態において、置換された部分は連続的である。例示的なＸ基としては以下が挙げられ、１個以上の−ＣＨ_２−部分が、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換されている例；−ＣＨ_２−部分が−Ｃ_４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−より選択された基によって置換されている例；−Ｃ_１−１２アルキレン−中の炭素原子が１個以上のＲ^４ｂ基によって置換されている例：
１個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_２アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ_２−チオフェニル−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_３アルキレン−：
−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−（ＣＨ_２）_３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_４アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_５アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ_２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_７アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_９アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_９アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１１アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ_２−部分が置換された−Ｃ_１１アルキレン−：
−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
を示す。
詳細な一実施形態において、Ｘは−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。

Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨより選択される。Ｒ^５中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ^５中の各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ^５中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語が、Ｒ^{５ａ−５ｉ}、Ｒ^５ａａ、Ｒ^５ａｂ、Ｒ^５ｂａ、Ｒ^５ｂｂ、Ｒ^５ｂｃ、Ｒ^５ｃａ、Ｒ^５ｄａ、Ｒ^５ｄｂ、Ｒ^５ｅａ、Ｒ^５ｅｂ、Ｒ^５ｅｃ、Ｒ^５ｆａ、およびＲ^５ｆｂ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａである。Ｒ^５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａである。Ｒ^５ａａ基は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０−６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^５ａｂ基はＨまたは−Ｃ_１−６アルキルである。具体的な一実施形態において、Ｒ^５ａはＨであり、たとえばＲ^５は−ＳＨまたは−ＣＨ_２ＳＨであることが可能である。別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１−６アルキルである。例示的な−Ｃ_１−６アルキルとして、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。それゆえＲ^５の例としては、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。一実施形態において、Ｒ^５ａはＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択される。

一実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルである。例示的なＣ_３−７シクロアルキル基としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。それゆえＲ^５の例としては、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−シクロペンチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ルである。具体的な一実施形態において、アリ−ルは−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルなどの１〜３個の置換基によって場合により置換される。例示的なアリ−ル基としては、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ_３が挙げられる。それゆえＲ^５の例としては、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ_３が挙げられる。なお別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ルである。例示的なヘテロアリ−ル基としては、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。それゆえＲ^５の例としては：−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−ピリジン、−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン：

さらに詳細には、−Ｃ_１−３アルキレンモルホリンである。それゆえＲ^５の例としては、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−モルホリンおよび−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−モルホリンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３である。それゆえＲ^５の例としては、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−ピペラジン−ＣＨ_３が挙げられる。一実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａであり、ａａはアミノ酸側鎖である。たとえばアミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、バリン側鎖であることが可能である。それゆえＲ^５の一例は、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。なお別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−２−ピロリジン：

である。
それゆえＲ^５の例は、−ＣＨ_２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。

別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_０−６アルキレン−ＯＲ^５ａｂである。一実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−ＯＨであるように、Ｒ^５ａｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであるように、Ｒ^５ａｂは−Ｃ_１−６アルキルであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ルである。なお別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ルである。なお別の実施形態において、Ｒ^５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり、Ｒ^５ａａは−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２でありうる。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃである。Ｒ^５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃである。Ｒ^５ｂａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−アリ−ル（たとえば−ＯＣＨ_２−フェニル）、−ＣＨ_２−Ｏ−アリ−ル（たとえば−ＣＨ_２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃである。Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃ部分は、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択される。一実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、−Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｃａである。Ｒ^５ｃａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルである。詳細な一実施形態において、Ｒ^５ｃはＨである。別の実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨであり、たとえばＲ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）でありうる。別の実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、−Ｒ^５ｂａは−Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^５ｃはＨであり、たとえばＲ^５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３］Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３］Ｈでありうる。また別の実施形態において、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃはＨであり、たとえばＲ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２でありうる。別の実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＣＨ_２ＣＯＯＨであり、Ｒ^５ｃはＨであり、たとえばＲ^５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）Ｈでありうる。なお別の実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａであり、−Ｒ^５ｂａは−Ｏ−ＣＨ_２−アリ−ルまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アリ−ルであり、たとえばＲ^５ｂは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−フェニルであり、Ｒ^５ｃはＨである。したがってＲ^５の例としては、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニル］および−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−フェニル］Ｈが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃはどちらも−Ｃ_１−４アルキルであり、たとえばＲ^５ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２でありうる。別の実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり、Ｒ^５ｃはＨであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２］Ｈでありうる。

詳細な一実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃより選択され；Ｒ^５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｃは、Ｈおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択される。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄである。Ｒ^５ｄは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^５ｄｂおよびＲ^５ｄｂ部分は、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｄはＨであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈでありうる。別の実施形態において、Ｒ^５ｂは−ＯＨであり、Ｒ^５ｄは−Ｃ_１−４アルキルであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３でありうる。別の実施形態において、Ｒ^５ｂはＨであり、Ｒ^５ｄは−ＣＨ_２ＳＨであり、たとえばＲ^５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２ＳＨである。

また別の実施形態において、Ｒ^５は、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２である。Ｒ^５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、

である。
Ｒ^５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３である。Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、および−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル（たとえばベンジル）より独立して選択される。Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、ひとまとめにされて−（ＣＨ_２）_３−６−を形成することもできる。一実施形態において、Ｒ^５ｅはＨであり、たとえばＲ^５は−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２でありうる。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆである。Ｒ^５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂである。Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂ基は、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択される。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ^５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３である。一実施形態において、Ｒ^５ｇは−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３であり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２−Ｃ［ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３］Ｈ−ＣＯＯＨでありうる。別の実施形態において、Ｒ^５ｇはＨであり、たとえばＲ^５は−ＣＨ_２ＣＯＯＨでありうる。

一実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ^５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルである。Ｒ^５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、または−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルである。一実施形態において、Ｒ^５ｈはＨであり、Ｒ^５ｉは−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルであり、アリ−ルは１〜３個の置換基、たとえば−ＯＨによって場合により置換され、たとえばＲ^５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）でありうる。

一実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択される。さらに詳細には、一実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ_０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される。別の実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃより選択され、Ｒ^５ａはＨであり；Ｒ^５ｂは−ＯＨである。詳細な一実施形態において、Ｒ^５ｃはＨである。

なお別の実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択され；Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ^５ｃまたはＲ^５ｄはＨである。別の詳細な実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ルより選択される。本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載する合成手順における中間体として特に有用性を見出すことができる。

Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択される。Ｒ^６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル中に存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらにＲ^６中の各アリ−ルは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２基によって置換することができる。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基それぞれは１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。

一実施形態において、Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、たとえば−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３である。上記のように、Ｒ^６中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。このようなフルオロ置換Ｒ^６基の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＣＦ_３および−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_３が挙げられる。

別の実施形態において、Ｒ^６は−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である。また別の一実施形態において、Ｒ^６は−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、たとえば−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

一実施形態において、Ｒ^６は−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、たとえばフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２−ビフェニル、−（ＣＨ_２）_２−フェニルおよび−ＣＨ_２−ナフタレン−１−イルである。アリ−ルは、１〜３個の置換基によって置換することができる。それゆえＲ^６の他の例としては、１置換基、たとえばメチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨ−ドベンジル、−ベンジル−ＣＦ_３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ_２；および２置換基、たとえばジクロロベンジルおよびジフルオロベンジルが挙げられる。各アリ−ルも１〜７個のフルオロ原子によって置換できる。それゆえＲ^６の他の例としてはペンタ−フルオロベンジルが挙げられる。

一実施形態において、Ｒ^６は−Ｃ_０−３アルキレンヘテロアリ−ル、たとえば−ＣＨ_２−ピリジル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、および−ＣＨ_２−チオフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^６は−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ_２−シクロヘキシルである。

Ｒ^７はＨであるか、またはＲ^６とひとまとめにされて−Ｃ_３−８シクロアルキルを形成する。一実施形態において、Ｒ^７はＨである。別の実施形態において、Ｒ^７はＲ^６とひとまとめにされて−Ｃ_３−８シクロアルキル、たとえばシクロペンチルを形成する。

詳細な一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

（詳細な一実施形態において、Ａｒは

より選択され、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘ、およびＲ^５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種ならびにその製薬的に許容される塩である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：

（詳細な一実施形態において、Ａｒは

より選択され、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。

詳細な一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択され；Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨである。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。

一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択され；Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択される。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。

詳細な一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、

であり；
Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択され；Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄはＨであり、Ｒ^５ｂは−ＯＨである。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。

詳細な一実施形態において、Ｒ^１は−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、

であり；
Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択され；Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択される。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。

本発明の別の実施形態は、Ａｒ^＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ^１を表し、Ｒ^５は−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＨである、式Ｉの活性化合物を提供する。相当する１つのプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、生体内で切断されて−ＣＯＯＨ（Ｒ^１）および−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＨ（Ｒ^５）部分を形成できる、チオエステル結合を含有することが可能である。別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＢ、式中、Ｚは、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどの１個以上の部分によって場合により置換された−Ｃ_１−６アルキレンである）は、エステルおよびチオエステル基の両方を含有し、チオエステル基は、同様に生体内で切断可能であるが、α−ヒドロキシ酸（Ｚは−ＣＨ_２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｚは−（ＣＨ_２）_２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｚは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシスクシン酸または酒石酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−である）、クエン酸（Ｚは−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）_２−である）、ヒドロキシビス酸およびヒドロキシトリス酸などの生理学的に許容される塩も放出する。

詳細な一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：（式中、Ａｒは：

より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^１ａは、Ｈおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ^３ａはＨであり；Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびフェニルより選択され；Ｘは−Ｃ_２−１１アルキレン−であり、アルキレン中の１、２または３個の−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａはＨであり；Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨより選択され；Ｒ^５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｂは、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｃはＨであり；Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；Ｘ中の各炭素原子は、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択される１または２個のＲ^４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ^４ｃはＨである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ−４ｄ}、およびＲ^５−６中の各アルキルおよびアリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６中の各アリ−ルも、式Ｉについて上述したように場合により置換される。

また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：（式中、Ａｒは：

であり；
Ｒ^１は、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃは−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^３は、−Ｃ_２−５アルキルおよび−Ｃ_０−１アルキレン−Ｃ_３−５シクロアルキルより選択され；Ｘは−Ｃ_２−５アルキレン−であり、アルキレン中の１または２個の−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａはＨであり；Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃより選択され；Ｒ^５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｂは、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｃはＨであり；Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；Ｘ中の１個の炭素原子は、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_１−３アルキルより選択される１個のＲ^４ｂ基によって場合により選択される）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ−４ｄ}、およびＲ^５−６中の各アルキルおよびアリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６中の各アリ−ルも、式Ｉについて上述したように場合により置換される。

また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：

（式中：Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり；Ｒ^１ｃａはＨであり；Ｒ^３は−Ｃ_１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択される）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。さらにＲ^１ｄ、Ｒ^３、およびＲ^６中の各アルキルおよび各アリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ^６中の各アリ−ルは、式Ｉについて上述したように場合により置換される。詳細な一実施形態において、Ａｒ中の１個の環は１〜２個のハロ基によって場合により置換され、別の実施形態においてはフルオロなどの１個のハロ基によって置換される。別の実施形態において、Ｒ^６中のアリ−ルはハロ基によって場合により置換される。例示的な一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ’に示すように、Ｒ^６炭素に（Ｒ）立体配置を有する：

別の例示的な実施形態の、式Ｉｄの化合物において、Ｒ^１ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨであり；Ｒ^６は、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである。

式Ｉの化合物の詳細な群は、２００７年２月２日に出願されたＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．６０／８９９，２６４および２００７年２月１５日に出願されたＮｏ．６０／９０１，５３１に開示されている。本群は、式Ｉ’：

（式中：ｒは、０、１または２であり；Ａｒ’は：

より選択されるアリ−ル基であり
Ｒ^１’は、−ＣＯＯＲ^１ａ’、−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳＯ_２アリ−ル、−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリ−ル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アリ−ル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリ−ル、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−６アリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ_２−アリ−ル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（アリ−ル）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、

より選択され；
Ｒ^１ａ’は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ’、

より選択され；
Ｒ^１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^１ｃ’Ｒ^１ｄ’、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３より選択され；Ｒ^１ｃ’およびＲ^１ｄ’は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされ；
Ｒ^３’は、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_３−１０アルキニル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−３アルケニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−３アルキニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−５ＮＲ^３ｃ’（ＣＨ_２）_０−５Ｒ^３ｂ’、−（ＣＨ_２）_０−５Ｏ（ＣＨ_２）_１−５Ｒ^３ｂ’、−（ＣＨ_２）_１−５Ｓ（ＣＨ_２）_１−５Ｒ^３ｂ’、および−Ｃ_０−３アルキレンフェニルより選択され；Ｒ^３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、およびフェニルより選択され；Ｒ^３ｃ’は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルより選択され；
Ｒ^４’は、−Ｘ−ＣＨＲ^５’Ｒ^６’および

より選択され；
Ｘ^’はＣ_１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ’−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ’−部分によって置換され、Ｒ^４ａ’は、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ_１−４アルキルより置換され；
Ｒ^５’は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ’、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂ’Ｒ^５ｃ’、−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ’、−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、および−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ^５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−アリ−ル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−ヘテロアリ−ルより選択され；Ｒ^５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択され；Ｒ^５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｅ’より選択され、Ｒ^５ｅ’は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ−ル、およびヘテロアリ−ルより選択され；Ｒ^５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ^５ｆ’Ｒ^５ｇ’、および−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルより選択され、Ｒ^５ｆ’およびＲ^５ｇ’は、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^６’は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−_６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、およびビフェニルより選択され；
式中：−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換され；Ａｒ中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−４アルキル）、−フェニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換され；Ｒ^１’およびＲ^５ｅ’中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；Ｒ^１ａ’中のベンジル基は、フルオロ、−ＣＦ_３または−Ｏ−ＣＦ_３によって場合により置換され；Ｒ^３’中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ_２）_０−５ＮＲ^３ｃ’（ＣＨ_２）_０−５Ｒ^３ｂ’、−（ＣＨ_２）_１−５Ｏ（ＣＨ_２）_１−５Ｒ^３ｂ’、および−（ＣＨ_２）_１−５Ｓ（ＣＨ_２）_１−５Ｒ^３ｂ’基は、−ＣＯＯＲ^３ａ’および／または１〜９個のフルオロ原子によって場合により置換され、Ｒ^３ａ’は、Ｈ、−Ｃ_１−８パ−フルオロアルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルより選択され；Ｒ^３’中の−Ｃ_０−３アルキレンフェニル基はフェニル環にて、１〜２個のハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルコキシ、−ＯＨ、または−ＮＯ_２基によって場合により置換され；Ｘ^’中のアルキレン部分における各炭素原子は１個を超えるＲ^４ｂ’基によって場合により置換され、Ｘ^’中の１個の−ＣＨ_２−部分は−Ｃ_４−８シクロアルキレンによって置換することが可能であり；Ｒ^４ｂ’は、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、およびベンジルより選択され；Ｒ^５ａ’中のアリ−ルは、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_１−４アルキルチオ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＯ_２および−ＣＦ_３より選択される１〜３個の基によって場合により選択され；Ｒ^６’中のアルキルは、１〜７個のハロ原子によって場合により置換され；Ｒ^１’およびＲ^６’中の各アリ−ル、ならびにＲ^１ａ’中のベンジル基は、１個以上の−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、フェニル、トリフルオロメチル、−ＮＯ_２、−ＣＮまたは−ＯＨ基によって場合により選択される）の化合物またはその製薬的に許容される塩を含む。別の実施形態において、Ｒ^７’は、−Ｃ_１−２アルキレン−ＣＨＲ^７ａ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ｂ’−ＣＨＲ^７ｃ’−ＣＯＯＨより選択され、Ｒ^７ａ’は、Ｈ、−Ｃ_１−９アルキル、および−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３より選択され；Ｒ^７ｂ’は、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより選択され；Ｒ^７ｃ’は、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、およびヒドロキシベンジルより選択される。

さらに、興味のある式Ｉの化合物は、下の実施例で述べるものはもちろんのこと、その製薬的に許容される塩も含む。

定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明するときに、下の用語は、別途指摘しない限り、後述する意味を有する。さらに、本明細書で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、使用の状況が別途指示しない限り、対応する複数形を含む。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であることを意図して、記載した要素以外に追加の要素があるかもしれないことを意味する。

「製薬的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくなくはない物質を指す。たとえば「製薬的に許容される担体」という用語は、組成物中に包含されて、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物の他の成分と有害な方式で相互作用することなく患者に投与することが可能である物質を指す。このような製薬的に許容される担体は通例、毒物および製造試験の要求基準を満足しており、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として同定された物質を含む。

