CN1358195A - 整联蛋白αvβ6抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)Ac－Arg－X1－Asp－X2－X3－X4－X5－X6－NH2的新肽类,其具有作为整联蛋白αvβ6的配体的生物活性,其中Ac为乙酰基,X1代表Ser、Gly、Thr、Asp、Arg、Val、Tyr、His或Ala,X2代表Leu、Ile、Nle、Val或Phe,X3代表Asp、Glu、Lys、Phe、Aib、Nal、Gly、Ala、Bgl或Phg,X4代表Gly、Ala、Ser、β－Ala或ω－Abu,X5代表Leu、Ile、Nle、Val或Phe,和X6代表Arg、Har、Lys、Leu、Orn、Phe、Ala、Tyr、Gly、Ser或Asp;其中,上述氨基酸可以被衍生化,这些氨基酸残基通过α－氨基和α－羧基以类似肽的方式相互连接,这些氨基酸包括右旋或左旋的光学活性氨基酸残基;和所述肽的盐。但不包括Ac－Arg－Thr－Asp－Leu－Asp－Ser－Leu－Arg－NH2。本发明的肽还可用作αvβ6整联蛋白受体的有效抑制剂,因此可用于治疗各种疾病和病理学症状。

Description

整联蛋白αvβ6抑制剂
本发明涉及式I所示的新肽类及其生理学上可接受的盐，其作为整联蛋白αvβ6的配体具有生物活性
         Ac-Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-NH2        I其中
Ac为乙酰基
X1为Ser、Gly、Thr、Asp、Arg、Val、Tyr、His或Ala，
X2为Leu、Ile、Nle、Val或Phe，
X3为Asp、Glu、Lys、Phe、Aib、Nal、Gly、Ala、Bgl或Phg，
X4为Gly、Ala、Ser、β-Ala或ω-Abu，
X5为Leu、Ile、Nle、Val或Phe，
X6为Arg、Har、Lys、Leu、Orn、Phe、Ala、Tyr、Gly、Ser或Asp，其中，所提到的氨基酸还可以被衍生化，这些氨基酸残基通过α-氨基或α-羧基以肽方式相互连接，包括D-型和L-型光学活性的氨基酸残基，但不包括Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2。
本发明的目的是发现具有有用价值的新化合物，特别是那些能够用于制备药物的新化合物。
业已发现：本发明的化合物及其盐具有有用的药理学特性和良好的耐受性。
本发明的肽类可以用作有效的αvβ6整联蛋白受体抑制剂，因此能够用于治疗各种疾病和病理学发现。
其它的整联蛋白αvβ6抑制剂记载于DEl9858857和J.Biol.Chem.274，1979-85(1999)(S.Kraft等)中。应该把本发明的化合物看作所述申请的选择发明。
整联蛋白属于I类杂二聚物类，这类物质是对多种细胞基质或细胞-细胞粘附过程起重要作用的跨膜受体(Tuckwell等，1996，Symp.Soc.Exp.Biol.47)。可以把它们大体分成三类：β1整联蛋白，其为细胞外基质受体；β2整联蛋白，其可在白细胞上活化，并可在炎症过程中被“引发”；和αv整联蛋白，其在伤口愈合期间以及其它病理学过程中影响细胞应答(Marshall和Hart，1996，Semin.CancerBiol.7，191)。
在天然配体(例如粘连蛋白或玻联蛋白)中，整联蛋白α5β1、αIIbβ3、α8β1、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ8和αvβ6均结合于Arg-Gly-Asp(RGD)肽序列上。可溶性含RGD的肽类能够抑制各个这些整联蛋白与相应天然配体之间的相互作用。αvβ6属于相对稀少的整联蛋白(Busk等.，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，其在上皮组织的修复过程中大量形成，并优选地结合天然基质分子纤维结合蛋白和结合腕蛋白(Want等.，1996，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.15(5)，664)。目前尚不能准确知道αvβ6的生理学和病理学功能；然而，该整联蛋白被怀疑在涉及上皮细胞的病理学过程和疾病(例如炎症、伤口愈合和肿瘤等)中起重要作用。因此，αvβ6表达于伤口的角质细胞表面(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42)，从中可以推测出：除伤口愈合过程和炎症外，其它病理学皮肤疾病例如牛皮癣也可以由上述整联蛋白的激动剂或拮抗剂所影响。αvβ6还对呼吸道上皮起重要作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，因此，这种整联蛋白的合适激动剂/拮抗剂可以成功地用于治疗呼吸道疾病例如支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤。最后，已知αvβ6还对肠上皮细胞起重要作用，因此合适的整联蛋白激动剂/拮抗剂还能用于治疗胃肠道的炎症、肿瘤和损伤。
根据P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中的记载，血管发生的形成依赖于血管整联蛋白和细胞外基质蛋白之间的相互作用。
因此，除了上述已知的天然高分子量配体和抗体外(这些物质在治疗和诊断方面难以处理)，本发明的目的在于寻找高效的、特异性和选择性的低分子量αvβ6配体，优选肽类，其可用于上面提到的治疗领域，也可以作为诊断试剂。
业已发现：本发明的肽类化合物及其盐作为可溶性分子能够作用于含有所述受体的细胞，或者如果它们结合于表面，则属于αvβ6-介导的细胞粘附的人工配体。尤其是，它们作为αvβ6整联蛋白的抑制剂，其中它们特别抑制受体与其它配体之间的相互作用，例如与粘连蛋白结合。对这种作用的检测方法可以参见例如：J.W.Smith等，J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)。
而且还已发现：这些新物质具有非常有用的药理学特性和良好的耐受性，能够用作药物。这将在下面作更精确地描述。
根据现有技术，如果配置合适的标记物(例如生物素基)，本发明的肽化合物还可用作体内诊断剂，用于对上皮系统的病理学疾病进行检测和定位。
本发明还包括与至少一种其它活性化合物的组合和/或与其它活性化合物的结合，所述的活性化合物例如细胞毒活性化合物，本发明还包括与X-射线治疗放射标记试剂或PET诊断试剂的结合，还包括与标记蛋白例如GFP或抗体或治疗蛋白例如IL-2的融合蛋白的结合。
