HUT76479A - Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

felinázóo ACE inhibitorokként-atkalmaz-hata Üj^^vglyzetbe^.eznbGztituálh-mdáfl 2 merkapto acetil-an^td^dreztimd-származékok_t tlj<*r*,ς ο * ι /1 h< S.ukr^ q-L ^λγ+αΙ^λτ,χ? 3 hl ^y-Ixtrícíeü-vA.'·/-**£?Zj ίΐζ

Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok A nemzetköz^ bejelentés napja: 1994. december 13.

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/14338

Elsőbbsége: 1994. feferaát· 14. (08/195,526)

Amerikai Egyesült Államok

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/21857

A találmány az (I) általános képletű új vegyületekre vagy sztereoizomerjeikre-vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, továbbá ezek előállítási eljárására, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozik. Az (I) általános képletben a eivkt-k S>«»lűk> Vtíle-Ü o\ Lc_ö‘ irtf-kc-^p k. :

n értéke 0, 1, 2, 3;

R-i és R₂ hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ csoport, ahol R₄ alkilcsoport vagy

Ar-Y- képletű csoport, (melyben Ar fenilcsoport vagy naftilcsoport ahol a-szebs-ztituensek jelentése motilén-étoxnesoporfr+tidfoxiesoport, alkoxi-e&eport, fluoratom és klóratom; és.Y alkUeseport; vagy ha R, és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor R, és R₂ együttvéve benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

R₃ hidrogénatom, alkilcsoport -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ csoport;

··· ··

-2X -(CH₂)_P- csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ csoporty abotp 0 vagy 1, O^-h'drngónntnm qlkilrcnpnrt.Azagy Ar-Y- kőplató, r.c-.npnrt.ré R_b CF₃ cooportratiüt—vagy Ar-Y- képletű csoportfQ (a), (b), (c)g|d) ,vagy-(e)]képletü alkiléncsoport, ahol q 1,2, 3, 4, 5 és Z oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

G . csoport, ahol m értéke 1, 2, 3.

A találmány szerinti vegyületek enkefalináz és ACE gátló hatásúak, így vérnyomáscsökkentő, fájdalomcsillapító, diuretikus hatásúak, és felhasználhatók szívelégtelenség és bélszindrómák kezelésében is.

• ·

KÖZZÉffef^' pfetoM^

62.631/SM

s.e-^G-^&K‘

Kevn7*'-kow t-Eekofaltnáz ós-ACE inhibitorokként alkalmazhat^(Íj*2-belyzetbQn[^ca-ibsgt'it-wál^

-'•mééiT^-iTierkapto aootil amid^iszulfiel’lszármazékokj cJoaHi

Sukro» é £> oct- erzcfccb -Εαγ-^οι | iMírzO LeZfiÁ-í κ«/μλ^·€. tc

Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók: FLYNN Gary Alán,

BEIGHT Douglas Wade,

WARSHAWSKY Alán M„

MEHDI Shujaath,

KEHNE John Herr,

FRENCH John Fitzhugh, 3rd,

Cincinnati, Ohio,

Cincinnati, Ohio,

Cincinnati, Ohio,

West Chester, Ohio,

Cincinnati, Ohio,

Amerikai Egyesült Államok Higashinada-ku, Köbe, Japán

A hemzetközj bejelentés napja: í A nemzetközi bejelentés száma

Elsőbbsége:

j 7

1994. december 13.

PCT/US94/14338

1994. február 14. (08/195,526)

Amerikai Egyesült Államok

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/21857 tttt \ ········ * * ······· z / ·····.

- 2 Az enkefalináz vagy speciálisan a 24.11 endopeptidáz, egy emlős ektoenzim, amely részt vesz bizonyos , a vérkeringésben jelenlévő szabályozó peptidek metabolikus lebontásában. Ez az enzim, amely Zn²⁺-metallopeptidáz, úgy fejti ki hatását, hogy az extracelluláris peptideket a hidrofób csoportjaik aminocsoportjánál hasítja, és ennélfogva a szabályozó (regulátor) messengerként ható peptideket inaktiválja.

Az enkefalináz részt vesz számos, a vérkeringésben jelenlévő szabályozó peptid metabolikus lebontásában, amely peptidek közé tartoznak az endorfinok, úgymint a β-endorfin és az enkefalinok, az atriális nátriuretikus peptid (ANP) és más, a vérkeringésben jelenlévő regulátor peptidek.

Az endorfinok olyan természetes polipeptidek, amelyek az agy különféle területein lévő opiát receptorokhoz kötődnek, és ezáltal fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki úgy, hogy megemelik a fájdalomküszöböt. Az endorfinok különféle formákban fordulnak elő, ezek közé tartozik az a-endorfin, β-endorfin, γendorfin, valamint az enkefalinok. Az enkefalinok, azaz a Met-enkefalin és a Leu-enkefalin, olyan pentapeptidek, amelyek az agyszövet, a gerincagy és a gyomor-bél traktus idegvégződéseiben fordulnak elő. Más endorfinokhoz hasonlóan az enkefalinok úgy fejtik ki fájdalomcsillapító hatásukat, hogy az agyban lévő opiát receptorokhoz kötődnek. Ha gátoljuk az enkefalinázt, gátlódik a természetesen jelenlévő endorfinok és enkefalinok metabolikus lebomlása, ezáltal hatékony endorfin- vagy enkefalin-közvetített fájdalomcsillapítást érünk el. Az enkefalináz gátlása ezért várhatóan alkalmazható akut vagy krónikus fájdalomban szenvedő betegek kezelésére. Az enkefalináz gátlása várhatóan arra is alkalmazható, hogy antidepresszáns hatást idézzünk elő, és csökkentsük az opiát és morfin adagolás megszüntetésével járó elvonási tünetek sú62.631/SM lyosságát. Ezen felül az enkefalináz gátlása várhatóan ugyancsak alkalmazható túlérzékeny bélszindróma kezelésére.

Az ANP elnevezés egy természetesen előforduló peptidcsaládra vonatkozik, ezek a peptidek részt vesznek a vérnyomás, valamint a nátriumszint és a vízmennyiség homeosztatikus szabályozásában. Megállapították, hogy az ANP lánchossza 21-126 aminosav között változik, és ezen aminosavláncok közös jellemzője egy vagy több 17 aminosavból álló diszulfid-hurkos szekvencia, ahol különféle amino- és karboxi-terminális szekvenciák csatlakoznak a ciszteincsoporthoz. Megállapították, hogy az ANP a különböző szövetekben, így a vesében, mellékvesében, aortában és vaszkuláris simaizom sejtekben lévő specifikus kötőhelyekre kötődik, körülbelül 50 pikomol (pM) - körülbelül 500 nanomol (nM) tartományban lévő affinitással [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Ezen felül feltételezik, hogy az ANP az agyban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, és lehetséges, hogy neuromodulátorként, valamint szokásos perifériás hormonként működik.

Az ANP biológiai tulajdonságai hatékony diuretikus/nátriuretikus és értágító/vérnyomáscsökkentő hatásokat eredményeznek, valamint a renin és az aldoszterin elválasztásának gátlására vezetnek [de Bőid, Science 230, 767 (1985)]. Az enkefalináz gátlása útján gátoljuk a természetesen jelenlévő ANP metabolikus lebomlását, és ezáltal hatékony ANP-közvetített diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő, hipoaldoszteronémiás hatást érünk el. Az enkefalináz gátlása ezért várhatóan hasznos lehet olyan páciensek esetén, akik folyadék, elektrolit, vérnyomás, belső szemnyomás, renin vagy aldoszteron homeosztázis abnormalitásokkal jellemezhető betegségekben szenvednek, ilyen betegségek lehetnek - többek között - a magas vérnyomás, vesebe62.631/SM f / tegségek, hiperaldoszteronémia, szívhipertrófia, zöldhályog és pangásos/vértolulásos szívelégtelenség.

Ezen felül a találmány szerinti vegyületek az angiotenzin-konvertáló enzim [angotensin converting enzyme (ACE)] inhibitorai. Az ACE egy peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin l-nek angiotenzin ll-vé alakulását katalizálja. Az angiotenzin II egy olyan érszükítő, amely szintén stimulálja az aldoszteronnak a mellékvesekéreg általi szekrécióját. Az ACE gátlása ezért várhatóan hasznos olyan páciens esetén, aki magas vérnyomásban és vértolulásos szívelégtelenségben szenved [lásd William W. Douglas, „Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others, 27. fejezet és Goodman and Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. kiadás, 1985, pp. 652-653, Mac Millan Publishing Co., New York, New York műben]. Felfedezték továbbá, hogy az ACE inhibitorok hasznosak a kognitív rendellenességek kezelésében [lásd az 1989. augusztus 3-án nyilvánosságra hozott 3901-291-A számú német szabadalmi bejelentés].

