MXPA01013247A - Inhibidores de la integrina alfa-v-beta-6. - Google Patents

Abstract

La invencion concierne a nuevos peptidos de la formula I los cuales, como ligandos de la integrina (?v?6, son activos biologicamente Ac-Arg~X1-Asp-X2~X3-X4-X5~X6-NH2 I en donde Ac es acetilo, x1 es Ser, Gly, Thr, Asp, Arg, Val, Tyr, His o Ala x2 es Leu, Ile, Nle, Val o Phe, x3 es Asp, Glu, Lys, Phe, Aib, Nal, Gly, Ala, Bgl, o Phg, x4 es Gly, Ala, Ser, ?-Ala u ?-Abu, x5 es Leu, Ile, Nle, Val o Phe, x 6 es Arg, Har, Lys, Leu, Orn, Phe, Ala, Tyr, Gly, Ser o Asp, en donde los aminoacidos mencionados pueden tambien derivatizados, los residuos de aminoacidos estan unidos uno al otro al estilo peptidico, via los grupos ?-amino y ?-carboxilo, se incluyen las formas D y L de los residuos de aminoacidos opticamente activos, y sus sales aceptables fisiologicamente, y en donde Ac - Arg - Thr-AspûLeu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, esta excluido.

Description

Inhibidores de la integrina Alfa-v-Beta-6 Descripción de la invención La invención concierne a nuevos péptidos de la fórmula I los cuales, como ligandos de la integrina avß6, son activos biológicamente Ac-Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-NH2 I en donde Ac es acetilo, X1 es Ser, Gly, Thr, Asp, Arg, Val, Tyr, His o Ala X2 es Leu, He, Nie, Val o Phe, X3 es Asp, Glu, Lys, Phe, Aib, Nal, Gly, Ala, Bgl, o Phg, X4 es Gly, Ala, Ser, ß-Ala u ?-Abu, X5 es Leu, lie, Nie, Val o Phe, X6 es Arg, Har, Lys, Leu, Orn, Phe, Ala, Tyr, Gly, Ser o Asp, en donde los aminoácidos mencionados pueden ser también derivatizados, los residuos de aminoácidos están unidos uno al otro al estilo peptidico, via los grupos a-amino y a-carboxilo, se incluyen las formas D y L de los residuos de aminoácidos ópticamente activos, y sus sales aceptables fisiológicamente, y en donde Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-A-rgr Hr, " estci? — excluido . REF . 134383 REF. 134383 La invención está basada, en el objeto de encontrar nuevos compuestos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan ser usados para la producción 5 de medicamentos. Se encontró, que los compuestos conforme a la invención y sus sales, tienen propiedades farmacológicas valiosas junto con buena tolerancia. Los péptidos conforme a la invención pueden ser 10 empleados como inhibidores eficientes del receptor de la integrina avß6 y de ese modo para el tratamiento de varias enfermedades y descubrimientos patológicos . Otros inhibidores de la integrina avß6 son descritos en DE 19858857 y por S. Kraft y colaboradores en J. Biol. Chem. 15 274 1979-85 (1999) . Los compuestos conforme a la invención son para ser considerados como una selección con respecto a la solicitud mencionada. Las integrinas pertenecientes a la familia de heterodímeros de los receptores transmembrana de Clase I, 20 que desempeñan un papel importante en numerosos procesos de adhesión de matriz- célula o de célula- célula (Tuckwell y colaboradores, 1996, Symp. Soc. Exp. Biol. 47). Estas dividirse aproximadamente en tres clases: las integrinas ßl7 que son receptoras para la matriz ext-rac-eiul^aY," las— 25 integrinas ß2/ que son activables en leucocitos y son "activadas", durante los procesos inflamatorios, y las integrinas av, que influyen a la respuesta celular durante la cicatrización-herida y otros procesos patológicos (Marshall y Hart, 1996, Semin. Cáncer Biol. 7, 191). Las integrinas a5ß?, anbß3, a8ß?, avß?, avß3, avß5, cvß8 y avßs- enlazan todas a la secuencia peptídica de Arg-Gly-Asp (RGD) en ligandos naturales, tales como, por ejemplo, fibronectina o vitronectina. Los péptidos que contienen RGD soluble, son capaces de inhibir la interacción de cada una de estas integrinas con los ligandos naturales correspondientes. avß6, es una integrina relativamente rara (Busk y colaboradores, 1992 J. Biol. Chem. 267 (9), 5790), la cual es formada en un grado incrementado, en procesos de reparación en tejido epitelial, y preferiblemente enlaza a las fibronectinas y tenascinas de moléculas con matriz natural ( ant y colaboradores, 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.. 15(5), 664). Las funciones fisiológicas y patológicas de avße no son aún, conocidas precisamente; se sospecha, sin embargo, que esta integrina desempeña un papel importante en los procesos y transtornos fisiológicos (por ejemplo, inflamación, cicatrización de heridas, tumores) en los cuales están involucrados las células epiteliales. Así, ccvße/ es expresada sobre queratinocitos en heridas (Haapasalmi y colaboradores, 1996, J. Invest ..- Dermafe l : 106 — (1) , 42) , desde los cuales es de suponerse que además de los procesos de cicatrización-herida e inflamación otros eventos patológicos de la piel, tales como, por ejemplo, psoriasis, pueden también ser influenciados por agonistas o antagonistas de dichas integrinas. avß6, desempeña además un papel en el epitelio del tracto respiratorio einacker y colaboradores, 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547) , de manera de que agonistas/ antagonistas apropiados de esta integrina podrían ser utilizados exitosamente en transtornos del tracto respiratorio, tales como bronquitis, asma, fibrosis pulmonar y tumores del tracto respiratorio. Finalmente, se sabe que avß6 , también desempeña un papel en el epitelio intestinal de modo que los agonistas/antagonistas de mtegrinas, apropiados podrían usarse en el tratamiento de inflamación, tumores y heridas del tracto intestinal / estomacal. La dependencia de la formación de angiogénesis en la interacción entre las proteínas de matriz extra-celular y las integrinas vasculares se describe en P. C. Brooks, R.A. Clarck y D. A. Cheresh en Science 264, 569-71 (1994) . El objeto fue, por consiguiente, además de conocer ligandos y anticuerpos de peso molecular alto naturales, que son terapéuticamente y diagnósticamente difíciles de manejar, encontrar ligandos de peso molecular bajo selectivos y específicos, potentes, -_ para --¿^ ~avß6. ~-preferiblemente péptidos, que puedan ser usados para las áreas terapéuticas mencionadas, pero también como diagnóstico o reactivo. Se encontró que los compuestos del péptido conforme a la invención y sus sales, como moléculas solubles, ejercen un efecto sobre células que transportan al receptor mencionado, o si están enlazados a superficies, son ligandos artificiales para adhesión celular mediada por avße • Sobre todo, actúan como inhibidores de la integrina avß6, en donde particularmente inhiben las interacciones del receptor con otros ligandos, tales como, por ejemplo, el enlace de fibronectina. Esta acción puede ser detectada, por ejemplo, por el método que describe J. . Smith y colaboradores en J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Se encontró además, que las nuevas substancias tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, junto con buena tolerancia, y pueden ser empleadas como medicamentos. Esto se describe adicionalmente más precisamente posteriormente. Los compuestos del péptido conforme a la invención pueden además ser usados in vivo como diagnósticos para la detección y localización de condiciones patológicas en el sistema epitelial, si están equipados con los marcadores apropiados (por ejemplo, el radical biotinil) conforme al arte previo. La invención también comprende combinaciones aT>~ menos otro compuesto activo y/o conjugados con otros , - . , - - t - f •- **- - .J..iJ.J^--t..-Ji.>-...^-t..*.-..>.-..^JÍ..-J?l-.--l compuestos activos, tales como compuestos activos citotóxicos y conjugados con radiomarcadores para terapia de rayos-X o diagnóstico de PET, pero también proteínas de fusión con proteínas marcadoras tales como GFP o anticuerpos, o proteínas terapéuticas tales como IL-2. Algunos grupos preferidos de compuestos, pueden ser expresados por medio de las siguientes sub-fórmulas la a If, las cuales corresponden a la fórmula I y en las cuales los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde, en a) X1 es Ser, Gly o Thr; en b) X1 es Ser, Gly o Thr, X2 es leu; en c) X1 es Ser, Gly o Thr, X2 es Leu, X3 es Asp o D-Asp; en d) X1 es Ser, Gly o Thr, X2 es Leu, X3 es Asp o D-Asp, X4 es Gly, Ala o Ser; en e) X1 es Ser, Gly o Thr, X es Leu, X es Asp o D-Asp , X4 es Gly, Ala o Ser, X5 es Leu; en f ) X1 es Ser , Gly o Thr, X2 es Leu, X3 es Asp o D-Asp , X4 es Gly, Ala o Ser, X5 es Leu, X6 es Arg; y sus sales . La invención concierne en particular a compuestos peptídicos, seleccionados del grupo que consiste de Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Ser-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg- H2, Ac-Arg-Asp-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg- H2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-D-Arg- H?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-D-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2/ Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Ala-Ser-Leu-Arg- H2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Aib-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Nal-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Gly-Ser-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2, Í .F t AJA-Í- » Ac-Arg-Thr-Asp-Nle-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Ile-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH?. Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ala-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Gly-Leu-Arg- H?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Har-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Lys- H2/ Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Ala-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Gly-Leu-Arg-NH?, y sus sales aceptables fisiológicamente. Las abreviaciones de los residuos de aminoácidos mencionados anterior y posteriormente significan los 5 radicales de los siguientes aminoácidos: Abu ácido 4-aminobutírico Aha ácido 6-aminohexanoico, ácido 6-aminocaproico Aib ácido a-aminoisobutírico 10 Ala alanina Asn asparagina Asp ácido aspártico Arg arginina Bgl C-alfa-ter-butilglicina 15 Cys cisteína Dab ácido 2 , 4-diaminobutírico Dap ácido 2, 3-diaminopropiónico Gln glutamina Glp ácido piroglutámico T ifBnfflTftlMiaifc*J«*"-fe«--* * ? ? ÁíL&?í? ,k . ,„ _,*«. - . * t- • •>«»» .-» * » - v -<—. • -fea,..*' .a Glu ácido glutámico Gly glicina Har homoarginina His histidina Homo-Phe homo-fenilalaniña He isoleucina Leu leucina Lys lisina Met metionina Nal naft-2-ilalanina Nie norleucina Orn ornitina Phe fenilalanina Phg fenilglicina 4 -Hal -Phe 4 -halofenilalanina Pro prolina Ser serina Thr treonina Trp triptofano Tyr tirosina Val valina Además , los siguien sigue Ac acetil BOC ter-butoxicarbonilo ,i i -, X...Í. l-f- ¿ i í*:^. .