一些优选的化合物或其盐可以通过下式Ia-If来表示，其相应于式I，其中所述基团按照式I所示意义指定，不再作更详细地描述，但其中a)X1为Ser，Gly或Thr；b)X1为Ser，Gly或Thr，X2为Leu；c)X1为Ser，Gly或Thr，X2为Leu，X3为Asp或D-Asp；d)X1为Ser，Gly或Thr，X2为Leu，X3为Asp或D-Asp；X4为Gly，Ala或Ser；e)X1为Ser，Gly或Thr，X2为Leu，X3为Asp或D-Asp；X4为Gly，Ala或Ser；X5为Leu；f)X1为Ser，Gly或Thr，
X2为Leu，
X3为Asp或D-Asp，
X4为Gly，Ala或Ser；
X5为Leu
X6为Arg；
本发明还特别涉及选自下列的肽或其生理学上可接受的盐：Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Ser-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Asp-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-D-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-D-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Aib-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Nal-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Gly-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Nle-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Ile-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ala-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Gly-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Har-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Lys-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2，Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Gly-Leu-Arg-NH2，
本申请上下文中氨基酸残基的缩写代表下列意义的氨基酸。Abu       4-氨基丁酸Aha       6-氨基己酸Aib       α-氨基异丁酸Ala       丙氨酸Asn       天冬酰胺Asp       天冬氨酸Arg       精氨酸Bgl       C-α-叔丁基甘氨酸Cys       半胱氨酸Dab       2，4-二氨基丁酸Dap       2，3-二氨基丙酸Gln       谷氨酰胺Glp       焦谷氨酸Glu       谷氨酸Gly       甘氨酸Har       高精氨酸His       组氨酸homo-Phe  高苯丙氨酸Ile       异亮氨酸Leu       亮氨酸Lys       赖氨酸Met       蛋氨酸Nal       萘-2-基丙氨酸Nle       正亮氨酸Orn       鸟氨酸Phe       苯丙氨酸Phg       苯基甘氨酸4-Hal-Phe 4-卤苯丙氨酸Pro       脯氨酸Ser       丝氨酸Thr       苏氨酸Trp       色氨酸Tyr       酪氨酸Val       缬氨酸另外，下列缩写的意义如下：Ac         乙酰基BOC        叔丁氧基羰基BSA        牛血清白蛋白CBZ或Z     苄基氧基羰基DCCl       二环己基碳化二亚胺DMF        二甲基甲酰胺EDCl       N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺Et         乙基FCA        荧光素甲酸FITC       荧光素异硫氰酸酯Fmoc       9-芴基甲氧基羰基FTH        荧光素硫脲HOBt       1-羟基苯并三唑Me         甲基MBHA       4-甲基二苯甲胺Mtr        4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基HONSu      N-羟基琥珀酰亚胺OBut       叔丁基酯Oct        辛酰基OMe        甲基酯OEt        基酯Pbf        2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基Pmc        2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基POA        苯氧乙酰基Sal        水杨酰基TBS++      含二价阳离子的tris缓冲盐TBSA       TBS+BSATBTU       2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TFA        三氟乙酸Trt        三苯甲基
如果上述氨基酸能够以2种或多种对映体形式存在，则本申请上下文中包括所有这些形式及其混合物(例如DL型)。另外，可以对这些氨基酸提供本领域已知的合适保护性基团。
本发明的化合物包括所谓的前药衍生物，即所述化合物通过用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行修饰，这些修饰基团在体内容易被裂解从而得到本发明的活性化合物。本发明还包括所述化合物的生物可降解性聚合物衍生物，例如其记载于：Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。
这些氨基酸和氨基酸残基(例如NH基或C-末端酰胺)也可以被衍生化，其中优选N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-苄基或Cα-甲基衍生物。另外优选的衍生物是那些Asp和Glu的衍生物，特别是侧链羧基的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、叔丁酯、新戊酯或苄酯，另外还包括Arg的衍生物，其可以在-NH-C(＝NH)-NH2基上被乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基所取代。
在本发明的化合物中，除了含有N-末端乙酰基的式I化合物外，还包括那些乙酰基被其它酰基所取代的化合物，例如被丙酰基、丁酰基或苯甲酰基所取代的化合物。