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá simaizom sejtek proliferációjának inhibitoraiként is. A muszkuláris artériák intimájában végbemenő simaizomsejt-burjánzás elsődleges oka az arterioszklerózisban, az érműtétek utáni és a coronaria angioplasztika után fellépő érszűkületnek (vaszkuláris sztenózisnak). Számos állatkísérlet kimutatta, hogy a renin-angiotenzin rendszer lényeges szerepet játszik ebben a sérülésre adott vaszkuláris válaszban. Ha krónikus kezelést végeztek angiotenzint kovertáló enzim (ACE) inhibitorokkal, csökkent a miointimális megvastagodás a patkány artéria carotisban ballonkatéterrel okozott sérülést követően. [Powell, J.S., Muller, R.K.M. és Baumgartner, H.R., Suppression of the vascular response to injury: The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors, J. Am. Coll. Cardiol. 17, 137B-142B

62.631/SM

- 5 (1991)]. Újabban azt tapasztalták, hogy az atrialis natriuretikus peptid (ANP) csökkenti a miointimális proliferációt. Az ANP gyorsan metabolizálódik receptor-közvetített clearance útján és neutrális endopeptidáz (NÉP) hatására. A NÉP gátlása szignifikánsan csökkenti a sejtburjánzást a ballonkatéterrel megsértett nyúl érrendszerben. [Davis, H.R., McGregor, D.C., Hoos, L., Mullins, D.E. és Sybertz, E.J.: Atrial natriuretic factor and the neutral endopeptidase inhibitor SCH42495 prevent myointimal proliferation after vascular injury, Circ. 86, I-220 (1992)]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE és a NÉP kettős inhibitorainak terápiásán hasznosaknak kell lenniük olyan állapotok kezelésében, amelyek a simaizom sejtek burjánzásának gátlását teszik szükségessé [Davis és Sybertz, 533084-A1 számú európai szabadalmi bejelentés, 1993. márc. 24.]

A találmány az (I) általános képletű új vegyületekre vagy azok sztereoizomerjeire vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

R·, és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

62.631/SM

- 6 X jelentése -(CH₂)_p- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű alkiléncsoport, ahol q értéke 1, 2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3;

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1,2;

R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy-OC(O)R₉ általános képletű csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

V1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport.

A találmány további tárgya eljárás enkefalináz gátlására betegekben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegeknek valamely

62.631/SM

(I) általános képletű vegyületet hatékony enkefalináz gátló mennyiségben adunk be. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás ACE gátlására betegekben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegeknek valamely (I) általános képletű vegyületet hatékony ACE gátló mennyiségben adunk be.

A találmány további tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mérhető mennyiségét tartalmazzák inért hordozóanyaggal alkotott keverékben vagy más társításban. A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek inhibitorként hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal alkotott keverékben vagy más társításban.

A leírásban alkalmazott definíciók jelentése a következő:

a) az „1-6 szénatomos alkilcsoport” jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, úgymint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, ciklopentilcsoport, n-hexil-csoport, ciklohexilcsoport és hasonlóak;

b) az „1-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, úgymint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport;

c) a jelölés olyan kötésre vonatkozik, amely előrefelé emelkedik ki a lap síkjából;

d) a „Ilii·„ jelölés olyan kötésre vonatkozik, amely hátrafelé emelkedik ki a lap síkjából;

62.631/SM

Γ

- 8 e) a „wv,, jelölés olyan kötésre vonatkozik, amelynek nincs sztereokémiái megjelölése;

f) a „halogénatom” jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;

g) az „1-8 szénatomos alkilcsoport” és „1-10 szénatomos alkilcsoport” jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 1-8, illetve 110 szénatomot tartalmaz, ezek közé tartozik a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport, 2,3-dimetil-2-butil-csoport, heptilcsoport, 2,2-dimetil-3-pentil-csoport, 2-metil-2-hexil-csoport, oktilcsoport,

4-metil-3-heptil-csoport és hasonlóak;

h) az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, úgymint metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, terc-butoxi-csoport és így tovább;

i) a ,,-C(O)-” megjelölés (m) képletű csoportra vonatkozik;

j) az ,,Ar-Y4’ definíció olyan általános képletű csoportot jelent, amelyben Ar arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport;

k) a „0-4 szénatomos alkilcsoport” definíció jelentése olyan telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 0-4 szénatomot tartalmaz, úgymint vegyértékvonal, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport és hasonlóak;

l) az „Ar” vagy „arilcsoport” olyan fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaz a következők közül: metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, fluoratom vagy klóratom, az „aril-alkil-csoport kifejezés jelentésének körében specifikusan fenilcsoport, naftilcsoport, naftil-metil-csoport, fenil-metil-csoport

62.631/SM

- 9 vagy benzilcsoport, fenil-etil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, 3,4-(metílén-dioxi)-benzil-csoport, p-fluor-benzil-csoport és p-klór-benzil-csoport;

m) a „védett aminocsoport” definíció vagy -NHPg! vagy -NPg₂Pg₃ általános képletű csoportokat jelent, melyekben Pg_b Pg₂ és Pg₃ T. Greene, Protectinq Groups in Organic Synthesis művében ismertetett, továbbá a szakember számára ismert aminovédö-csoportokat jelent, amelyek diszulfidok képzését teszik lehetővé, majd eltávolíthatók, így alkalmasak olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_a jelentése aminocsoport;

n) a „Pg” jelentése védőcsoport;

o) a „gyógyszerészetileg elfogadható sók” vagy savaddíciós vagy bázisaddíciós sót jelentenek.

A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” definíció az (I) általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjének bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savval alkotott addiciós sójára vonatkozik. Alkalmas sókat képező szervetlen sav például a sósav, a hidrogén-bromid, kénsav és a foszforsav, valamint a savanyú fémsók, úgymint a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmas sókat képező szerves savak például a mono-, di- és trikarbonsavak. Ezekre a savakra példa az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, valamint a szulfonsavak, úgymint a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Ezek a sók lehetnek hidratált vagy lényegében vízmentes formában.

A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sók” definíció az (I) általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjének bármely

62.631/SM τ 1

10nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázissal alkotott addíciós sójára vonatkozik. Alkalmas sókat képező bázisok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, úgymint a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxid; az ammónia és az alifás, ciklusos vagy aromás aminok, úgymint a metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, trietil-amin, dietil-amin, izopropil-dietil-amion, piridin és pikolin.

A szakember számára érthető módon az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sztereoizomerekként. A leírásban az (I) általános képletre való utalást úgy értelmezzük, hogy az vonatkozik a specifikus sztereoizomerekre vagy a sztereoizomerek elegyeire. Az egyes sztereoizomereket előállíthatjuk sztereospecifikus szintézissel vagy ismert módon választhatjuk el és nyerhetjük ki azokat, úgymint kromatográfiával, királis stacioner fázisokon végzett kromatográfiával, az olyan addíciós sók frakcionált átkristályosításával, amelyeket az e célra használatos reagensekkel képeztünk, amint azt az „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet és S.H. Wilen, Wiley (1981) mű ismerteti.

A találmány tárgykörébe tartozó vegyületekre példák a következők: {4S-[4cc,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1 -(2-meti I-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

62.631/SM ·««· ·*· ·

- 11 {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-(S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4aJa(RDJ2be]}-7-[2-tio-ciklopentán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)

-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4aJa(RDJ2b&]}-7-[2-tio-ciklopropán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)

1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)

1-(2-metil-propil)-2‘(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4ct,7a(R*),12bB]}-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)

-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)

-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S) 1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4aJa(RD,12bft]}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4

-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

62.631/SM r

·♦· · »· ·»·· ·· * ·· · · · « « • · ··· « , • · · · · ·· ··· ··

- 12{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[ 1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4 -karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid; {4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid; {4S-[4a,7(x(R*),12bB]}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid; [6ot(R*), 11 b B]-6-[(S)-5-tio-(2,4,5,6-tetra híd ro-ci klopenta[c]pi rrol )-5-(karbo ni I-amino)]-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)karbonsav-(S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

[6a(R*),11bft]-6-[(S)-5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid; {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;

62.631/SM ····

- 13{4S-[4(x,7(x(R*),12b^}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-diszulfid;

{4S-[4a,7cx(R*),12b^}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(benzil-tio)-diszulfid;

{45-[4α7α(Ρ*),^β]}-7-[2-ΐίο-ί^έη-2-^3ΐΐ>οη'ιΙ-3ΐτιϊηο)]-1,2,3,4,6,7,8,12^

-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(etil-tio)-diszulfid;

{45-[4α7α(Ρ*),^β]}-7-[24ΐο-ίΓ^έη-2-^3ΐΐ>οηΐΙ-3ΐτιϊηο)]-1,2,3,4_Ι6,7,8,12^

-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid;

{43-[4<χ,7<χ(Ρ*),^β]}-7-[2-ίίο-^έη-2-^3ώοηΙΙ-3ηΊίηο)]-1,2,3,4,6,7,8,12^

-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-piridil-metil)-diszulfid;

{45-[4α,7α(Ρ*),^β]}-7-[2-ίίο4^έη-2-^θι±>οηϊΙ-3ΐτιίηο)]-1,2₁3,4,6,7₁8,12^

-oktahidrc>-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-tioecetsav-morfolin-karboxamid)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*) ,^β]}-7-[2-ίίο-^έη-2-^3ώοηίΙ-3ΐτιίηο)]-1,2,3,4,6,7,8,12^ -oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-tiopiridin-diszulfid.