* -lf BSA albúmina de suero bovino CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCL diciclohexilcarbodiimida DMF dimetilformamida EDCL N-etil-N,N' - (dimetilaminopropil) - carbodiimida Et etilo FCA ácido fluoresceíncarboxílico FITC isotiocianato de fluoresceína Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo FTH fluoresceíntiourea HOBt 1 -hidroxibenzotriazol Me metilo MBHA 4-metilbenc-hidrilamina Mtr 4 -metoxi-2 , 3, 6-trimetilfenilsulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida OBut éster ter-butílico Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico Pbf 2,2,4,6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5- sulfonilo Pmc 2,2,5,7, 8 -pentametilcroman-6 -sulfonilo POA fenoxiacetilo - - . ^¿^ ' Sal saliciloilo TBS++ solución salina tris amortiguada con cationes divalentes TBSA TBS + BSA TBTU tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1- il) -1, 1, 3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo (trifenilmetilo) . Si los aminoácidos anteriormente mencionados pueden tener lugar en dos o más formas enantioméricas, todas estas formas y sus mezclas (por ejemplo las formas DL) se incluyen anterior y posteriormente. Además, los aminoácidos pueden ser proporcionados con grupos protectores apropiados que son conocidos per se . Los denominados derivados de pro-fármacos se incluyen en los compuestos conforme a la invención, esto es, compuestos modificados con, por ejemplo grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales son fragmentados rápidamente en el cuerpo para dar los compuestos activos conforme a la invención. Estos también incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos conforme a la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . Los aminoácidos y residuos de aminoácidos mencionados, tales, como por ejemplo, las funciones NH o alte-rnafci'vamente- la función amida C-terminal, pueden también ser derivatizadas, son derivados preferidos el N-metilo, N- etilo, N-propilo, N-bencilo o Ca-metilo. Derivados que son preferidos adicionalmente, son aquellos de Asp y Glu, en particular los esteres metílico, etílico, propílico, 5 butílico, ter-butílico, neopentílico o bencílico de los grupos carboxilo de la cadena lateral, y además también los derivados de Arg, que pueden ser substituidos sobre el grupo -NH-C (=NH) -NH2 por un radical acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. 10 En los compuestos conforme a la invención, además de los compuestos de la fórmula I que llevan un grupo acetilo N-terminalmente, se incluyen también aquellos compuestos en los cuales Ac, es reemplazado por otra función acilo, tal como, por ejemplo, propionilo, butirilo, o alternativamente 15 benzoilo. Además, derivados adicionalmente incluidos en los compuestos conforme a la invención, son aquellos que consisten de los péptidos actuales, conforme a la invención y compuestos marcadores conocidos, que hacen posible 20 detectar los péptidos fácilmente. Ejemplos de tales derivados son péptidos radiomarcados, biotinilados o marcados por fluorescencia. Un radical colorante fluorescente es preferiblemente 7- acetoxi-cumarin-3-il , fluoresceín-5- (y/o &^Ji-lo, -^^2' , l '~f- 25 diclorofluoresceín-5- (y 6-) ilo, dihidrotetrametil-rosamin-4- ?r** - áadae£ *á¡?A... ..._L.J_.JJ.JJA_--.. ... --*«.» , » » . . ,, ,„,,„. ,,. .-,„.. .A*..» «_. ¿k ?^* Í?¡ ilo, tetrametilrodamin-5- (y 6-) ilo, 4, 4-difluoro-5, 7- dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza- s- indacen-3- etilo o 4,4- dilfuoro-5, 7- difenil- 4- bora- 3a, 4a- diaza- s- indacen- 3- etilo. Los radicales colorantes fluorescentes funcionalizados adecuados, que pueden servir como reactivos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, conforme a la invención se describen, por ejemplo, en "Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 5a. Ed. , 1992- 1994, por R. P. Haughland, Molecular Probes, Inc.". En general, los péptidos conforme a la invención son lineales, pero también pueden ser ciclizados [sic]. La invención comprende no solamente los péptidos mencionados sino también mezclas y preparaciones, las cuales, además de estos compuestos conforme a la invención, también contienen otros compuestos o adyuvantes activos farmacológicamente, que pueden influir convenientemente a la acción farmacológica primaria de los péptidos conforme a la invención. Los compuestos conforme a la invención y también las substancias iniciales para su preparación son de otra manera preparados por métodos que son conocidos per se y empleados frecuentemente, tal como se describe en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándares tales como Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) , es decir bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También, en este caso se puede hacer uso de variantes que son conocidas per se . 5 Preferiblemente, los péptidos conforme a la invención pueden ser preparados por medio de síntesis en fase sólida, y remoción y purificación subsecuentes, como se describió, por ejemplo, por Jonczyk und Meienhofer (Peptides, Proc. 8ava. Am. Pept . Symp . , Eds. V. Hruby y D. H. Rich, Pierce 10 Comp. III, pp. 73-77, 1983, o Angew. Chem. 104, 1992, 375) o conforme a Merrifield (J. Am. Chem. Soc. 94, 1972, 3102) . Los péptidos conforme a la invención pueden ser preparados sobre una fase sólida (manualmente o en un sintetizador automático) en una estrategia de Fmoc que 15 utiliza grupos protectores laterales ácido-lábiles y purificados por medio de RP-HPLC. La homogeneidad de pico puede medirse por RP-HPLC y la identidad de la substancia por medio de FAB-MS. De otra manera, los péptidos pueden prepararse por los 20 métodos acostumbrados de síntesis de péptidos y aminoácidos, tal como se conocen, por ejemplo, desde Novabiochem - 1999 Catalog & Peptide Syntesis Handbook of Calbiochem- Novabiochem GmbH, D-65796 Bad Soden, desde numerosos trabajos estándares y solicitudes de patente publicadas : ^- 25 Pueden utilizarse acoplamientos progresivos y condensaciones fragmentadas. Pueden usarse grupos de protección laterales y C- terminales, N- terminales diferentes, los cuales son seleccionados preferiblemente para ser fragmentados ortogonalmente . Las etapas de acoplamiento, pueden llevarse a cabo, utilizando diferentes reactivos condensadores, tales como carbodiimidas, carbodiimidazol, aquellos del tipo uronium tal como TBTU, métodos de anhídrido mezclado, y métodos de éster activo o haluro ácido. Los esteres activados, son formados convenientemente in si tu, por ejemplo, por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida . Puede asimismo llevarse a cabo, una ciclización de una molécula de un precursor lineal que tenga grupos protectores laterales, utilizando tales reacciones de condensación, como se describió, por ejemplo, en DE 43 10 643 o en Houben- eyl, l.c, Volumen 15/11, páginas 1 a 806 (1974). Diferentes resinas y funciones - de fijación pueden utilizarse en la síntesis peptídica en fase sólida. Las resinas pueden estar basadas, por ejemplo, en poliestireno o poliacrilamida, funciones de fijación tales como ang, o-clorotritilo son utilizables para la preparación de ácidos peptídicos, fijadores de aminoxantenoxi, por ejemplo para la preparación de amidas peptídicas [sic]. Pueden asimismo prepararse, proteínas/péptidos -^Rafeados— por fluorescencia o biotinilados, por métodos estándares. b ?- t M^ - tt*ar S . - (por ejemplo E. A. Bayer y M. icheck en Methods of Biochemical Analysis Vol. 26 The Use of the Avidin-Biotin Complex as a Tool in Molecular Biology; y Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6a. Edición, 1996, por R.P. Haugland, Molecular Probes. Inc.; o alternativamente WO 97/14716) . Por supuesto, los péptidos conforme a la invención pueden también ser liberados por solvólisis, en particular hidrólisis, o por hidrogenólisis de sus derivados funcionales. Substancias iniciales preferidas, para la solvolisis o hidrogenólisis son aquellas que, en lugar de uno o más grupos amino y/o hidroxilos libres, contienen los grupos hidroxilo y/o amino protegidos correspondientes, preferiblemente aquellos que, en vez de un átomo de H que está conectado a un átomo de N, llevan un grupo protector amino o que, en vez del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo. Lo mismo se aplica a los ácidos carboxílicos que pueden ser protegidos por substitución de su función hidroxilo de -CO-OH por medio de un grupo protector, por ejemplo como un éster. La expresión "grupo protector de amino" es conocida generalmente y concierne a grupos que son adecuados para proteger (o bloquear) a un grupo amino de reacciones químicas, pero que pueden ser fácilmente rernovibles-^l spué"-?— de que la reacción química deseada ha sido llevada a cabo, ...^ ..^^¿.j ?ttt. - ..,»,.-.j.,^ „j._. ^.F. -, . _ . . «.,. « . ^..t H?e - jj- ,. a„ Mi^^ aJ t-dL? en otras posiciones de la molécula. La expresión "grupo protector de hidroxilo" es asimismo, conocida generalmente y concierne a grupos que son adecuados para proteger a un grupo hidroxilo de reacciones químicas, pero que son 5 fácilmente removibles después de que la reacción química deseada, ha sido llevada a cabo en otras posiciones en la molécula. La liberación de los compuestos de sus derivados funcionales tiene lugar - dependiendo del grupo protector utilizado - por ejemplo, utilizando ácidos fuertes, 10 utilizando TFA o ácido perclórico convenientemente, pero también utilizando otros ácidos inorgánicos fuertes tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos, tales como ácido 15 bencen- o p-toluensulfónico. Los grupos protectores removibles hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser removidos, por ejemplo, - por tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador con un metal noble tal como paladio, 20 convenientemente sobre un soporte tal como carbón) . Los grupos protectores típicos para N termini y para grupos amino en posición lateral son Z, BOC, Fmoc, aquellos para C-termini o las cadenas laterales de Glu o Asp son O- prim-alquilo (por ejemplo OMe u OEt) , 25 ejemplo OBut) o Obencilo. Z, BOC, N02/ Mtr, Pmc o Pbf, por ejemplo son adecuados para la función guanidino de la Arg. Las funciones alcohólicas pueden ser protegidas por radicales ter-alquilo o grupos tritilo. Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden preferiblemente, ser removidos por ejemplo, utilizando TFA en diclorometano o utilizando HCl aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15 - 30 °C, el grupo Fmoc, utilizando una solución aproximadamente 5 a 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15- 30 °. El grupo tritilo es empleado, por ejemplo, para la protección de los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína. La remoción se lleva a cabo, dependiendo del producto final deseado, utilizando TFA/tiofenol al 10 %, el grupo tritilo es removido de todos los aminoácidos mencionados, cuando se utiliza TFA/anisol o TFA/tioanisol, solamente se remueve el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que permanece sobre la cadena lateral de Cys. Los grupos protectores removibles hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden removerse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador con metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón) .