另外，本发明化合物中另外包括的衍生物是这样的衍生物：所述衍生物由本发明实际的肽和已知的标记化合物所组成，所述标记化合物能使这些肽容易被检测出来。这些衍生物的例子为放射标记的、生物素基化的或荧光标记的肽类。
荧光染料基团优选7-乙酰氧基-香豆素-3-基、荧光素-5-(和/或6-)基、2′，7′-二氯荧光素-5-(和6-)基、二氢四甲基罗沙胺(rosamin)-4-yl、四甲基若丹明-5-(和6-)基、4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-indacene-3-乙基、4，4-二氟-5，7-二苯基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-indacene-3-乙基。
可以用作制备本发明式I化合物的试剂的合适官能化荧光染料基团记载于例如“Handbook of Fluorescent Probes and ResearchChemicals，第5版，1992-1994，R.P.Haughland著，MolecularProbes，Inc.”。
通常来说，本发明的肽是链状的，但它们也可以是环状的。本发明不但包括所提到的肽，而且也包括混合物和制剂，这些混合物和制剂除了含有本发明的化合物外，还含有其它药理学活性化合物或者辅料，其中所述辅料能够按照需要影响本发明肽类的主要药理学作用。
本发明的化合物和制备它们的起始原料可以按照本领域已知的方法制备，这些物质被经常应用，例如记载于现有技术中(如在标准教科书如Houben-weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)、Georg-Thieme Verlag，Stuttgart)，即通过已知的并且适合于所提反应的反应条件进行。在此处，还可以利用本领域已知的常识进行各种变化。
优选地，本发明的肽类可以通过固相合成然后进行除去和纯化的方式来进行制备。例如，按照Jonczyk undMeienhofer(Peptides，Proc.8th Am.Pept.Symp.，Eds.V.Hruby和D.H.Rich，Pierce Comp.III，pp.73-77，1983，或Angew，Chem.104，1992，375)或按照Merrifield(J.Am.Chem.Soc.94，1972，3102)中记载的方法进行。
还可以在固相上通过Fmoc方法应用酸不稳定侧链保护基(人工或用自动合成仪)并且通过RP-HPLC纯化制备本发明的肽类。可以通过RP-HPLC测定峰的均匀性，通过FAB-MS鉴定物质。
另外，可以通过氨基酸和肽合成的常规方法制备所述肽类，例如，所述方法参见：Novabiochem-1999 Catalog & Peptide SynthesisHandbook of Calbiochem-Novabiochem GmbH，D-65796 Bad Soden，还可以参考各种标准教科书和专利申请出版物中记载的方法。
可以应用逐步偶联和片断缩合方式进行。可以应用不同的N-末端、C-末端和侧链保护基，优选选择可正交裂解(orthogonallycleavable)的基团。可以应用不同缩合试剂例如碳化二亚胺、碳化二咪唑、脲鎓类缩合试剂例如TBTU、混合酸酐法和酰卤或活性酯方法进行偶联步骤。活性酯方便地就地形成，例如加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
可以应用这样的缩合反应以类似的方式进行具有侧链保护基团的线性前体分子的环化反应，例如按照DE4310643或Houben-Weyl，1.c.，第15/II卷第1-806页(1974)描述的方法进行。
可以在固相肽合成中应用不同树脂和固定功能团(anchorfunctions)。例如，树脂可以基于聚苯乙烯或聚丙烯酰胺，固定官能团例如Wang，邻氯三苯甲基可以用于制备肽类酸，氨基呫吨氧基固定可以用于制备paptide酰胺。
类似地，可以通过标准方法制备生物素化或荧光标记的肽类/蛋白质。(例如E.A.Bayer和M.Wilchek在生物分析方法(Methods ofBiochemical Analysis)第26卷，应用亲和素-生物素络合物作为分子生物学的工具；和Handbook of Fluorescent Probes andResearch Chemicals第6版，1996，R.P.Haugland，MolecularProbes，Inc；或WO97/14716)。
当然，本发明的肽还可以通过溶剂分解作用来释放，特别是水解，或者通过其功能衍生物的氢解。对于溶剂分解或氢解来说，优选的起始物质是那些含有被保护的氨基和/或羟基而不是含有一个或多个游离氨基和/或羟基的物质，优选地，在这些物质中，不是H原子与N原子相连，而是含有氨基保护基团，或者含有羟基保护基团以代替羟基上的氢原子。同样的情况适合羧酸，其可以通过保护基团的方式例如酯取代其-CO-OH的羟基。
术语“氨基保护基”通常是已知的，其涉及适合保护(或封锁)化学反应中的氨基的基团，但在该分子其它位置上所进行的所需化学反应完成后，该基团容易被除去。类似地，术语“羟基保护基团”通常是已知的，其涉及适合保护化学反应中的羟基的基团，但在该分子其它位置上所进行的所需化学反应完成后，该基团容易被除去。所述化合物从其官能团衍生物中释放，其取决于所用的保护基，例如应用强酸，方便地应用TFA或高氯酸，但也应用其它强无机酸例如盐酸或硫酸、强有机羧酸例如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，方便地应用碳作为载体)存在下用氢气处理来除去氢解可除去的保护性基团(例如CBZ或苄基)。
N-末端或侧链氨基的一般保护性基团为Z、BOC、Fmoc。C-末端或Asp或Glu侧链的一般保护性基团为O-伯烷基(例如OMe或OEt)、O-叔烷基(例如OBut)或O-苄基。Z、BOC、NO2、Mtr、Pmc或Pbf例如适合用于Arg的胍基。可以用叔烷基或三苯甲基保护醇基。
优选地，可以例如应用TFA的二氯甲烷溶液或应用约3-5N HCl的二噁烷溶液在15-30℃温度下除去BOC、OBut和Mtr基团。可以应用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃温度下除去Fmoc基团。
例如应用三苯甲基保护组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需最终产品的不同来选择不同的除去方式，应用TFA/10％苯硫酚可以除去所有提到的氨基酸上的三苯甲基；当应用TFA/苯甲醚或TFA/苯硫基甲烷时，只有His、Asn和Gln上的三苯甲基可以除去，而Cys侧链上的三苯甲基仍然被保留下来。