Az A reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását mutatja be. Az A reakcióvázlatban a szubsztituensek jelölése - eltérő utalás hiányában - az előbbiekben megadott. Az A reakcióvázlat szerinti eljárásban felhasznált kiindulási anyagok, reagensek, eljárások és műveletek a szakember számára ismertk:

Az (1) általános képletű diszulfidokat előállíthatjuk ismert módon vagy az ismert eljárásokkal analóg módon, lásd a Β. P. Roques et al., J. Med. Chem.,

33, 2473-2481 (1992) közleményt. A (2) általános képletű tiolok ismertek; lásd

62.631/SM

- 14az 1993. március 31-én közzétett 0534 363 számú európai szabadalmi bejelentést; vagy az ismert vegyületekkel analógok.

Az A reakcióvázlat a) lépésében érintkezésbe hozunk egy megfelelő (1) általános képletű diszulfidot egy megfelelő (2) általános képletű tiollal, így (I) általános képletű diszulfidokat vagy (I) általános képletű védett diszulfidokat kapunk. A megfelelő (1) általános képletű diszulfidokban G jelentése az (I) általános képletű végtermékben kívánt esetben jelenlévő csoport, vagy olyan csoport, amelyből védőcsoport eltávolítás után előállíthatjuk a kívánt G csoportot az (I) általános képletű végtermékben. Megfelelő (2) általános képletű tiolok az olyan vegyületek, amelyekben R_b R₂, R₃, Q, X és n jelentése a kívánt (I) általános képletű végtermékben megadott vagy amelyekből védőcsoport eltávolítással és/vagy funkciós csoportok bevitelével az (I) általános képletű végtermékben kívánt R_1t R₂, R₃, Q és X szubsztituensek kialakíthatók.

Például valamely megfelelő (1) általános képletű diszulfidot érintkezésbe hozunk egy megfelelő (2) általános képletű tiollal. A reakciót alkalmas oldószer, úgymint etanol, metanol, diklór-metán vagy etanolnak vagy metanolnak, diklór-metánnal alkotott elegyének jelenlétében végezzük. Mielőtt a reakciót elvégeznénk, az oldószerben lévő gázokat eltávolítjuk úgy, hogy 15 percen át nitrogéngázt bocsátunk rajtuk keresztül. A reakcióban 1,0-4,0 molekvivalens mennyiségű megfelelő (1) általános képletű vegyületet használunk fel. A reakciót 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen 10°C-30°C hőmérséklettartományban. A reakció általában 1-48 óra időtartamot igényel. A terméket ismert módon különíthetjük el, úgymint extrakcióval, bepárlással és lecsapással. A terméket kromatográfiával és átkristályosítással tisztíthatjuk.

62.631/SM r

- 15Az A reakcióvázlat szerint adott esetben elvégzendő b) lépésben az (I) általános képletű védett diszulfidok védőcsoportját eltávolítjuk és/vagy funkciós csoportot viszünk be a termékbe, és így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.

A szakember számára ismert a védőcsoportok megválasztása, alkalmazása és eltávolítása, valamint a védőcsoportok egymás utáni eltávolítása megfelelő védőcsoportok felhasználásával, úgymint a T. Greene „Protecting Groups in Organic Synthesis” művében ismertetett csoportok és eljárások alkalmazása. A védőcsoportok eltávolítása vagy a védőcsoportok szükség szerint egymás utáni eltávolítása eredményezi az (I) általános képletű diszulfidokat.

A funkciós csoport beviteli reakciók közé tartozik az aminok alkilezése vagy acilezése, valamint az észtercsoportok kialakítása. Ezeket a funkciós csoport beviteli reakciókat a szakember számára ismert eljárásokkal végezhetjük el.

A következő készítmények és példák az A reakcióvázlat szerinti tipikus szintéziseket mutatnak be. A készítmények és példák csak a találmány bemutatására szolgálnak, semmilyen módon sem korlátozzák az igényelt oltalmi kört. A készítmények és példák esetén alkalmazott jelölések jelentése a következő: „g” gramm; „mmol” millimol; „ml” milliliter; „I” liter; „°C” Celsius fok; „R_f” retenciós faktor; „op” olvadáspont; „M molos; továbbá „TLC” vékonyrétegkromatográfia.

62.631/SM • · ·

- 161. Készítmény

a) {4S-f4a,7a(R*),12bB1}-7-f2-tioacetát-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-alf21benzazepin-4-karbonsav

2,73 g (6,07 mmol) {4S-[4ct,7<x(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat és 0,1 ml kénsavat (ecetsavval készült 10%-os oldatot) elegyítünk. 0,572 ml (6,07 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá és 2 órán át keverjük. Etil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. MgSO₄-on szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk a maradékot, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.

b) {4S-f4a,7_a(R*),12bBl}-7-f1-tioacetát-ciklopentán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként (4S-[4cc,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tio-1-ciklopentán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

c) {4S-f4a,7a(R*),12bB1)-7-[1-tioacetát-ciklopropán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridof2,1-alf2jbenzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként (4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tio-1 -ciklopropán-1 -(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM • · ·

- 17d) {4S-[4a,7a(R*), 12bB1}-7-[2-tioacetát-1 -metil-1-(etil-karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a|[21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7cx(R*),12bB]}-7-[1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

e) {4S-[4íx,7ra(R*),12bB|}-7-[2-(2-tioacetát-etil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[2|benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7(x(R*),12bft]}-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2jbenzazepin-4-karbonsavat használunk.

f) {4S-[4«,7cc(R*), 12bB1)-7-í2-tioacetát-metil-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a|[21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM

- 18q) {4S-f4.Qc,7a(R*),12bB1}-7-[1-tioacetát-ciklohexán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2_l1-a][21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*)> 12bB]}-7-[1 -tio-ciklohexán-1 -(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

h) {4S-[4a,7ra(R*),12bB1}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c1furán)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-12H-f1,4l-tiazino[3,4a1í21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4(x,7(x(R*),12bft]}-7-[5-tio-5-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-5-karbonil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4j-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

i) {4S-f4(x,7.a(R*),12bB1}-7-[5-tioacetát-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-oxazino[3,4a1[2|benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*), 12bft]}-7-[5-tio-5-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-karbonil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM

- 19j) (4S-[4a,7a(R*),12bB1}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopentafc1tiofén)-S-íkarbonil-amincOI-SAejA^b-hexahidiO-e-oxo-l H-[1,41-tiazinoí3,4aH21benzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4et, 7ct( R*), 12 b β]}-7-[5-ίϊο-(4,5,6-tri h id ro-ciklopenta [cjtiofén )-5-karbonil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

k) (4S-[4a,7a(R*), 12bBj)-7-[5-tioacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentaíc1pirrol)-5-(karbonil-amino)j-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,41-azazino[3,4-a1f2jbenzazepin-4-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként (4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[5-tio-5-(2,4,5,6-tetrahÍdiO-ciklopenta[c]pirrol)-(karbonii-amino)j-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

l) 6a(R*), 11 bBj-6-f(S)-5-tioacetát-(2,4.5,6-tetrahidro-ciklopentafc1piriOl)-5-(karbonil-amino)1-1,2,3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-al[2lbenzazepin-3(S)-karbonsav

Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1a) készítményt, kiindulási anyagként [6a(R*), 11 b B]-6-[(S )-5-tio-(2,4,5,6-tetra h id ro-ci klopenta[c] pi rro l)-5-(karbonil-amino)]-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsavat használunk.

62.631/SM

2. Készítmény

a) (4S-[4oc,7a(R*), 12bE1)-7-[2-tioacetát-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

0,28 mól {4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[2-tioacetát-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat feloldunk 1,2 liter metilén-kloridban (diklór-metánban) és 60 g vízmentes MgSO₄-on szárítjuk. Az elegyet szűrjük és 3 x 200 ml metilén-kloriddal mossuk. Vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 860 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogénatmoszféra alá helyezzük. 0,3 mól cézium-karbonátot adunk hozzá egy adagban. Az elegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 0,67 mól bróm-difenil-metánt adunk hozzá. A képződött elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakciót kioltjuk 2,464 liter etil-acetát és 630 ml víz hozzáadásával. A szerves fázist elválasztjuk, és mossuk: 7 x 625 ml vízzel, 625 ml 1/4 telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal,

625 ml vízzel és 625 ml telített nátrium-klorid oldattal. Az elegyet MgSO₄-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk maradék kiválásig. Az egyesített vizes mosófolyadékokat 3 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, 4 x 300 ml vízzel mossuk és MgSO₄-on szárítjuk. Szűrjük és vákuumban bepároljuk, ekkor egy további mennyiségű maradékot nyerünk. A maradékokat szilikagélen kromatografálva megkapjuk a címbeli vegyületet.