Solventes adecuados en este caso, son los arriba insfcsrcados?-en particular, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o ^-^--^^. Jba &A A á etanol o amidas tales como DMF. Como una regla, la hidrogenolisis se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100 ° y presiones entre aproximadamente 1.0197 kg/cm2 y 203.94 kg/cm2 (1 y 200 bares), preferiblemente a 20 - 30 ° y 1.0197 kg/cm2 y 10.197 kg/cm2 (1- 10 bares) . La hidrogenólisis del grupo CBZ, tiene lugar fácilmente, por ejemplo, sobre Pd al 5 a 10 %/C en metanol o utilizando formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20 - 30 °. Como ya se mencionó, los péptidos conforme a la invención incluyen sus sales fisiológicamente aceptables, que pueden asimismo prepararse por métodos estándares. Así, una base de un compuesto, conforme a la invención puede ser convertida en la sal de adición de ácido asociada utilizando un ácido, por ejemplo por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte tal como etanol y evaporación subsecuente. Los ácidos que son adecuados para esta reacción son, en particular los que producen sales aceptables fisiológicamente. Así, pueden usarse ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohalúricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos sulfúrico _ o- s i^ nico?-carboxílico mono- o polibásico heterocíclico o aromático, Í>A- alifático alicíclico, aralifático, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido láctico, ácido tartar.ico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotí 111co, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisul ónico, ácido 2- hidroxietansulfónico, ácido bencensul ónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono y -disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, picratos, pueden usarse para el aislamiento y/o purificación de los compues.tos conforme a la invención. Por otro lado, un ácido de los compuestos conforme a la invención, puede convertírse en una de sus sales de amonio o metálicas, aceptable. fisiológicamente, por reacción con una base. Las sales pos: bles en este caso, son en particular las sales de sodio, po ;asio, magnesio, calcio y amonio, además sales de amonio substituídas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil-, o diisopropilamonio, las sales de monoetanol-, dietanol- , o diisopropilamonio, las sales de ciclohexil-, o dicic .lohexilamonio, las sales de dibenciletilendiamonio, además , por ejemplo, sales con arginina o lisina. Los compuestos peptídicos conforme a-._.l - _ isvenciórf— pueden emplearse como ya se mencionó, como compuestos ...i^Jj.i -Í..Í . farmacéuticos activos en medicina humana y veterinaria, en particular para la profilaxis y/o terapia de transtornos en los cuales están involucradas las células epiteliales. Se enfatiza particularmente en este contexto, transtornos o inflamaciones o procesos de cicatrización-herida de la piel, de los órganos del tracto respiratorio y de la región intestinal y estómago, así, por ejemplo, apoplejía, angina pectoris, oncosis, enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, psoriasis, restenosis después de angioplastia, en fallas renales agudas, nefritis, infecciones microbianas y esclerosis múltiple. Por consiguiente, la invención concierne a compuestos peptídicos de las fórmulas definidas anterior y posteriormente y en las reivindicaciones que incluyen sus sales aceptables fisiológicamente como medicamentos, diagnósticos o reactivos. La invención en particular concierne -a _-medÍ£?amentój3— apropiados como inhibidores para el control de trastornos que están indirecta o directamente basados en la expresión del receptor de la integrina avß6, así, en particular en transtornos angiogénicos patológicos, trombosis, infarto cardíaco, trastornos cardíacos coronarios, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamación, infecciones y para influenciar procesos de cicatrización-herida . La invención también concierne a preparaciones farmacéuticas apropiadas, que contienen al menos un medicamento de la fórmula I y, si fuera apropiado, vehículos y/o excipientes. La invención concierne además, al uso de los compuestos peptídicos y/o de sus sales fisiológicamente aceptables conforme a las reivindicaciones y a la descripción para producir un medicamento para el control de trastornos que están basados indirecta o directamente en la expresión del receptor de la integrina vßß así en particular, en trastornos angiogénicos patológicos, trombosis, infarto cardíaco, trastornos cardíacos coronarios, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamación, infecciones y para influenciar procesos de cicatrización-herida. Los medicamentos conforme a la invención o preparaciones farmacéuticas que los comprenden, pueden usarse en medicina veterinaria y humana. -J->o& _ vigfeículdj?-posibles son substancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas para administración entérica (por ejemplo oral) o parenteral, o aplicación tópica o para administración en la forma de un nebulizador para inhalación y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilen glicoles, polietilen glicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, petrolato. En particular, tabletas, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas son usadas para administración oral, los supositorios son usados para administración rectal, las soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, además de las suspensiones, emulsiones o implantes, son usados para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos son usados para aplicación tópica. Los nuevos compuestos pueden también ser liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden usarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservadores, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, substancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o uno o más compuestos activos, por ejemplo, una o más vitaminas ¿?* " "_?- Para administración como un nebulizador para inhalación, pueden usarse nebulizadores que contengan el compuesto activo ya sea en forma disuelta o suspendida en un propelente o una mezcla propelente (por ejemplo C02 o fluoro-clorohidrocarburos) . El compuesto activo es convenientemente usado en este caso en forma micronizada, en donde uno o más solventes tolerables fisiológicamente, adicionales pueden estar presentes, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación pueden administrarse con la ayuda de los inhaladores acostumbrados. Como una regla, las substancias conforme a la invención pueden administrarse, en analogía a otras conocidas, péptidos comercialmente disponibles (por ejemplo descritos en US-A-4 472 305) , preferiblemente en dosis entre aproximadamente 0.05 y 500 mg, en particular entre 0.5 y 100 mg, por dosis unitaria. La dosis diaria está preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosis específica para cada paciente depende, sin embargo, de toda clase de factores, por ejemplo de la eficiencia del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud y sexo, de la dieta, del tiempo y de la vía de administración, y de la velocidad de excreción, combinación farmacéutica y severidad del transtorno particular al cual se relaciona la terapia. Se prefiere la administración parenteral. - - -= ^ ' X?— Además, los nuevos compuestos de la fórmula I pueden usarse en biología analítica y biología molecular. Los nuevos compuestos de la fórmula I, en donde X es un radical colorante fluorescente unido, vía un enlace -CONH, -C00, -NH-C(=S)-NH, -NH-C(=0) -NH, -S02NH o -NHCO, pueden usarse como marcadores de diagnóstico en la técnica FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter) y microscopía de fluorescencia. El uso de compuestos marcados en microscopía de fluorescencia es descrito, por ejemplo, por Y. - L. Wang y D. L. Taylor en "Fluorescence Microscopy of Living Cells in Culture, partes A + B, Academic Press, Inc. 1999". Los nuevos compuestos conforme a la invención pueden usarse también como ligandos de integrinas para la preparación de columnas para cromatografía de afinidad para la preparación de integrinas en forma pura. El complejo de un material soporte derivado de avidina, por ejemplo Sepharose, y los nuevos compuestos se forma por métodos conocidos per se (por ejemplo E. A. Bayer y M. Wilchek en Methods of Biochemical Analysis Vol. 26 The Use of the Avidin-Biotin Complex as a Tool in Molecular Biology) . Los materiales poliméricos de soporte adecuados en este caso son las fases sólidas poliméricas que tengan preferiblemente propiedades hidrofílicas y conocidas per se en química de péptidos, por ejemplo poliazúcares reticulados tales como celulosa, Sepharose o Sephadex®, acrilamidas-, . poíimeróii— basados en polietilenglicol o polímeros de Tentakel .