例如，在催化剂(例如贵金属催化剂，方便地载于例如碳上)存在下用氢气处理，可以除去可通过氢解除去的保护基(例如CBz或苄基)。在此情况下，合适的溶剂如上所述，特别是醇类例如甲醇或乙醇或酰胺例如DMF。通常来说，氢解在温度约0-100℃，压力约1-200巴，优选在20-30℃和1-10巴条件下进行。CBZ基团的氢解容易进行，例如在20-30℃下，在5-10％Pd/C的甲醇中或者在Pd/C的甲醇/DMF中应用甲酸铵(代替氢)进行氢解。
如前所述，本发明的肽包括其生理上可接受的盐，它们同样可以通过标准方法制备。因此，可以应用酸把本发明化合物的碱转变成相应的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如乙醇中让等当量的碱和酸反应，然后再蒸发得到所述盐。适合该反应的酸为特别是那些产生生理上可接受盐的酸。因此可以应用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可以应用有机酸特别是脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳香或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单-或二磺酸、十二烷基硫酸。还可以应用生理上不能接受的酸的盐例如苦味酸盐来分离和/或纯化本发明的化合物。另一方面，可以通过与碱反应把本发明的酸化合物转变成其生理上可接受的金属盐或铵盐。在此情况下，合适的盐具体地说为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐，还包括取代的铵盐例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐，单乙醇铵盐、双乙醇铵盐或二异丙基铵盐，环己基铵或二环己基铵盐、二苄基乙二胺盐，另外还包括例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
如上所述，可以把本发明的肽化合物在人药或兽药中用作药理活性化合物，特别是用于预防和/或治疗涉及上皮细胞的疾病。在本申请上下文中要特别强调的疾病为皮肤、呼吸道器官和胃肠道区域的疾病、炎症或伤口愈合过程，例如中风、心绞痛、肿瘤、溶骨性疾病例如骨质疏松症、病理性血管生成疾病例如炎症、肺纤维化、眼科(opthalmological)疾病、糖尿病视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、骨关节炎、虹膜红变性青光眼、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、急性肾衰竭、肾炎、微生物感染和多发性硬化。
因此，本发明涉及说明书上下文和权利要求书中结构式所示的肽化合物，包括其用作药物、诊断或试剂的生理上可接受的盐。
本发明特别涉及作为对直接或间接基于αvβ6整联蛋白受体表达的疾病进行控制的抑制剂的合适药物，其中所示受体表达具体地说存在于病理学血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞形成、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症、感染和影响伤口愈合过程。
本发明还涉及合适的药物制剂，所述制剂含有至少一种式I药物，如果合适，还可以含有赋形剂和/或载体。
本发明还涉及权利要求和说明书中所述的肽化合物和/或其生理上可接受的盐在制备用于控制疾病的药物中的应用，其中所述疾病间接或直接基于αvβ6整联蛋白受体的表达，从而所述药物具体地用于病理学血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞形成、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症和感染的控制以及用于影响伤口愈合过程。含有它们的本发明药物或药物制剂可以用于人药或兽药。合适的载体为有机物质或无机物质，这些物质适合于胃肠道给药(如口服)或胃肠外给药、或局部敷用或以吸入喷雾法给药，并且这些物质还不与新化合物反应，所述载体例如水、植物油、苄醇、二元醇、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、糖例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、凡士林。具体地说，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖浆剂、汁(juices)或滴剂可以用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂(优选油溶液或水溶液)、另外悬浮剂、乳剂或植入剂可以用于胃肠外给药，软膏、乳膏或粉剂可以用于局部给药。还可以把新化合物进行冷冻干燥，例如可以把得到的冷冻干燥产物用来制备注射用制剂。所述制剂可以经灭菌和/或可以含有辅料例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或一种或多种活性化合物例如一种或多种维生素。
对于以吸入喷雾给药来说，可以应用含有溶解于或悬浮于推进剂或推进剂混合物(例如CO2或氟氯代烃类)中的活性化合物的喷雾剂。在此情况下，方便地应用微粉形式的活性化合物，其中可以含有一种或多种另外的生理上可接受的溶剂，例如乙醇。可以在常规吸入器的帮助下给药吸入溶液。
通常来说，可以按照类似于其它已知市售肽(例如US-A-4472305所述)的给药方式来给药本发明的物质，优选地约0.05-500毫克/剂量单位、特别是约0.5-100毫克/剂量单位。每日剂量优选约0.01-20毫克/千克体重。然而，各个患者的具体剂量取决于各个具体因素，例如取决于所用具体化合物的效果、年龄、体重、一般健康状况和性别、饮食、给药时间和途径和排泄速率、联合应用的其它药物和治疗所涉及的具体疾病的严重程度。优选以胃肠外形式给药。
另外，可以把式I新化合物应用于分析生物学或分子生物学领域。当X为通过-CONH、-COO、-NHC(＝S)-NH、-NH-C(＝O)-NH、-SO2NH或-NHCO键连接的荧光染料基团时，式I的新化合物可以用作FACS(荧光激活细胞分选仪)技术和荧光显微法中的诊断标记物。
标记化合物在荧光显微法中的用途记载于例如Y.-L.Wang和D.L.Taylor所著的“Fluorescence Microscopy of Living Cells inCulture，A+B部，Academic Press，Inc.1989”中。
在纯的整联蛋白的制备中，也可以把本发明的化合物用作制备亲和性色谱柱的整联蛋白配体。通过本领域已知的方法制备抗生物素蛋白-衍生的载体材料例如琼脂糖和所述新化合物的络合物(例如参见E.A.Bayer和M.Wilchek，Methods of Biochemical Analysis第26卷，The use of the Avidin-Biotin complex as a Tool inMolecular Biology)。此处合适的聚合物载体物质为具有优选亲水性质的聚合物固体相，其是肽化学领域所公知的，例如交联多糖如纤维素、琼脂糖或Sephadex、丙烯酰胺、基于聚二醇的聚合物或Tentakel聚合物。