「製薬的に許容される塩」という用語は、哺乳類などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製された塩（たとえば所与の投薬レジメンで許容される哺乳類安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明に含まれる塩は、患者への投与用でない中間化合物の塩のように、製薬的に許容される塩である必要がないことが理解される。製薬的に許容される塩は、製薬的に許容される無機または有機塩基ならびに製薬的に許容される無機または有機酸から誘導できる。さらに式Ｉの化合物がアミン、ピリジンまたはイミダゾ−ルなどの塩基性部分と、カルボン酸またはテトラゾ−ルなどの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオンが形成可能であり、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。製薬的に許容される無機塩基から誘導された塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。製薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、置換アミン、環式アミン、天然発生型アミンなどを含む１級、２級および３級アミンの塩、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。製薬的に許容される無機酸から誘導された塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。製薬的に許容される有機酸から誘導された塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（たとえばクエン酸、グルコン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（たとえば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（たとえばフマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルコロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（たとえばベンゼンスルホン酸、カンホスルホン（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。

本明細書で使用するように、「プロドラッグ」という用語は、体内の生理学的条件下で、たとえば正常な代謝プロセスによってその活性形に変換される、薬物の不活性（または著しく活性の低い）前駆体を意味することを意図する。該用途は、最終脱保護段階の前に作製できる式Ｉの化合物のある保護誘導体を含むことも意図する。このような化合物は、ＡＴ_１および／またはＮＥＰにて薬理学的活性を所有しないが、経口的または非経口的に投与することが可能であり、その後、体内で代謝され、ＡＴ_１および／またはＮＥＰにて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成する。それゆえ式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当分野で周知である技法によってただちに合成できる。これらのプロドラッグ誘導体は次に、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物に変換される。例示的なプロドラッグとしては：Ｃ_１−６アルキルエステルおよびアリ−ル−Ｃ_１−６アルキルエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含むエステル、スルホキシド、アミド、カルバメ−ト、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エ−テル、アセタ−ルおよびケタ−ルが挙げられる。一実施形態において、式Ｉの化合物は遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。

「溶媒和物」という用語は、溶質、たとえば式Ｉの化合物またはその製薬的に供される塩の１個以上の分子と、溶媒の１個以上の分子とによって形成された複合体または凝集体である。このような溶媒和物は通例、溶質および溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、酢酸などが挙げられる。溶媒和物が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。

「治療的有効量」という用語は、その必要がある患者に投与されたときに治療を実施するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るために必要な薬物の量を意味する。たとえば高血圧を治療するための治療的有効量は、血圧を低下させるのに必要な薬物の量または正常な血圧を維持するのに必要な薬物の量でありうる。これに対して「有効量」は、必ずしも治療結果でなくてもよい所望の結果を得るために十分な量を意味する。たとえばＡＴ_１受容体を含む系を研究するとき、「有効量」は受容体を拮抗させるのに必要な量でありうる。

「治療すること」または「治療」という用語は本明細書で使用するように：（ａ）患者の予防的治療などの、疾患または病状が発生するのを予防すること；（ｂ）患者の疾患または病状を除去するまたはその後退を引き起こすことなどによって、疾患または病状を改善させること；（ｃ）患者の疾患または病状の発症を遅延または停止させることなどによって、疾患または病状を抑制すること；あるいは（ｄ）患者の疾患または病状の症状を緩和することを含む、哺乳類（特にヒト）などの患者における疾患または病状（たとえば高血圧）を治療することまたは治療を意味する。たとえば「高血圧を治療すること」という用語は、高血圧が発生するのを予防することと、高血圧を改善することと、高血圧を抑制することと、高血圧の症状を緩和すること（たとえば血圧を低下させること）とを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防が必要である、あるいは疾患予防あるいは特定の疾患または病状の治療のために現在治療されている、ヒトなどの哺乳類を含むことを意図する。「患者」という用語は、本発明の化合物が評価されている試験対象またはアッセイで使用されている対象、たとえば動物モデルも含む。

「アルキル」という用語は、直鎖または分枝でありうる１価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキル基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキル、および−Ｃ_１−１０アルキルを含む。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

炭素原子の具体的な数が本明細書で使用する特定の用語のためであるとき、炭素原子の数は用語の前に下付き文字として示される。たとえば「−Ｃ_１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味して、「−Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルという用語を意味し、炭素原子はいずれかの許容される立体配置にある。

「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝でありうる２価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキレン基は通例０〜１２個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_０−１アルキレン−、−Ｃ_０−２アルキレン−、−Ｃ_０−３アルキレン−、−Ｃ_０−５アルキレン−、−Ｃ_０−６アルキレン−、−Ｃ_１−２アルキレン−および−Ｃ_１−１２アルキレンを含む。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が−Ｃ_０−１アルキレン−または−Ｃ_０−５アルキレン−のようにゼロ炭素を含むときに、このような用語が単結合を含むことを意図することが理解される。

「アルキルチオ」という用語は、アルキルが本明細書で定義された通りである、式−Ｓ−アルキルの１価基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキルチオ基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｓ−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ_１−６アルキルを含む。代表的なアルキルチオ基としては、一例として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが挙げられる。

「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝であることが可能であり、少なくとも１個の、通例１、２または３個の炭素間二重結合を有する、１価不飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルケニル基は通例２〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_２−４アルケニルおよび−Ｃ_２−１０アルケニルを含む。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」という用語は２価アルケニル基を意味して、−Ｃ_２−３アルケニレン−などの基を含む。

「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義された通りである、式−Ｏ−アルキルの１価基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルコキシ基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを含む。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝であることが可能であり、少なくとも１個の、通例１、２または３個の炭素間三重結合を有する、１価不飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキニル基は通例２〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_２−４アルキニルおよび−Ｃ_３−１０アルキニルを含む。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」という用語は２価アルキニル基を意味して、−Ｃ_２−３アルキニレン−などの基を含む。

アミノ酸残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−として示されることが多く、Ｒ部分は「アミノ酸側鎖」と呼ばれる。それゆえアミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２では、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。「アミノ酸側鎖」という用語は、２０の一般的な天然発生型アミノ酸；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの側鎖を含むことを意図する。特に興味深いのは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンなどの非極性アミノ酸の側鎖である。

「アリ−ル」という用語は、単環（たとえばフェニル）または縮合環を有する１価芳香族炭化水素を意味する。縮合環系としては、完全不飽和である縮合環系（たとえばナフタレン）はもちろんのこと、部分不飽和である縮合環系（たとえば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）である縮合環系も挙げられる。別途定義しない限り、このようなアリ−ル基は通例６〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_６−１０アリ−ルを含む。代表的なアリ−ル基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。「アリ−レン」という用語は、２価アリ−ル基、たとえばフェニレンを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、１価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなシクロアルキル基は通例３〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ_３−５シクロアルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−Ｃ_３−７シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキルとしては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」という用語は、２価アリ−ル基、たとえば−Ｃ_４−８シクロアルキレンを意味する。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ−ドを意味する。

「ヘテロアリ−ル」という用語は、単環または２縮合環を有し、環内に窒素、酸素または硫黄より選択される少なくとも１個（通例１〜３個）のヘテロ原子を含有する、１価芳香族基を意味する。別途定義しない限り、このようなヘテロアリ−ル基は通例５〜１０個の総環原子を含有し、たとえば−Ｃ_２−９ヘテロアリ−ルを含む。代表的なヘテロアリ−ル基としては、一例として、ピロ−ル、イミダゾ−ル、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、フラン、チオフェン、トリアゾ−ル、ピラゾ−ル、イソキサゾ−ル、イソチアゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インド−ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾ−ル、ベンズチアゾ−ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの１価種が挙げられ、結合点はいずれかの利用可能な炭素または窒素環原子にある。

「場合により置換される」という用語は、問題の基が非置換でありうるか、または１回または複数回、たとえば１〜３回または１〜５回置換されうることを意味する。たとえば１〜５個のフルオロ原子によって「場合により置換される」アルキル基は非置換でありうるか、または１、２、３、４、または５個のフルオロ原子を含有しうる。

「その保護誘導体」という用語は、化合物の１個以上の官能基が保護基または遮断基との望ましくない反応を受けることから保護または遮断される、指定された化合物の誘導体を意味する。保護することができる官能基としては、一例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオ−ル基、カルボニル基などが挙げられる。代表的な保護基としては、カルボキシ基ではエステル（たとえばｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基では、カルバメ−ト（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基では、エ−テルおよびエステル；チオ−ル基では、チオエ−テルおよびチオエステル；カルボニル基では、アセタ−ルおよびケタ−ル；などが挙げられる。このような保護基は当業者に周知であり、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用された参考文献に記載されている。

本明細書で使用した他の用語はすべて、用語が関係する分野の当業者によって理解されるその通常の意味を有することを意図する。

一般合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で述べた手順を使用してただちに入手できる開始物質から、または当業者に公知である他の方法、試薬、および開始物質を使用することによって調製することができる。以下の手順は本発明の詳細な実施形態を説明することが可能であるが、本発明の他の実施形態は同じまたは同様の方法を使用して、あるいは当業者に公知である他の方法、試薬および開始物質を使用することによって同様に調製できることが理解される。代表的なまたは好ましいプロセス条件（たとえば反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途記載しない限り他のプロセス条件も使用されうることも認識されるであろう。最適反応条件は通例、多様な反応パラメ−タ、たとえば使用される特定の反応物質、溶媒および量に応じて変化するであろうが、当業者は日常的な最適化手順を使用して適切な反応条件をただちに決定できる。

さらに当業者に明らかであるように、ある官能基が望ましくい反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要または所望である場合がある。特定の官能基のための適切な保護基の選択はもちろんのこと、このような官能基の保護および脱保護のための条件および試薬も当分野で公知である。本明細書に記載した手順に例示された以外の保護基も、所望ならば使用できる。たとえば多数の保護基、ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｕｐｒａに記載されている。さらに詳細には、以下の省略形および試薬は下に示すスキ−ムで使用される：
Ｐ^１は、アミノ基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基としては、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオロフェニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。Ｐ^１基を除去するために標準脱保護技法が使用される。たとえばＮ−ＢＯＣ基の脱保護は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの試薬を含有できるが、Ｃｂｚ基はＨ_２（１気圧）、アルコ−ル溶媒中１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒水素化条件を利用して除去することができる。

Ｐ^２は、カルボキシ基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基としては、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ^２を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえば、Ｐ^２がメチルであるときにＮａＯＨが一般に使用され、Ｐ^２がｔ−ブチルであるときにＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ^２がベンジルであるときにＨ_２（１気圧）およびアルコ−ル溶媒中１０％ Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ_２／Ｐｄ／ｃ」）などの触媒水素化条件が使用できる。

Ｐ^３は、チオ−ル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「チオ−ル保護基」を表す。代表的なチオ−ル保護基としては、これに限定されるわけではないが、エ−テル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３などのエステルなどが挙げられる。Ｐ^３基を除去するために、標準脱保護技法および試薬、たとえばＮａＯＨ、１級アルキルアミン、およびヒドラジンを使用することができる。

Ｐ^４は、テトラゾ−ル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「テトラゾ−ル保護基」を表す。代表的なテトラゾ−ル保護基としては、これに限定されるわけではないが、トリチル、ベンゾイルおよびジフェニルメチルが挙げられる。Ｐ^４基を除去するために、標準脱保護技法および試薬、たとえばＤＣＭ中のＴＦＡおよび１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用することができる。

Ｐ^５は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基としては、これに限定されるわけではないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリＣ_１−６アルキルシリル基を含むＣ_１−６アルキル、シリル基；ホルミル、アセチル、およびピバロイルなどのＣ_１−６アルカノイル基を含むエステル（アシル基）、およびベンゾイルなどの芳香族アシル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリ−ルメチル基などが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ^５を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえば、Ｐ^５がベンジルであるときにＨ_２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用されるが、Ｐ^５がアシル基であるときにＮａＯＨが一般に使用される。

Ｐ^６は、スルホンアミド基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「スルホンアミド保護基」を表す。代表的なスルホンアミド保護基としては、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブチルおよびアシル基が挙げられる。例示的なアシル基としては、脂肪族低級アシル基、たとえばホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基、ならびに芳香族アシル基、たとえばベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ^６を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえばＰ^６がｔ−ブチルであるときにＨＣｌが一般に使用されるが、Ｐ^６がアシル基であるときにＮａＯＨが一般に使用される。

Ｐ^７は、ホスホナ−トまたはホスフィナ−ト基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「ホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基」を表す。代表的なホスホナ−トおよびホスフィナ−ト保護基としては、これに限定されるわけではないが、Ｃ_１−４アルキル、アリ−ル（たとえばフェニル）および置換アリ−ル（たとえばクロロフェニルおよびメチルフェニル）が挙げられる。保護基は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２によって表され、ＲはＣ_１−６アルキルまたはフェニルなどの基である。標準脱保護技法および試薬、たとえばＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジンおよびＨ_２／Ｐｄ／Ｃは、エチル、およびベンジルなどのＰ^７基をそれぞれ除去するために使用される。

さらにＬは、置換反応、たとえば求核置換反応における別の官能基または原子によって置換できる官能基または原子を意味するために本明細書で使用する用語である、「脱離基」を指すために使用される。一例として、代表的な離脱基としては、クロロ、ブロモおよびヨ−ド基；スルホン酸エステル基、たとえばメシラ−ト、トリフラ−ト、トシラ−ト、ブロシラ−ト、ノシラ−トなど；アシルオキシ基、たとえばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ホルミル基；などが挙げられる。

これらのスキ−ムでの使用に適切な塩基としては、一例として、制限なく、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。

これらのスキ−ムでの使用のために適切な不活性希釈剤または溶媒としては、一例として、制限なく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）、四塩化炭素（ＣＣｌ_４）、１，４−ジオキサン、メタノ−ル、エタノ−ル、水などが挙げられる。

適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）などが挙げられる。カップリング反応は、塩基の存在下で不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。

すべての反応は通例、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度で、たとえば室温にて行われる。反応は、薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了まで監視することができる。反応は数分で完了することがあるか、または数時間、通例１〜２時間、最大４８時間かかることがある。完了時に、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。たとえば得られた混合物または反応生成物に以下の手順の１つ以上：濃縮または分配（たとえばＥｔＯＡｃと水との間で、ＥｔＯＡｃ中５％ ＴＨＦと１Ｍリン酸との間で）；抽出（たとえばＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ_３、ＤＣＭ、クロロホルム、ＨＣｌによって）；洗浄（たとえばＮａＣｌ飽和水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３（５％）、ＣＨＣｌ_３または１Ｍ ＮａＯＨ）；乾燥（たとえばＭｇＳＯ_４上で、Ｎａ_２ＳＯ_４上で、または真空中で）；濾過；結晶化（たとえばＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（たとえば真空中で）を受けさせることができる。

例証として、式Ｉの化合物は、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグと同様に、次の例示的なプロセスの１つ以上によって調製することができる。

式Ｉの化合物において、ＸはＣ_１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換される。ステップ１は、アルキレン中の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分によって置換されるときに実施される。ステップ１ａは、アルキレン中の−ＣＨ_２−部分が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換されるときに実施される。

ステップ１および１ａは、標準アルキル化反応であり、通例、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で行われる。

化合物（１）：Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊を表し、Ｒ^１＊は、本明細書で定義するようなＲ^１を表すことができるか、またはＲ^１の保護形（たとえば−テトラゾ−ル−５−イル−Ｐ^４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、たとえば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル）を表すことができるか、またはＲ^１の前駆体（たとえば次にアミノに変換され、そこから所望のＲ^１が調製される−ＣＮまたはニトロ）を表すことができる。化合物（１）の例としては：

が挙げられる。
化合物（１）は次のように合成できる：

開始物質は、文献、たとえばＤｕｎｃｉａら、（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００、およびその中で引用されている参考文献で報告されている合成方法を使用して調製できる。あるいは保護形の開始物質を市販品として入手できる。市販の非保護開始物質を使用して、Ｒ^１基を最初に保護して、次に−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ^１部分をたとえばＮ−ブロモスクシンイミドなどの物質とのハロゲン化反応によって添加する。たとえばＮ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾ−ルのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら、（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。

さらにＡｒ^＊が−ＣＮ基を有するとき、Ａｒ^＊は次に所望のテトラゾリル基に変換されて、保護されることができる。ニトリル基の変換は、適切なアジド、たとえばアジ化ナトリウム、アジ化トリアルキルスズ（特にアジ化トリブチルスズ）またはアジ化トリアリ−ルスズとの反応によってただちに達成される。

Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄである化合物（１）は、以下のように合成することもできる：