Finalmente, la invención también incluye secuencias de DNA recombinantes que contengan secciones que codifiquen para regiones peptídicas que tengan los motivos estructurales del péptido, conforme a la invención. 5 El DNA de este tipo, puede ser transferido a células por partículas, como describe Ch. Andree y colaboradores Proc. Nati. Acad. Sci. 91, 12188-12192 (1994), o la tranferencia a células puede ser incrementada por medio de otros excipientes, tales como liposomas (A. I. Aronsohn y J. 10 A. Hughes J. Drug Targeting, 5, 163- 169 (1997)). La tranferencia de un DNA de este tipo podría, por consiguiente, ser utilizada en levaduras, por medio de baculovirus o en células de mamíferos para la producción de las substancias peptídicas de esta invención. 15 Si un cuerpo humano o animal es infectado con un DNA recombinante de este tipo, los péptidos conforme a la invención, finalmente formados ellos mismos por las células infectadas, pueden enlazar inmediatamente al receptor de la integrina avß6, por ejemplo de células tumorales, y 20 bloquearlas. El DNA recombinante correspondiente, que puede prepararse por técnicas conocidas y acostumbradas, puede, por ejemplo, sin embargo estar también presente en la forma de DNA viral que contenga secciones que codifiquen-^ ara 15— 25 proteína que recubre al virus. Por infección de un organismo jfcjtlMwiatMJfr ?¿* .? "-*- * • -^ ..- ¡t M..? -< . . i-,,-..,. ... . t ..jt.tj..»,-Mi.» , huésped con virus no- patógenos preferiblemente, recombinantes de este tipo, células huéspedes que expresan a la integrina avß6 pueden preferiblemente ser atacadas (objetivos) . 5 Los virus adecuados son, por ejemplo, tipos adenovirales que ya han sido usados un número de veces como vectores para genes extraños en células de mamíferos. Un número de propiedades los hacen buenos candidatos para terapia genética, como puede verse en S . J. Watkins y 10 colaboradores Gene Therapy, 4, 1004 - 1012 (1997) (ver también J. Engelhardt y colaboradores Hum. Gene Ther. 4, 759- 769 (1993) ) . Como se puede encontrar en A. Fasbender y colaboradores J. Clin. Invest . 102, 184- 193 (1998), un 15 problema común en terapia genética por medio de vectores virales y no-virales es la eficiencia limitada de la transferencia genética. Utilizando la secuencia de ligando adicional para la integrina avß6, descrita anteriormente, la proteína de recubrimiento de los adenovirus, por ejemplo, 20 puede lograrse una mejora en la transferencia, del cDNA regulador de conductancia transmembrana de fibrosis cística (CFTR) . De una manera similar a la del trabajo de T. Tanaka y colaboradores Cáncer Research 58, 3362 - 3369 íl-^'&d") , er— 25 lugar del DNA para angiostatina, el DNA para las secuencias de esta invención puede también utilizarse para transfecciones celulares, por medio de vectores retrovirales y adenovirales . Los péptidos conforme a la invención pueden también ser empleados en un complejo de liposoma de lípido/péptido/DNA para una transfección de cultivos celulares junto con un complejo de liposoma que consiste de lípido/ DNA (sin péptido) para uso en terapia genética en el hombre. La preparación de un complejo de liposoma de lípido/DNA/péptido se describe, por ejemplo, en Hart S. L. Y colaboradores 1998: Lipid Mediated Enhancement of Transfection by a Non-Viral Integrin-Targeting Vector. Human Gene Therapy 9, 575-585. Un complejo de liposomas de lípido/péptido/DNA puede prepararse, por ejemplo, desde las siguientes soluciones madres : 1 µg/µl de lipofectina (mezcla equimolar de DOTMA (= cloruro de N- [1- (2, 3- dioleiloxi) propil]-N, N, N-trimetil amonio) y DOPE (dioleil fosfatidil-etanolamina) ) , 10 µg/ml de DNA plasmídico y 100 µg/ml y 100 µg/ml de péptido. Para esto, ambos el DNA y el péptido se disuelven en medio de cultivo celular. El complejo de liposoma se prepara por mezcla de los tres componentes en una proporción en peso específica (lípido: DNA: péptido, por ejemplo 0.75: -JL:- )-^^ Lóff— complejos de DNA liposómico para terapia genética en el hombre, ya han sido descritos ( (Caplen N. J. y colaboradores 1995: Liposome-mediated CFTR gene transfer to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis Nature Medicine 1, 39- 46) . La invención concierne también así, por consiguiente al uso de sistemas de liberación genética de DNA recombinante modificado, en particular DNA virales, para el control de enfermedades que están basadas indirecta o directamente a la expresión de receptores de integrina avß6, así, en particular en transtornos angiogénicos patológicos, trombosis, infarto cardíaco, transtornos cardíacos coronarios, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones, infecciones y para influenciar procesos de cicatrización- herida. Anterior y posteriormente, todas las temperaturas se indicaron en °C. Los análisis por HPLC (tiempo de retención Rt) fueron llevados a cabo en los siguientes sistemas: Columna de 5 µm LichroSpher 60 RP-Select B (250-4) , con un gradiente de 50 minutos desde 0 hasta 80 % de 2 -propanol en agua/0.3 % de ácido trifluoroacético, a un flujo de 1 ml/min y detección a 215 nm. Espectometría de masa (MS) : El (ionización por impacto electrónico)-- +_- - ? ^*~ FAB ( "bombardeo raído de átomos" ) (M+H) + Ejemplo 1 Preparación y purificación de péptidos conforme a la invención : En principio, la preparación y purificación, fue llevada a cabo por medio de la estrategia de Fmoc, con protección de cadenas laterales ácido-lábiles sobre resinas ácido lábiles utilizando un sintetizador de péptidos de "flujo continuo", obtenible comercialmente, conforme a Haubner y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc. 118, 1996, 17703) . Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2 2 g de resina de aminoxanteniloxipoliestireno (Novabiochem 0.37 mmoles/g) , se sometieron dos veces en sucesión, a una etapa de acoplamiento en una técnica de doble acomplamiento que utiliza 0.50 g de TBTU, 0.53 ml de etildiisopropilamina y aminoácido-Fmoc en DMF cada vez en un aparato de síntesis comercial, y un procedimiento típico (aparato y manual Milligen 9050 PepSynthesizer™, 1987) , por 30 minutos en cada caso. Se llevaron a cabo etapas de lavado en DMF, por 10 minutos, se llevaron a cabo etapas de fragmentación en piperidma/DMF (1:4 en vol.) por 5 minutos, y acetilaciones N-terminales (de obturación) _con aa ídrid ^— acético/piridina/DMF (2: 3: 15 en vol) por 15 minutos.