最后，本发明还包括含有编码肽区域的部分的重组DNA序列，所述肽区域具有本发明的肽结构基序。
可以经颗粒把该类型的DNA转变成细胞，例如记载于Ch.Andree等Proc.Natl.Acad.Sci.91，12188-12192(1994)中，或者可以通过其它辅料例如脂质体来增加向细胞的转入(A.I.Aronsohn和J.A.Hughes J.Drug Targeting，5，163-169(1997)。
因此，可以通过bacculoviruses把此类DNA用于酵母菌中，或者用于制备本发明肽物质的哺乳动物细胞中。
如果动物或人体被此类重组DNA感染，通过该感染细胞形成的本发明肽类本身能够立即与αvβ6整联蛋白受体(例如存在于肿瘤细胞上)结合，并阻滞该受体。例如，通过已知和常规技术制备的相应重组DNA能够以病毒DNA形式存在，所述病毒DNA含有编码该病毒外壳蛋白的区域。通过用重组的、优选非病源学的这种病毒感染宿主生物体，表达整联蛋白αvβ6的宿主细胞可以优先被攻击(靶向)。
合适的病毒为例如腺病毒类型病毒，其已多次被用作哺乳动物细胞的外源基因的载体。许多特性使其成为基因治疗的良好候选者，这从S.J.Watkins等.Gene Therapy 4，1004-1012(1997)(还参见J.Engelhardt等.Hum.Gene Ther.4，759-769(1993))中可以看出。
正如A.Fasbender等，J.Clin.Invest.102，184-193(1998)可以看出，通过病毒或非病毒载体进行基因治疗的一个常见问题是基因转移的效果有限。应用上述αvβ6整联蛋白的另外配体序列，可以获得腺病毒包壁蛋白，一种例如对囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)cDNA的转移的改进。
以类似于T.Tanaka等Cancer Research 58，3362-3369(1998)记载的方式，代替编码制管张素(angiostatin)的DNA，可将编码本发明序列的DNA通过逆转录病毒或腺病毒载体用于转染细胞。
还可以在脂类/肽/DNA的脂质体络合物中应用本发明的肽来进行细胞培养物的转染，其与由脂类/DNA(不含肽)组成的脂质体络合物一起用于人的基因治疗。有关从脂类/DNA/肽制备脂质体络合物的内容可以参见例如Hart S.L.等1998：“Libid-Mediated Enhancementof Transfection by a non-viral  Integrin-Targeting Vector”Human Gene Therapy 9，575-585中。
例如可以从下列贮存溶液中制备脂类/肽/DNA的脂质体络合物：1μg/ml脂转染试剂(DOTMA(＝N-[1-(2，3-二油基(dioleyl)氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵氯化物)和DOPE(二油基磷脂酰乙醇胺)的等摩尔混合物)、10μg/ml质粒DNA和100μg/ml肽。为此，把DNA和肽溶解于细胞培养基中。
以特定的重量比(脂类∶DNA∶肽，例如为0.75∶1∶4)把上述三种成分混合制备脂质体络合物。对人进行基因治疗的脂质体DNA络合物已经记载于现有技术中(Caplen N，J等，1995：脂质体介导的CFTR基因转移至囊性纤维化患者的鼻上皮细胞，Nature Medicine 1，39-46)。
因此，本发明还涉及基因释放系统的改性重组DNA，特别是病毒DNA的应用，用于控制间接或直接基于αvβ6整联蛋白受体表达的疾病，特别是病源性血管生成疾病、血栓形成疾病、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症、感染和用于影响伤口愈合过程。
本申请全文中，所有温度均指℃。
HPLC分析(保留时间Rt)用下述系统进行：
柱：5μm LichroSpher 60 RP-Select B(250-4)，从0-80％2-丙醇的水溶液/0.3％三氟乙酸进行50分钟梯度洗脱，流速为1毫升/分钟，在215nm处进行检测。
质谱(MS)：EI(电子轰击电离)M+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
本发明肽的制备和纯化
大体来说，按照Haubner等(J.Am.Chem.Soc.118，1996，17703)的方法，应用市售“连续流”肽合成器，在酸不稳定的树脂上保护酸不稳定的侧链，以Fmoc方法进行纯化和制备。Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2
每次应用0.50g TBTU、0.53ml乙基二异丙基胺和Fmoc-氨基酸的DMF溶液在市售合成仪器中按照常规方法(仪器和手册Milligen9050 PepSynthesizer TM，1987)，把2g氨基呫吨基氧基聚苯乙烯树脂(Novabiochem 0.37mmol/g)连续两次进行双重偶联，每次进行30分钟。在DMF中进行洗涤步骤10分钟，在哌啶/DMF(1∶4体积比)中进行裂解5分钟，然后用乙酸酐/吡啶/DMF(2∶3∶15体积比)进行N-末端乙酰基化(封端)15分钟。依次应用氨基酸Fmoc-Arg(Pmc)、Fmoc-Leu、Fmoc-Ser(But)、Fmoc-D-Asp(OBut)、Fmoc-Leu、Fmoc-Asp(OBut)和Fmoc-Gly，最后应用Fmoc-Arg(Pmc)。从Fmoc-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OBut)-Leu-D-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pmc)-氨基呫吨基氧基聚苯乙烯中除去Fmoc保护基之后，再次进行乙酰基化。用DMF和异丙醇洗涤后，在室温下进行真空干燥，得到2.8gAc-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OBut)-Leu-D-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pmc)-氨基呫吨基氧基聚苯乙烯树脂。
在室温下用20ml三氟乙酸/水/TIS(94∶3∶3体积比)处理该肽树脂2小时，过滤，真空浓缩，然后用乙醚研制，得到0.47g Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2(编号：EMD272974)。