開始物質、２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドは市販されている。ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での、ＤＣＭなどの溶媒中の２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドの、ｔ−ブチルアミンとの反応は、２−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを生じる。本中間体は次に、鈴木カップリング反応条件を使用して４−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングされて、化合物（１）を与える。代表的な触媒としては、パラジウムおよびニッケル触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などが挙げられる。場合により、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基が本反応で利用される。あるいはＲ^１が−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄである化合物（１）は、以下のように合成することもできる：

開始物質、２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは市販されている。ＤＭＦなどの溶媒中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドの、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応と、続いての硫酸水素ナトリウム水溶液の添加により、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドを得る。本化合物を４−メチルフェニルボロン酸と反応させて、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得て、次に−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｌ^１部分をたとえばハロゲン化反応によって添加して、化合物（１）を形成する。

Ａｒが残りの式の１つを有するとき、化合物（１）は、当分野で公知である同様の技法または他の方法を使用してただちに合成できる。

化合物（２）：本化合物は市販されているか、または当分野で周知の技法（Ｍｉｌｌｅｔら（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：７０２４−３９）によって、たとえば式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_０−１１−ＮＨ_２のジアミンおよびＰ^１−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^１、たとえば（ＣＨ_３）_３−ＣＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３（（ＢＯＣ）_２Ｏ）を反応させることによって、ただちに合成できる。化合物（２）の例としては、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３（Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド）が挙げられる。

化合物（２’）：本化合物は市販されているか、または当分野で周知の技法によってただちに合成できる。化合物（２’）の例としては、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３（Ｂａｃｈｅｍ ＡＧ、スイス）が挙げられる。

化合物（５）および（５’）は、適切な塩基を使用した化合物（３）または（３’）のアシル化反応によって調製される。

化合物（４）：化合物（４）はアシルハライドであり、その例としては、塩化ブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化３−メチルペンタノイル、塩化４−メチルペンタノイル、および塩化シクロプロピルアセチルが挙げられる。化合物（４）は、市販されているか、または当分野で周知である技法によって、たとえば式Ｒ^３−ＣＯＯＨの相当する酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって、ただちに合成することができる。

上記のように、ＸはＣ_１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は、−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換される。ステップ３は、アルキレン中の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分によって置換されるときに実施される。ステップ３ａは、アルキレン中の−ＣＨ_２−部分が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換されるときに実施される。−ＣＨ_２−部分が１個のみ置換されるとき、ステップ３または３ａの直後に、ステップ４または４ａがそれぞれ続く。アルキレン中の１個を超える−ＣＨ_２−部分が置換されるとき、ステップ３または３ａの後に、Ｘ部分へ必要とされるアミド結合を付加するために必要な回数の結合反応が次のステップに進む前に続く。

化合物（６）は保護されたアミンの脱保護によって調製されるが、化合物（６’）は保護エステルの脱保護によって調製される。Ａｒ^＊部分のいずれの保護基も、Ｐ^１またはＰ^２基の脱保護条件から影響を受けないままか、または本ステップで脱保護することができるかのどちらかである。これらの脱保護ステップは、いずれの順序でも、または同時に行うことができる。

上記のように、アルキレン中の１個を超える−ＣＨ_２−部分が置換されるとき、ステップ４または４ａの前にさらなる置換を行うことができる。しかしいずれのさらなる置換も、ステップ４および４ａに示すように、化合物（７）または（７’）に存在することができる。

化合物（８）は、従来のアミドボンド形成条件下で、化合物（６）および化合物（７）のカップリングによってまたは化合物（６’）および化合物（７’）のカップリングによって調製できる。

Ｒ^５＊は、本明細書で定義するようなＲ^５を表すことができるか、またはＲ^５の保護形を表すことができる。Ｒ^５＊がＲ^５を表すとき、次に反応は本ステップで完了して、化合物（８）は式Ｉの化合物である。これに対して、Ｒ^５＊がＲ^５の保護形を表す場合、次の脱保護ステップは非保護化合物を生じるであろう。

一般に、化合物（７）および（７’）は、文献、たとえばＮｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９に記載された以下の技法によってはもちろんのこと、後述の例示的な手順を使用することによってただちに合成できる。化合物（７）の例としては：

が挙げられる。
化合物（７’）の例としては：

が挙げられる。
例示的な化合物（７）および（７’）の合成を後述する。さらに化合物（７）および（７’）はキラル中心を有することができるため（上の例には示されていない）、特定の立体異性体を合成することが望ましいことがあり、実施例も下に与えられている。

キラルアミノヒドロキサメ−ト化合物（７^ｉ）の調製

ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）および塩酸ヒドロキシアミンを含有するＤＭＦによる（７ａ）の溶液に添加される。混合物を完了まで（約１２時間）室温まで撹拌して、次に真空中で濃縮する。得られた物質を分配して、有機層を収集し、塩基（たとえば１Ｍ ＮａＯＨ）で洗浄する。アルカリ性水層を次に酸性化して（たとえば１Ｍリン酸を用いて）、抽出する。有機層を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、化合物（７^ｉ）を得る。例示的な化合物（７ａ）は、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸である。

スルファニル酸化合物（７^ｉｉ）の調製

化合物（７ｂ）をジエチルアミンと混合して、氷浴で冷却する。ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を次に添加して、混合物を０℃にて約２時間撹拌し、室温まで加温して、一晩撹拌した。次に混合物をエ−テルで抽出して、洗浄し、乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させて、化合物（７ｃ）を得る。化合物（７ｃ）を次に１，４−ジオキサンに溶解させて、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加する。混合物を完了まで（約２日）室温で撹拌する。有機溶媒を真空中で除去して、水性残渣を酢酸エチルですすぎ、濃ＨＣｌによって約ｐＨ１まで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出して、乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて、化合物（７ｄ）を得る。化合物（７ｄ）をチオ−ル酢酸（１０ｍＬ）と合せて、混合物を完了まで（約２時間）８０℃にて撹拌して、次に乾燥状態まで濃縮し、化合物（７^ｉｉ）を得て、これをトルエンに溶解させて、濃縮して微量のチオ−ル酢酸をすべて除去した。化合物（７ｂ）の例は、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ^６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ^６＝イソブチル）である。

キラルアミノスルフヒドリルダイマ−化合物（７^ｉｉｉ）の調製

ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−トを、トリフェニルホスフィンのＴＨＦなどの溶媒による溶液に添加して、氷浴で冷却する。溶液を撹拌して、（７ｅ）およびチオ酢酸を添加する。混合物を最初に０℃で、次に室温にて、反応が完了するまで（約１２時間）撹拌する。混合物を除去して、酢酸エチルで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させて、濾液を乾燥状態まで蒸発させる。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィ−にかけて（７ｆ）を得る。化合物（７ｆ）を適切な溶媒に溶解させて、続いて１Ｍ ＬｉＯＨなどの塩基を添加する。空気を溶液に１時間通気させて、続いて溶媒を添加する。混合物を室温にて、反応が完了するまで（約２４時間）撹拌する。次に溶液を、たとえば酢酸を用いて約ｐＨ５まで酸性化する。沈殿を濾過してすすぎ、ダイマ−（７ｇ）を得る。本固体をＭｅＣＮに懸濁させて、次に真空中で濃縮する。回収した物質を１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解させて、室温にて反応が完了するまで（約２時間）撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルを用いて粉砕する。生成物を濾過、洗浄して、真空中で乾燥させ、化合物（７^ｉｉｉ）を得る。例示的な化合物（７ｅ）は、（（Ｒ）−１−ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルである。

キラルスルファニル酸化合物（７^ｉｖ）の調製

化合物（７ｈ）は、Ｄ−ロイシン（Ｒ^６＝イソブチルの場合）などの化合物を３Ｍ ＨＢｒ（水性）に溶解させることによって形成され、０℃まで冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を添加して、混合物を０℃にて反応が完了するまで（約２．５時間）撹拌する。次に混合物を酢酸エチルで抽出して、洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｈ）を得る。化合物（７ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合せて、混合物を室温にて反応が完了するまで（約１時間）撹拌する。水を添加して、混合物を抽出し、洗浄して、乾燥させ、濾過して、濃縮して化合物（７^ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製する。例示的な化合物（７ｈ）は、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸である。

キラルスルファニル酸化合物（７^ｖ）の調製

化合物（７ｉ）、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは市販されている。化合物（７ｊ）も通例市販されているか、またはただちに合成できる。たとえばＲ^６−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ（たとえばイソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解させて、塩化チオニルを添加する。混合物を室温にて反応が完了するまで（たとえば一晩）撹拌して、次に濃縮して（７ｊ）を得る。化合物（７ｊ）の例としては、塩化４−メチルペンタノイルおよび塩化３−フェニルプロピオニルが挙げられる。

化合物（７ｉ）を適切な溶媒に溶解させて、窒素下で冷却（−７８℃）する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴加して撹拌し、続いて（７ｊ）を滴加する。混合物を−７８℃にて撹拌して、次に０℃まで加温する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して、混合物を室温まで加温する。混合物を抽出して、洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｋ）を得る。化合物（７ｋ）をＤＣＭに溶解させ、窒素下で０℃にて撹拌する。すべて適切な溶媒中の１Ｍ四塩化チタン、続いて１，３，５−トリオキサンを添加する。１Ｍ四塩化チタンの第２の当量を添加して、混合物を０℃にて反応が完了するまで撹拌する。次に混合物を、飽和塩化アンモニウムによって反応停止させる。適切な溶媒を添加して、水相を抽出し、有機層を合せて、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｌ）を得て、次に（７ｌ）はシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製できるか、またはさらに精製せずに次にステップで使用できる。化合物（７ｌ）を溶媒に溶解させ、これに９Ｍ過酸化水素水溶液を添加して、１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を滴加する。混合物を室温まで加温して撹拌する。場合により、水酸化カリウムを添加して、混合物を６０℃で加熱して、次に室温にて冷却することができる。これに亜硫酸ナトリウムの水溶液、続いて水およびクロロホルムを添加する。水層を抽出し、酸性化して、再度抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過して、回転蒸発させて、（７ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒に溶解させて、０℃にて冷却する（氷浴）。ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−トを滴加して、混合物を撹拌する。化合物（７ｍ）およびチオ酢酸を適切な溶媒に溶解させて、混合物に滴加する。添加後、混合物を氷浴から外し、室温にて反応が完了するまで（約３．５時間）撹拌して、濃縮し、次に分配する。有機層を抽出して、合せた水性抽出物を洗浄し、酸性化して、抽出する。有機層を再度洗浄し、乾燥させ、濾過して、回転蒸発させて、（７^ｖ）を得る。

あるいは下に示す２ステップ法によってカップリングステップを行うことができる。

カップリング反応は、たとえばハロゲン置換アルカノ−ル酸（「Ｌ酸」）、たとえばα−ブロモイソカプロン酸の存在下で行うことが可能であり、化合物を（９）を与え、Ｌはブロモなどの脱離基である。次に化合物（９）を、所望のＲ^５＊基を含有するチオ−ルまたは硫黄含有求核反応物質、たとえばチオ酢酸カリウムまたはチオ尿素と反応させる。

反応は、Ｒ^５＊が化合物（８）のＲ^５を表し、Ｒ^１がいずれも保護基を含まないときに、ステップ４の後に完了している。しかしＲ^５＊がＲ^５の保護形を表し、Ｒ^１が保護形であるとき、化合物（８）の全体のまたは連続的な脱保護ステップは所望の化合物を与えるであろう。脱保護の試薬および条件は、化合物（８）の保護基の性質によって変わる。Ｒ^５＊がＣ_０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３を表すときの代表的脱保護反応は、非保護化合物を得るために室温にてアルコ−ル溶媒中でＮａＯＨによって化合物を処理することを含む。Ｒ^１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２（Ｐ^２はｔ−ブチルを指す）を表すときの代表的脱保護条件は、非保護化合物を得るために室温にてＤＣＭ中でＴＦＡによって化合物を処理することを含む。

代わりの合成において、化合物（３）はＣｂｚ−Ｃｌなどの保護試薬（Ｐ^１’−Ｌ）と反応して化合物（１０）を与え、Ｌはクロロなどの脱離基であり、Ｐ^１’はＰ^１とは異なるアミノ保護基である：

次に化合物（１０）は選択的に脱保護されて化合物（１１）を生じ、化合物（１１）は次に化合物（７）とカップリングされて化合物（１２）を与える。

次に化合物（１２）は選択的に脱保護されて化合物（１３）を生じ、化合物（１３）は次に化合物（４）によってアシル化されて化合物（８）を与える。

以下の合成はたとえば、Ｘ中のアルキレン部分の炭素原子がＲ^４ｂ基によって置換されるときに有用である：

化合物（１）と（１４）との間の標準アルキル化反応は化合物（１５）を与え、化合物（１５）は次に化合物（４）を使用してアシル化され、（１６）を与える。化合物（１４）の例としては、（２Ｓ）−２−アミノプロパ−１−ノ−ルが挙げられる。

次に化合物（１６）はアルコ−ルの酸化反応を受けてアルデヒド（１７）を形成し、アルデヒド（１７）は次に、塩酸ヒドロキシルアミンとの反応によってオキシム（１８）に変換される。

化合物（１８）は次にアミン（１９）に還元され、アミン（１９）は次に化合物（７）とカップリングされ、必要ならば脱保護されて、Ｘが置換Ｒ^４ｂ基である（８’）を与える。

所望ならば式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸または塩基形に製薬的に許容される酸または塩基を接触させることによって調製される。

本明細書に記載した中間体のいくつかは新規であると考えられ、したがってこのような化合物は、たとえば式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、ならびにその塩を含む本発明のさらなる態様として提供される：

式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｘ、およびＲ^５−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ^１＊は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ^４より選択され；Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基であり；

式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｘ、およびＲ^６−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ^５＊は、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５），−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２より選択され；Ｒ^５ｄ〜Ｒ^５ｉは、式Ｉについて定義された通りであり；Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオ−ル保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基であり；

式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｒ^３、Ｘ、およびＲ^６−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ^４より選択され；Ｒ^５＊は、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２より選択され；Ｒ^５ｄ〜Ｒ^５ｉは、式Ｉについて定義された通りであり；Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオ−ル保護基であり、Ｐ^４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である。それゆえ本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を脱保護するステップを含む。

具体的な反応条件に関するさらなる詳細事項および本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製する他の手順は、下で述べる実施例に記載されている。

有用性
本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ_１）受容体拮抗薬活性を有する。一実施形態において、本発明の化合物は、ＡＴ_２受容体よりもＡＴ_１受容体の阻害に対して選択的である。本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も有し、すなわち化合物は酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態において、化合物は、アンギオテンシン変換酵素の著しい阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は活性薬物であるのはもちろんのこと、プロドラッグであってもよい。それゆえ本発明の化合物の活性を議論するときに、このようなプロドラッグのいずれも代謝されると予想されたＡＴ_１およびＮＥＰ活性を有することが理解される。

ＡＴ_１受容体に対する化合物の親和性の１つの尺度は、ＡＴ_１受容体への結合についての阻害定数（Ｋ_ｉ）である。ｐＫ_ｉ値は、Ｋ_ｉの１０を底とする負の対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の尺度は、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量阻害を生じる化合物の濃度である阻害濃度（ＩＣ_５０）である。ｐＩＣ_５０値は、ＩＣ_５０の１０を底とする負の対数である。ＡＴ_１受容体にて約５．０以上のｐＫ_ｉを示し、約５．０以上のＮＥＰに対するｐＩＣ_５０を有するものを含む、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩は、特に興味深い。

一実施形態において、興味のある化合物は、ＡＴ_１受容体におけるｐＫ_ｉ≧約６．０、ＡＴ_１受容体におけるｐＫ_ｉ≧約７．０、またはＡＴ_１受容体におけるｐＫ_ｉ≧約８．０を有する。興味のある化合物は、ＮＥＰのｐＩＣ_５０≧約６．０またはＮＥＰのｐＩＣ_５０≧約７．０を有する化合物も含む。別の実施形態において、興味のある化合物は、８．０〜１０．０の範囲内のＡＴ_１受容体におけるｐＫ_ｉおよび約７．０〜１０．０の範囲内のＮＥＰのｐＩＣ_５０を有する。

一実施形態において、興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ_１受容体への結合についてのｐＫ_ｉおよび約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ_５０を有する。別の実施形態において、興味のある化合物は、約８．０以上のｐＫ_ｉおよび約８．０以上のｐＩＣ_５０を有する。

一部の場合では、本発明の化合物は、なお二重活性を有しながら、弱いＡＴ_１受容体拮抗薬活性または弱いＮＥＰ阻害活性のどちらかを有することが可能であることに注目する。このような場合、当業者はこれらの化合物が、主にＮＥＰ阻害薬またはＡＴ_１受容体拮抗薬それぞれのどちらかとしての有用性をなお有することを、あるいは研究ツ−ルとしての有用性を有することを認識するであろう。