Se usaron los aminoácidos Fmoc-Arg (Pmc) , luego Fmoc-Leu, luego Fmoc-Ser (But) , luego Fmoc-D-Asp (OBut) , luego Fmoc-Leu, luego Fmoc-Asp (OBut) , luego Fmoc-Gly y finalmente Fmoc-Arg (Pmc) . Después de remoción de los grupos protectores de Fmoc de la resina de Fmoc-Arg (Pmc) -Gly-Asp (OBut) -Leu-D-Asp(OBut)- Ser (But)- Leu- Arg(Pmc)- amino- xanteniloxipoli-estireno, se llevo a cabo de nuevo la acetilación. Después de lavar con DMF e isopropanol y secado subsecuente al vacío a la tempartura ambiente, se obtuvieron 2.8 g de resina de Ac-Arg (Pmc) -Gly-Asp (OBut) -Leu-D-Asp (OBut) -Ser (But) -Leu-Arg (Pmc) -aminoxanteniloxipoliestireno . Por tratamiento de esta resina peptidílica con 20 ml de ácido trifluoroacético/ agua/ TIS (94: 3 : 3 en vol) por 2 horas a temperatura ambiente, filtración, concentración al vacío y trituración con éter dietílico, se obtuvieron 0.47 g de Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2 (código EMD 272974) . Se llevó a cabo la purificación de este producto por RP-HPLC sobre Lichrosorb RP 18 (250 - 25, 7 µm, Merck KgaA) en 0.3 % de TFA utilizando un gradiente de 2 -propanol de 4 % a 24 % en una hora a 10 ml/min y evaluación del eluído por medio de un fotómetro a través de flujo UV a 215 y 254 nm. Se obtuvieron 168 mg de producto; Rt [sic] 15.5 min; FAB 973. Se prepararon análogamente, los siguiente&. roductos : " - Código Secuencia *i.±~«* iF*^*-— „ j - -A*» &L¿i Nomenclatura para aminoácidos conforme a Eur. J.