62.631/SM

b) {4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[1-tioacetát-ciklopentán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tioacetát-ciklopentán-1 -(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

c) (4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-f1-tioacetát-ciklopropán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridof2,1-a][21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként (4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tioacetát-ciklopropán-1 -(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

d) {4S-[4a,7a(R*),12bB1}-7-[1-tioacetát-1-metil-etil-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1í21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[1-tioacetát-1-metil-etil-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM

- 22e) {4S-[4a,7a(R*),12bft1)-7-[2-(2-tioacetát-etil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1í21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4oc,7a(R*),12bB]}-7-[2-(2-tioacetát-etil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

f) {4S-[4a,7«(R*), 12bβ^)-7-f2-tioacetát-metil-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a1f2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4tt,7a(R*).12bft]}-7-[2-tioacetát-metil-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

q) {4S-[4ra,7«_i(R*),12bB1}-7-í1-tioacetát-ciklohexán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[1-tíoacetát-ciklohexán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM

- 23h) {4S-[4a,7a(R*),12bBl)-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidiO-ciklopenta[clfurán)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-í1,41-tiazino[3,4a1f21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4a][2]benz-azepin-4-karbonsavat használunk.

i) (4S-[4a.7ra{R*),12bB1}-7-[5-tioacetát-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-oxazino[3,4a1[2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4<x,7«(R*),12bB]}-7-[5-tioacetát-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

j) f4S-[4a_l7a(R*),12bB])-7-f5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c1tiofén)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4a][2~lbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-tnhidro-ciklopenta[c]tiofén)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4a][2]benz-azepin-4-karbonsavat használunk.

62.631/SM • · • ·; ·”.···:.··. • . . ·’ ··

- 24k) {4S-f4a,7a(R*),12bei)-7-f5-tioacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentafclpirrol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-f1,41-azazino[3,4-a1f21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter Hasonló módon állítjuk elő, mint a 2a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4fx,7a(R*),12bB]}-7-[5-tioacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin-4-karbonsavat használunk.

l) 6c/(R*),11 bβ1-6-í(S)-5-tioacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c1pirrol)-5-(karbonil-amino)1-1,2,3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a1[21benzazepin-3(S)-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 2a) készítmény, kiindulási anyagként

6(z(R*),11bB]-6-[(S)-5-tíoacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-1,2,3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsavat használunk.

3, Készítmény

a) (4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

0,28 mól {4S-[4a,7a(R*), 12bft]}-7-[2-tioacetát-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert 20 ml telített metanolos ammóniával keverünk szobahőmérsékleten, míg a hidrolízis befejeződik. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.

62.631/SM ·►··

- 25b) {4S-í4c)(_i17ctfR*),12bB1}-7-f1-tio-ciklopentán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tioacetát-ciklopentán-1 -(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

c) (4S-í4a,7a(R*), 12bBj}-7-[ 1 -tio-ciklopropán-1 -(karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2,1 -aj[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4«,7ct(R*), 12bB]}-7-[1-tioacetát-ciklopropán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

d) (4S-[4ra,7_ra(R*), 12bBj}-7-f1 -tio-1 -metil-1 -(etil-karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1í2jbenzazepin-4-karbonsav-fdifeníl-metiD-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[1 -tioacetát-1-metil-etil-1~(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsava-(difenil-metil)-észtert használunk.

62.631/SM

- 26e) {4S-[4a,7a(R*),12bBj)-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*), 12bftj}-7-[2-(2-tioacetát-etil)-indán-2-(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

f) {4S-f4a,7a(R*), 12bβ^)-7-f2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)^-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7cx(R*), 12bft]}-7-[2-tioacetát-metil-indán-2-(karbon il-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

q) {4S-[4(¾,7α(R*),12bβ^}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2,1 -aj[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonlón módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[1-tioacetát-ciklohexán-1-(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

62.631/SM • · ·

- 27 h) {4S-f4a_!7a(R*),12bB1}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c1furán)-5-(karbonil-amino)l-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-tiazino[3,4al[2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4a][2]benz-azepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

i) {43-ί4α,7α(Η*),120β1}-7-[5-ΐίο-(4,5-όίί^ΐ'ο-οίΜορ6ηΐίη·^3ζο1)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-f 1,4|-oxazinof3,4a1f21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4(x,7<x(R*), 12όβ]}-7-[5-ίίθ3θθΙέί-(4,5^ίΙ^Γθ-οίΜορθη{ίιτ^3ζοΙ)-5-^3Γ0οηΐΙ-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

j) {4S-[4a,7«(R*),12bB1)-7-[5-tio-(4,5,6-trihidiO-ciklopenta[c1tiofén)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-tiazino[3,4a1í2~lbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[5-tioacetát-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

62.631/SM

- 28k) {4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c1pirrol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-azazinof3,4-alf21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 3a) készítményt, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tioacetát-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pírrol)-5-(karbonil-amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

Q^£x£Rj^V1_bJ^]j^JXSjH5ztip_r£2^4_J_5__L6_:Ltetrabidlo_zclkjopentaic]pu2rOQ_ZL5_z

-(karbonil-amino)j-l ,2,3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a1[21benzazepin-3(S)-karbonsav-(difenil-metil)-észter

Hasonló módon állítjuk elő, mint a 3a) készítmény, kiindulási anyagként 6cx(R*), 11 b β]-6-[( S )-5-tioacetát-(2,4,5,6-tet ra h id ro-ci klopenta [c] pi rrol)-5-(ka rbonil-amino)]-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-(difenil-metil)-észtert használunk.

1. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

mmol {4S-[4a,7a(R*)> 12bβ]}-7-[2-ΐίo-indán-2-(karbonil-amíno)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert elegyítünk 2,2 mmol (S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-(2-tiopiridin)-diszulfiddal 7 ml gázmentes etanol62.631/SM • · ···· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · • « · · · · ·· ··· ·· ····

- 29ban. Az elegyet 18 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk és megkapjuk a címbeli vegyületet.

2. példa {4S-f4a,7a(R*),12bB])-7-f2-tio-indán-2-(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-ajf21benzazepin-4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, aj lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észtert alkalmazunk.

3. példa f4S-[4ra,7a(R*),12bBj}-7-[ 1 -tio-ciklopentán-1 -(karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridof2,1 -aj[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a, 7a(R*),12bB]}-7-[1 -tio-ciklopentán-1 -(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM • · · · · · • · • · · ·

- 304. példa (4S-f4a,7ra(R*),12bB1)-7-[1-tio-ciklopropán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1f21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[1-tio-ciklopropán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

5. példa (4S-[4(x,7ra(R*),12bBn-7-f1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM

- 31 6. példa {4S-f4a,7gt(R*),12bBj)-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidrc>-6-oxo-pirido[2,1-alí2lbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7(x(R*),12bft]}-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

7. példa {4S-[4ra,7fx(R*),12bft1)-7-[2-(tío-metil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-al[2'lbenzazepin-4-karbpnsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid ’

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM

- 328. példa {4S-[4a,7ra(R*),12bEl}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4ra,7a(R*),12bE]}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

9. példa (4S-f4_«,7re(R*),12bB])-7-f5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopentafcjfurán)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4jtiazino-[3,4aj[21-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1a) példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4cx,7a(R*),12bE]}-7-[5-tio-(4,5,6-tríhídro-ciklopenta[c]furán)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]tiazino-[3,4-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM ·· ···· · · • · · · • · · · · • · · • · ··· ·

- 3310. példa {4S-[4ra,7a(R*),12bB1}-7-[5-tio-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-í1,4|-oxazinoí3,4a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(4,5-dihidro-ciklopentimidazol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino-[3,4-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

11. példa {4S-[4a,7ft(R*),12bB1}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c1tiofén)-5-(karbonil-amino)l-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4|-tiazino-[3,4a|[21-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a.(R*),12bB]}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM

- 3412. példa {4S-[4a.7a(R*)_l12bB1}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentafc1pirrol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-azazino-[3,4a1[21-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

13. példa [6a(R*),11bB1}-6-[(S)-5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c1pirrol)-5(karbonil-amino)l-l ,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrrolo[2,1a1[21benzazepin-3(S)-karbonsav-(difenil-metil)-észter, (S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként [6ct(R*),11 bfe]}-6-[(S)-5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrrolo[2,1-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-(difenil-metil)-észtert alkalmazunk.

62.631/SM ··· ·

- 3514. példa {4S-f4a,7a(R*), 12bft1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2J-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

mmol {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil-észter)-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot, 10 mmol anizolt és 1 ml trifluor-ecetsavat reagáltatunk 5 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, és vákuumban bepároljuk. Szén-tetrakloridot adunk a maradékhoz és vákuumban újra bepároljuk. Hexán-diklór-metán elegyből vákuumban bepárolva kapjuk meg a címbeli vegyületet szilárd formában.

15. példa {4S-í4(x,7¾(R*),12bβ1}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a1[2jbenzazepin-4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4α,7α(Ρ*),12όβ]}-7-[2-ίϊο-ϊηόόη-2-^3Γ0οηίΙ-3ΐτιίηο)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidót alkalmazunk.