本発明の化合物の特性、たとえばＡＴ_１受容体結合および／またはＮＥＰ結合活性を判定する例示的なアッセイは、実施例に記載されており、例証のために、制限なく、ＡＴ_１およびＡＴ_２結合（アッセイ１に記載）、ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するアッセイを含む。有用な２次アッセイとしては、ＡＣＥ阻害（アッセイ２にも記載）およびアミノペプチダ−ゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下ラットでのＡＣＥ、ＡＴ_１、およびＮＥＰの生体内阻害効力を評価する薬力学的アッセイはアッセイ３に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ７（Ｓｕｐｐｌ Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２，１９８５およびＷｉｇｌｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８，１９９２も参照）、アッセイではＡＴ_１阻害はアンギオテンシンＩＩ昇圧反応の阻害パ−セントとして測定され、ＡＣＥ阻害はアンギオテンシンＩ昇圧反応の阻害パ−セントとして測定され、ＮＥＰ阻害は尿中環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定される。有用な生体内アッセイとしては、ＡＴ_１受容体遮断を測定するのに有用なレニン依存性高血圧モデルである、意識下高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：３４９−３６２も参照）、およびＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである、意識下デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデル（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４，Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４（４）：９０７−９１３、およびＢａｄｙａｌら（２００３）ｓｕｐｒａも参照）が挙げられる。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ塩モデルはどちらも、試験化合物が血圧を低下させる能力を評価するのに有用である。ＤＯＣＡ塩モデルは、試験化合物が血圧上昇を防止または遅延する能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上に挙げたアッセイ、または同様の性質のアッセイのいずれにおいても、ＡＴ_１受容体を拮抗させる、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することが予想される。それゆえ上述のアッセイは、本発明の化合物の治療有用性、たとえば降圧剤としてのその有用性を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の試験管内および生体内アッセイを使用して証明することができる。

本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に応答する病状の治療および／または防止に有用であることが期待される。それゆえＡＴ_１受容体を拮抗させることによって、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療的有効量を投与することによって治療できることが予想される。たとえばＡＴ_１受容体を拮抗させて、それゆえアンギオテンシンＩＩのその受容体に対する作用を妨害することによって、これらの化合物は、強力な昇圧剤であるアンギオテンシンＩＩによって生じる血圧の上昇を防止することに有用性を見出すことが予想される。さらにＮＥＰを阻害することによって、これらの化合物は、ＮＥＰによって代謝される内在性ペプチド、たとえばナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニュ−ロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性小腸ペプチドの生物学的効果を増強することも予想される。たとえばナトリウム利尿ペプチドの効果を増強することによって、本発明の化合物は緑内障を治療するために有用であることが予想される。これらの化合物は、たとえば腎臓系、中枢神経系、生殖系および消化器系に対して他の生理学的作用を有することも予想される。

本発明の化合物は、心血管疾患および腎疾患などの病状を治療および／または防止することに有用性を見出すことが予想される。特に興味のある心血管疾患としては、心不全、たとえば鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性非代償性心不全が挙げられる。特に興味のある腎疾患としては、糖尿病性腎症および慢性腎疾患が挙げられる。本発明の一実施形態は、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧を治療する方法に関する。通例、治療的有効量は、患者の血圧を低下させるのに十分である量である。一実施形態において、化合物は経口投薬形として投与される。

本発明の別の実施形態は、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、心不全を治療する方法に関する。通例、治療的有効量は、血圧を低下させる、および／または腎機能を改善するのに十分な量である。一実施形態において、化合物は静脈内投薬形として投与される。化合物は、心不全を治療するために使用される場合、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体拮抗薬などの他の治療剤と組み合せて投与することができる。

本発明の化合物は、たとえば心筋梗塞後の心不全の進行を防止する、血管形成後の動脈再狭窄を防止する、血管手術後の血管壁の肥厚を防止する、アテロ−ム性動脈硬化を防止する、および糖尿病性血管症を防止する予防療法において有用であることも予想される。

さらに、本発明の化合物はＮＥＰ阻害薬として、内在性エンケファリンの分解を阻害するであろうエンケファリナ−ゼを阻害することが予想される。それゆえこのような化合物は、鎮痛薬として有用性を見出すこともできる。本発明の化合物は、そのＮＥＰ阻害特性のために、鎮咳剤および抗下痢剤（たとえば水様性の下痢の治療のために）として有用であるのはもちろんのこと、月経不順、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（たとえば男性および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性勃起不全および女性性的覚醒障害を含む男性および女性性機能障害の治療に有用性を見出すことも予想される。さらに詳細には、本発明の化合物は、女性患者が性的表現に満足を見出すことが困難または不可能であることとして定義されることが多い、女性性機能障害の治療に有用であることが予想される。このことは、例証として、制限なく、性的欲求低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害および性交疼痛障害を含む、各種の多様な女性性障害を含む。本発明の化合物は、このような障害、特に女性性機能障害を治療するために使用されるとき、以下の副薬剤：ＰＤＥ５阻害薬、ド−パミン作用薬、エストロゲン受容体作用薬および／または拮抗薬、アンドロゲン、およびエスロゲンの１つ以上と組み合せることができる。

用量当たりで投与される本発明の化合物の量または１日に投与される総用量は、所定であるか、または患者の状態の性質または重症度、治療されている状態、患者の年齢、体重、および全身の健康状態、患者の化合物に対する耐性、投与経路、投与される化合物および副薬剤の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロフィ−ルなどの薬理学的考慮事項などを含む多くの因子を考慮に入れることによって、個々の患者に対して決定できる。疾患また病状（たとえば高血圧）に罹患している患者の治療は、所定の投薬量または治療医師によって決定された投薬量で開始して、次に疾患または病状の症状を防止、改善、抑制、または緩和するために必要な期間にわたって継続することが可能である。このような治療を受けている患者は通例、治療の有効性を判定するために日常的に監視されるであろう。たとえば高血圧を治療する際に、血圧測定を使用して治療の有効性を判定することができる。本明細書に記載した他の疾患および状態に関する同様の指標は、治療医師にとって公知であり、ただちに利用可能である。医師による連続監視によって確実に、本発明の化合物の最適量がいつでも投与されるのはもちろんのこと、治療期間の決定も容易になるであろう。このことは、副薬剤が投与されるときに、その選択、投薬量、および療法期間も調整を必要とするので、特に重要である。この方法で、治療レジメンおよび投薬スケジュ−ルを治療過程にわたって調整できるので、所望の有効性を示す化合物の最小量が投与され、疾患または病状を正しく治療するのに必要な期間のみ投与が続けられる。

本発明の化合物はＡＴ_１受容体拮抗薬活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するので、これらの化合物は、たとえばＡＴ_１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するために、ＡＴ_１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物系またはサンプルを調査または研究するための研究ツ−ルとしても有用である。ＡＴ_１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有するいずれの適切な生物系またはサンプルも、試験管内または生体内で行うことができるこのような試験で利用できる。このような試験に適切である代表的な生物系またはサンプルとしては、これに限定されるわけではないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離臓器、哺乳類（たとえばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳類が特に興味深い。本発明の詳細な一実施形態において、哺乳類中のＡＴ_１受容体は、本発明の化合物のＡＴ_１拮抗量を投与することによって拮抗させられる。別の詳細な実施形態において、哺乳類におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、これらの化合物を使用して生物アッセイを行うことによっても、研究ツ−ルとして使用できる。

研究ツ−ルとして使用されるとき、ＡＴ_１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物系またはサンプルに通例、本発明の化合物のＡＴ_１受容体拮抗量またはＮＥＰ酵素阻害量を接触させる。生物系またはサンプルを化合物に曝露した後に、ＡＴ_１受容体を拮抗させる効果および／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果は、従来の手順および装置を使用して、たとえば結合アッセイにおける受容体結合を測定することによって、または機能アッセイによってリガンド媒介変化を測定することによって判定される。曝露は、細胞または組織に化合物を接触させることと、化合物を哺乳類にたとえば腹腔内、静脈内または皮下投与によって投与することなどを含む。判定ステップは、応答を測定すること（定量分析）を含むことができるか、または観察を行うこと（定性分析）を含むことができる。応答を測定することはたとえば、生物系またはサンプルに対する化合物の効果を、従来の手順および装置、たとえば放射性リガンド結合アッセイを使用して決定することと、機能アッセイでリガンド媒介変化を測定することとを含む。アッセイ結果は、活性レベルはもちろんのこと、所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、たとえばＡＴ_１受容体拮抗量および／またはＮＥＰ酵素阻害量を決定するために使用できる。通例、決定ステップは、ＡＴ_１受容体リガンド媒介効果を決定することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を決定することを含むであろう。

さらに本発明の化合物は、他の化学化合物を評価するための研究ツ−ルとして使用可能であり、それゆえたとえばＡＴ_１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新たな化合物を発見するためのスクリ−ニングアッセイにおいても有用である。この方式で、本発明の化合物は、試験化合物によって得た結果と、本発明の化合物によって得た結果の比較を可能にするアッセイにおいて標準として使用されて、ほぼ同等の、または優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定する。たとえば試験化合物または試験化合物の群のＫ_ｉデ−タ（たとえば結合アッセイによって決定された）は、本発明の化合物のＫ_ｉデ−タと比較されて、所望の活性を有する試験化合物、たとえば本発明の化合物とほぼ同等の、または優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定する。本発明の本態様は、独立した実施形態として、比較デ−タの生成（適切なアッセイを使用する）および興味のある試験化合物を同定するための試験デ−タの分析を含む。それゆえ試験化合物は：（ａ）第１のアッセイ値を与えるために、試験化合物を用いて生物アッセイを行うステップと；（ｂ）第２のアッセイ値を与えるために、試験化合物を用いて生物アッセイを行うステップであって、ステップ（ａ）はステップ（ｂ）の前に、後にまたはステップ（ｂ）と同時に行われる、ステップと；（ｃ）ステップ（ａ）から第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較するステップと；を含む方法によって、生物アッセイで評価することができる。例示的な生物活性アッセイとしては、ＡＴ_１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素アッセイが挙げられる。

製薬組成物および調合物
本発明の化合物は通例、患者に製薬組成物または調合物の形で投与される。このような製薬組成物は、これに限定されるわけではないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、眼内、および非経口投与様式を含む、いずれの許容される投与経路によっても患者に投与することができる。さらに本発明の化合物は、たとえば経口的に、１日に付き複数回用量で（たとえば１日２、３、または４回）、１日１回用量で、または週１回用量で投与することができる。特定の投与様式に適切である本発明の化合物のいずれの形（遊離塩基、遊離酸、製薬的に許容される塩、溶媒和物など）も、本明細書で議論した製薬組成物にて使用できることが理解されるであろう。

したがって、一実施形態において、本発明は、製薬的に許容される担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。組成物は、所望ならば、他の治療剤および／または調合剤を含有できる。組成物を議論するときに、「本発明の化合物」は、調合物の他の成分、たとえば担体から区別するために、本明細書で「活性剤」とも呼ぶことができる。それゆえ「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。

本発明の製薬組成物は通例、本発明の化合物の治療的有効量を含有する。しかし当業者は、製薬組成物がバルク組成物などにおいて治療的有効量を超える量を、またはたとえば治療的有効量を達成するために複数回投与のために設計された個別単位用量において治療的有効量未満の量を含有できることを認識するであろう。通例、組成物は、約０．０１〜３０重量％、たとえば約０．０１〜１０重量％を含む、活性剤の約０．０１〜９５重量％を含有するであろうが、実際の量は、調合物自体、投与経路、投薬頻度などに応じて変わる。一実施形態において、経口投薬形に適切な組成物はたとえば、約５〜７０重量％の、または約１０〜６０重量％の活性成分を含有できる。

いずれの従来の担体または賦形剤も本発明の製薬組成物で使用できる。特定の担体または賦形剤の選択、または担体または賦形剤の組み合せは、特定の患者を治療するために使用される投与様式あるいは病状または疾患状態の種類に応じて変化するであろう。この点で、特定の投与様式のための適切な組成物の調製は十分に、製薬分野の当業者の範囲内である。さらにこのような組成物で使用する担体または賦形剤は市販されている。さらなる例証として、従来の調合技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。

製薬的に許容される担体として作用できる代表的な物質例としては、これに限定されるわけではないが、以下：糖、たとえばラクト−ス、グルコ−スおよびスクロ−ス；デンプンたとえば、コ−ンスタ−チおよびジャガイモデンプン；セルロ−ス、たとえば微結晶性セルロ−ス、およびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、エチルセルロ−スおよび酢酸セルロ−ス；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバタ−および坐剤ワックス；油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリ−ブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコ−ル、たとえばプロピレングリコ−ル；ポリオ−ル、たとえばグリセリン、ソルビト−ル、マンニト−ルおよびポリエチレングリコ−ル；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコ−ル；リン酸緩衝液；圧縮推進剤ガス、たとえばクロロフルオロカ−ボンおよびヒドロフルオロカ−ボン；および製薬組成物で利用される他の非毒性適合性物質を含む。

製薬組成物は通例、活性剤を製薬的に許容される担体および１つ以上の任意の成分と完全かつ密接に混合またはブレンドすることによって調製される。生じた均質にブレンドされた混合物は次に、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスタ−、カ−トリッジ、ディスペンサなどに成形または装填することができる。

本発明の化合物がチオ−ル基を含有する調合物において、チオ−ルの酸化を最小化または排除してジスルフィドを形成するためにさらなる検討を与えることができる。固体調合物において、このことは乾燥時間を短縮することと、調合物の含水量を減少させることと、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの物質はもちろんのこと、ラクト−スおよび微結晶性セルロ−スの混合物などの物質を含めることによって達成することができる。液体調合物において、チオ−ルの安定性は、アミノ酸、抗酸化物、またはエデト酸２ナトリウムおよびアスコルビン酸の組み合せの添加によって改善することができる。

一実施形態において、製薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型液体乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤；などの形が可能であり、それぞれ活性剤の所定量を含有している。

固体投薬形の経口投薬用の場合（カプセル剤、錠剤、丸剤など）、組成物は通例、活性剤と、１つ以上の製薬的に許容される担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウムを含むであろう。固体投薬形は：充填剤または増量剤、たとえばデンプン、微結晶性セルロ−ス、ラクト−ス、スクロ−ス、グルコ−ス、マンニト−ル、および／またはケイ酸；結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ−スおよび／またはアラビアゴム；保湿剤、たとえばグリセロ−ル；崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、たとえばパラフィン；吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、たとえばセチルアルコ−ルおよび／またはモノステアリン酸グリセロ−ル；吸収剤、たとえばカオリンおよび／またはベントナイト粘土；潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ−ル、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤も含むことができる。

離型剤、湿潤剤、コ−ティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料および抗酸化剤も製薬組成物中に存在することができる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための例示的なコ−ティング剤としては、腸溶コ−ティングに使用されるコ−ティング剤、たとえば酢酸フタル酸セルロ−ス、ポリビニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマ−、酢酸トリメリト酸セルロ−ス、カルボキシメチルエチルセルロ−ス、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スなどが挙げられる。製薬的に許容される抗酸化剤の例としては：水溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソ−ル、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロ−ルなど；および金属キレ−ト剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ソルビト−ル、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

組成物は、一例として、各種の比でヒドロキシプロピルメチルセルロ−スを、または他のポリマ−マトリクス、リポソ−ムおよび／またはミクロスフェアを使用して、活性剤の低速または制御放出を提供するように調合することも可能である。さらに本発明の製薬組成物は、乳白剤を含有することが可能であり、製薬組成物が消化管のある部分にて活性剤のみを、または活性剤を優先的に遅延方式で放出できるように調合することが可能である。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマ−物質およびワックスが挙げられる。活性剤は、場合により上記の賦形剤の１つ以上を用いたマイクロカプセル化形でもよい。

経口投与用の適切な液体投薬形としては、例証として、製薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体投薬形は通例、活性剤と、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ−ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ−ル、油（たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ−ブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロ−ル、テトラヒドロフリルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ルおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの不活性希釈剤とを含む。懸濁剤は、懸濁化剤、たとえばエトキシ化イソステアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンソルビト−ルおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロ−ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにその混合物を含有できる。

経口投与用の場合、本発明の製薬組成物は、単位投薬形に包装できる。「単位投薬形」という用語は、各単位が単独で、または１つ以上の追加の単位と合せてのどちらかで所望の治療効果を生じるために計算された活性剤の所定の量を含有するように、患者に投薬するのに適切な物理的に別個の単位を指す。たとえばこのような単位投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などが可能である。