Biochem. 138, 9- 37 (1984) Letra del espacio inferior = D-aminoácido Ejemplo 2: Prueba de enlace del receptor del avß6/ fibronectina Los péptidos preparados conforme a la invención fueron enlazados al receptor de avßß inmovilizado junto con la fibronectina que actúa competitivamente en solución y el valor de Q se determinó como una medida de la selectividad del enlace del péptido a ser probado a avßs. El valor de Q se calculó en este caso desde el cociente de los valores de IC50 del péptido de prueba y un estándar. El estándar usado fue el Ac-RTDLDSLR-NH2 lineal (código EMD 271293) (ref . /patente ver Pytela y colaboradores Science 231, 1559, (1986)). La prueba de enlace se llevó a cabo en detalle como sigue: _ La inmovilización del receptor de ?vß6 soluble sobre J ...fi-**** .»** ¿¿j*-*-- — *^ placas de microtítulo se llevó a cabo por dilución de la solución de proteína en TBS++ e incubación subsecuente toda la noche a 4 °C (100 µl/pocillo) . Los sitios de enlace no-específico se bloquearon por incubación (2 h, 37 °C) , con BSA al 3 % (peso/volumen) en TBS++ (200 µl/pocillo) . El exceso de BSA se removió por lavado tres veces con TBSA++. Los péptidos se diluyeron seriadamente (1:10) en TBSA++ e incubaron con la integrina inmovilizada (50 µl de péptido + 50 µl de ligando por pocilio; 2 h; 37 °C) junto con fibronectina biotinilada (2 µg/ml) . La fibronectina no enlazada y los péptidos se removieron por lavado tres veces con TBSA++. La fibronectina enlazada se detectó por incubación (1 h; 37 °C) con un anticuerpo anti-biotina acoplado a fosfatasa alcalina (Biorad) (1: 20,000 en TBSA++; 100 µl/pocillo) . Después de lavar tres veces con TBSA++, se llevó a cabo la detección colorimétrica por incubación (10- 15 min; 25 °C, en la obscuridad) con solución de substrato (5 mg de fosfato de nitrofenilo, 1 ml de etanolamina, 4 ml de H20; 100 µl/pocillo) . La reacción enzimática se detuvo por adición de NaOH 0.4 M (100 µl/pocillo) . La intensidad del color, se determinó a 405 nm en un aparato de medición ELISA y se ajustó al valor cero. Los pocilios que no fueron recubiertos con el receptor, sirvieron como un valor cero. El Ac-RTDLDSLR-NH2 como un estándar. Los valores de IC50 para los péptidos examinados fueron deducidos desde una gráfica y desde éstos, junto con el valor de IC50 del péptido estándar, se determinó el valor de Q del péptido conforme a la invención.