产品的纯化过程如下：RP-HPLC，用Lichrosob RP18(250-25，7μm，Merck KGaA)柱，应用4％-24％ 2-丙醇的0.3％TFA溶液进行梯度洗脱1小时，流速10毫升/分钟，在215和254nm处通过UV-流通式光度计对洗脱物进行检测。得到168mg产品；Rt 15.5min；FAB973。
类似地得到下列产品
  编号(EMD)  序列  MW(g/mol)  FAB  Rt[sic]
 271277  Ac-RADLDSLR-NH2  986.1  986.6  18.18
 271315  Ac-RGDLdsLR-NH2  972.1  972.6  15.7
 272973  Ac-RaDLDSLR-NH2  986.1  986.6  16.39
 271294  Ac-RSDLDSLR-NH2  1002.1  1002  18.28
 271296  Ac-RVDLDSLR-NH2  1014.2  1014  19.68
 271295  Ac-RYDLDSLR-NH2  1078.2  1078.6  19.58
 271297  Ac-RGDLDSLR-NH2  972.1  972  16.83
 271298  Ac-RHDLDSLR-NH2  1052.2  1052  17.10
 271299  Ac-RRDLDSLR-NH2  1071.2  1071  16.50
 271300  Ac-RDDLDSLR-NH2  1030.1  1030  16.95
 Ac-RGDLdGLR-NH2
 Ac-RGDLdALR-NH2
 271293  Ac-RTDLDSLR-NH2  1016.1  1017  17.67
 271265  Ac-RTDLDSLA-NH2  931.0  931.6  18.15
 271266  Ac-RTDLDSAR-NH2  974.0  974.6  14.43
 271267  Ac-RTDLDALR-NH2  1000.1  1000.6  18.64
 271268  Ac-RTDLASLR-NH2  972.1  972.6  18.42
 271270  Ac-RTDADSLR-NH2  974.0  974.6  14.95
 271273  Ac-RTALDSLR-NH2  972.1  972.6  18.95
 271277  Ac-RADLDSLR-NH2  986.1  986.6  18.18
 271283  Ac-ATDLDSLR-NH2  931.0  931.5  18.75
 271285  Ac-RTDLDSLr-NH2  1016.1  1017  17.38
 271286  Ac-RTDLDSlR-NH2  1016.1  1017  17.22
 271287  Ac-RTDLDsLR-NH2  1016.1  1017  16.98
 271288  Ac-RTDLdSLR-NH2  1016.1  1017  17.70
 271289  Ac-RTDlLDSLR-NH2  1016.1  1017  17.31
 271290  Ac-RTdLDSLR-NH2  1016.1  1017  17.72
 271291  Ac-RtDLDSLR-NH2  1016.1  1017  16.84
 271292  Ac-rTDLDSLR-NH2  1016.1  1017  18.07
 271577  Ac-RTELDSLR-NH2  1030.2  1030.6  17.27
 271309  Ac-RTDLaSLR-NH2  972.1  973  17.03
 271317  Ac-RTDL-(D-Phg)-SLR-NH2  1034.2  1034.7  19.86
 271318  Ac-RTDLfSLR-NH2  1048.2  1049  22.66
 271319  Ac-RTDL-(D-Nal)-SLR-NH2  1098.3  1099  26.38
 271320  Ac-RTDLGSLR-NH2  958.1  958.6  16.74
 271321  Ac-RTDL-Aib-SLR-NH2  986.1  986  19.63
 271322  Ac-RTDLpSLR-NH2  998.2  998.6  18.23
 271575  Ac-RTDLPSLR-NH2  998.2  998.5  17.30
 271576  Ac-RTDL-(D-Bgl)-SLR-NH2  1014.2  1014.6  20.06
 271310  Ac-RTDLdSLA-NH2  931.0  931.5  18.20
 271311  Ac-RTDLdSAR-NH2  974.0  974.6  14.59
 271547  Ac-RTDLdSPR-NH2  1000.1  1000.4  13.26
 271573  Ac-RTDLdSFR-NH2  1050.1  1050.5  16.82
 271574  Ac-RTDLdSlR-NH2  1016.1  1016.5  15.99
 249381  Ac-RTDFdSLR-NH2  1050.1  1050.5  17.04
 249383  Ac-RTDldSLR-NH2  1016.1  1016.5  16.22
 249385  Ac-RTD-Nle-dSLR-NH2  1016.1  1016.5  17.03
 271314  Ac-RTDLdsLR-NH2  1016.1  1016.8  15.4
 271303  Ac-Orn-RDLDSLR-NH2  974.1  974  16.26
 271308  Ac-Har-TDLDSLR-NH2  1030.1  1030  17.66
 271302  Ac-HTDLDSLR-NH2  997.1  997  17.28
 271301  Ac-KTDLDSLR-NH2  988.1  988  16.46
 271323  Ac-RTDLdLR-NH2  929.1  929  15.95
 271324  Ac-RTDLdGLR-NH2  986.1  986  16.66
 271325  Ac-RTDLd-βAla-LR-NH2  1000.1  1000  15.92
 271327  Ac-RTDLd-Abu-LR-NH2  1014.1  1014  16.43
 272975  Ac-RTDLDSLG-NH2  916.9  917  16.19
 271329  Ac-RTDLDSLF-NH2  1007.1  1007  24.23
 271332  Ac-RTDLDSLD-NH2  975.0  975  16.40
 271336  Ac-RTDLDSLL-NH2  973.1  973  23.51
 271339  Ac-RTDLDSLS-NH2  947.0  947  16.54
 271343  Ac-RTDLDSLK-NH2  988.1  988  16.36