別の実施形態において、本発明の組成物は吸入投与に適しており、通例、エアゾ−ル剤または粉剤の形であろう。このような組成物は一般に、周知の送達装置、たとえばネブライザ、乾燥粉剤、または定量吸入器を使用して投与される。ネブライザ装置は、組成物を患者の気道内に運搬されるミストとして噴霧させる高速空気流を生成する。例示的なネブライザ調合物は、溶液を形成するために担体に溶解された、または呼吸可能なサイズの微粉化粒子の懸濁物を形成するために微粉化されて担体と合せられた活性剤を含む。乾燥粉末吸入器は、吸気中に患者の気流中に分散された易流動性粉末として活性剤を投与する。例示的な乾燥粉末調合物は、ラクト−ス、デンプン、マンニト−ル、デキストロ−ス、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、およびその組み合せなどの賦形剤と乾燥ブレンドされた活性剤を含む。定量吸入器は、計量した活性剤の量を、圧縮推進剤ガスを使用して放出する。例示的な定量調合物は、液化推進剤、たとえばクロロフルオロカ−ボンまたはヒドロフルオロアルカンによる活性剤の溶液または懸濁物を含む。このような調合物の任意の成分としては、共溶媒、たとえばエタノ−ルまたはペンタン、ならびに界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。このような組成物は通例、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノ−ル（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に添加することによって調製される。懸濁物を調製するために、活性剤は微粉化されて、次に推進剤と混合される。あるいは懸濁調合物は、界面活性剤のコ−ティングを活性剤の微粉化粒子にスプレ−乾燥させることによって調製できる。次に調合物を、吸入器の一部を形成するエアゾ−ルキャニスタ内に装填する。

本発明の化合物は、非経口的に（たとえば皮下、静脈内、筋肉、または腹腔内注射によって）投与することもできる。このような投与では、活性剤は滅菌液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような調合物を調製するための例示的な溶媒としては、水、食塩水、低分子量アルコ−ル、たとえばプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口調合物は、１つ以上の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有することができる。界面活性剤、追加の安定剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、調合剤に安定性を与えるために、たとえばエステルおよびアミド結合の加水分解、または化合物中に存在することができるチオ−ルのダイマ−化を最小化または回避するために特に有用である。これらの調合物は、滅菌注射用媒質、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用によって滅菌させることができる。

本発明の化合物は、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して経皮投与することもできる。たとえば化合物は、浸透促進剤、たとえばプロピレングリコ−ル、モノラウリン酸ポリエチレングリコ−ル、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合して、パッチまたは同様の送達システムに包含させることができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の賦形剤は、所望ならばこのような経皮組成物で使用できる。

所望ならば、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と組み合せて投与できる。それゆえ一実施形態において、本発明の製薬組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含有する。たとえば組成物は、利尿薬、β_１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素、ＡＴ_１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、「第２剤」とも呼ばれる１つ以上の薬剤をさらに含むことができる。このような治療剤は当分野で周知であり、例を下に記載する。本発明の化合物を第２剤と組み合せることによって、三重療法を達成することができる；ＡＴ_１受容体拮抗薬活性、ＮＥＰ阻害活性および第２剤（たとえばβ_１アドレナリン受容体遮断薬）と関連する活性は、２つのみの活性成分を使用して達成できる。２つの活性成分を含有する組成物は通例、３つの活性成分を含有する組成物よりも調合が容易であるため、このような２成分組成物は３つの活性成分を含有する組成物よりも大きな利点をもたらす。したがって本発明のまた別の態様において、製薬組成物は本発明の化合物と、第２の活性剤と、製薬的に許容される担体を含む。第３、第４などの活性成分も組成物に含まれることがある。併用療法では、投与される本発明の化合物の量はもちろんのこと、第２剤の量も、単剤療法で通例投与される量よりも少ないことがある。

本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合されて両方の薬剤を含有する組成物を形成することができるか；または各薬剤が、患者に同時にまたは別の時点に投与される独立した別個の組成物中に存在できるかのどちらかである。たとえば本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の活性剤と組み合されて、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組み合せを形成することができる。さらに活性剤は製薬的に許容される担体と組み合されて、本発明の化合物と、第２の活性剤と、製薬的に許容される担体を含む製薬組成物を形成することができる。本実施形態において、組成物の成分は通例、混合またはブレンドされて物理的混合物を生成する。次に物理的混合物は、本明細書に記載した経路のいずれかを使用して治療的有効量で投与される。

あるいは活性剤は、患者への投与前には独立して別個のままである。本実施形態において、薬剤は投与前に共に物理的に混合されないが、同時に、または独立した組成物として別の時点に投与される。このような組成物は、別個に包装することができるか、またはキット内に共に包装することができる。別の時点に投与されるとき、第２剤は通例、本発明の化合物の投与と同時から投薬の約２４時間後の範囲にわたる、本発明の化合物の投与後の２４時間以内に投与されるであろう。これは連続投与とも呼ばれる。それゆえ本発明の化合物は、各活性剤ごとに錠剤１つとして、２つの錠剤を使用して別の活性剤と同時に、または連続的に経口投与することが可能であり、ここで連続的にとは、本発明の化合物の投与直後に、またはある所定の時間の後に（たとえば１時間後または３時間後に）投与されることを意味する。あるいは組み合せは、別の投与経路によって、たとえば一方は経口的に、他方は吸入によって投与することができる。

一実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形と、本明細書で述べる１つ以上の第２剤を含む少なくとも１つの追加の投薬形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の投薬形および第２（または第３など）の投薬形は共に、患者の疾患または病状の治療または防止のための活性剤の治療用有効量を含む。

第２剤は含まれる場合、第２剤が通例、本発明の化合物と同時投与されるときに治療的に有用な効果を生成する量で投与されるように、治療的有効量で存在する。第２剤は、製薬的に許容される塩、溶媒和物、場合により純粋な立体異性体などの形であることが可能である。第２剤は、プロドラッグ、たとえばエステル化されたカルボン酸基を有する化合物の形でもよい。それゆえ下で挙げる第２剤は、このような形をすべて含むことを意図しており、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製できる。

一実施形態において、本発明の化合物は利尿薬と組み合せて投与される。代表的な利尿薬は、これに限定されるわけではないが：炭酸脱水酵素阻害薬、たとえばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミド；スルホンアミド利尿薬、たとえばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセレニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロルアミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドはもちろんのこと、非スルホンアミド利尿薬、たとえばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、たとえばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバ−トも含む、ル−プ利尿薬；浸透圧利尿薬、たとえばマンニト−ル；スピロノラクトンなどのアルドステロン拮抗薬、ならびにアミロライドおよびトリアムテレンを含むＮａ^＋チャネル阻害薬を含む、カリウム保持性利尿薬；チアジドおよびチアジド様利尿薬、たとえばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、利尿薬は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびその組み合せより選択される。利尿薬は、１日に付き約５〜５０ｍｇ、さらに代表的には１日に付き６〜２５ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日に付き６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。

本発明の化合物は、β_１アドレナリン受容体遮断薬と組み合せて投与することもできる。代表的なβ_１アドレナリン受容体遮断薬としては、これに限定されるわけではないが、アセブトロ−ル、アルプレノロ−ル、アモスラロ−ル、アロチノロ−ル、アテノロ−ル、ブフェノロ−ル、ベタキソロ−ル、ベバントロ−ル、ビソプロロ−ル、ボピンドロ−ル、ブシンドロ−ル、ブクモロ−ル、ブフェトロ−ル、ブフラロ−ル、ブニトロロ−ル、ブプラノロ−ル、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロ−ル、カラゾロ−ル、カルテオロ−ル、カルベジロ−ル、セリプロロ−ル、セタモロ−ル、クロラノロ−ル、ジレバロ−ル、エパノロ−ル、エスモロ−ル、インデノロ−ル、ラベタロ−ル、レボブノ−ル、メピンドロ−ル、メチプラノロ−ル、メトプロロ−ル、たとえばコハク酸メトプロロ−ルまたは酒石酸メトプロロ−ル、モプロロ−ル、ナドロ−ル、ナドキソロ−ル、ネビバロ−ル、ニプラジロ−ル、オクスプレノロ−ル、ペンブトロ−ル、ペルブトロ−ル、ピンドロ−ル、プラクトロ−ル、プロネタロ−ル、プロプラノロ−ル、ソタロ−ル、スフィナロ−ル、タリンド−ル、テトラトロ−ル、チリソロ−ル、チモロ−ル、トリプロ−ル、キシベノロ−ル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な一実施形態において、β_１アドレナリン受容体遮断薬はアテノロ−ル、ビソプロロ−ル、メトプロロ−ル、プロプラノロ−ル、ソタロ−ル、およびその組み合せより選択される。

一実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合せて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬としては、これに限定されるわけではないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジビン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニルアミン、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチダジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な一実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジビン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、ベラパミル、およびその組み合せより選択される。

本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と組み合せて投与することもできる。代表的なＡＣＥ阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、アクプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその組み合せより選択される。

一実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知であるＡＴ_１受容体拮抗薬と組み合せて投与される。代表的なＡＲＢとしては、これに限定されるわけではないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノ−ルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組み合せより選択される。例示的な塩としては、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラ−ト、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通例、ＡＲＢは用量当たり約４〜６００ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、例示的な１日投薬量は、１日に付き２０〜３００ｍｇの範囲である。

別の実施形態において、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害薬と組み合せて投与される。代表的なＮＥＰ阻害薬は、これに限定されるわけではないが：カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル
（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８
（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５
（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）へのＷＯ ２００６／０２７６８０に記載された、３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン誘導体；ＪＭＶ−３９０−１
（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７
（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４
（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５
（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６
（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５
（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３
（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２
（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８
（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＮＥＰ阻害薬は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびその組み合せより選択される。ＮＥＰ阻害薬は、１日に付き約２０〜８００ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、代表的な１日投薬量は、１日に付き５０〜７００ｍｇ、さらに一般的には１日に付き１００〜６００または１００〜３００ｍｇである。

また別の実施形態において、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合せて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとしては、これに限定されるわけではないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロ−ス、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラ−ト、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブロペラモ−ル、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサ−ル、フルプロフェン、フルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾ−ル、ロルノキシカム、メクロフェナメ−ト、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オクスピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン、プラノプロフェン、サルサラ−ト、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデ−ト、ジドメタシン、ゾメピラク、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびその組み合せより選択される。

また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合せて投与される。代表的な抗脂質剤は、これに限定されるわけではないが：スタチン、たとえばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびその組み合せが挙げられる。

また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合せて投与される。代表的な抗糖尿病剤は、これに限定されるわけではないが：インスリンおよびインスリン誘導体などの注射薬；ビグアニド、たとえばメトホルミン、グルカゴン拮抗薬、α−グルコシダ−ゼ阻害薬、たとえばアカルボ−スおよびミグリト−ル、メグリチニド、たとえばレパグリニド、オキサジアゾリジンジオン、スルホニル尿素、たとえばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドおよびトラザミド、チアゾリジンジオン、たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含む経口的に有効な薬物；およびその組み合せが挙げられる。

一実施形態において、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合せて投与され、抗血栓剤の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびその組み合せが挙げられる。本発明の化合物は、レニン阻害薬とも組み合せて投与することが可能であり、その例としては、これに限定されるわけではないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびその組み合せが挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン受容体拮抗薬と組み合せて投与され、エンドセリン受容体拮抗薬の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびその組み合せが挙げられる。本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害薬とも組み合せて投与することが可能であり、その例としては、これに限定されるわけではないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびその組み合せが挙げられる。また別の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン拮抗薬と組み合せて投与され、アルドステロン拮抗薬の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、エプレレノン、スピロノラクトンおよびその組み合せが挙げられる。

組み合された治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法でも有用であるかもしれない。たとえばバセレティック（登録商標）という商標で販売されている、ＡＣＥ阻害薬エナラプリル（マレイン酸塩形の）および利尿薬ヒドロクロロチアジドの組み合せ、またはカルシウムチャネル遮断薬アムロジピン（ベシル酸塩の）およびＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形の）の組み合せ、またはカルシウムチャネル遮断薬およびスタチンの組み合せはすべて、本発明の化合物と共に使用することができる。二重作用剤も本発明の化合物との併用療法で有用であるかもしれない。たとえば：ＡＶＥ−０８４８
（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチラミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７
（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアザピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３
（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１
（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラ−ト；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５
（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＭＤＬ−１０１２６４
（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７
（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラ−ト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラ−ト；ＳＡ−８９８
（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０
（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組み合せなどのアンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害薬も含むことができる。詳細な一実施形態において、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬は：ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリラ−ト、オマパトリラ−ト、サムパトリラ−ト、およびその組み合せより選択される。

他の治療剤、たとえばα_２作動性受容体作動薬およびバソプレシン受容体拮抗薬も併用療法で有用なことがある。例示的なα_２作動性受容体作動薬としては、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグァンファシンが挙げられる。例示的なバソプレシン受容体拮抗薬としては、トルバプタンが挙げられる。

以下の調合物は、本発明の代表的な製薬組成物を例示する。

例示的な経口投与用硬ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレ−乾燥ラクト−ス４４０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｇを完全にブレンドする。次に、１カプセル当たり化合物５００ｍｇを供給するために、得られた組成物を硬ゼラチンカプセル内に装填する。あるいは本発明の化合物２０ｍｇをデンプン８９ｍｇ、微結晶性セルロ−ス８９ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇと完全に混合する。次に混合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させて、１カプセル当たり組成物２００ｍｇを有するように硬ゼラチンカプセル内に装填する。

例示的な経口投与用ゼラチンカプセル調合物
本発明の化合物（１００ｍｇ）をモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン５０ｍｇおよびデンプン粉末２５０ｍｇと完全にブレンドする。次に、１カプセル当たり組成物３００ｍｇを供給するために、混合物をゼラチンカプセル内に装填する。あるいは本発明の化合物４０ｍｇを微結晶性セルロ−ス（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３）２６０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．８ｍｇと完全に混合する。次に、１カプセル当たり組成物３００ｍｇ有するゼラチンカプセル内（サイズ＃１、白色、不透明）に混合物を装填する。

例示的な経口投与用錠剤調合物
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン４５ｍｇ、および微結晶性セルロ−ス３５ｍｇをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させて、完全に混合する。このように産生された微粒を５０〜６０℃で乾燥させて、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シ−ブを通過させる。ポリビニルピロリドンの溶液（１０％滅菌水溶液として４ｍｇ）をナトリウムカルボキシメチルデンプン４．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ、およびタルク１ｍｇと混合して、次にこの混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させる。次にナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを微粒に添加する。混合後、混合物を打錠機で圧縮して重さ１００ｍｇの錠剤を得る。

あるいは本発明の化合物２５０ｍｇを微結晶性セルロ−ス４００ｍｇ、二酸化ケイ素（ヒュ−ムド）１０ｍｇ、およびステアリン酸５ｍｇと完全に混合する。次に混合物を圧縮して、１錠に付き組成物６６５ｍｇを有する錠剤を形成する。

あるいは本発明の化合物４００ｍｇをコ−ンスタ−チ５０ｍｇ、クロスカルメロ−スナトリウム２５ｍｇ、ラクト−ス１２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと完全に混合する。次に混合物を圧縮して、１錠に付き組成物６００ｍｇを有する分割錠剤を形成する。

あるいは本発明の化合物１００ｍｇをコ−ンスタ−チ１００ｍｇおよびゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を乾燥させ、粉砕して微粉にする。微結晶性セルロ−ス（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム５ｍｇをゼラチン調合物と混合して、粒状にし、得られた混合物を圧縮して、１錠に付き活性剤１００ｍｇを有する錠剤を形成する。

例示的な経口投与用懸濁調合物
以下の成分を混合して、懸濁剤１０ｍＬに付き活性剤１００ｍｇを含有する懸濁剤を形成する：

例示的な注射投与用注射用調合物
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨは、必要に応じて０．５ＮＨＣｌ水溶液または０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ４に調整して、次に注射用に十分な水を添加して全量２０ｍＬを得る。次に混合物を滅菌０．２２μｍフィルタで濾過して、注射投与に適切な滅菌溶液を得る。

例示的な吸入投与用組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化して、次にラクト−ス２５ｍｇとブレンドする。このブレンドした混合物を次にゼラチン吸入カ−トリッジに装填する。たとえば乾燥粉末吸入器を使用して、カ−トリッジの中身を投与する。

あるいは本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を、脱塩水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解させて調製した溶液に分散させる。得られた懸濁物をスプレ−乾燥させ、次に微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成する。次に微粉化組成物を、吸入器によって投与されるときに活性剤約１０μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量の加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カ−トリッジに装填する。

あるいは本発明の化合物２５ｍｇをクエン酸緩衝（ｐＨ５）等張食塩水１２５ｍＬに溶解させる。混合物を撹拌、超音波処理して、化合物を溶解させる。溶液のｐＨを確認して、必要ならば１ＮＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５まで調整する。溶液は、用量当たり活性成分約１０μｇ〜約５００μｇを供給するネブライザ装置を使用して投与する。