62.631/SM

- 3616, példa {4S-[4a,7a(R*), 12bB1)-7-[ 1 -tio-ciklopentán-1 -(karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridof2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[1-tio-ciklopentán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

17. példa {4S-[4a,7ra(R*),12bBn-7-f1-tio-ciklopropán-1-(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[1-tio-cikloprOpán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(difenil-metil)-észter-(S)-N-tercbutoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

62.631/SM

- 3718. példa {4S-[4cc,7a(R*),12bB1}-7-f1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)1-1,2,3,4,6_l7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a|[2|benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4ct,7a(R*),12bft]}-7-[1-tio-1-metil-1-(etil-karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

19. példa {4S-í4a,7a(R*),12bB1)-7-l'2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a|[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4ct,7a(R*),12bft]}-7-[2-(2-tio-etil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

62.631/SM

- 3820. példa {4S-[4a,7g.(R*),12bB1}-7-[2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridof2,1-a1f21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4<x,7a(R*),12bB]}-7-[2-(tio-metil)-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

21, példa {4S-[4a,7ra(R*),12bB1}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7ct(R*),12bB]}-7-[1-tio-ciklohexán-1-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

62.631/SM

- 3922. példa {43-[4α,7α(Ρ*),120β1}-7-[5-ΐΐο-(4,5,6-ΐπ^Γθ-οϊΚΙορ8ηΐ3ίο1ίιΐΓάη)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-tiazino-[3,4a1f21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4α,7α(Ρ*),12όβ]}-7-[54ίο-(4,5,6-ίπΙ·^Γθ-οΙΜορβηΐ3[ο]ίυΓέη)-5-^3Γ0οηϊΙ-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

23. példa (43-[4α,7α(Ρ*),12όβ1}-7-|'5-1ίο-(4,5^ίΙ^Γθ-οίΜορ6η1ίιτ^3ζοΙ)-5-(karbonil-amino)j-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-oxazino[3,4a1[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4α,7α(Ρ*),12όβ]}-7-[5-ίΐο-(4,5^ίΙ^Γθ-οίΜορβηϋιτ^3ζοΙ)-5-^3Γ0οηϊΙ-3ΐτ)ΐηο)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfdot alkalmazunk.

62.631/SM ···

- 4024. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c1tiofén)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-f1,41-tiazino-í3,4al[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12b8]}-7-[5-tio-(4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

25. példa (4S-f4fx,7a(R*),12bBl)-7-í5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentaíc1pirrol)-5-(karbonil-amino)|-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,41-azazino-[3,4a][21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazíno-[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

62.631/SM

- 41 26. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1}-7-[5-tio-(2,4_l5,6-tetrahidro-ciklopenta[c1pirrol)-5-(karbonil-amino)1-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,41-azazino-f3,4a1[2lbenzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

A reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 14. példához hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként {4S-[4(x,7a(R*),12bB]}-7-[5-tio-(2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-5-(karbonil-amino)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(S)-N-(terc-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfidot alkalmazunk.

27. példa (4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1f21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-tio-piridinj-diszulfid

A reakcióvázlat, a) lépés:

4,0 mmol {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert és 16,0 mmol 2,2’-ditio-dipiridint 24 ml gázmentes etanolban és 6 ml diklór-metánban elegyítünk. Az elegyet inért atmoszférában,, szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Vákuumban bepároljuk, hogy egy maradékot kapjunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és a címbeli vegyületet kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy másik általános szintetikus eljárását mutatja be a B reakcióvázlat. A B rakcióvázlatban - eltérő

62.631/SM ···· « ·· ·· · · ·· ····· ··· • · ··· « · * · · · * · ·· ··· ·· ···*

- 42utalás hiányában - valamennyi szubsztituens jelentése az előbbiekben megadott. A B reakcióvázlat szerint felhasznált kiindulási anyagok, reagensek, technikák és eljárások a szakember számára ismertek.

A B reakcióvázlat a) lépésében valamely megfelelő (3) általános képletű tiolt érintkeztetünk egy megfelelő (4) általános képletű diszulfiddal, és így kapjuk az (I) általános képletű védett diszulfidokat az A reakcióvázlat a) lépésében ismertetett eljárással. A megfelelő (3) általános képletű diszulfidokban G jelentése az (I) általános képletű végtermékben kívánt esetben jelenlévő csoport, vagy olyan csoport, amelyből védőcsoport eltávolítás után előállíthatjuk a kívánt G védőcsoportot az (I) általános képletű végtermékben. Megfelelő (4) általános képletű diszulfidok az olyan vegyületek, amelyekben R_n R₂, R₃, Q, X és n jelentése a kívánt (I) általános képletű végtermékben megadott vagy amelyekből védőcsoport eltávolítással és/vagy funkciós csoportok bevitelével az (I) általános képletű végtermékben kívánt R·,, R₂, R₃, Q és X szubsztituensek kialakíthatók. A megfelelő (4) általános képletű diszulfidokat az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő - lásd a Β. P. Roques et al., J. Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) közleményt - az ismert (2) általános képletű vegyületekből; lásd az 1993. március 31-én közzétett 0 534 363 számú európai szabadalmi bejelentést; vagy a szakember számára analóg módon ismertek.

A B reakcióvázlat szerinti kívánt esetben végzett b) lépésben az (I) általános képletű diszulfidok védőcsoportját eltávolítjuk, és így kapjuk az (I) általános képletű diszulfidokat, amint azt az A reakcióvázlat kívánt esetben elvégzendő b) reakciólépésnél az előbbiekben leírtuk.

A következő készítmények és példák a B reakcióvázlat szerinti tipikus szintéziseket mutatnak be. A készítmények és példák csak a találmány bemutatására szolgálnak, semmilyen módon sem korlátozzák az igényelt oltalmi

62.631/SM ·· ·· • · · · · · · • · · ·« * · • · · · · · •· ··· · · · · ·

- 43kört. A készítmények és példák esetén alkalmazott jelölések jelentése a következő: „g” gramm; „mmol” millimól; „ml milliliter; „I liter; „°C Celsius fok; „R_f” retenciós faktor; „op olvadáspont; „M” molos; továbbá „TLC vékonyrétegkromatográfia.

4. Készítmény

2-tiol-ecetsav-morfolin-karboxamid

Kiindulási anyag előállítása a B reakcióvázlat a) lépéséhez

2,00 ml (25,0 mmol) klór-acetil-kloridot és 2,76 ml (25,0 mmol) N-metil-morfolint elegyítünk 100 ml diklór-metánban. Az elegyet jégfürdőben lehűtjük,

2,19 ml (25,0 mmol) morfolint adunk hozzá, és jégfürdőben 1 órán át keverjük.

Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át keverjük. Hideg vizes,

5%-os kénsav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist Na₂SO₄-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így klór-ecetsav-morfolin-karboxamidot kapunk.

A fent készített klór-ecetsav-morfolin-karboxamidból 2,88 g (17,6 mmol) és 1,40 ml (20,0 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml gázmentes dimetil-formamidban elegyítünk. Lassan hozzáadunk 3,26 g (10,0 ml) cézium-karbonátot, ha szükséges hűtés közben, a reakcióelegy hőmérsékletét 40°C alatt tartva. Szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük az elegyet. A reakciókeveréket megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist Na₂S0₄-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, míg egy maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluáljuk egymás után 40%-os etil-acetát/hexánnal és 60%os etil-acetát/hexánnal, így kapjuk a 2-acetil-tio-ecetsav-morfolin-karboxamidot.

A fent kapott 2-acetil-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid 2,50 g-ját (12,0 mmol) 50 ml gázmentes metanollal elegyítjük. Jégfürdőn hűtjük, és 1,0 g (24

62.631/SM

- 44mmol) lítium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd megsavanyítjuk 1-es pH-ig 6 molos sósav-oldattal. A reakcióelegyet megosztjuk víz és diklór-metán közt. A szerves fázist telített vizes ammóniumklorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist Na₂SO₄-on szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, míg egy maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.

28. példa {43-[4α,,7(*(Ρ*),^β1}-7-[2-ϋο-^όη-2-^3ή3οηίΙ-3ηΊΪηο)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -ají21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter-diszulfid

B reakcióvázlat, a lépés:

{4S-[4a,7«(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-tiopiridin)-diszulfidból (a 27. példa terméke) 1,4 mmol-t és 2,0 mmol N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észtert elegyítünk 10 ml/2 ml gázmentes etanol/diklór-metánban. 18 órán át keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk és egy maradékot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet.

29. példa {4S-f4a,7ct(R*),12bBl}-7-í2-tio-indán-2-(karbonil-amino)l-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(benzil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, a) lépés:

A 28. példához hasonló módon állítjuk elő, benzil-tiolt alkalmazva.

62.631/SM

- 4530. példa (4S-[4a,7cc(R*), 12bBl)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)j-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(etil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, a) lépés:

A 28. példához hasonló módon állítjuk elő, etil-tiolt alkalmazva.

31. példa {43-[4α,7(^*),12όβ1}-7-[24ΐο-^όη-2-^3ΐ43οηΐΙ-3ΐτιϊηο)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -al[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, a) lépés:

A 28. példához hasonló módon állítjuk elő, 2-hidroxi-etil-tiolt alkalmazva.

32. példa {43-[4α,7α^*),^β1}-7-ί2-Ιίο-^όη-2-^3ΐ±)οηιΊ-3ΐτιίηο)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2jbenzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-piridil-metil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, a) lépés:

A 28. példával azonos módon állítjuk elő 2-piridil-metil-tiolt alkalmazva.

33. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[21benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-tio-ecetsav)-morfolin-karboxamid

B reakcióvázlat, a) lépés:

A 28. példával azonos módon állítjuk elő, tiol-ecetsav-morfolin-karboxamidot alkalmazva.