 271346  Ac-RTDLDSLY-NH2  1023.1  1023  18.98
 271350  Ac-RTDLDSL-Orn-NH2  974.1  974  15.84
 271355  Ac-RTDLDSL-Har-NH2  1030.1  1030  17.55
 271316  Ac-RTDLDGLR-NH2  986.1  986.7  17.55
 Ac-RTDLdALR-NH2
 272974  Ac-RGDLdSLR-NH2  972.1  973  16.4
氨基酸的命名按照Eur.J.Biochem.138，9-37(1984)进行。小写字母＝D-氨基酸
实施例2：αvβ6/粘联蛋白受体结合试验
把本发明制备的肽类与固定化的αvβ6受体以及溶液中的竞争性作用粘联蛋白相结合，测定Q值用来确定所测试的肽结合到αvβ6的选择性程度。从测试肽的IC50值和标准值的商计算出Q值。所用的标准为线型Ac-RTDLDSLR-NH2(编码EMD 271293)(参照/专利例如Pytela等，Science 231，1559，(1986))。结合测试按下面详细描述进行：
通过在TBS++中稀释蛋白溶液进行可溶性αvβ6受体在微滴板上的固化，然后在4℃下培养过夜(100μl/孔)。通过用3％(w/v)BSA的TBS++溶液培养来阻滞非特异性结合部位(200μl/孔)。用TBSA++洗涤3次除去过量的BSA。在TBSA++中对肽类进行连续稀释(1∶10)并用固化的整联蛋白(50μl肽+50μl配体/孔；2小时；37℃)和生物素化粘连蛋白(2μg/ml)培养。用TBSA++洗涤3次除去未结合的粘连蛋白和肽类。用碱性磷酸酶-偶联的抗生物素抗体(Biorad)培养(1小时；37℃)以检测结合的粘联蛋白。用TBSA++洗涤3次，然后用底物溶液(5mg磷酸硝基苯酯、1ml乙醇胺、4ml水；100μl/孔)培养(10-15分钟；25℃，暗处)进行比色法检测。加入0.4M氢氧化钠(100μl/孔)终止酶反应。在ELISA测定仪器中，在波长405nm处测定颜色强度，并使其等于0值。没有被受体包被的孔作为0值。把Ac-RTDLDSLR-NH2用作标准。从曲线上读取所测肽的IC50值，根据此值以及根据标准肽的IC50值来确定本发明肽的Q值。
Q值＝IC50测试肽/IC50标准
按照重复试验测定Q值计算平均值。
在下列表1中列出了测试结果。
表1 αvβ6/粘联蛋白受体结合测试
 编码(EMD)  序列   Q值＝IC50测试肽/IC50EMID271293
 271293  Ac-RTDLDSLR-NH2  1.00(＝75nM)
 272974  Ac-RGDLdSLR-NH2  0.15
 271297  Ac-RGDLDSLR-NH2  0.22
 271294  Ac-RSDLDSLR-NH2  3.2
  271300  Ac-RDDLDSLR-NH2  14
  271299  Ac-RRDLDSLR-NH2  15
  271296  Ac-RVDLDSLR-NH2  16
  271291  Ac-RtDLDSLR-NH2  20
  271295  Ac-RYDLDSLR-NH2  30
  271298  Ac-RHDLDSLR-NH2  30
  271277  Ac-RADLDSLR-NH2  31
  272973  Ac-RaDLDSLR-NH2  98
  271265  Ac-RTDLDSLA-NH2  7
  271266  Ac-RTDLDSAR-NH2  60
  271270  Ac-RTDADSLR-NH2  60
  271285  Ac-RTDLDSLr-NH2  1
  271286  Ac-RTDLDS-(D-Leu)-R-NH2  10
  271288  Ac-RTDLdSLR-NH2  0.08
  271289  Ac-RTD-(D-Leu)-DSLR-NH2  40
  271290  Ac-RTdLDSLR-NH2  15
  271292  Ac-rTDLDSLR-NH2  7
  271308  Ac-Har-TDLDSLR-NH2  20
  271302  Ac-HTDLDSLR-NH2  70
  271301  Ac-KTDLDSLR-NH2  110
  271303  Ac-Orn-TDLDSLR-NH2  190
  271309  Ac-RTDLaSLR-NH2  0.16
  271321  Ac-RTDL-Aib-SLR-NH2  0.4
  271319  Ac-RTDL-(D-Nal)-SLR-NH2  0.7
  271320  Ac-TRDLGSLR-NH2  1
  271268  Ac-RTDLASLR-NH2  1
  271318  Ac-RTDLfSLR-NH2  1.6
  271317  Ac-RTDL-(D-Phg)-SLR-NH2  3.6
  271576  Ac-RTDL-(D-Bgl)-SLR-NH2  71
  271575  Ac-RTDLPSLR-NH2  157
  271322  Ac-RTDLpSLR-NH2  182
  249385  Ac-RTD-Nle-dSLR-NH2  0.15
  249383  Ac-RTDldSLR-NH2  0.6
  249381  Ac-RTDFdSLR-NH2  7.1
  271287  Ac-RTDLDsLR-NH2  0.45
  271267  Ac-RTDLDALR-NH2  0.8
  271316  Ac-RTDLDGLR-NH2  0.95
 271323  Ac-RTDLdLR-NH2  273
 271355  Ac-RTDLDSL-Har-NH2  1.8
 271343  Ac-RTDLDSLK-NH2  2.2
 271336  Ac-RTDLDSLL-NH2  4.4
 271350  Ac-RTDLDSL-Orn-NH2  4.5
 271329  Ac-RTDLDSLF-NH2  5.5
 271265  Ac-RTDLDSLA-NH2  7
 271346  Ac-RTDLDSLY-NH2  8.5
 272975  Ac-RTDLDSLG-NH2  12
 271339  Ac-RTDLDSLS-NH2  13
 271332  Ac-RTDLDSLD-NH2  51
 271314  Ac-RTDLdsLR-NH2  0.26
 271310  Ac-RTDLdSLA-NH2  0.47
 271324  Ac-RTDLdGLR-NH2  1.1
 271574  Ac-RTDLdSlR-NH2  1.4
 271573  Ac-RTDLdSFR-NH2  2.4
 271311  Ac-RTDLdSAR-NH2  13
 271325  Ac-RTDLd-βAla-LR-NH2  18
 271327  Ac-RTDLd-Abu-LR-NH2  33