本発明の具体的な実施形態を例証するために、以下の調製物および実施例を与える。しかしこれらの具体的な実施形態は、特に指摘しない限り、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。

以下の省略形は、別途指摘しない限り以下の意味を有し、本明細書で使用され、定義されていない他のいずれの省略形もその標準的な意味を有する。
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＰＰ アミノペプチダ−ゼＰ
ＡＴ_１ アンギオテンシンＩＩタイプ１（受容体）
ＡＴ_２ アンギオテンシンＩＩタイプ２（受容体）
ＢＣＡ ビシンコニン酸
ＢＯＰ ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ 酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコ−ルビス（β−アミノエチルエ−テル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノ−ル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｍｃａ （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＯＨ メタノ−ル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ ネプリライシン（ＥＣ ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＳＨＲ 自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０ ポリエチレングリコ−ルソルビタンモノラウリン酸。

本明細書で使用され、定義されていない他のいずれの省略形もその標準的な一般に認められた意味を有する。別途記載しない限り、すべての物質、たとえば試薬、開始物質および溶媒は、商品供給者（たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入して、さらに精製せずに使用した。

調製物１
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル

Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾ−ル（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭによる窒素飽和懸濁物に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過して、有機溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ （ｐｐｍ）４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ７．４３−７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．５６ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．５８−７．６０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）。

（実施例１）
２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）アミド

（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２３．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１ＭＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。中間体（１ａ）をさらに精製せずに使用した。

ＴＦＡ塩としての（２−ブチリル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｂ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（１ｃ）：中間体（１ａ）（８．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化ブチリル（１．５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を室温にて１時間撹拌した。１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（１ｂ）を得た。中間体（１ｂ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）による溶液を室温にて３時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（１ｃ）を得た（収率２２％）。

チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（１ｄ）および表題化合物：ＢＯＰ（３０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、中間体（１ｃ）（３００ｍｇ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）による室温の溶液に添加した。５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を添加して、溶液を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗中間体（１ｄ）を得て、次にこれをＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）に窒素下、室温にて溶解させた。３時間後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（収率７５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。

¹H NMR (CDCl₃）δ (ppm）0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.1 (m, 3H),1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.5-2.7 (m,6H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H),7.5-7.7 (m, 3H), 7.9 (d, 1H)。

（実施例２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド

（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）による溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、１ＭＫＯＨ水溶液（７０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物（２ａ）を精製せずに次のステップで使用した。

（２−ペンタノイル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｂ）：中間体（２ａ）（７．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（１．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の添加を続けた。室温での２時間後、１ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加して、混合物を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した（収率７５．３％）。粗生成物（２ｂ）を精製せずに次のステップで使用した。

ＴＦＡ塩としてのペンタン酸（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］（２ｃ）：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の粗中間体（２ｂ）（６．５ｇ、９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌの溶液を室温にて４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（２ｃ）を得た（収率８１．８％）。

Ｎ−（２，２−ジメチル−１−プロピオニルオキシ）−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド（２ｄ）：ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体（２ｃ）（５０ｍｇ）、２−（２，２−ジメチルピロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタンン酸（３１ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）に添加して、室温にて１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗中間体（２ｄ）を次のステップで使用した。

表題化合物：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体（２ｄ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を窒素下で一晩撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５３６．２９；実測値、５３６．４。

調製物２
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液を室温にて撹拌した。５．５時間後、混合物を真空中で濃縮した。過剰な塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留によって除去して、黄色固体（５２．６ｇ）を得た。次に物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させて、０℃まで冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、そして１Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦによる溶液（２５０ｍＬ）を添加した。追加の固体カリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２．３ｇ）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。

過酸化ベンゾイル（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を上の油（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８００ｍＬ）およびＮＢＳ（４１．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）による溶液に添加して、還流下で加熱した。４．５時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を、そして３０分後にＮＢＳ（１６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を合計６時間撹拌して、次に冷却し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を次に４℃のジエチルエ−テルおよびヘキサンから一晩結晶化させて、表題化合物（４０．７ｇ）を薄黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）δ （ｐｐｍ）１．１ （ｓ， ９Ｈ）， ４．６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１−７．６ （ｍ， ８Ｈ）。

（実施例３）
４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸
（３−１；Ｒ^６＝ベンゾイル）および４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−２；Ｒ^６＝ｉ−ブチル）

４’−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ａ）：調製物２に記載したように作製した４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次にＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗中間体（３ａ）（収率９８．４％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

４’−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ｂ）および４’−［（２−アミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチルビフェニル−２−カルボン酸（３ｃ）：粗中間体（３ａ）（１５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（４．６ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を室温にて３時間加熱した。１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で抽出した。有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体（３ｂ）を得た。中間体（３ｂ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）による溶液を室温にて４０分間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（３ｃ）を得た。

表題化合物（３−１）および（３−２）：２個の別々のバイアルにおいて、ＨＡＴＵ（４７．２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（２５．４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）または２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸（２９．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７μＬ）による溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌してから、中間体（３ｃ）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）による溶液を各溶液に添加した。溶液をさらに３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して中間体を得て、２個の別々のバイアルにおいて、それぞれＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温にて窒素下で３時間加熱した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（３−１）ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、５３３．２４；実測値、 ５３３．２；および
（３−２）ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、４９９．２６；実測値、４９９．２。

（実施例４）
４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−１；Ｒ^５＝−ＣＨ_２ＳＨ；Ｒ^６＝ベンゾイル）、４−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−２；Ｒ^５＝−ＳＨ；Ｒ^６＝ベンジル）、４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−３；Ｒ^５＝−ＣＨ_２ＳＨ；Ｒ^６＝ｉ−ブチル）、４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−４；Ｒ^５＝−ＣＨ_２ＳＨ；Ｒ^６＝ｉ−プロピル）、および４−（｛［２−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−５；Ｒ^５＝−ＣＨ_２ＳＨ；Ｒ^６＝メチル）

４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）メチル安息香酸メチルエステル（４ａ）：メチル４−ブロモメチルベンゾア−ト（１０ｇ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２８ｇ）、および炭酸カリウム（９．１ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次にＤＣＭ（２×２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗中間体（４ａ）（収率８７．８％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル（４ｂ）およびＴＦＡ塩としての４−［（２−アミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチル安息香酸メチルエステル（４ｃ）：ＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を粗中間体（４ａ）（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および塩化バレリル（２．７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。１ＭＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を０℃の混合物に添加して、得られた溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、中間体（４ｂ）を得た（８７．８％）。中間体（４ｂ）（７ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の４ＭＨＣｌに室温にて溶解させた。３時間後、沈殿物を濾過した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（４ｃ）を得た（収率５４．１％）。

表題化合物（４−１）、（４−２）、（４−３）、（４−４）および（４−５）：ＢＯＰ（９９．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を、中間体（４ｃ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）、および２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸（５３．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−３−フェニルプロピオン酸（５０．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（４６．１ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸（４２．９ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、または３−アセチルスルファニル−２−メチルプロピオン酸（３６．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）のいずれかの溶液に、５個の別々の２０ｍＬバイアル内で室温にて添加した。５分後に追加のＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を各バイアルに添加した。３時間後、混合物を濃縮して、各中間体をさらに精製せずに次のステップで使用した。各混合物の濃縮物をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に別々に溶解させて、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。各混合物を６ＭＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（４−１）ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、４５７．２１；実測値、４５７．２；
（４−２）ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、４４３．１９；実測値、４４３．２；
（４−３）ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、４２３．２２；実測値、４２３．２；
（４−４）ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、４０９．２１；実測値、４０９．２；および
（４−５）ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、３８１．１８；実測値、３８１．２。

（実施例５）
２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）アミド（５−１）

（Ｓ）−２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノプロパン−１−オ−ル（５ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（９．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オ−ル（３．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって中間体（５ａ）を得た。

Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｂ）：塩化ブチリル（２５８μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を中間体（５ａ）（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５０４μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。溶液を室温にて３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｂ）を白色固体（９４２ｍｇ）として得た。

Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｃ）：デス・マ−チン・ペルヨ−ジナン（９７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を中間体（５ｂ）（４７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。３０分後、水（２０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｃ）を白色固体（４１１ｍｇ）として得た。

Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシイミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｄ）：塩酸ヒドロキシルアミン（２５．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を中間体（５ｃ）（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。１５分後、水（１０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合せた有機層抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｄ）を白色固体（１４８ｍｇ）として得た。

Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｅ）：中間体（５ｄ）（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。１５分後、塩化チタン（ＩＩＩ）（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加して、混合物を室温にて５分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空中で濾過して、白色固体を得た。固体をＤＣＭおよび水で抽出した。合せた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して中間体（５ｅ）（９５ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

チオ酢酸Ｓ−［２−（（Ｓ）−２−ブチリル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノプロピルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（５ｆ）：ＢＯＰ（７４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４０．０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を中間体（５ｅ）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチル−ペンタン酸（３４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。２０分後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｆ）を無色油（６７ｍｇ）として得た。

表題化合物（５−１）：中間体（５ｆ）（３４ｍｇ、４２μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、および１．０ＭＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。３０分後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。９０分後、混合物を６．０ＮＨＣｌで中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって化合物（５−１）を白色固体（７．８ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．４。

２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝−３−メチルブチル）アミド（５−２）を同様の方式で作製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５１．３１；実測値、５５１．４。

（実施例６）
チオ酢酸Ｓ−［３−メチル−１−（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチルカルバモイル）ブチル］エステル（６−１；Ｒ^５＝−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）および２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（６−２；Ｒ^５＝−ＳＨ）

（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。中間体（６ａ）をさらに精製せずに使用した。

（２−ペンタノイル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６ｂ）およびペンタン酸（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（６ｃ）：中間体（６ａ）（６．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（１．４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の添加を続けた。室温での３時間後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加して、溶媒を真空中で除去した。固体をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。合せた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（６ｂ）を得た。中間体（６ｂ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）による溶液を室温にて１時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（６ｃ）をＴＦＡ塩として得た。

表題化合物（６−１）および（６−２）：ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソカプロン酸（５１．３μＬ、３４０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に室温にて溶解させた。１５分後、中間体（６ｃ）（１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、１当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）による溶液を添加した。１０分後、チオ酢酸カリウム（２４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、水（５ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６−１）。化合物（６−１）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）、および６Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。９０分後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６−２）（５０．８ｍｇ）。

（６−１）ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５５１．２７；実測値、５５１．２；および
（６−２）ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．５。

調製物３
塩化３−メチルペンタノイル
塩化チオニル（４．７ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を３−メチルペンタン酸（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去して、粗表題化合物を無色油（２．７ｇ）として得た。

調製物４
塩化シクロプロピルアセチル
塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をシクロプロピル酢酸（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）による溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、次に濃縮して粗表題化合物（０．４ｇ）を得た。

調製物５
塩化４−メチルペンタノイル
塩化チオニル（４．８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）をイソカプロン酸（２．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）による室温の溶液に添加して、一晩撹拌した。塩化チオニルを真空中で除去して、粗表題化合物（２．９ｇ）を無色油として得た。

（実施例７）
２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−メチルペンタノイル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−１；Ｒ^３＝−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−シクロプロピルアセチル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−２；Ｒ^３＝−ＣＨ_２−シクロプロピル）、２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（４−メチルペンタノイル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−３；Ｒ^３＝−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、およびメルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−メチルブチリル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−４；Ｒ^３＝−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）

（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、１ＭＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、中間体（７ａ）を白色固体（１２．７ｇ）として得た。

（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７ｂ）：中間体（７ａ）（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させて、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、続けてクロロギ酸ベンジル（８０４μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、水（２０ｍＬ）を添加して、混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）によって抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（７ｂ）を白色固体（４．６ｇ）として得た。

ＴＦＡ塩としての（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（７ｃ）：中間体（７ｂ）、１，４−ジオキサン（４６ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（４６ｍＬ）による溶液を室温にて撹拌した。２時間後、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（７ｃ）を得た（２．１ｇ）。

チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ベンジルオキシカルボニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（７ｄ）：中間体（７ｃ）（２．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）による溶液を２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。ＢＯＰ（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって中間体（７ｄ）（９５３ｍｇ）を得た。

ＴＦＡ塩としてのチオ酢酸Ｓ−［４−メチル−２−（２−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）ペンチル］エステル（７ｅ）：ヨ−ドトリメチルシラン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を中間体（７ｄ）（２．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）による溶液に室温、窒素雰囲気下で添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（７ｅ）を白色固体（１．７ｇ）として得た。

表題化合物（７−１）、（７−２）、（７−３）、および（７−４）：４個の別々のバイアルで、中間体（７ｅ）（６０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。各混合物に、調製物３に記載したように作製した塩化３−メチルペンタノイル（１５．２μＬ、１１１μｍｏｌ）、または調製物４に記載したように作製した塩化シクロプロピルアセチル（１２．４μＬ、１１１μｍｏｌ）、調製物５に記載したように作製した塩化４−メチルペンタノイル（１５．２μＬ、１１１μｍｏｌ）、または塩化イソバレリル（１３．５μＬ、１１１μｍｏｌ）を添加した。各混合物に、室温のＤＩＰＥＡ（５２．７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、各混合物にそれぞれの酸塩化物０．３３当量を添加した。１５分後、溶媒を真空中で除去した。各粗混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温にて溶解させた。９０分後、各混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（７−１） ２０．１ｍｇ、純度１００％；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４；
（７−２） ２１．３ｍｇ、純度９９％；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２１．２６；実測値、５２１．２；
（７−３） ２４．０ｍｇ、純度１００％；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４；および
（７−４） ２４．４ ｍｇ、純度１００％； ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。

調製物６
４’−ホルミルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド

２−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（６ａ）：ｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）による溶液に０℃にて添加した。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。次に混合物１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×８０ｍＬ）を用いて、続いてＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）によって抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからの結晶化によって中間体（６ａ）（２１．５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値、２９２．１９；実測値、２９２．０。

中間体（６ａ）（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７４ｍＬ）、およびトルエン（１５０ｍＬ）の溶液を一晩、８０℃にて窒素下で撹拌した。次に混合物を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化させて、表題化合物（７．５ｇ）を得た。

調製物７
（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−２−ベンジルプロピオン酸

塩化３−フェニルプロピオニル（７ａ）：塩化チオニル（２１．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を３−フェニルプロピオン酸（１５ｇ、９９．９ｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）による溶液に添加して、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して中間体（７ａ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロピオニル）オキサゾリジン−２−オン（７ｂ）：ヘキサン（３５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍを（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）による溶液に−７８℃にて添加した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体（７ａ）（９．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加した。３０分後、混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗物質をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｂ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（７ｃ）：ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の四塩化チタン１Ｍを、中間体（７ｂ）（１２．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）による溶液に０℃、窒素下で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。８０分後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３，５−トリオキサン（４．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を、続いて１０分後にＤＣＭ中の１Ｍ四塩化チタンの第２の当量を添加した。０℃での２．５時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）によって反応停止させた。生成物を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｃ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（７ｄ）：水（５０ｍＬ）中の過酸化水素９Ｍを中間体（７ｃ）（１４．８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）による溶液に０℃にて添加して、続いて１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（５８ ｍＬ）を添加した。室温での２．５時間後、水（１００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）およびクロロホルム（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｄ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−ト（１４．８ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に０℃にて添加した。１０分後、チオ酢酸（８．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）および中間体（７ｄ）（６．８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）による溶液を混合物に０℃にて滴加した。室温での３．５時間後、混合物を濃縮して、次にＮａＨＣＯ_３（２×２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層を合せて、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して、次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５％ ＡｃＯＨ））によって表題化合物（３．６ｇ）を得た。

（実施例８）
ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド

｛２−［（２’−ｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２（８ａ）：４’−ホルミルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ；調合物６に記載したように調製）をＮ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中１％ ＡｃＯＨによる溶液に添加して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（８ａ）をＴＦＡ塩（５．６ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］ 計算値 ４６１．６２； 実測値 ４６２．３。

ペンタン酸（２−アミノエチル）−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミド・Ｃ_２ＨＦ_３Ｏ_２（８ｂ）：塩化バレリル（３９４μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を中間体（８ａ）（１．８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体（８ｂ）を得た。（８ｂ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１２ｍＬ）による溶液を４０℃にて加熱した。８時間後、混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（８ｂ）をＴＦＡ塩（１．１ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値、３８９．５１；実測値、３９０．４。

チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）−２−｛２−［ペンタノイル−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝−３−フェニルプロピル）エステル（８ｃ）：（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−２−ベンゾイルプロパン酸（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ；調製物７に記載したように調製）およびＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）による溶液を調製した。３０分後、中間体（８ｂ）（５００ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５％ ＡｃＯＨ）］によって中間体（８ｃ）（６３６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値、６０９．８０；実測値、６１０．４。