62.631/SM

- 4634. példa {4S-[4a,7g(R*),12bB1}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-alf21benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid-trifluor-ecetsav-só

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés: {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirído[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter-diszulfidból

1,31 mmolt, 1,4 ml (13,0 mmol) anizolt és 15 ml diklór-metánt elegyítünk és jégfürdőn lehűtjük. 3 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük a jégfürdőn, majd szobahőfokra melegítve további 2 órán keresztül keverjük. Vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz szén-tetrakloridot adunk és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal trituráljuk, szűrjük, vákuumban szárítjuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.

35. példa {4S-[4a,7ra(R*),12bB1}-7-f2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1f2jbenzazepin-4-karbonsav-(benzil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 34. példához hasonló módon állítjuk elő {4S-[4a,7cz(R*),12bB]}-7-[2tio-índán-2-(karbonil-amíno)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(benzil-tio)-diszulfidot alkalmazva.

62.631/SM ···· ·· ···· ·· • · · ♦ · ··· w ·

- 4736. példa {4S-[4a_;7ra(R*),12bB1}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(etil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 34. példához hasonló módon állítjuk elő {4S-[4a,7cz(R*),12bft]}-7-[2tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(etil-tio)-diszulfidot alkalmazva.

37. példa (4S-í4rz,7ra(R*),12bB1}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[21benzazepin-4-karbonsav-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 34. példához hasonló módon állítjuk elő {4S-[4cc,7a(R*).12bB]}-7-[2tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid alkalmazásával.

38. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1)-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-alf21benzazepin-4-karbonsav-(2-piridil-metil-tio)-diszulfid

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 34. példához hasonló módon állítjuk elő {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[2tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,162.631/SM

- 48a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-piridil-metil-tio)-diszulfid alkalmazásával.

39. példa (4S-f4ra,7«(R*), 12bB])-7-f2-tio-indán-2-(karbonil-amino)1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1f2lbenzazepin-4-karbonsav-(2-tio-ecetsav)-morfolin-karboxamid-diszulfid

B reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:

A 34. példához hasonló módon állítjuk elő {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-(2-tio-ecetsav)-morfolinkarboxamid-diszulfid alkalmazásával.

A leírásban a „páciens” vagy „beteg” megnevezés melegvérű állatokra vagy emlősökre vonatkozik, beleértve az egereket, patkányokat és az embereket. A páciensnél akkor szükséges az enkefalinázt gátló kezelés, ha a páciens akut vagy krónikus fájdalomtól szenved, és felmerül az endorfin vagy enkefalin által közvetített fájdalomcsillapító hatás szükségessége. Ezen felül a páciens esetén akkor szükséges az enkefalinázt gátló kezelés, ha a páciens olyan betegségben szenved, amelyet a folyadék, elektrolit, vérnyomás, belső szemnyomás, renin vagy aldoszteron homeosztázisban fellépő abnormalitások jellemeznek, ezek közé tartozik - többek között - a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, szív hipertrófia, glaukóma és a vértolulásos szívelégtelenség. Ezekben az esetekben a páciensnél ANP-közvetített diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatás szükségessége merül fel. Az enkefalináz gátlása endorfin- vagy enkefalin-közvetítt fájdalomcsillapítás hatást eredményez az endorfinok és az enkefalinok metabolikus

62.631/SM

- 49lebontásának gátlása révén. Az enkefalináz gátlása ANP-közvetített diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatást eredményez az ANP metabolikus lebontásának gátlása révén. Az enkefalináz gátlása ugyancsak modulálja az intesztinális simaizom összehúzódó képességet, és várhatóan hasznos a túlérzékeny bél szindróma kezelésében.

Ezen felül akkor is szükséges az enkefalináz gátlására irányuló kezelés, ha a páciensnél antidepresszáns hatás szükségessége lép fel, valamint ha csökkenteni kell az opiát vagy morfin adagolás megszüntetésével járó elvonási tünetek súlyosságát.

A szakember tudásához tartozik, hogy azonosítani tudja azokat a pácienseket, akiknél felmerül az enkefalináz gátlására irányuló kezelés szükségessége. A képzett klinikus klinikai tesztek, fizikai vizsgálatok és az orvosi/családi előzmények alapján könnyen tudja azonosítani azokat a betegeket, akiknél endorfin- vagy enkefalin-közvetített fájdalomcsillapító hatásra van szükség, vagy akiknél ANP-közvetített diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív vagy hipoaldoszteronémiás hatásra van szükség.

Az (I) általános képletü vegyületek hatékony enkefalináz gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az enkefalinázt és ennélfogva gátolja a természetesen előforduló, keringésben lévő regulátor peptidek, úgymint az endorfinok, beleértve az enkefalinok és az ANP metabolikus degradációját. A sikeres kezelés fogalma magában foglalja a megelőzést is a beteg kezelése során olyan esetekben, mint például műtét előtti eljárásban, amikora beteg a közeljövőben akut vagy krónikus fájdalomban fog szenvedni.

Az (I) általános képletü vegyületek hatékony enkefalináz gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az enkefalinázt a betegben annak szükségessége esetén, amely gátlás például endorfin- vagy enkefalin62.631/SM

- 50közvetített fájdalomcsillapító hatást vagy ANP-közvetített diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatást erdedményez.

A hatékony enkefalináz-gátló dózist könnyen meghatározhatjuk szokásos módszerek alkalmazásával és az analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével. A hatékony dózis meghatározása során számos tényezőt veszünk figyelembe, ezek közé tartoznak - többek között - a következők: a páciens faja; mérete, kora, és általános egészségi állapota; a fellépett specifikus betegség; a betegség foka, súlyossága; a páciensek egyéni válaszreakciója; a beadott speciális vegyület; az adagolási mód; a beadott készítmény biológiai hasznosulás! tulajdonságai; a megválaszolt dozírozási mód; továbbá az együttesen beadott gyógyszerek.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony enkefalináz gátló mennyisége általában körülbelül a 0,01 mg/testtömeg kg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 20 mg/kg/nap dózistartományban van. Előnyös a naponkénti kb. 0,1 mg/kg kb. 10 mg/kg dózis.

A találmány további tárgya eljárás ACE gátlására betegekben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek valamely (I) általános képletű vegyület hatékony ACE-gátló mennyiségét adagoljuk. A betegnél akkor lép fel az ACE-gátlásra irányuló kezelés szükségessége, ha magas vérnyomásban, krónikus vértolulásos szívelégtelenségben, hiperaldoszteronémiában vagy kognitív rendellenességekben szenved. Az ACE gátlása csökkenti az angiotenzin II szintet, annélfogva gátolja az általa okozott vazopresszor, hipertenzív és hiperaldoszteronémiás hatásokat. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony ACE-gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az ACE-t a páciensben annak szükségessége esetén, amely gátlás például vérnyomáscsökkentő hatást eredményez. A hatékony ACE-gátló mennyi62.631/SM

ség és a hatékony ACE-gátló dózis megegyezik az előbbiekben megadott hatékony enkefalináz gátló mennyiséggel és dózissal.

A találmány további tárgya eljárás simaizom-sejt proliferációban szenvedő beteg kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony simaizomsejt proliferációt gátló mennyisége az a mennyiség, amely gátolja a simaizomsejt proliferációt a páciensben annak szükségessége esetén, amely gátlás például a vaszkuláris sérülést követően fellépő miointimális megvastagodás csökkenését eredményezi. A hatékony simaizom-sejt proliferációt gátló mennyiség és a hatékony simaizom-sejt proliferációt gátló dózis megegyezik az előbbiekben megadott hatékony enkefalináz gátló mennyiséggel és dózissal.

A páciens kezelése céljából az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk bármely olyan formában és módon, amely hatékony mennyiségben teszi lehetővé a vegyület biológiai hasznosulását, beleértve az orális és a parenterális adagolást. A vegyületeket beadhatjuk például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módon. Általában előnyös az orális adagolás. A formulálásban képzett szakember könnyen megválaszthatja az adagolási formát és módot a kezelendő betegségtől, a betegség stádiumától és más lényeges körülményektől függően.

Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk gyógyszerkészítmények formájában, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket elegyítjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy segédanyagokkal, amelyek arányát és természetét a megválasztott adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat szabja meg.

Egy másik kivitelben a találmány tárgyát olyan kompozíciók képezik, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több inért hordozó62.631/SM

- 52anyaggal alkotott keverékben vagy más társításban tartalmazzák. Ezek a kompozíciók felhasználhatók például meghatározási standardokként, ömlesztett szállítmányok alkalmas alkotórészeiként vagy gyógyszerkészítményekként. Az (I) általános képletű vegyületek mérhető mennyisége az a mennyiség, amely könnyen mérhető standard meghatározási eljárásokkal és a szakember számára ismert technikákkal. Az (I) általános képletű vegyületek mérhető mennyisége általában a kompozíciónak körülbelül 0,001-75 tömeg%-a. Inért hordozóanyag lehet bármely olyan anyag, amely az (I) általános képletű vegyületeket nem degradálja vagy más módon sem lép kovalensen reakcióba velük. Alkalmas inért hordozók például a következők: víz; vizes pufferok úgymint a nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) analízisben általában használatos pufferok; szerves oldószerek, úgymint az acetonitril, etil-acetát, hexán és hasonlók; továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók és segédanyagok.