Valor de Q = IC50 del péptido de prueba/lC50 del estándar Los valores de Q se calcularon como medias desde experimentos repetidos. Los resultados de la prueba descrita se resumieron en la Tabla I que sigue: Tabla 1 Resultados de la prueba de enlace del receptor de avß6/ fibronectina Oi'X i- i. t . XtxJ Los siguientes ejemplos conciernen a preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: ampolletas inyectables Una solución de 100 g de Ac-RGDLdSLR-NH2 y 5 g de fosfato ácido disódico se ajustaron a pH 6.5 en 3 1 de agua bi-destilada, utilizando ácido clorhídrico 2 N, se filtró 0 estérilmente, se distribuyó en ampolletas inyectables, se liofilizó bajo condiciones estériles ~y -~ se5^ sell5~ ****>&-. *^~.,í ? ?„ i . • ??í^^ßaK asépticamente. Cada ampolleta inyectable contiene 5 mg de compuesto activo. Ejemplo B: supositorios Se fusionó una mezcla de 20 g de Ac-RGDLdSLR-NH2 con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo. Ejemplo C: solución Se preparó una solución desde 1 g de Ac-RGDLdSLR-NH2, 9.38 g de NaH2P04.2H20, 28.48 g de Na2HP04.12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bi-destilada. La mezcla se ajustó a pH 6.8, se aforó a 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución puede usarse en la forma de gotas para los ojos. Ejemplo D: ungüento 500 mg de Ac-RGDLdSLR-NH2 se mezclaron con 99.5 g de petrolato bajo condiciones asépticas. Ejemplo E: tabletas Una mezcla de 1 kg de Ac-RGDLdSLR-NH2, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprimió de una manera acostumbrada para dar tabletas, de manera que cada tableta contenga 10 mg de compuesto activo. Ejemplo F: tabletas recubiertas - -^-~ — Análogamente al ejemplo E, las tabletas se comprimieron y luego se recubrieron de una manera acostumbrada con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: cápsulas 2 kg de Ac-RGDLdSLR-NH2 se distribuyeron en cápsulas de gelatina dura de una manera acostumbrada de modo que cada cápsula contiene 20 mg del compuesto activo. Ejemplo H: ampolletas Una solución de 1 kg de Ac-RGDLdSLR-NH2 en 60 1 de agua bi-destilada se filtró estérilmente, se distribuyó en ampolletas, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló asépticamente. Cada ampolleta contiene 10 mg de compuesto activo. Ejemplo I nebulizador para inhalación 14 g de Ac-RGDLdSLR-NH2 se disolvieron en 10 1 de solución de NaCl isotónica y la solución se distribuyó en contenedores para nebulización disponibles comercialmente que tienen un mecanismo de bombeo. La solución puede ser nebulizada en la boca o nariz. Una descarga de nebulización (aproximadamente 0.1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro,-de. -3=a-" prese?rte descripción de la invención. '