表題化合物：塩化アセチル（２２２μＬ、３．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（７２７μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を中間体（８ｃ）（６３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）による溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体を得た。粗中間体のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）による溶液を窒素下で１時間撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６３．７ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値、６１０．２３；実測値、６１０．５。

（実施例９）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物９−１〜９−１５も調製した：

（９−１） ２−メルカプト−５−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（９−２） ２−メルカプトメチルヘキサン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−３） ２−メルカプトメチル−３−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−４） Ｎ−［２−（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３５．２８；実測値、５３５．２。
（９−５） Ｎ−［２−（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。 ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４９．２９；実測値、５４９．２。
（９−６） Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−２−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５９３．２６；実測値、５９３．２。
（９−７） （Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（９−８） （Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（９−９） （Ｒ）−２−メルカプトペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８０．６。
（９−１０） （Ｓ）−２−メルカプトペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８１．２。
（９−１１） Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０７．２５；実測値、５０７．２。
（９−１２） Ｎ−［２−（２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３５．２８。
（９−１３） （Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−１４） （Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−１５） Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．４。

（実施例１０）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１０−１および１０−２も調製した。

（１０−１） ４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（Ｒ^６＝ｉ−ブチル）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６の計算値、４３６．２４；実測値、４３６．２。
（１０−２） ４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（Ｒ^６＝ベンジル）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６の計算値、４７０．２２；実測値、４７０．２。

（実施例１１）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１１−１〜１１−１０も調製した：

（１１−１） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．４。
（１１−２） ペンタン酸［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．４。
（１１−３） ペンタン酸［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．４。
（１１−４） ２−メルカプト−３−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．４。
（１１−５） ペンタン酸［２−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８１．２。
（１１−６） （Ｓ）−２−（２−メルカプトアセチルアミノ）−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_３Ｓの計算値、５６６．２８；実測値、５６６．４。
（１１−７） ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５７０．２８；実測値、５７０．４。
（１１−８） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（１１−９） （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．３。
（１１−１０） ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。

（実施例１２）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１２−１および１２−２も調製した：

（１２−１） ペンタン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド（Ｒ^６＝ベンジル）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋ Ｈ^＋］Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５８５．２９；実測値、５８５．５。
（１２−２） ペンタン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド（Ｒ^６＝−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５１．３１；実測値、５５１．４。

（実施例１３）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１３−１〜１３−１７も調製した：

（１３−１） Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．２。
（１３−２） Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５２２．２８；実測値、５２２．２。
（１３−３） ２−ベンジル−Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５５６．２６；実測値、５５６．２。
（１３−４） Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（１３−５） Ｎ−（２−｛アセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−２−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５２８．２３；実測値、５２８．２。
（１３−６） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．０。
（１３−７） ２−メルカプトメチル−３−フェニル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２９．２３；実測値、５２９．０。
（１３−８） ３−メルカプト−２−メチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］ 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４５３．２０； 実測値 ４５３．０。
（１３−９） ３−シクロプロピル−２−メルカプトメチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］ 計算値 Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９３．２３； 実測値 ４９３．０。
（１３−１０） （Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］ 計算値 Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５１５．２２； 実測値 ５１５．０。
（１３−１１） Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５０８．２６； 実測値 ５０８．０。
（１３−１２） ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ^＋］ 計算値 Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５４２．２４； 実測値 ５４２．０。
（１３−１３） （Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４５３．２０；実測値、４５３．０。
（１３−１４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（１３−１５） （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］実測値、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓ、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（１３−１６） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−エチルブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ）エチル｝アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４。
（１３−１７） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値、５６２．２３；実測値、５６２．５。

（実施例１４）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１４−１〜１４−７も調製した：

（１４−１） ４’−｛［（（Ｓ）−１−｛２−［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］エチルカルバモイル｝−２−メチルプロピル）ペンタノイルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値、６８９．３３。
（１４−２） ４’−｛［（｛（Ｒ）−１−［（２−メルカプトアセチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピルカルバモイル｝メチル）ペンタノイルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値、５２８．２５；実測値、５２８．４。
（１４−３） ４’−（｛［（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値、５１９．２２；実測値、５１９．４。
（１４−４） ４’−（｛［（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６の計算値、４９８．２５；実測値、４９８．４。
（１４−５） ４’−（｛［（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６の計算値、５３２．２４；実測値、５３２．４。
（１４−６） ４’−（｛［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６の計算値、５１２．２７；実測値、５１２．４。
（１４−７） ４’−（｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６の計算値、５４６．２５；実測値、５４６．４。

（実施例１５）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１５−１〜１５−８も調製した：

（１５−１） ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−｛［６−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ブチリルアミノ）ヘキシルカルバモイル］メチル｝マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_４２Ｈ_５５Ｎ_９Ｏ_６の計算値、７８２．４３；実測値、７８２．３。
（１５−２） ３−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_６の計算値、６１４．２７；実測値、６１４．４。
（１５−３） ３−［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_５Ｓの計算値、６５８．２７；実測値、６５８．３。
（１５−４） ２−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_７の計算値、６７１．２９；実測値、６７１．２。
（１５−５） ３−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_７の計算値、６７１．２９；実測値、６７１．２。
（１５−６） ２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_６の計算値、６１４．２７；実測値、６１４．２。
（１５−７） ペンタン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４の計算値、６１２．３２；実測値、６１２．２。
（１５−８） Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、５７１．２。

（実施例１６）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１６−１〜１６−３２も調製した：

（１６−１） シクロペンタンカルボン酸［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４１．２３；実測値、５４１．０。
（１６−２） シクロペンタンカルボン酸［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５０７．２５；実測値、５０７．０。
（１６−３） シクロペンタンカルボン酸［２−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４６５．２０；実測値、４６５．０。
（１６−４） シクロペンタンカルボン酸［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］−２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９３．２３；実測値、４９３．０。
（１６−５） シクロペンタンカルボン酸［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２７．２２；実測値、５２７．０。
（１６−６） Ｎ−（２−｛シクロプロパンカルボニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５２０．２６；実測値、５２０．０。
（１６−７） ２−ベンジル−Ｎ−（２−｛シクロプロパンカルボニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５５４．２４；実測値、５５４．０。
（１６−８） ペンタンプロパンカルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４６５．２０；実測値、４６５．０。
（１６−９） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−シクロペンチルアセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ）エチル｝アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４９．２９；実測値、５４９．４。
（１６−１０） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−シクロペンチルプロピオニル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５６３．３１；実測値、５６３．４。
（１６−１１） Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ベンズアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．２。
（１６−１２） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛フェニルアセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。
（１６−１３） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−フェニルプロピオニル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、５７１．２。
（１６−１４） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５２４．２７；実測値、 ５２４．２。
（１６−１５） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−エチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５１０．２６；実測値、５１０．２。
（１６−１６） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５３８．２９；実測値、５３８．４。
（１６−１７） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ペンチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５５２．３０；実測値、５５２．４。
（１６−１８） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ヘキシル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５６６．３２；実測値、５６６．４。
（１６−１９） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５２４．２７；実測値、５２４．２。
（１６−２０） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ｓｅｃ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５３８．２９；実測値、５３８．２。
（１６−２１） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−シクロペンチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５５０．２９；実測値、５５０．４。
（１６−２２） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−シクロヘキシルメチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５７８．３２；実測値、５７８．４。
（１６−２３） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−フェニル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５５８．２６；実測値、５５８．２。
（１６−２４） ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ベンジル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_２Ｓの計算値、５７２．２７；実測値、５７２．２。
（１６−２５） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸プロピルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５２５．２６；実測値、５２５．２。
（１６−２６） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸メチルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、４９７．２３；実測値、４９７．２。
（１６−２７） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸エチルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５１１．２４；実測値、５１１．２。
（１６−２８） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５３９．２７；実測値、５３９．２。
（１６−２９） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸イソプロピルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５２５．２６；実測値、５２５．２。
（１６−３０） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸イソブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５３９．２７；実測値、５３９．２。
（１６−３１） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸フェニルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５５９．２４；実測値、５５９．２。
（１６−３２） ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値、５７３．２６；実測値、５７３．２。

（実施例１７）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１７−１〜１７−８も調製した：

（１７−１） Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５５０．３１；実測値、５５０．４。
（１７−２） ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）マロンアミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４の計算値、５８４．２９；実測値、５８４．４。
（１７−３） ペンタン酸［３−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、 ５７１．４。
（１７−４） ペンタン酸［３−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。
（１７−５） ２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタン酸（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４。
（１７−６） ペンタン酸［３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（１７−７） ペンタン酸［３−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（１７−８） ペンタン酸［３−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。

（実施例１８）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１８−１および１８−２も調製した：

（１８−１） ４’−｛Ｎ’−［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］−Ｎ−ペンタノイルヒドラジノメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸（Ｒ^５＝−ＣＨ_２−ＳＨ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値、５６２．２３；実測値、５６２．３。
（１８−２） ４’−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］−Ｎ−ペンタノイルヒドラジノメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸（Ｒ^５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ））。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_７の計算値、５７５．２４；実測値、５７５．３。

（実施例１９）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式（１９ａ）、（１９ｂ）、（１９ｃ）、（１９ｄ）、（１９ｅ）、または（１９ｆ）を有する化合物１９−１〜１９−２７および１９−２９〜１９−６０も調製することができる。化合物１９−２８は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した。

これらの化合物は下で命名する。命名法は１つの立体異性体の実施形態を示すが、これらの化合物のすべての立体異性体が本発明に含まれることが理解される。
（１９−１） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３） ペンタン酸［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−５） ペンタン酸［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド（本化合物の合成は実施例８に記載されている）；
（１９−９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−１０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−１１） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１２） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１３） ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１４） ペンタン酸［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−１５） ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１９） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−２０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−２１） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２２） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２３） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−２５） ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−２７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−２８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３２Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値、６２８．２２、実測値、６２８．６（本化合物は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した）；
（１９−２９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−３０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド；
（１９−３１） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３２） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３３） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３４） ペンタン酸［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−３５） ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−３７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−３８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−３９） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−４０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−４１） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４２） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４３） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−４５） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル−３−メルカプト−プロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−５０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−５１） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５２） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５３） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５４） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−５５） ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５６） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５７） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５８） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５９） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；および
（１９−６０） ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；およびその製薬的に許容される塩。

（実施例２０）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式（２０ａ）、（２０ｂ）、（２０ｃ）、（２０ｄ）、（２０ｅ）、または（２０ｆ）を有する化合物２０−１〜２０−２７および２０−２９〜２０−６０も調製することができる。化合物２０−２８は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した。

これらの化合物は下で命名する。命名法は１つの立体異性体の実施形態を示すが、これらの化合物のすべての立体異性体が本発明に含まれることが理解される。
（２０−１） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３） Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−５） Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−１０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−１１） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１２） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１３） Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１４） Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル−ブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−１５） Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１９） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−２０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−２１） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２２） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２３） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−２５） Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−２７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−２８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］ブチラミド、ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ^＋］Ｃ_３１Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値、６１４．２１、実測値、６１４．０（本化合物は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した）；
（２０−２９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−３０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］ブチラミド；
（２０−３１） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３２） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３３） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３４） Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−３５） Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−３７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−３８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−３９） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−４０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−４１） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４２） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４３） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４４） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−４５） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４９） （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−５０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−５１） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５２） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５３） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５４） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−５５） Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５６） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５７） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５８） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５９） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−６０） Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；ならびにその製薬的に許容される塩。

アッセイ１
ＡＴ_１およびＡＴ_２放射性リガンド結合アッセイ
これらの生体内アッセイを使用して、試験化合物がＡＴ_１およびＡＴ_２受容体に結合する能力を評価した。

ヒトＡＴ_１およびＡＴ_２受容体を発現する細胞からの膜調製
クロ−ン化ヒトＡＴ_１およびＡＴ_２受容体をそれぞれ安定して発現するチャイニ−ズハムスタ−卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来細胞系を、３７℃の５％ ＣＯ_２加湿インキュベ−タ内にて、１０％ウシ胎仔血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネティシンを添加したＨＡＭ’ｓ−Ｆ１２培地中で培養した。ＡＴ_２受容体発現細胞は、さらに１００ｎＭ ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ_２拮抗薬）の存在下で培養した。培養物が８０〜９５％コンフルエントに達したときに、細胞をＰＢＳで完全に洗浄して、５ｍＭ ＥＤＴＡによって細胞を剥離した。細胞を遠心分離によってペレット化して、ＭｅＯＨ−ドライアイスで急速凍結し、さらに使用するまで−８０℃にて貯蔵した。

膜調製では、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃にてｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ １錠と、緩衝液５０ｍＬに付き２ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ ｃａｔ．＃１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，インディアナポリス、インディアナ州））に再懸濁させて、タイトフィットＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザ（１０ストロ−ク）を氷上で使用してホモジナイズした。ホモジネ−トを１０００×ｇで遠心分離して、上澄みを収集し、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ ｍＭスクロ−ス、４℃）で再懸濁させて、２０Ｇゲ−ジ針での押出によってホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載されている方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイスで急速凍結し、さらに使用するまで−８０℃にて貯蔵した。

ヒトＡＴ_１およびＡＴ_２アンギオテンシン受容体に対する化合物親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
結合アッセイは、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレ−ト（Ｐａｌｌ Ｉｎｃ．，ｃａｔ．＃５０２０）にて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２０℃にてｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５μＭ ＥＤＴＡ、０．０２５％ ＢＳＡ）中の、ヒトＡＴ_１受容体を含有する膜では膜タンパク質０．２μｇまたはヒトＡＴ_２受容体では膜タンパク質２μｇを用いて全アッセイ体積１００μＬで実施した。リガンドのＫ_ｄ値の決定のための飽和結合試験は、Ｎ末端ユ−ロピウム標識アンギオテンシンＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ^１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、マサチュ−セッツ州）を使用して、０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲にわたる８つの異なる濃度にて行った。試験化合物のｐＫ_ｉ値を決定する置換アッセイは、［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを用いて、２ｎＭおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲にわたる薬物の１１の異なる濃度にて行った。薬物をＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度まで溶解させて、そこからアッセイ緩衝液中へ連続希釈した。非特異的結合は、１０μＭ未標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下で決定した。アッセイは暗所にて室温または３８℃で１２０分間インキュベ−トして、Ａｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレ−トを通じた急速濾過によって結合反応を終止させて、Ｗａｔｅｒｓ濾過マニホ−ルドを使用して氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃にてｐＨ７．５、５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２）２００μＬによる洗浄３回を続けた。プレ−トを軽くたたいて乾燥させ（ｔａｐｐｅｄ ｄｒｙ）、ＤＥＬＦＩＡ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ｃａｔ．＃４００１−００１０）５０μｌによって室温にて振とう機で５分間インキュベ−トした。フィルタ結合［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩは、Ｆｕｓｉｏｎプレ−トリ−ダ−（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用してただちに定量した。結合デ−タはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケ−ジ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，サンディエゴ、カリフォルニア州）で１部位競合の３パラメ−タモデル（３−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｏｎｅ−ｓｉｔｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）を使用して、非線形回帰分析によって解析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１０μＭアンギオテンシンＩＩの存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。薬物のＫ_ｉ値は、観察されたＩＣ_５０値およびＣｈｅｎｇら、（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載されたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式による［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫ_ｄ値から計算した。ＡＴ_２受容体と比較したＡＴ_１受容体に対する試験化合物の選択性は、ＡＴ_２Ｋ_ｉ／ＡＴ_１Ｋ_ｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性は、Ｋ_ｉ値（ｐＫ_ｉ）の１０を底とする負の対数として表される。

本アッセイでは、より高いｐＫ_ｉ値は、試験化合物が試験した受容体に対してより高い結合親和性を有することを示している。本アッセイで試験した本発明の例示的な化合物は通例、約５．０と等しいか、または約５．０を超えるＡＴ_１受容体におけるｐＫ_ｉを有することが見出された。たとえば実施例１の化合物は、約７．０を超えるｐＫ_ｉ値を有することが見出された。

アッセイ２
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害薬効力（ＩＣ_５０）の定量のための試験管内アッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥにおける化合物の阻害活性は、後述のように試験管内アッセイを使用して決定した。

ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰは、成体スプラ−グド−リ−ラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳで洗浄して、氷冷溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）中に、腎臓１グラムに対して緩衝液５ｍＬの比で加えた。氷上でポリトロン手持ち式組織粉砕機を使用して、サンプルをホモジナイズした。ホモジネ−トをスイングロ−タ−で１０００×ｇで、３℃にて５分間遠心分離した。ペレットを氷冷溶解緩衝液２０ｍＬに再懸濁させて、氷上で３０分間インキュベ−トした。サンプル（１５〜２０ｍＬ）を次に氷冷クッション緩衝液（６％ｗ／ｖスクロ−ス、５０ｍＭ、ｐＨ７．５ Ｔｒｉｓ、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）２５ｍＬ上に重ねて、３７℃まで３〜５分間加熱して、１０００×ｇにてスイングロ−タ−で、室温にて３分間遠心分離した。２つの上層を吸引すると、濃縮された膜画分を含有する粘性油状沈殿物が残った。グリセロ−ルを濃度５０％まで添加して、サンプルを−２０℃にて貯蔵した。タンパク質濃縮物は、ＢＳＡを標準としてＢＣＡ検出システムを使用して定量した。

酵素阻害アッセイ
組み換えヒトＮＥＰおよび組み換えヒトＡＣＥは市販品を入手した（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ミネアポリス、ミネソタ州、それぞれカタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）をヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイに使用して、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）をラットＮＥＰアッセイに使用した（どちらもＡｎａｓｐｅｃ，サンノゼ、カリフォルニア州より）。

アッセイは、３８４ウェル白色プレ−トで室温にて、各蛍光発生ペプチドをアッセイ緩衝液（２５℃の５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ Ｚｎ、０．０２５％ ＢＳＡ）中１０μＭの濃度で使用して実施した。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥは、Ｍｃａ−ＢＫ２５μＭの定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内に引き起こす濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物は、Ｍｃａ−ＲＲＬ ３μＭの定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内に生じる濃度で使用した。

アッセイは、酵素２５μＬを１２の濃度（１０μＭ〜２０ｐＭ）の試験化合物１２．５μＬに添加することによって開始した。阻害薬は、反応を開始させるために蛍光発生基質１２．５μＬを添加する前に１０分間にわたって酵素と平衡にさせた。反応はインキュベ−ションの２０分後に、３．６％氷ＡｃＯＨ１０μＬの添加によって終止させた。励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定して、プレ−トを蛍光光度計で読み取った。

生デ−タ（相対蛍光単位）は、３つの標準ＮＥＰおよびＡＣＥ阻害薬をそれぞれ使用した高い読み取り値の平均（阻害なし、１００％酵素活性）および低い読み取り値の平均（完全阻害、阻害薬最高濃度、０％酵素活性）による活性％に正規化した。正規化デ−タの非線形回帰は、１部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して実施した。デ−タはｐＩＣ_５０値として報告された。

本アッセイで試験した本発明の例示的化合物は通例、約５．０以上のＮＥＰ酵素に対するｐＩＣ_５０を有することが見出され、たとえば実施例１の化合物は約７．０以上のｐＩＣ_５０を有する。

アッセイ３
麻酔下ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ_１、およびＮＥＰ活性薬力学的（ＰＤ）アッセイ
オスのスプラ−グド−リ−正常血圧ラットを１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のイナクチンで麻酔した。麻酔されたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０チュ−ビング）および膀胱（ＵＲＩ−１ 尿シリコ−ンカテ−テル）にカニュ−レを挿入して、自発呼吸を促進するために気管切開を行った（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲ−ジ）。次に動物に６０分間の安定化期間を与えて、食塩水（０．９％）を５ｍＬ／ｋｇ／時でその間に連続注入して、動物に水分補給して、確実に尿を産生させた。体温は実験の間、加熱パッドを使用して維持した。６０分間の安定化期間の終わりに、動物にアンギオテンシン（ＡＣＥ阻害薬活性では、ＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ_１受容体拮抗薬活性では、ＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）の２回分用量を１５分間隔で静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。アンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の２回目の投薬の１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後、動物を心房性ナトリウム利尿ペプチドのボ−ラスｉ．ｖ．注入（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）によってさらに処置する。（事前に秤量したエッペンドルフ管への）尿収集をＡＮＰ処置直後に開始して、６０分間続ける。尿収集の３０分および６０分にて、動物にアンギオテンシン（ＡｎｇＩおよびＡｎｇＩＩ）を再投与する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ｓｙｓｔｅｍ（カラマズ−、ミシガン州）を使用して、血圧測定を実施する。尿サンプルは、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。尿ｃＧＭＰ濃度は、市販キット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、アナ−バ−、ミシガン州、カタログ番号９０１−０１３）を使用して酵素免疫アッセイで決定する。尿体積は重量測定によって決定する。尿ｃＧＭＰ排出量は、尿排出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ_１拮抗作用は、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩそれぞれに対する昇圧反応の阻害％を定量することによって評価する。ＮＥＰ阻害は、尿ｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘起上昇の増強を定量することによって評価する。

アッセイ４
高血圧の意識下ＳＨＲモデルにおける降圧効果の生体内評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）に、試験現場への到着時に最低４８時間の馴化を与える。試験の７日前に、動物は、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）の場合には０．１％のナトリウムを含有する食物による制限低塩食を与え、またはナトリウム補充ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）の場合には通常食を与えるかのどちらかである。試験の２日前に、動物には、ＰＥ１０ポリエチレンチュ−ビングを介して血圧測定および試験化合物送達それぞれに選択されたシリコ−ンチュ−ビング（サイズ０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁）へ連結されたカテ−テルを頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレンチュ−ビング）に外科的に実装する。動物を適切な術後処置によって回復させる。

実験日に、動物をケ−ジに入れて、カテ−テルを較正した圧力変換器にスイベルを介して連結する。１時間の馴化の後、少なくとも５分の期間にわたってベ−スライン測定を行う。次に動物に、６０分おきに増加蓄積用量のビヒクルまたは試験化合物を、続いて各投薬後にカテ−テルを洗浄するために食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投与する。試験期間の間、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ（カラマズ−、ミシガン州）を使用してデ−タを連続的に記録して、電子デジタル信号として格納する。ある試験では、１回の静脈内または経口（胃管）用量の効果を、投薬後少なくとも６時間にわたって監視する。測定したパラメ−タは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。

アッセイ５
高血圧の意識下ＤＯＣＡ塩ラットモデルにおける降圧効果の生体内評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国）は、高塩食を与える前に、試験現場への到着時に最低４８時間の馴化を与える
高塩食開始の１週間後、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、放出期間２１日、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、サラソタ、フロリダ州）を皮下に植え込んで、片側腎摘出術を行う。ＤＯＣＡ塩ペレット植え込みの１６または１７日後に、動物には、カテ−テルを頸動脈および頸静脈にＰＥ５０ポリエチレンチュ−ビングを用いて外科的に実装して、次にカテ−テルをＰＥ１０ポリエチレンチュ−ビングを介して血圧測定および試験化合物送達それぞれに選択されたシリコ−ンチュ−ビング（サイズ０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁）に連結する。動物を適切な術後処置によって回復させる。

実験日に、各動物をケ−ジに保持して、較正した圧力変換器にスイベルを介して連結する。１時間の馴化の後、少なくとも５分の期間にわたってベ−スライン測定を行う。次に動物に、６０分おきに増加蓄積用量のビヒクルまたは試験化合物を、続いて各投薬後にカテ−テルを洗浄するために食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投与する。ある試験では、１回の静脈内または経口（胃管）用量の効果を、投薬後少なくとも６時間にわたって試験および監視する。試験期間の間、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ（カラマズ−、ミシガン州）を使用してデ−タを連続的に記録して、電子デジタル信号として格納する。測定したパラメ−タは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。蓄積および単回投薬では、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化パ−センテ−ジは、アッセイ４に記載したように決定する。

本発明をその具体的な態様または実施形態に関連して説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更を行えること、または等価物を置換できることが当業者によって理解されるであろう。さらに、適用される特許規定および規則が許す範囲で、本明細書で引用した公報、特許および特許出願は、各文書が参照により本明細書に個別に組み入れられたのと同じ程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。

Claims (48)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中：
   ｒは、０、１、または２であり；
   Ａｒは：
   

   

   より選択されるアリ−ル基であり；
   Ｒ^１は、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１ｂ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
   

   

   より選択され；
   Ｒ^１ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、
   

   

   であり；
   Ｒ^１ａａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^１ａｂＲ^１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり；Ｒ^１ａｂおよびＲ^１ａｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ^１ｂは、Ｒ^１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａ、−Ｃ_１−５アルキレン−ＮＲ^１ｃｂＲ^１ｃｃ、または−Ｃ_０−４アルキレンアリ−ルであり；Ｒ^１ｃａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^１ｃｂおよびＲ^１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ_１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］−（ＣＨ_２）_２−としてひとまとめにされ；Ｒ^１ｄはＨ、Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１ｃ；であり；Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１−４アルキルまたはアリ−ルであり；
   Ｒ^３は、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_３−１０アルキニル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルケニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_２−３アルキニレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ^３ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、または−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルであり；Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、またはアリ−ルであり；
   Ｘは、−Ｃ_１−１２アルキレン−であり、該アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ_２−部分は−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ_１−４アルキルより選択され；
   Ｒ^５は、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５ｅ）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^５ｅＲ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ^５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ａａであり；Ｒ^５ａａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ_０−６アルキレン−ＯＲ^５ａｂ、−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂａ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり；Ｒ^５ｂａは、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣＨ_２−アリ−ル、−ＣＨ_２Ｏ−アリ−ル、または−ＮＲ^５ｂｂＲ^５ｂｃであり；Ｒ^５ｂｂおよびＲ^５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｃは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５ｃａであり；Ｒ^５ｃａは、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルであり；Ｒ^５ｄは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ^５ｄａＲ^５ｄｂ、−ＣＨ_２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｄａおよびＲ^５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｅは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｅａ、
   

   

   であり；
   Ｒ^５ｅａは、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^５ｅｂＲ^５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３であり；Ｒ^５ｅｂおよびＲ^５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、および−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ルより独立して選択され、または−（ＣＨ_２）_３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ^５ｆは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂ、または−Ｃ_１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｆａＲ^５ｆｂであり；Ｒ^５ｆａおよびＲ^５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ^５ｇは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３であり；Ｒ^５ｈは、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^５ｉは、Ｈ、−Ｃ_１−４アルキル、または−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルであり；
   Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；
   Ｒ^７は、Ｈであり、またはＲ^６とひとまとめにされて−Ｃ_３−８シクロアルキルを形成し；
   式中：−（ＣＨ_２）_ｒ−中の各−ＣＨ_２−基は、−Ｃ_１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
   Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ^４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ_２−部分は、−Ｃ_４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ^４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ^４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ^４ｂは、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−１アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ^４ｃは、Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^４ｄは、−ＣＨ_２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
   Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^{４ａ−４ｄ}、およびＲ^５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
   Ａｒ中の各環およびＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−４アルケニル、−Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
   の化合物およびその製薬的に許容される塩。
2. ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒが：
   

   

   より選択されるアリ−ル基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１ａがＨであり、Ｒ^１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^１が−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａが、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、
   

   

   である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ^３が−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ^３ａはＨであり；Ｒ^３ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびフェニルより選択される、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、−Ｃ_２−５アルキルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｘが−Ｃ_２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^４ａがＨである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｘが−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｘにおける炭素原子の１つが−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択されるＲ^４ｂ基によって置換される、請求項９に記載の化合物。
13. Ｒ^５が、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−３アルキレン−ＮＲ^５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄより選択される、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^５ａおよびＲ^５ｃがＨであり、Ｒ^５ｂが−ＯＨであり、Ｒ^５ｄがＨまたは−ＣＨ_２ＳＨである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^５が、−Ｃ_０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ_０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、Ｒ^１ａがＨである−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１４に記載の化合物。
17. Ｒ^１が−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａが、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、
    

    

    である、請求項１４に記載の化合物。
18. Ｒ^５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ａａより選択され、ａａがアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ_１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂが、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択される、請求項１３に記載の化合物。
19. Ｒ^１が、Ｒ^１ａがＨである−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^１が−ＣＯＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａが、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ_１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａａ、−Ｃ_０−６アルキレンモルホリン、
    

    

    である、請求項１８に記載の化合物。
21. Ｒ^６が、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ^７がＨである、請求項１に記載の化合物。
23. Ａｒが１〜２個のハロ基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
24. 式Ｉａ：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
25. 式Ｉｂ：
    

    

    を有する、請求項２４に記載の化合物。
26. 式Ｉｃ：
    

    

    を有する、請求項２５に記載の化合物。
27. Ａｒが：
    

    

    より選択されるアリ−ル基であり；
    Ｒ^１が、−ＣＯＯＲ^１ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^１ａが、Ｈおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^１ｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃが、−Ｃ_１−６アルキルであり；
    Ｒ^３が−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ＮＲ^３ａ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−５アルキレン−Ｒ^３ｂ、および−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ^３ａがＨであり；Ｒ^３ｂが、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、およびフェニルより選択され；
    Ｘが−Ｃ_２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａがＨであり；
    Ｒ^５が、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａ、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃ、および−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＳＨより選択され；Ｒ^５ａが、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｂが、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルより選択され；Ｒ^５ｃがＨであり；
    Ｒ^６が、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；
    Ｘ中の各炭素原子が、−Ｃ_０−５アルキレン−ＣＯＯＲ^４ｃおよび−Ｃ_１−６アルキルより選択される１または２個のＲ^４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ^４ｃがＨである；
    請求項２４に記載の化合物。
28. Ａｒが：
    

    

    であり；
    Ｒ^１が、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ^１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり、Ｒ^１ｃが−Ｃ_１−６アルキルであり；
    Ｒ^３が、−Ｃ_２−５アルキルおよび−Ｃ_０−１アルキレン−Ｃ_３−５シクロアルキルより選択され；
    Ｘが−Ｃ_２−５アルキレン−であり、該アルキレン中の１また２個の−ＣＨ_２−部分が−ＮＲ^４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^４ａ−部分によって置換され、Ｒ^４ａがＨであり；
    Ｒ^５が、−Ｃ_０−３アルキレン−ＳＲ^５ａおよび−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｂＲ^５ｃより選択され；Ｒ^５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｂが、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^５ｃがＨであり；
    Ｒ^６が、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択され；
    Ｘ中の１個の炭素原子が、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_１−３アルキルより選択される１個のＲ^４ｂ基によって場合により選択される；
    請求項２７に記載の化合物。
29. 式Ｉｄ：
    

    

    （式中：Ｒ^１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｃであり；Ｒ^１ｃは、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^１ｃａであり；Ｒ^１ｃａはＨであり；Ｒ^３は−Ｃ_１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ^６は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ_３−７シクロアルキルより選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
30. Ａｒ中の１個の環およびＲ^６中のアリ−ルがハロ基によって場合により置換される、請求項２９に記載の化合物。
31. Ｒ^１ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨであり；Ｒ^６が、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである、請求項２９に記載の化合物。
32. 請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
    

    

    （式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり；Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ^４より選択され；Ｒ^５＊は、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２より選択され；Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオ−ル保護基であり、Ｐ^４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）より選択される化合物およびその塩を脱保護するステップ；
    を含む、方法。
33. 

    （式中、Ａｒ^＊はＡｒ−Ｒ^１＊であり；Ｒ^１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＳＯ_２Ｏ−Ｐ^５、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｐ^６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ^４より選択され；Ｒ^５＊は、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ^３、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ^５）、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ^５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、−Ｃ_０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｓ−Ｐ^３、−ＮＨ−Ｃ_０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）_２、−Ｃ_０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ^７）−Ｒ^５ｆ、−Ｃ_０−２アルキレン−ＣＨＲ^５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２および−Ｃ_０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｈ−ＣＨＲ^５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ^２より選択され；Ｐ^２はカルボキシ保護基であり、Ｐ^３はチオ−ル保護基であり、Ｐ^４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ^５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ^６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ^７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）
    を含む基およびその塩より選択される、請求項１に記載の化合物の合成で有用な中間体。
34. 請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む、製薬組成物。
35. 第２の治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
36. 前記第２の治療剤が、利尿薬、β_１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ_１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
37. 薬剤の製造のための、ＡＴ_１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用。
38. 前記化合物が約５．０以上のＡＴ_１受容体への結合についてのｐＫ_ｉ値および約５．０以上のネプリライシン酵素の阻害についてのｐＩＣ_５０値を有する、請求項３７に記載の使用。
39. 前記化合物が約６．０以上のｐＫ_ｉ値を有する、請求項３８に記載の使用。
40. 前記化合物が約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫ_ｉ値を有する、請求項３９に記載の使用。
41. 前記化合物が約６．０以上のｐＩＣ_５０値を有する、請求項３８に記載の使用。
42. 前記化合物が約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ_５０値を有する、請求項４１に記載の使用。
43. 前記化合物が請求項１の化合物である、請求項３７に記載の使用。
44. 前記薬剤が高血圧の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
45. 前記薬剤が心不全の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
46. 前記薬剤が哺乳類においてＡＴ_１受容体を拮抗させるのに有用である、請求項３７に記載の使用。
47. 前記薬剤が哺乳類においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用である、請求項３７に記載の使用。
48. 研究ツ−ルとしての、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。