Közelebbről a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek valamely (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal alkotott keverékben vagy más társításban.

A gyógyszerkompozíciókat vagy gyógyszereket a gyógyszerészeiben szokásos módon állítjuk elő. A hordozóanyag vagy a segédanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag számára vehikulum vagy oldószer (médium) lehet. Az alkalmas hordozó- és segédanyagok a szakember számára ismertek. Gyógyszerkompozíciót készíthetünk orális vagy parenterális felhasználásra, és tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók formájában adhatjuk be a betegnek.

A gyógyszerkompozíciókat beadhatjuk orálisan, például inért hígítószerrel vagy ehető hordozóval. Ezeket zselatin kapszulákba zárhatjuk vagy tablet62.631/SM • · • · ·

- 53tákká préselhetjük. Orális terápiás adagolás céljára az (I) általános képletü vegyületeket segédanyagokkal elegyíthetjük és tabletták, pasztillák, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonlók formájában használhatjuk fel. Ezeknek a készítményeknek tartalmazniuk kell legalább 4% (I) általános képletü vegyületet, azaz hatóanyagot, de ez a mennyiség változhat a szóban forgó formától függően és alkalmasan a dózisegység tömegére vonatkoztatva a 4%-70% tartományban van. A kompozíciókban jelenlévő hatóanyag mennyisége annyi, hogy adagolásra alkalmas dózisegység formákat nyerjünk.

A tabletták, pilulák, kapszulák és pasztillák és hasonló formák tartalmazhatnak egy vagy több adjuvánst is, amelyek a következők lehetnek: kötőanyagok, úgymint mikrokristályos cellulóz, tragakanta vagy zselatin; segédanyagok (excipiensek), úgymint keményítők vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, úgymint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók: lubrikánsok, úgymint magnézium-sztearát vagy Sterotex; glidánsok, úgymint kolloid szilicium-dioxid; adagolhatunk továbbá édesítőszereket, úgymint szacharózt vagy szacharint és ízesítőszereket, úgymint borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancs ízanyagot. Ha a dózisegység forma kapszula, akkor az előbbiekben felsorolt típusú anyagokon felül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, úgymint polietilénglikolt vagy zsíros olajat. Más dózisegység formák tartalmazhatnak más különféle olyan anyagokat, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, így például bevonatokat. így a tabletták vagy pirulák be lehetnek vonva cukorral, shellakkal vagy más, bélben oldódó bevonatokkal. A szirupok tartalmazhatnak a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, továbbá bizonyos tartósítószereket, színezékeket, festékeket és ízanyagokat. A különféle

62.631/SM

····

- 54kompozíciók előállításához felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztáknak és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusoknak kell lenniük.

Parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket oldatokká vagy szuszpenziókká dolgozhatjuk fel. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1%-ban kell tartalmazniuk valamely, a találmány szerinti vegyületet, de ez az arány a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,1% és körülbelül 50% között változhat. Az ilyen kompozíciókban jelenlévő hatóanyag mennyisége olyan, hogy alkalmas adagolást valósíthassunk meg.

Az oldatok és szuszpenziók ugyancsak tartalmazhatnak egy vagy több adjuvánst, amelyek a következők lehetnek: steril hígítószerek, úgymint injekciós célokra alkalmas víz, sóoldat, zsíros olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, úgymint benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, úgymint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, úgymint etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, úgymint acetátok, cifrátok vagy foszfátok; továbbá a toxicitást beállító szerek, úgymint nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket kiszerelhetjük ampullákba, eldobható fecskendőkben vagy üvegből vagy műanyagból készült többszörös dózist tartalmazó fiolákban.

Mint a szerkezetileg rokon, bizonyos generikus alkalmazhatósággal bíró vegyületek bármely csoportjában, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és konfigurációi előnyösek végső felhasználásuk szempontjából. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke nulla. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok

62.631/SM

- 55az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése (b) általános képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek érthető módon számos izomer konfigurációban fordulhatnak elő, így mind szerkezeti izomerjeik, mind sztereoizomerjeik lehetnek. A találmány tárgykörébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi szerkezeti és sztereoizomerje mind egyes izomerként, mind az izomerek elegyeként.

A következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösek végső felhasználásuk szempontjából:

{4S-[4a,7rx(R*),12bE]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amín)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;

{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1₎2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;

62.631/SM ···· · »· ·*·· ·· • ·· * · · · » « ··· · * \·* ·ϊ· ··* * ····

- 56{4S-[4a,7a(R*), 12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-diszulfid; {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(benzil-tio)-diszulfid; {4S-[4(x,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(etil-tio)-diszulfid; {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid;

{4S-[4<x,7<x(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-piridil-metil)-diszulfid;

{4S-[4a,7«(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin-4-karbonsav-(2-tioecetsav-morfolin-karboxamid)-diszulfid;

A következőkben ismertetett in vivő és ex vivő vizsgálatok a találmány szerinti vegyületek enkefalináz inhibitorokkénti és ACE inhibitorokként! alkalmazhatóságát szemléltetik. Ezeket a vizsgálatokat J.F. French et al., J.

Pharmacol. Exp. Ther., 268(1), 180-186 (1994) közleményében ismertetett eljárásokkal végeztük.

Vizsgálandó vegyületet vagy vehikulumot (99/1, etanol/1% nátriumhidrogén-karbonát oldat) adunk be éheztetett hím Sprague-Dawley patkányoknak (Charles Rivers Breeding Laboratories, Inc.). Az adagolást intraperitoneális injekció formájában végezzük el. A beadás után 3 óra múlva a patkányokat leöljük, és a veséket eltávolítjuk, majd megfagyasztjuk. A teljes veséket

62.631/SM

- 57homogenizáljuk és elvégezzük a Booth és Kenny által kidolgozott protokoll [Biochem. J. 142, 575-581 (1974)] P2 lépését a mikrovilli frakció előállítása céljából. A P2 anyagot reszuszpendáljuk 50 mM HEPES pufferban (pH = 8,0), amely 0,3M NaCI-ot és 0,5% Triton Χ-100-at tartalmaz, és a meghatározásig -20°C-on tartjuk. Az enzimaktivitást Florentin et al. Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984) közleménye szerinti fluorometriás eljárással mérjük. Az enzimet 50 mM HEPES pufferban (pH = 7,4) mérjük 3,0 ml reakciótérfogatban, amely 12 μΜ danzil-D-AlaGly(p-nitro)PheGly-OH (K_m = 40 μΜ) szubsztrátot tartalmaz, a meghatározást 25°C-on végezzük. Az enzimet kis térfogatban adagoljuk, hogy megindítsuk a reakciót, és a fluoreszcencia növekedés sebességét fluorométerrel folyamatosan regisztráljuk (gerjesztés 339 nm-en, emisszió 562 nm-en). Thiorphant (Sigma Chemical Co.) használunk standardként a NÉP in vitro inhibícióra. A vizsgált vegyület hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a vizsgált vegyülettel kezelt patkányok veséiből nyert enzim aktivitását, és összehasonlítjuk azt a vehikulummal kezelt patkányok veséiből nyert enzim aktivitásával. A Thiorphannal kezelt állatok képezik a pozitív kontroll csoportot. Az ACE aktivitást a Ryan által kidolgozott radiometriás eljárással határozzuk meg [J. W. Ryan, Methods in Enzymatic Analysis, 3. kiadás, 5. kötet, 30-34 o.; szerk. J. Bergmeyer és M. Grassi, Verlag Chemie, Weinheim, 1983] triciált hippuril-glicil-glicin (Ventrex Laboratories, Portland ME) alkalmazásával. A spektrofotometriás ACE-meghatározásban puffért használunk. A reakciót savval leállítjuk, a triciált terméket Ventrex Cocktail 1 [B.N. Swanson et al., Anal. Biochem. 148, 401-407 (1985)] használatával extraháljuk, és Beckman szcintillációs számlálóval mérjük. A radioaktív termék képződését teljesen gátoljuk 1 μΜ enalapriláttal mind a vegyülettel kezelt, mind a

62.631/SM • ·

- 58vehiculummal kezelt patkányvese preparátumok meghatározásában, és így igazoljuk az eredménynek az ACE-ra nézve specifikus voltát.