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos del péptido de la fórmula I Ac-Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-NH2 I caracterizado porque Ac es acetilo, X1 es Ser, Gly, Thr, Asp, Arg, Val, Tyr, His o Ala X2 es Leu, lie, Nie, Val o Phe, X3 es Asp, Glu, Lys, Phe, Aib, Nal, Gly, Ala, Bgl, o Phg, X4 es Gly, Ala, Ser, ß-Ala u ?-Abu, X5 es Leu, He, Nie, Val o Phe, X6 es Arg, Har, Lys, Leu, Orn, Phe, Ala, Tyr, Gly, Ser o Asp, en donde los aminoácidos mencionados pueden ser también derivatizados, los residuos de aminoácidos están unidos uno al otro al estilo peptídico vía los grupos a-amino y a-carboxilo, se incluyen las formas D y L de los residuos de aminoácidos ópticamente activos, y sus sales, - - -^- " - y en donde Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, está

2. Compuestos del péptido conforme a la reivindicación 1, que está caracterizado porque son seleccionados del grupo que consiste de Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Gly-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Ser-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Asp-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Ala-NH?, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-D-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-D-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Aib-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Nal-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Gly-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Ala-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Nle-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Ile-D-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ala-Leu-Arg-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Gly-Leu-Arg-NH, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Har-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Lys-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-D-Ser-Leu-Arg-NH2 Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Ser-Leu-Ala-NH2, Ac-Arg-Thr-Asp-Leu-D-Asp-Gly-Leu-Arg-NH2, y sus sales aceptables fisiológicamente.

3. Compuestos del péptido de la fórmula I conforme a la reivindicación 1 y los compuestos conforme a la reivindicación 2, y sus sales fisiológicamente aceptables como medicamentos. . -. -=^ ~ 3-

4. Medicamento conforme a la reivindicación 3 como un inhibidor para el control de transtornos que están caracterizados porque están basados en una expresión y función patológica de los receptores de la integrina avßd •

5. Medicamento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque es para el control de trombosis, infarto cardíaco, trastornos cardíacos coronarios, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, fibrosis, inflamación, infecciones, psoriasis y para influenciar los procesos de cicatrización-herida.

6. Preparación farmacéutica, que está caracterizada porque comprende al menos un medicamento conforme a una de las reivindicaciones 4 y 5 y, si es apropiado, vehículos y/o excipientes y, si es apropiado, otros compuestos activos .

7. Uso de compuestos del péptido conforme a las reivindicaciones 1 y 2 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para el control de transtornos que están basados en la expresión y función patológica de los receptores de la integrina avß6.

8. Uso conforme a la reivindicación 7, para producir un medicamento para el control de trombosis, infarto cardíaco, trastornos cardíacos coronarios, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, fibrosis, inflamación, infecciones, psoriasis y para influenciar los procesos de cicatrización- he-=i á. 3~