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射用小瓶
在3升双蒸馏水中用2N盐酸将100g Ac-RGDLdSLR-NH2和5g磷酸氢二钠调节至pH6.5，无菌过滤，将其分配至注射用小瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，然后无菌密封。各个注射用小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
用100g豆磷脂和1400g可可油熔化20g Ac-RGDLdSLR-NH2的混合物，然后将其倾入到模中，使其冷却。各个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液
将1g Ac-RGDLdSLR-NH2、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵溶解于940ml双蒸馏水中制备成溶液。把混合物调节至pH6.8，调节体积至1升，用辐射法消毒。该溶液可用作滴眼剂。
实施例D：软膏
在无菌条件下，把500mg Ac-RGDLdSLR-NH2和99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
以常规方式把1kg Ac-RGDLdSLR-NH2、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁组成的混合物压成片剂，这样每片含10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E的方式压片，然后用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂组成的包衣层以常规方式进行包衣。
实施例G：胶囊
把2kg Ac-RGDLdSLR-NH2以常规方式装于硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿剂
把1kg Ac-RGDLdSLR-NH2溶于60升双蒸馏水中的溶液进行无菌过滤，装入安瓿中，在无菌条件下进行冷冻干燥，然后无菌密封。各个安瓿含有10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾
把14g Ac-RGDLdSLR-NH2溶解于10升等渗氯化钠溶液中，然后把这些溶液装入具有泵机械的市售喷雾容器中。所述溶液可以被喷至口或鼻。每次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (8)

1、式I的肽化合物Ac-Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-NH2      I其中
Ac为乙酰基
X1为Ser、Gly、Thr、Asp、Arg、Val、Tyr、His或Ala，
X2为Leu、Ile、Nle、Val或Phe，
X3为Asp、Glu、Lys、Phe、Aib、Nal、Gly、Ala、Bgl或Phg，
X4为Gly、Ala、Ser、β-Ala或ω-Abu，
X5为Leu、Ile、Nle、Val或Phe，
X6为Arg、Har、Lys、Leu、Orn、Phe、Ala、Tyr、Gly、Ser或Asp，其中，所提到的氨基酸还可以被衍生化，这些氨基酸残基通过α-氨基和α-羧基以肽方式相互连接，包括D-型和L-型光学活性的氨基酸残基，但不包括Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2。
2、权利要求1的肽化合物，其选自：
 Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Ser-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Asp-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-D-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-D-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Aib-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Nal-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Gly-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Nle-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Ile-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ala-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Gly-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Har-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Lys-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2，
 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Gly-Leu-Arg-NH2，及其生理学上可接受的盐。
3、权利要求1所述的式I肽化合物和权利要求2所述的化合物及其生理学上可接受的盐，其用作药物。
4、权利要求3所述的药物，其作为抑制剂用于控制基于αvβ6整联蛋白受体表达和病理学功能的疾病。
5、权利要求4的药物，其用于控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、纤维化、炎症、感染、牛皮癣和用于影响伤口愈合过程。
6、药物制剂，其含有至少一种权利要求4和5之一的药物，如果合适还含有载体和/或赋形剂和如果合适还含有其它活性化合物。
7、权利要求1和2的肽化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于控制基于αvβ6整联蛋白受体表达和病理学功能的疾病的药物中的应用。
8、权利要求7的应用，用于制备用于控制血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、纤维化、炎症、感染、牛皮癣和用于影响伤口愈合过程的药物。
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