230-290 g testtömegü Sprague-Dawley hím patkányokat (Charles Rivers Breeding Laboratories Inc.) metoxi-fluoránnal érzéstelenítünk és agy-gerincroncsolást végzünk úgy, hogy egy 2,2 mm átmérőjű rozsdamentes acél pálcát vezetünk be a jobb szemgödrön át, az agyon keresztül és a gerincoszlopon lefelé a keresztcsonti régióig. A patkányok tüdejében egy endotracheális csővel (Harvard Pump, Model 688) végzünk légcserét. A légcserét 12,5 ml/perc sebességgel 50-es ütemben (szívverésnél) végezzük. Regisztráljuk a szisztemikus vérnyomást egy kanül alkalmazásával (PE50, 0,01% heparint tartalmaz), a kanült a bal nyaki verőérbe (artéria carotisba) helyezzük, és egy nyomás transzducerhez (P23 DC) csatlakoztatjuk. A szisztemikus vérnyomást poligráffal (Glass Model 70) folyamatosan regisztráljuk a vizsgálat alatt. Egy kanülhoz (PE 50) csatlakoztatott 23G injekciós tüt helyezünk a jobb combi véna belsejébe, ezen keresztül injektáljuk a vizsgált vegyületet. Az agy-gerincvelő elroncsolása után 30 perc múlva intravénás angiotenzin I (0,3 pg) injekciót adunk az állatokba. Az angiotenzin I (humán) készítményt 0,01 %-os aszkorbinsavoldattal készítjük 0,3 pg/ml koncentrációban egy 550 pg/ml koncentrációjú

0,01 %-os ecetsavas törzsoldatból. Az intravénás angiotenzin I (0,3 pg) injekciót 10 perces intervallumokban addig ismételjük meg, amíg két egymást követő injekció olyan választókat eredményez, amelyek egymáshoz képest 10%-on belül térnek el. Intraperitoneális vagy intravénás injekcióval vagy vizsgált vegyületet vagy vehikulumot adunk be az állatoknak. Angiotensin I (0,3 pg) intravénás injekciót adunk be a vizsgált vegyület vagy a vehikulum beadása után 15, 30, 45, 60, 90 és 120 perc múlva. A vizsgált vegyület hatékonyságát úgy

62.631/SM • · · · • · • · · · · • ·

- 59határozzuk meg, hogy mérjük az angiotenzin I által indukált vérnyomásfokozó válasz csökkenését a vizsgált vegyülettel kezelt patkányoknál és összehasonlítjuk azt a vehikulummal kezelt patkányoknál kapott eredményekkel.

62.631/SM ····

Claims (37)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletéi vegyületek vagy azok sztereoizomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

   Rt és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrüt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

   X jelentése -(CH₂)_p- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

   Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű alkiléncsoport, ahol q értéke 1, 2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

   G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletű csoport, ahol

   62.631/SM

   - 61m értéke 1, 2, 3;

   R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1, 2;

   R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy -OC(O)R₉ általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

   R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

   R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

   V! jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

   V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

   V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, vagy sztereoízomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben Q jelentése (b) általános képletű csoport, n, R_b R₂, R₃, X és G jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoízomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R₃ jelentése hidrogénatom, n, R₁₍ R₂, X, Q és G jelentése a 2. igénypontban megadott.
4. 4. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, vagy sztereoízomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R-, és

   62.631/SM • · · ·

   - 62R₂ jelentése hidrogénatom, n, R₃, X, Q és G jelentése a 2. igénypontban megadott.
5. 5. Eljárás enkefalináz gátlására betegekben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegeknek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak szteroizomerjét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját hatékony enkefalináz gátló mennyiségben adunk be, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3;

   Rt és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R·, és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

   X jelentése -(CH₂)_p- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

   Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű alkiléncsoport, ahol q értéke 1, 2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH cso62.631/SM • · ·

   - 63port;

   G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletű csoport, ahol m értéke 1,2, 3;

   R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1, 2;

   R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy -OC(O)R₉ általános képletű csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

   R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

   R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

   V, jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

   V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

   V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnél endorfin vagy enkefalin által közvetített fájdalomcsillapító hatás szükséges.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnél

   ANP által közvetített vérnyomáscsökkentő hatás szükséges.
8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnél

   ANP által közvetített diuretikus hatás szükséges.
9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg vértolulásos (congestive) szívelégtelenségben szenved.

   62.631/SM

   - 6410. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg túlérzékeny bélszindrómában (irritable bowel syndrome) szenved.
10. 11. Eljárás ACE gátlására betegekben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegeknek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját hatékony ACE gátló mennyiségben adunk be, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

    Rt és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

    R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

    X jelentése -(CH₂)_p- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

    Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű alkiléncsoport, ahol q értéke 1,2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH cso62.631/SM

    - 65port;

    G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletű csoport, ahol m értéke 1,2, 3;

    R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1, 2;

    R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy -OC(O)R₉ általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

    R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

    Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

    V₁ jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

    V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport.
11. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnél vérnyomáscsökkentő hatás szükséges.
12. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnél észlelést javító (cognition enhancing) hatás szükséges.
13. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg vértolulásos szívelégtelenségben szenved.
14. 15. Eljárás simaizom-sejt proliferáció gátlására a betegben annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjét vagy gyógyszerészetileg elfo62.631/SM

    - 66gadható sóját hatékony simaizom-sejt proliferációt gátló mennyiségben adunk be, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

    Rt és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletü csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletü csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

    R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletü csoport;

    X jelentése -(CH₂)_P- általános képletü csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletü csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletü csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletü csoport;

    Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü alkiléncsoport, ahol q értéke 1, 2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletü csoport, ahol m értéke 1, 2, 3;

    R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃

    62.631/SM • ·

    - 67vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1,2;

    R_s jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy -OC(O)R_g általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

    R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

    Rtt jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

    ν_Ί jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

    V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport.
15. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-(etil-amin)-diszulfid.
16. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid;
17. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(benzil-tio)-diszulfid;

    62.631/SM

    - 6821. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(etil-tio)-diszulfid;
18. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4«,7a(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin-4-karbonsav-(2-hidroxi-etil-tio)-diszulfid;
19. 23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4oc,7cx(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12 b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-piridil-metil)-diszulfid;
20. 24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő {4S-[4a,7cx(R*),12bB]}-7-[2-tio-indán-2-(karbonil-amino)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(2-tioecetsav-morfolin-karboxamid)-diszulfid;
21. 25. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy annak sztereoizomerjét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több inért hordozóval alkotott keverékben vagy más társításban tartalmazza.
22. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoízomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszerészetileg hatékony vegyületként.
23. 27. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoízomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása enkefalináz inhibitorként.

    62.631/SM

    - 6928. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása

    ACE inhibitorként.
24. 29. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása simaizom-sejt proliferáció inhibitorként.
25. 30. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy észlelést javító hatás előidézésére.
26. 31. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása vértolulásos szívelégtelenség vagy túlérzékeny bélszindróma kezelésében.
27. 32. A 27. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény enkefalináz gátlására.
28. 33. A 28. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény ACE gátlására.
29. 34. A 29. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény simaizom-sejt proliferáció gátlására.
30. 35. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy észlelést javító hatás előidézésére.
31. 36. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vértolulásos szívelégtelenség vagy túlérzékeny bélszindróma kezelésére.
32. 37. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban, enkefalinázt gátló gyógyszerkészítmények előállítására.

    62.631/SM

    - 7038. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban, ACE-t gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
33. 39. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban, simaizom-sejt proliferációját gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
34. 40. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban, fájdalomcsillapító hatású, vérnyomáscsökkentő hatású, diuretikus hatású vagy észlelést javító hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
35. 41. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sztereoizomerjeinek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban, vértolulásos szívelégtelenséget vagy túlérzékeny bélszindrómát kezelő gyógyszer előállítására.
36. 42. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoízomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

    R-i és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén62.631/SM

    - 71 ··· • ·

    -dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor Rt és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

    R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

    X jelentése -(CH₂)_p- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

    Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű alkiléncsoport, ahol q értéke 1,2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3;

    R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletű csoport, ahol k értéke 0, 1,2;

    R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amíno-csoport, -CO₂R₃ vagy-OC(O)R₉ általános képletű csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

    R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

    62.631/SM • · ··

    - 72Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport;

    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

    V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet, melyben Q, Rí, R₂, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk egy (1) általános képletű vegyülettel, melyben G jelentése a tárgyi körben megadott, majd adott esetben védőcsoport eltávolítást végzünk, majd adott esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk úgy, hogy elfogadható savval vagy elfogadható bázissal reagáltatjuk.
37. 43. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3;

    R·, és R₂ jelentése mindenkor egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR₄ általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletű csoport, melyben Árjelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy 1-3 szubsztituenst tartalmaznak, ahol a szubsztituensek jelentése metilén-dioxi-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom és klóratom; és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁ és R₂ egymás melletti szénatomokhoz kapcsolódik, akkor R·, és R₂ együttvéve ezekkel a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képezhet;

    R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃ képletű csoport;

    62.631/SM •·· »· ···· · ..

    * ·· · .

    • · : ··:

    ·· ··· ..

    - 73X jelentése -(CH₂)_P- általános képletü csoport, oxigénatom, kénatom, NR₅ vagy NC(O)R₆ általános képletü csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletü csoport és R₆ jelentése -CF₃ csoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y- általános képletü csoport;

    Q jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü alkiléncsoport, ahol q értéke 1, 2, 3, 4, 5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    G jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) általános képletü csoport, ahol m értéke 1, 2, 3;

    R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃ vagy Ar-Y- általános képletü csoport, ahol k értéke 0, 1,2;

    R₈ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO₂R₃ vagy -OC(O)R_g általános képletü csoport, ahol R_g jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

    R₁₀ jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

    Rtt jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y- általános képletü csoport;

    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;

    V₂ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;

    V₃ jelentése vegyértékvonal vagy -C(O)- csoport azzal jellemezve, hogy valamely (4) általános képletü vegyületet, melyben Q,

    Rt, R₂, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk egy (3) álta62.631/SM